JPH0753425A - Ｄ−キロ−イノシトールの製造法 - Google Patents
Ｄ−キロ−イノシトールの製造法Info
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- JPH0753425A JPH0753425A JP21792693A JP21792693A JPH0753425A JP H0753425 A JPH0753425 A JP H0753425A JP 21792693 A JP21792693 A JP 21792693A JP 21792693 A JP21792693 A JP 21792693A JP H0753425 A JPH0753425 A JP H0753425A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 カスガマイシンを温和な酸性条件下で簡便に
効率よく加水分解してＤ−キロ−イノシトールを副反応
少なく高純度で製造する方法を提供する。 【構成】 カスガマイシン塩酸塩又は硫酸塩の水溶液を
強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物と混合してカ
スガマイシンの強酸性イオン交換樹脂付加塩粒状物と
し、これと遊離塩酸又は硫酸の０．０５Ｎ〜０．５Ｎ、
好ましくは０．１５Ｎ〜０．２Ｎ水溶液との混合物を常
圧又は加圧下で加熱してカスガマイシンを加水分解させ
てＤ−キロ−イノシトールと塩酸又は硫酸とを含む反応
溶液を形成し、冷却し、樹脂から分離する。樹脂の洗浄
水を反応溶液と合した酸性混合液を塩基性イオン交換樹
脂（ＯＨ- 型）の充填カラムに通しＤ−キロ−イノシト
ールを含む中性溶出液を得て濃縮して結晶を析出させ
る。また強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物の充
填カラムにカスガマイシン塩酸塩または硫酸塩の水溶液
を加温条件下で連続に導入し、加水分解させる。
効率よく加水分解してＤ−キロ−イノシトールを副反応
少なく高純度で製造する方法を提供する。 【構成】 カスガマイシン塩酸塩又は硫酸塩の水溶液を
強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物と混合してカ
スガマイシンの強酸性イオン交換樹脂付加塩粒状物と
し、これと遊離塩酸又は硫酸の０．０５Ｎ〜０．５Ｎ、
好ましくは０．１５Ｎ〜０．２Ｎ水溶液との混合物を常
圧又は加圧下で加熱してカスガマイシンを加水分解させ
てＤ−キロ−イノシトールと塩酸又は硫酸とを含む反応
溶液を形成し、冷却し、樹脂から分離する。樹脂の洗浄
水を反応溶液と合した酸性混合液を塩基性イオン交換樹
脂（ＯＨ- 型）の充填カラムに通しＤ−キロ−イノシト
ールを含む中性溶出液を得て濃縮して結晶を析出させ
る。また強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物の充
填カラムにカスガマイシン塩酸塩または硫酸塩の水溶液
を加温条件下で連続に導入し、加水分解させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカスガマイシンの酸加水
分解によるＤ−キロ−イノシトール(D-chiro-inositol)
の改良製造法に関する。更に詳しくは、本発明は水溶液
状の原料のカスガマイシン酸付加塩を強酸性イオン交換
樹脂と混合させ、該樹脂に吸着させて該樹脂の強酸性官
能基にカスガマイシン分子を付加塩の形で結合させ、溶
液中に生じた酸による温和な酸性条件下でカスガマイシ
ンを加水分解することにより、強酸を用いる従来方法に
比して、はるかに穏和な酸性条件で効率よく且つ副反応
が少なくカスガマイシンからＤ−キロ−イノシトールを
遊離させて生成し、しかもＤ−キロ−イノシトールを反
応液から簡便な手法で高純度の結晶形で高収率で回収す
ることからなるＤ−キロ−イノシトールの改良製造法に
関する。
分解によるＤ−キロ−イノシトール(D-chiro-inositol)
の改良製造法に関する。更に詳しくは、本発明は水溶液
状の原料のカスガマイシン酸付加塩を強酸性イオン交換
樹脂と混合させ、該樹脂に吸着させて該樹脂の強酸性官
能基にカスガマイシン分子を付加塩の形で結合させ、溶
液中に生じた酸による温和な酸性条件下でカスガマイシ
ンを加水分解することにより、強酸を用いる従来方法に
比して、はるかに穏和な酸性条件で効率よく且つ副反応
が少なくカスガマイシンからＤ−キロ−イノシトールを
遊離させて生成し、しかもＤ−キロ−イノシトールを反
応液から簡便な手法で高純度の結晶形で高収率で回収す
ることからなるＤ−キロ−イノシトールの改良製造法に
関する。
【０００２】Ｄ−キロ−イノシトールは、天然に非常に
希にしか存在しない中性糖であり、以前は特に注目され
ていない物質であったが、最近になって生化学的に特異
な活性を有することが明らかになり、生理活性物質とし
て、特に医薬として有用であることが認められている。
しかし、それの工業的製造法が開発されておらず、大量
に入手できないから高価な物質である。
希にしか存在しない中性糖であり、以前は特に注目され
ていない物質であったが、最近になって生化学的に特異
な活性を有することが明らかになり、生理活性物質とし
て、特に医薬として有用であることが認められている。
しかし、それの工業的製造法が開発されておらず、大量
に入手できないから高価な物質である。
【０００３】
【従来の技術】カスガマイシンは、非常に安全で、かつ
病害防除活性の高い抗生物質農薬であり、日本はもとよ
り世界中で農業用殺菌剤として広く使用されている。現
在、カスガマイシンは、発酵法で工業的には大量生産さ
れ、比較的安価にかつ安定して農薬原体として供給され
ている。
病害防除活性の高い抗生物質農薬であり、日本はもとよ
り世界中で農業用殺菌剤として広く使用されている。現
在、カスガマイシンは、発酵法で工業的には大量生産さ
れ、比較的安価にかつ安定して農薬原体として供給され
ている。
【０００４】また、カスガマイシンは、非常に特異な構
造のアミノ糖と天然に非常に稀なＤ−キロ−イノシトー
ルとの二糖を母核とする化合物である。
造のアミノ糖と天然に非常に稀なＤ−キロ−イノシトー
ルとの二糖を母核とする化合物である。
【０００５】従来知られるＤ−キロ−イノシトールの製
造法には、或る種の植物をアルコールと水で抽出してＤ
−キロ−イノシトールを採取する方法と、カスガマイシ
ンを２Ｎトリフルオロ酢酸または５Ｎ塩酸のような強酸
の水溶液中で強酸性条件下で加熱下に加水分解すること
によりカスガマイシンからＤ−キロ−イノシトールを遊
離させ、その加水分解反応液から該中性糖を煩雑な手法
で分離する方法が知られる（米国特許第５，０９１，５
９６号明細書参照）。
造法には、或る種の植物をアルコールと水で抽出してＤ
−キロ−イノシトールを採取する方法と、カスガマイシ
ンを２Ｎトリフルオロ酢酸または５Ｎ塩酸のような強酸
の水溶液中で強酸性条件下で加熱下に加水分解すること
によりカスガマイシンからＤ−キロ−イノシトールを遊
離させ、その加水分解反応液から該中性糖を煩雑な手法
で分離する方法が知られる（米国特許第５，０９１，５
９６号明細書参照）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】前記の米国特許に記載
されるカスガマイシンの強酸加水分解によるＤ−キロ−
イノシトールの製法は、植物からの抽出によるＤ−キロ
−イノシトールの製法よりは、Ｄ−キロ−イノシトール
の分離と精製工程が多少とも簡略化でき且つ収率もよい
方法ではある。
されるカスガマイシンの強酸加水分解によるＤ−キロ−
イノシトールの製法は、植物からの抽出によるＤ−キロ
−イノシトールの製法よりは、Ｄ−キロ−イノシトール
の分離と精製工程が多少とも簡略化でき且つ収率もよい
方法ではある。
【０００７】しかし、この米国特許の方法は、カスガマ
イシンの発明者らがカスガマイシンの構造決定を行った
時にカスガマイシンの構成糖を確認するために強酸性条
件下で加水分解することから成る実験室レベルの方法
〔「ジャーナル・オブ・アンティビオティクス」１８
巻，１８２頁（１９６５年）〕を基本とする方法であ
り、Ｄ−キロ−イノシトールの工業的規模の生産に用い
るには数々の欠点がある。すなわち、この従来方法によ
るカスガマイシンの酸加水分解反応には、非常に強い酸
（５Ｎ塩酸または２Ｎトリフルオロ酢酸水溶液等）を使
うため、カスガマイシン分子の解裂の際の副反応による
大量の不純物の生成が避けられない。しかも、強酸性の
反応液を大量の水で希釈してから、Ｄ−キロ−イノシト
ールの回収工程を行い且つ該中性糖の水溶液を濃縮する
に当って大量の水を留去することが必要である。また、
加水分解反応に用いた大量の強酸の中和用に大量の強塩
基性イオン交換樹脂を使うため、しかも、副成した塩基
性化合物の除去のために大量の強酸性イオン交換樹脂を
も使うために、これらの樹脂を洗浄するのに大量の水を
必要とする。
イシンの発明者らがカスガマイシンの構造決定を行った
時にカスガマイシンの構成糖を確認するために強酸性条
件下で加水分解することから成る実験室レベルの方法
〔「ジャーナル・オブ・アンティビオティクス」１８
巻，１８２頁（１９６５年）〕を基本とする方法であ
り、Ｄ−キロ−イノシトールの工業的規模の生産に用い
るには数々の欠点がある。すなわち、この従来方法によ
るカスガマイシンの酸加水分解反応には、非常に強い酸
（５Ｎ塩酸または２Ｎトリフルオロ酢酸水溶液等）を使
うため、カスガマイシン分子の解裂の際の副反応による
大量の不純物の生成が避けられない。しかも、強酸性の
反応液を大量の水で希釈してから、Ｄ−キロ−イノシト
ールの回収工程を行い且つ該中性糖の水溶液を濃縮する
に当って大量の水を留去することが必要である。また、
加水分解反応に用いた大量の強酸の中和用に大量の強塩
基性イオン交換樹脂を使うため、しかも、副成した塩基
性化合物の除去のために大量の強酸性イオン交換樹脂を
も使うために、これらの樹脂を洗浄するのに大量の水を
必要とする。
【０００８】しかも、使用後のイオン交換樹脂の再生等
に大量の試薬と大量の水が必要であり、大量の癈水の事
後処理も必要となる。更には、加水分解反応が過激に起
るため、カスガマイシンのもう一つの構成槽であるアミ
ノ糖自体が分解する反応が副反応として起き、塩基性副
反応生成物を含めて、各種の副反応生成物が不純物とし
て生じＤ−キロ−イノシトールの分離と精製工程中に不
純物として混入する欠点がある。従って、Ｄ−キロ−イ
ノシトールの回収工程では、ゲル濾過クロマトグラフィ
ーまたは活性炭処理等の煩雑な精製処理も必要とする。
に大量の試薬と大量の水が必要であり、大量の癈水の事
後処理も必要となる。更には、加水分解反応が過激に起
るため、カスガマイシンのもう一つの構成槽であるアミ
ノ糖自体が分解する反応が副反応として起き、塩基性副
反応生成物を含めて、各種の副反応生成物が不純物とし
て生じＤ−キロ−イノシトールの分離と精製工程中に不
純物として混入する欠点がある。従って、Ｄ−キロ−イ
ノシトールの回収工程では、ゲル濾過クロマトグラフィ
ーまたは活性炭処理等の煩雑な精製処理も必要とする。
【０００９】本発明の目的とするところは、カスガマイ
シンの酸加水分解によりＤ−キロ−イノシトールを生成
する方法を利用しながらも、温和な反応条件下で副反応
が無しに簡便な手法で効率よく且つ高純度の目的中性糖
を工業的に有利に製造できる方法を提供するにある。
シンの酸加水分解によりＤ−キロ−イノシトールを生成
する方法を利用しながらも、温和な反応条件下で副反応
が無しに簡便な手法で効率よく且つ高純度の目的中性糖
を工業的に有利に製造できる方法を提供するにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、カスガマ
イシンから、その酸加水分解により構成糖であるＤ−キ
ロ−イノシトールを簡便な手法で収率良く高純度で収得
できる方法を種々検討した。その結果、カスガマイシン
のアミノ糖部分のアミノ基を、何らかの強酸との付加塩
の形に結合した状態に保留して置くと、カスガマイシン
のアミノ糖と中性糖（Ｄ−キロ−イノシトール）との間
のグリコシド結合が０．０５Ｎ〜０．５Ｎの濃度範囲の
塩酸による弱い酸性条件でも効率よく解裂してカスガマ
イシンを２種の構成糖に容易に加水分解できるという事
実を見いだした。
イシンから、その酸加水分解により構成糖であるＤ−キ
ロ−イノシトールを簡便な手法で収率良く高純度で収得
できる方法を種々検討した。その結果、カスガマイシン
のアミノ糖部分のアミノ基を、何らかの強酸との付加塩
の形に結合した状態に保留して置くと、カスガマイシン
のアミノ糖と中性糖（Ｄ−キロ−イノシトール）との間
のグリコシド結合が０．０５Ｎ〜０．５Ｎの濃度範囲の
塩酸による弱い酸性条件でも効率よく解裂してカスガマ
イシンを２種の構成糖に容易に加水分解できるという事
実を見いだした。
【００１１】工業的応用可能な方法として、カスガマイ
シンを強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+型）に吸着させてカ
スガマイシンを強酸性イオン交換樹脂の強酸性官能基に
付加塩の形で結合させ、この結合した状態のカスガマイ
シンを酸で加水分解することにより、弱い酸性条件でも
カスガマイシンからＤ−キロ−イノシトールを効率よく
生成できることを見いだした。
シンを強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+型）に吸着させてカ
スガマイシンを強酸性イオン交換樹脂の強酸性官能基に
付加塩の形で結合させ、この結合した状態のカスガマイ
シンを酸で加水分解することにより、弱い酸性条件でも
カスガマイシンからＤ−キロ−イノシトールを効率よく
生成できることを見いだした。
【００１２】更に研究を続けた結果、カスガマイシン塩
酸塩または硫酸塩の水溶液を、該カスガマイシン塩の約
５倍量（重量）又はそれ以上の強酸性イオン交換樹脂、
好ましくはスルホン酸基を官能基とする強酸性イオン交
換樹脂の粒状物とよく混合させ、これによってカスガマ
イシンを該樹脂に吸着及び結合させた時には、その混合
物の溶液相中にカスガマイシン塩酸塩または硫酸塩から
塩化水素または硫酸が遊離されて生じ、約０．０５Ｎ〜
０．５Ｎの濃度の塩化水素または硫酸が存在するように
なり、この時に生じた温和な酸性条件下で、樹脂に結合
したカスガマイシンを、新たに酸を加えることなく、そ
のまま加熱下に加水分解すると、効率よくカスガマイシ
ン分子からＤ−キロ−イノシトールを解裂させて生成で
きることも知見した。
酸塩または硫酸塩の水溶液を、該カスガマイシン塩の約
５倍量（重量）又はそれ以上の強酸性イオン交換樹脂、
好ましくはスルホン酸基を官能基とする強酸性イオン交
換樹脂の粒状物とよく混合させ、これによってカスガマ
イシンを該樹脂に吸着及び結合させた時には、その混合
物の溶液相中にカスガマイシン塩酸塩または硫酸塩から
塩化水素または硫酸が遊離されて生じ、約０．０５Ｎ〜
０．５Ｎの濃度の塩化水素または硫酸が存在するように
なり、この時に生じた温和な酸性条件下で、樹脂に結合
したカスガマイシンを、新たに酸を加えることなく、そ
のまま加熱下に加水分解すると、効率よくカスガマイシ
ン分子からＤ−キロ−イノシトールを解裂させて生成で
きることも知見した。
【００１３】このように強酸性イオン交換樹脂にカスガ
マイシンを結合した場合には、カスガマイシンを５Ｎ塩
酸に溶解して加水分解する従来法の場合より、はるかに
穏和な酸性条件（０．０５Ｎ〜０．５Ｎの塩酸の存在
下）で加水分解できるため、副反応による不純物の生成
が極めて少なくてＤ−キロ−イノシトールを高純度で得
られる。
マイシンを結合した場合には、カスガマイシンを５Ｎ塩
酸に溶解して加水分解する従来法の場合より、はるかに
穏和な酸性条件（０．０５Ｎ〜０．５Ｎの塩酸の存在
下）で加水分解できるため、副反応による不純物の生成
が極めて少なくてＤ−キロ−イノシトールを高純度で得
られる。
【００１４】前記のようにカスガマイシン塩酸塩または
硫酸塩の水溶液を強酸性イオン交換樹脂とよく混合し、
この時に生じた０．０５Ｎ〜０．５ＮのＨＣｌまたは硫
酸を含む水溶液の存在下に、該強酸性イオン交換樹脂に
結合したカスガマイシンを加水分解する際には、カスガ
マイシンの一方の分解生成物として生じた塩基性物質は
強酸性イオン交換樹脂に吸着されたままで、目的生成物
である中性のＤ−キロ−イノシトールが強酸性イオン交
換樹脂に結合せずに非吸着区分として該樹脂から分離で
きるので、これを高収率、高純度で簡便に得られる。
硫酸塩の水溶液を強酸性イオン交換樹脂とよく混合し、
この時に生じた０．０５Ｎ〜０．５ＮのＨＣｌまたは硫
酸を含む水溶液の存在下に、該強酸性イオン交換樹脂に
結合したカスガマイシンを加水分解する際には、カスガ
マイシンの一方の分解生成物として生じた塩基性物質は
強酸性イオン交換樹脂に吸着されたままで、目的生成物
である中性のＤ−キロ−イノシトールが強酸性イオン交
換樹脂に結合せずに非吸着区分として該樹脂から分離で
きるので、これを高収率、高純度で簡便に得られる。
【００１５】なお、加水分解反応後に、強酸性イオン交
換樹脂から、ほゞ純粋のＤ−キロ−イノシトールを塩化
水素または硫酸と共に含む酸性の反応溶液として分離で
きるから、強酸性イオン交換樹脂に吸着したままのアミ
ノ糖および未反応カスガマイシンおよびその他の不純物
等からＤ−キロ−イノシトールを効率よく分別できる。
換樹脂から、ほゞ純粋のＤ−キロ−イノシトールを塩化
水素または硫酸と共に含む酸性の反応溶液として分離で
きるから、強酸性イオン交換樹脂に吸着したままのアミ
ノ糖および未反応カスガマイシンおよびその他の不純物
等からＤ−キロ−イノシトールを効率よく分別できる。
【００１６】第１の本発明によると、カスガマイシン塩
酸塩または硫酸塩の水溶液を強酸性イオン交換樹脂（Ｈ
+ 型）の粒状物と混合してカスガマイシン分子を該強酸
性イオン交換樹脂の強酸性官能基に付加塩の形で結合さ
せ、これにより、カスガマイシンから遊離された塩化水
素または硫酸を０．０５Ｎ〜０．５Ｎ、好ましくは０．
１５Ｎ〜０．２Ｎの濃度で含む塩化水素または硫酸の水
溶液と、カスガマイシンを結合した該強酸性イオン交換
樹脂の粒状物との混合物を形成させ、この混合物を常圧
下または加圧下で加熱してカスガマイシンの加水分解反
応を行い、この反応でカスガマイシンからＤ−キロ−イ
ノシトールを遊離させてＤ−キロ−イノシトールと塩化
水素または硫酸とを含む酸性の反応溶液を形成し、反応
終了後に反応混合物の全体を冷却し、該酸性の反応溶液
を該樹脂から分離し、該樹脂を水で洗浄して樹脂に残っ
たＤ−キロ−イノシトールを溶出させ、溶出されたＤ−
キロ−イノシトールを含む得られた洗浄水を、該反応溶
液と合して酸性の混合液を収得し、この酸性の混合液を
塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ- 型）の充填カラムに通し
て該カラムからＤ−キロ−イノシトールを含む中性の溶
出液を収得し、次いで該溶出液を濃縮してＤ−キロ−イ
ノシトールの結晶を析出させることを特徴とする、Ｄ−
キロ−イノシトールの製造法が提供される。
酸塩または硫酸塩の水溶液を強酸性イオン交換樹脂（Ｈ
+ 型）の粒状物と混合してカスガマイシン分子を該強酸
性イオン交換樹脂の強酸性官能基に付加塩の形で結合さ
せ、これにより、カスガマイシンから遊離された塩化水
素または硫酸を０．０５Ｎ〜０．５Ｎ、好ましくは０．
１５Ｎ〜０．２Ｎの濃度で含む塩化水素または硫酸の水
溶液と、カスガマイシンを結合した該強酸性イオン交換
樹脂の粒状物との混合物を形成させ、この混合物を常圧
下または加圧下で加熱してカスガマイシンの加水分解反
応を行い、この反応でカスガマイシンからＤ−キロ−イ
ノシトールを遊離させてＤ−キロ−イノシトールと塩化
水素または硫酸とを含む酸性の反応溶液を形成し、反応
終了後に反応混合物の全体を冷却し、該酸性の反応溶液
を該樹脂から分離し、該樹脂を水で洗浄して樹脂に残っ
たＤ−キロ−イノシトールを溶出させ、溶出されたＤ−
キロ−イノシトールを含む得られた洗浄水を、該反応溶
液と合して酸性の混合液を収得し、この酸性の混合液を
塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ- 型）の充填カラムに通し
て該カラムからＤ−キロ−イノシトールを含む中性の溶
出液を収得し、次いで該溶出液を濃縮してＤ−キロ−イ
ノシトールの結晶を析出させることを特徴とする、Ｄ−
キロ−イノシトールの製造法が提供される。
【００１７】次に、第１の本発明の方法を具体的に説明
する。第１の本発明の方法では、カスガマイシンの加水
分解反応はバッチ式で実施される。
する。第１の本発明の方法では、カスガマイシンの加水
分解反応はバッチ式で実施される。
【００１８】本法で使用される強酸性イオン交換樹脂は
市販品を無機酸で処理してＨ+ 型に調製してから使用に
供するが、ここで処理に使用する無機酸には１Ｎ〜５Ｎ
の濃度の塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸がある。使用
される強酸性イオン交換樹脂はスルホン酸基を官能基と
して有するイオン交換樹脂であるのが好ましく、市販さ
れる強酸性イオン交換樹脂、例えばダイヤイオンＳＫ１
１６（三菱化成製）、ダイアイオンｐＫ−２２８、アン
バーライトＩＲ１２Ｂ、アンバーライト２００Ｃ、アン
バーライト２０１Ｂ（オルガノ社製）、デュオライトＣ
−２０（住友化学工業製）、デュオライトＣ−２６４、
デュオライトＸＥ−６３６、ダウエックス５０Ｗ（室町
化学工業製）などが挙げられる。
市販品を無機酸で処理してＨ+ 型に調製してから使用に
供するが、ここで処理に使用する無機酸には１Ｎ〜５Ｎ
の濃度の塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸がある。使用
される強酸性イオン交換樹脂はスルホン酸基を官能基と
して有するイオン交換樹脂であるのが好ましく、市販さ
れる強酸性イオン交換樹脂、例えばダイヤイオンＳＫ１
１６（三菱化成製）、ダイアイオンｐＫ−２２８、アン
バーライトＩＲ１２Ｂ、アンバーライト２００Ｃ、アン
バーライト２０１Ｂ（オルガノ社製）、デュオライトＣ
−２０（住友化学工業製）、デュオライトＣ−２６４、
デュオライトＸＥ−６３６、ダウエックス５０Ｗ（室町
化学工業製）などが挙げられる。
【００１９】このようにＨ+ 型に調製した強酸性イオン
交換樹脂に、カスガマイシン塩酸塩または硫酸塩を０．
１〜３０％（重量）、好ましくは５〜２０％の濃度で含
む水溶液を良く混合させる。
交換樹脂に、カスガマイシン塩酸塩または硫酸塩を０．
１〜３０％（重量）、好ましくは５〜２０％の濃度で含
む水溶液を良く混合させる。
【００２０】カスガマイシン塩酸塩または硫酸塩と強酸
性イオン交換樹脂との混合される重量比率は、得られた
混合物の溶液相中に０．０５Ｎ〜０．５Ｎ、好ましくは
０．１５Ｎ〜０．２Ｎの塩酸または硫酸を遊離させるの
に足る量である。
性イオン交換樹脂との混合される重量比率は、得られた
混合物の溶液相中に０．０５Ｎ〜０．５Ｎ、好ましくは
０．１５Ｎ〜０．２Ｎの塩酸または硫酸を遊離させるの
に足る量である。
【００２１】第１の本発明において、カスガマイシンの
加水分解反応を常圧下に５０〜９８℃、好ましくは９０
〜９５℃の温度で６〜４０時間、好ましくは１０〜１５
時間行うことができる。
加水分解反応を常圧下に５０〜９８℃、好ましくは９０
〜９５℃の温度で６〜４０時間、好ましくは１０〜１５
時間行うことができる。
【００２２】また、カスガマイシンの加水分解反応を、
反応混合物中の水の沸とうを抑止するのに足る加圧下
に、例えばゲージ圧で０．１〜３ｋｇ／ｃｍ2 の圧力、
好ましくは１〜１．２ｋｇ／ｃｍ2 の圧力下に１００〜
１５０℃の温度で１．０〜１０時間、好ましくは３〜５
時間行うことができる。
反応混合物中の水の沸とうを抑止するのに足る加圧下
に、例えばゲージ圧で０．１〜３ｋｇ／ｃｍ2 の圧力、
好ましくは１〜１．２ｋｇ／ｃｍ2 の圧力下に１００〜
１５０℃の温度で１．０〜１０時間、好ましくは３〜５
時間行うことができる。
【００２３】カスガマイシンの加水分解反応を加圧下に
行う場合には、反応容器をオートクレーブ内に設置して
行うのがよい。反応混合物を攪拌することは必づしも必
要でない。
行う場合には、反応容器をオートクレーブ内に設置して
行うのがよい。反応混合物を攪拌することは必づしも必
要でない。
【００２４】第１の本発明の方法では、加水分解反応を
加圧下で行う場合には、１００℃以上に反応温度を高め
反応時間を短縮することも可能である。加圧が可能であ
るのは、本法で加水分解反応が低い酸性条件でも所望の
とおりに進行できるからであり、強酸を用いた従来の加
水分解法の場合には、常圧での実施でも副反応が多いか
ら、加圧下に１００℃以上で加水分解反応を行い得ない
ことに比べ大きな利点である。
加圧下で行う場合には、１００℃以上に反応温度を高め
反応時間を短縮することも可能である。加圧が可能であ
るのは、本法で加水分解反応が低い酸性条件でも所望の
とおりに進行できるからであり、強酸を用いた従来の加
水分解法の場合には、常圧での実施でも副反応が多いか
ら、加圧下に１００℃以上で加水分解反応を行い得ない
ことに比べ大きな利点である。
【００２５】また、本法では、カスガマイシンの加水分
解反応を相当に高い圧力下で１２０℃〜１５０℃の高い
反応温度で行うことが可能であり、このことにより、常
圧下で反応を行う場合よりも反応時間を約１／４に短縮
できる。このことは工業的製造法として見た場合に経済
的に非常に有利である。
解反応を相当に高い圧力下で１２０℃〜１５０℃の高い
反応温度で行うことが可能であり、このことにより、常
圧下で反応を行う場合よりも反応時間を約１／４に短縮
できる。このことは工業的製造法として見た場合に経済
的に非常に有利である。
【００２６】カスガマイシンの加水分解反応を終了した
後に、反応混合物の全体を室温またはそれ近くに冷却し
て、強酸性イオン交換樹脂から酸性の反応溶液を濾過又
は遠心法で分離する。次に残さの樹脂を水で、好ましく
は樹脂の０．８〜１倍量の水で水洗する。
後に、反応混合物の全体を室温またはそれ近くに冷却し
て、強酸性イオン交換樹脂から酸性の反応溶液を濾過又
は遠心法で分離する。次に残さの樹脂を水で、好ましく
は樹脂の０．８〜１倍量の水で水洗する。
【００２７】この水洗浄により、樹脂中に残留したＤ−
キロ−イノシトールを溶出できるから、得られた洗浄水
は溶出した該中性糖を含有する（なお、所望ならば、こ
の水洗浄を省略できるけれども、省略するとＤ−キロ−
イノシトールの最終収量は多少とも下がる恐れがあ
る）。
キロ−イノシトールを溶出できるから、得られた洗浄水
は溶出した該中性糖を含有する（なお、所望ならば、こ
の水洗浄を省略できるけれども、省略するとＤ−キロ−
イノシトールの最終収量は多少とも下がる恐れがあ
る）。
【００２８】この洗浄水は、先に得られた樹脂から分離
された酸性の反応溶液（Ｄ−キロ−イノシトール含有）
と合して酸性の混合液を得る。
された酸性の反応溶液（Ｄ−キロ−イノシトール含有）
と合して酸性の混合液を得る。
【００２９】次に、この混合液を中和するために、塩基
性イオン交換樹脂（ＯＨ- 型）（強塩基性でも、弱塩基
性でもよい）の充填カラムに通す。この際の塩基性イオ
ン交換樹脂カラムを通る前記の混合液の流通速度は毎時
あたり樹脂容量の１〜３倍の液容量であるのに相当する
のがよい。
性イオン交換樹脂（ＯＨ- 型）（強塩基性でも、弱塩基
性でもよい）の充填カラムに通す。この際の塩基性イオ
ン交換樹脂カラムを通る前記の混合液の流通速度は毎時
あたり樹脂容量の１〜３倍の液容量であるのに相当する
のがよい。
【００３０】ここで使用される塩基性イオン交換樹脂
は、所定量の樹脂をカラムに充填し、予じめ、この樹脂
の数倍量の１〜３Ｎの水酸化ナトリウムなどのアルカリ
水溶液で処理してＯＨ- 型に調製されたものである。
は、所定量の樹脂をカラムに充填し、予じめ、この樹脂
の数倍量の１〜３Ｎの水酸化ナトリウムなどのアルカリ
水溶液で処理してＯＨ- 型に調製されたものである。
【００３１】使用される塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ-
型）としては、第４級アンモニウム基を官能基として含
むイオン交換樹脂、例えばデュオライトＣ−２０（住友
化学工業製）およびアンバーライト−ＩＲＡ ４１０
（オルガノ社製）などが挙げられる。
型）としては、第４級アンモニウム基を官能基として含
むイオン交換樹脂、例えばデュオライトＣ−２０（住友
化学工業製）およびアンバーライト−ＩＲＡ ４１０
（オルガノ社製）などが挙げられる。
【００３２】この塩基性イオン交換樹脂カラムに通液す
ることにより、含有される塩化水素または硫酸が中和さ
れるが、またカスガマイシンの加水分解反応で僅少量の
副生物として生じた酸性物質が共存する無機酸と共に除
去できる。
ることにより、含有される塩化水素または硫酸が中和さ
れるが、またカスガマイシンの加水分解反応で僅少量の
副生物として生じた酸性物質が共存する無機酸と共に除
去できる。
【００３３】塩基性イオン交換樹脂カラムから流出する
中和した溶出液は、これを減圧濃縮して濃厚水溶液と
し、さらに液量の約１０倍のアルコールを所望ならば加
えることにより、Ｄ−キロ−イノシトールを結晶として
析出できる。
中和した溶出液は、これを減圧濃縮して濃厚水溶液と
し、さらに液量の約１０倍のアルコールを所望ならば加
えることにより、Ｄ−キロ−イノシトールを結晶として
析出できる。
【００３４】第１の本発明の方法では、塩基性イオン交
換樹脂（ＯＨ- 型）の充填カラムからＤ−キロ−イノシ
トールを含む中性の溶出液を収得する工程を行った後
に、該塩基性イオン交換樹脂の充填カラムを水洗し、こ
れにより該樹脂中に残ったＤ−キロ−イノシトールを溶
出させてこれを含む洗浄水を得て、この洗浄水を前記の
Ｄ−キロ−イノシトールを含む中性の溶出液へ合併し、
合併された混合液を濃縮してＤ−キロ−イノシトールの
結晶を析出させる工程を追加的に行うように改変するこ
とができる。このように改変された実施法は後記の実施
例１〜２に例示される。
換樹脂（ＯＨ- 型）の充填カラムからＤ−キロ−イノシ
トールを含む中性の溶出液を収得する工程を行った後
に、該塩基性イオン交換樹脂の充填カラムを水洗し、こ
れにより該樹脂中に残ったＤ−キロ−イノシトールを溶
出させてこれを含む洗浄水を得て、この洗浄水を前記の
Ｄ−キロ−イノシトールを含む中性の溶出液へ合併し、
合併された混合液を濃縮してＤ−キロ−イノシトールの
結晶を析出させる工程を追加的に行うように改変するこ
とができる。このように改変された実施法は後記の実施
例１〜２に例示される。
【００３５】なお、第１の本発明の方法では、精製した
又は予備精製したカスガマイシンの塩酸塩または硫酸塩
を用いて実施するようにしてあるけれども、カスガマイ
シンの加水分解反応の段階に先立ち、先づ不純物を含む
原体等を原料として用いて不純なカスガマイシン（遊離
塩基の形）を強酸性イオン交換樹脂に吸着後、水洗し、
これにより不純物を除去する工程を行い、その後に新た
に薄い（０．１−０．５Ｎ）の塩酸または硫酸を加え加
熱することにより、樹脂に結合しているカスガマイシン
を加水分解するように方法を改変できる。この改変法を
用いると、発酵生産しただけの未精製培養液などの、不
純物を多く含んだ粗製カスガマイシンを直接の原料とし
て用いても、Ｄ−キロ−イノシトールの生産が可能にな
る。
又は予備精製したカスガマイシンの塩酸塩または硫酸塩
を用いて実施するようにしてあるけれども、カスガマイ
シンの加水分解反応の段階に先立ち、先づ不純物を含む
原体等を原料として用いて不純なカスガマイシン（遊離
塩基の形）を強酸性イオン交換樹脂に吸着後、水洗し、
これにより不純物を除去する工程を行い、その後に新た
に薄い（０．１−０．５Ｎ）の塩酸または硫酸を加え加
熱することにより、樹脂に結合しているカスガマイシン
を加水分解するように方法を改変できる。この改変法を
用いると、発酵生産しただけの未精製培養液などの、不
純物を多く含んだ粗製カスガマイシンを直接の原料とし
て用いても、Ｄ−キロ−イノシトールの生産が可能にな
る。
【００３６】本発明者は更に研究した結果、第１の本発
明の方法と違って、強酸性イオン交換樹脂の粒状物をカ
ラムに充填して用いた場合に、この樹脂カラムにカスガ
マイシン塩酸塩または硫酸塩の水溶液を連続に導入、通
過させ、加温条件下でカスガマイシン塩を樹脂に結合さ
せてカラム通過液中に０．０５Ｎ〜０．５ＮのＨＣｌま
たは硫酸を遊離させると、カスガマイシンの酸加水分解
反応を進行させることができ、このことによりＤ−キロ
−イノシトールを効率よく且つ連続式に製造できる（カ
ラム法）ことを見出した。
明の方法と違って、強酸性イオン交換樹脂の粒状物をカ
ラムに充填して用いた場合に、この樹脂カラムにカスガ
マイシン塩酸塩または硫酸塩の水溶液を連続に導入、通
過させ、加温条件下でカスガマイシン塩を樹脂に結合さ
せてカラム通過液中に０．０５Ｎ〜０．５ＮのＨＣｌま
たは硫酸を遊離させると、カスガマイシンの酸加水分解
反応を進行させることができ、このことによりＤ−キロ
−イノシトールを効率よく且つ連続式に製造できる（カ
ラム法）ことを見出した。
【００３７】従って、第２の本発明によると、カスガマ
イシン塩酸塩または硫酸塩の水溶液を強酸性イオン交換
樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物の充填カラムに加温条件下に連
続的に導入して通過させ、これによって、カスガマイシ
ン分子を充填カラム中の強酸性イオン交換樹脂の強酸性
官能基に付加塩の形で結合させる反応と、これに伴って
カスガマイシンから遊離されて塩化水素または硫酸が
０．０５Ｎ〜０．５Ｎの濃度で樹脂カラム通過液中に生
成される反応と、該通過液がカスガマイシンを結合した
強塩基性イオン交換樹脂と接触しながらカラム内を流下
して塩化水素または硫酸の作用下にカスガマイシンを加
水分解してＤ−キロ−イノシトールを生成する反応とを
並行的に該カラムの通過液中で生起させ、該カラムから
連続的に流出してＤ−キロ−イノシトールと塩化水素ま
たは硫酸とを含む流出液を酸性の反応溶液として収得
し、次いで該酸性の反応溶液を塩基性イオン交換樹脂
（ＯＨ-型）の充填カラムに通して該カラムから出るＤ
−キロ−イノシトールを含む中性の溶出液を収得し、さ
らに該溶出液を濃縮してＤ−キロ−イノシトールの結晶
を析出させることを特徴とする、Ｄ−キロ−イノシトー
ルの製造法が提供される。
イシン塩酸塩または硫酸塩の水溶液を強酸性イオン交換
樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物の充填カラムに加温条件下に連
続的に導入して通過させ、これによって、カスガマイシ
ン分子を充填カラム中の強酸性イオン交換樹脂の強酸性
官能基に付加塩の形で結合させる反応と、これに伴って
カスガマイシンから遊離されて塩化水素または硫酸が
０．０５Ｎ〜０．５Ｎの濃度で樹脂カラム通過液中に生
成される反応と、該通過液がカスガマイシンを結合した
強塩基性イオン交換樹脂と接触しながらカラム内を流下
して塩化水素または硫酸の作用下にカスガマイシンを加
水分解してＤ−キロ−イノシトールを生成する反応とを
並行的に該カラムの通過液中で生起させ、該カラムから
連続的に流出してＤ−キロ−イノシトールと塩化水素ま
たは硫酸とを含む流出液を酸性の反応溶液として収得
し、次いで該酸性の反応溶液を塩基性イオン交換樹脂
（ＯＨ-型）の充填カラムに通して該カラムから出るＤ
−キロ−イノシトールを含む中性の溶出液を収得し、さ
らに該溶出液を濃縮してＤ−キロ−イノシトールの結晶
を析出させることを特徴とする、Ｄ−キロ−イノシトー
ルの製造法が提供される。
【００３８】強酸性イオン交換樹脂（ＯＨ- 型）の充填
カラムを通すカスガマイシン塩の水溶液および反応中の
カラム通過液の滞留時間は６〜１５時間、好ましくは８
〜１２時間になるようにカラム内の通過液の流速を加減
してカスガマイシンの加水分解反応を行わさせる以外
は、第１の本発明の方法の操作条件と同じ要領で第２の
本発明の方法を実施できる。第２の本発明は後記の実施
例３に例示される。
カラムを通すカスガマイシン塩の水溶液および反応中の
カラム通過液の滞留時間は６〜１５時間、好ましくは８
〜１２時間になるようにカラム内の通過液の流速を加減
してカスガマイシンの加水分解反応を行わさせる以外
は、第１の本発明の方法の操作条件と同じ要領で第２の
本発明の方法を実施できる。第２の本発明は後記の実施
例３に例示される。
【００３９】本発明の方法で用いた強酸性または塩基性
イオン交換樹脂は、アルカリまたは酸の水溶液で再生処
理することによりリサイクルできる。加水分解反応およ
び樹脂の再生等に使用される酸、およびアルカリの量
は、カスガマイシンを強酸で分解する従来法に使う量の
約３分の１程度に節約でき、また設備が小さくてすみ、
また癈水の処理などの労力が大幅に削減される。
イオン交換樹脂は、アルカリまたは酸の水溶液で再生処
理することによりリサイクルできる。加水分解反応およ
び樹脂の再生等に使用される酸、およびアルカリの量
は、カスガマイシンを強酸で分解する従来法に使う量の
約３分の１程度に節約でき、また設備が小さくてすみ、
また癈水の処理などの労力が大幅に削減される。
【００４０】次に本発明を実施例について具体的に説明
する。
する。
【００４１】実施例１（常圧バッチ法） カスガマイシン塩酸塩２０ｇを５００ｍｌのナス型フラ
スコに秤りとり、１００ｍｌの水を加え溶解して水溶液
を得た。これを強酸性イオン交換樹脂〔ダイアイオンＳ
Ｋ１１６（Ｈ+ 型）（三菱化成製）〕（市販の樹脂にそ
れの２倍量の２Ｎ塩酸を加え良く混合し樹脂をＨ+ 型に
調整してから水洗液のｐＨが５以上になるまで水洗した
樹脂）１５０ｍｌを加え、よく混合した。その混合物の
全体（溶液相のＨＣｌ濃度は０．１５Ｎ，ｐＨ値１．１
５）をオイルバス上で９５℃で１２時間加熱してカスガ
マイシンの加水分解反応を行った。
スコに秤りとり、１００ｍｌの水を加え溶解して水溶液
を得た。これを強酸性イオン交換樹脂〔ダイアイオンＳ
Ｋ１１６（Ｈ+ 型）（三菱化成製）〕（市販の樹脂にそ
れの２倍量の２Ｎ塩酸を加え良く混合し樹脂をＨ+ 型に
調整してから水洗液のｐＨが５以上になるまで水洗した
樹脂）１５０ｍｌを加え、よく混合した。その混合物の
全体（溶液相のＨＣｌ濃度は０．１５Ｎ，ｐＨ値１．１
５）をオイルバス上で９５℃で１２時間加熱してカスガ
マイシンの加水分解反応を行った。
【００４２】反応混合物全体を冷却後、イオン交換樹脂
を濾別し、固体残さと濾液を得た。樹脂を１５０ｍｌの
水で水洗した。
を濾別し、固体残さと濾液を得た。樹脂を１５０ｍｌの
水で水洗した。
【００４３】水洗液と濾液（反応溶液）を合わせた酸性
の混合液約２５０ｍｌを、強塩基性イオン交換樹脂〔デ
ュオライトＣ−２０（住友化学工業製）〕（ＯＨ- 型）
（市販の樹脂にそれの２倍量の２Ｎ−ＮａＯＨ溶液を加
え、よく混合して樹脂をＯＨ- 型とし水洗液のｐＨが
８．５以下になるまで水洗した樹脂）１００ｍｌの充填
カラム（内径２５ｍｍ、長さ３１０ｍｍ）にのせ、１０
０ｍｌ／ｈｒの流速で通塔し中和する。さらにカラム中
の樹脂と同容量の水で樹脂を洗う。得られた溶出液と洗
浄水との混合液３５０ｍｌを減圧下に６０℃で約４０ｍ
ｌに濃縮した。この濃縮液３６ｍｌに９０％エタノール
３６０ｍｌを加えた。
の混合液約２５０ｍｌを、強塩基性イオン交換樹脂〔デ
ュオライトＣ−２０（住友化学工業製）〕（ＯＨ- 型）
（市販の樹脂にそれの２倍量の２Ｎ−ＮａＯＨ溶液を加
え、よく混合して樹脂をＯＨ- 型とし水洗液のｐＨが
８．５以下になるまで水洗した樹脂）１００ｍｌの充填
カラム（内径２５ｍｍ、長さ３１０ｍｍ）にのせ、１０
０ｍｌ／ｈｒの流速で通塔し中和する。さらにカラム中
の樹脂と同容量の水で樹脂を洗う。得られた溶出液と洗
浄水との混合液３５０ｍｌを減圧下に６０℃で約４０ｍ
ｌに濃縮した。この濃縮液３６ｍｌに９０％エタノール
３６０ｍｌを加えた。
【００４４】結晶の析出後に、これを濾別し、粗結晶
７．４ｇを得た（収率８９％）。更に、これをエタノー
ル−水（９：１）の混液２５０ｍｌから再結晶し、Ｄ−
キロ−イノシトールの無色結晶６．８ｇを得た（収率８
２％）。
７．４ｇを得た（収率８９％）。更に、これをエタノー
ル−水（９：１）の混液２５０ｍｌから再結晶し、Ｄ−
キロ−イノシトールの無色結晶６．８ｇを得た（収率８
２％）。
【００４５】この結晶の分析値および物性値は以下のと
おりであった。 外 観：無色結晶 融 点：２３８℃ 液体クロマト分析：単一ピークを示した。
おりであった。 外 観：無色結晶 融 点：２３８℃ 液体クロマト分析：単一ピークを示した。
【００４６】分析条件：カラム：ＺＯＲＢＡＸ−ＮＨ2
（４．６×２５０） 検出器：Ｓｈｏｄｅｘ ＲＩ ＳＥ−５１ 溶 媒：８０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2 Ｏ 流 速：２．５ｍｌ／分 ［α］D （２３℃）：＋６５゜（ｃ １．０、Ｈ2 Ｏ）
（４．６×２５０） 検出器：Ｓｈｏｄｅｘ ＲＩ ＳＥ−５１ 溶 媒：８０％ ＭｅＣＮ−Ｈ2 Ｏ 流 速：２．５ｍｌ／分 ［α］D （２３℃）：＋６５゜（ｃ １．０、Ｈ2 Ｏ）
【００４７】以上により、この無色結晶が純粋なＤ−キ
ロ−イノシトールであることは確認された。
ロ−イノシトールであることは確認された。
【００４８】実施例２（加圧バッチ法） カスガマイシン塩酸塩２０ｇを３００ｍｌ容量のオート
クレーブ用ガラスフラスコに秤りとり、１００ｍｌの水
を加え溶解して水溶液を得た。これに強酸性イオン交換
樹脂〔ダイアイオンＳＫ１１６（三菱化成製）〕（Ｈ+
型）（樹脂の調製は実施例１と同じ）１５０ｍｌを加え
よく混合した。得られた混合物の溶液相は０．１５Ｎの
ＨＣｌを含み、ｐＨ１．１５を示した。
クレーブ用ガラスフラスコに秤りとり、１００ｍｌの水
を加え溶解して水溶液を得た。これに強酸性イオン交換
樹脂〔ダイアイオンＳＫ１１６（三菱化成製）〕（Ｈ+
型）（樹脂の調製は実施例１と同じ）１５０ｍｌを加え
よく混合した。得られた混合物の溶液相は０．１５Ｎの
ＨＣｌを含み、ｐＨ１．１５を示した。
【００４９】上記の混合物を入れたフラスコをオートク
レーブ内に設置し、１．２ｋｇ／ｃｍ2 のゲージ圧の圧
力下に１２０℃、３時間加熱し、カスガマイシンを加水
分解した。その後の操作を実施例１に準じて行い、粗結
晶７．７ｇ（収率９２．５％）を得た。さらに実施例１
に準じて再結晶してＤ−キロ−イノシトールの無色結晶
の７．４２ｇ（収率８９．１％）を得た。
レーブ内に設置し、１．２ｋｇ／ｃｍ2 のゲージ圧の圧
力下に１２０℃、３時間加熱し、カスガマイシンを加水
分解した。その後の操作を実施例１に準じて行い、粗結
晶７．７ｇ（収率９２．５％）を得た。さらに実施例１
に準じて再結晶してＤ−キロ−イノシトールの無色結晶
の７．４２ｇ（収率８９．１％）を得た。
【００５０】実施例３（カラム法） ９５℃に設定したオーブン内に設置したガラス製のカラ
ムに充填された１５０ｍｌの強酸性イオン交換樹脂ダイ
アイオンＳＫ１１６（Ｈ+ 型）〔（三菱化成製）、実施
例１と同様に調製した樹脂〕（カラム内径３０ｍｍ、長
さ３１０ｍｍ）に、カスガマイシン塩酸塩２０ｇを１０
０ｍｌの水に溶解した水溶液をのせ、約１２時間で通過
するような流速で通塔しカスガマイシンを加水分解し
た。カラムからの流出液を集め、次にカラムを水洗し
た。流出液と水洗水との両者を合わせて冷却し、その混
合液２５０ｍｌを強塩基性イオン交換樹脂〔デュオライ
トＣ−２０，ＯＨ- 型〕（実施例１と同様に調製）１０
０ｍｌの充填カラムに約２時間かけて通して中和した。
デュオライトＣ２０カラムから溶出液を得た後、該カラ
ムを水洗し、その水洗液を溶出液と合併した。得られた
混合液を減圧下に６０℃以下の温度で約４０ｍｌに濃縮
した。この濃縮液にエタノール３６０ｍｌを加えて結晶
を析出後、結晶を濾別して粗結晶７．９ｇ（収率９５
％）を得た。この粗結晶をエタノール−水（９：１）の
混液３００ｍｌから再結晶して無色結晶７．７４ｇ（収
率９３％）を得た。
ムに充填された１５０ｍｌの強酸性イオン交換樹脂ダイ
アイオンＳＫ１１６（Ｈ+ 型）〔（三菱化成製）、実施
例１と同様に調製した樹脂〕（カラム内径３０ｍｍ、長
さ３１０ｍｍ）に、カスガマイシン塩酸塩２０ｇを１０
０ｍｌの水に溶解した水溶液をのせ、約１２時間で通過
するような流速で通塔しカスガマイシンを加水分解し
た。カラムからの流出液を集め、次にカラムを水洗し
た。流出液と水洗水との両者を合わせて冷却し、その混
合液２５０ｍｌを強塩基性イオン交換樹脂〔デュオライ
トＣ−２０，ＯＨ- 型〕（実施例１と同様に調製）１０
０ｍｌの充填カラムに約２時間かけて通して中和した。
デュオライトＣ２０カラムから溶出液を得た後、該カラ
ムを水洗し、その水洗液を溶出液と合併した。得られた
混合液を減圧下に６０℃以下の温度で約４０ｍｌに濃縮
した。この濃縮液にエタノール３６０ｍｌを加えて結晶
を析出後、結晶を濾別して粗結晶７．９ｇ（収率９５
％）を得た。この粗結晶をエタノール−水（９：１）の
混液３００ｍｌから再結晶して無色結晶７．７４ｇ（収
率９３％）を得た。
【００５１】本例で得られたＤ−キロ−イノシトール結
晶の分析値および物性値は実施例１のものと一致した。
晶の分析値および物性値は実施例１のものと一致した。
【００５２】比較例１ 米国特許第５，０９１，５９６号明細書に記載の方法に
準じてカスガマイシンの加水分解を行った。
準じてカスガマイシンの加水分解を行った。
【００５３】すなわち、カスガマイシン塩酸塩２２ｇを
５Ｎ塩酸１１０ｍｌに溶解した。その溶液（ｐＨ値＜
０．２）を９０℃で８時間反応後に反応液を水０．１７
ｌで希釈した。希釈液の酸性を中和し、未反応のカスガ
マイシン等を除くために、３００ｇの強酸性イオン交換
樹脂と強塩基性イオン交換樹脂〔アンバーライト−ＩＲ
１２０，Ｈ+ 型およびアンバーライト−ＩＲＡ４１０，
ＯＨ- 型（それぞれを個々に２Ｎ−塩酸、２Ｎ−カ性ソ
ーダで処理し、各々Ｈ+ 型とＯＨ- 型とに調製された混
成床の樹脂〕の充填カラムに通塔した。中性の通過液と
を集め、該カラムを水洗し、その洗浄水を通過液と合し
た混合液８５０ｍｌを活性炭１．７ｇで２時間５℃で処
理し脱色後、濃縮乾固することによりＤ−キロ−イノシ
トールの粗粉末７．６ｇ（収率８１．５％）を得た。
５Ｎ塩酸１１０ｍｌに溶解した。その溶液（ｐＨ値＜
０．２）を９０℃で８時間反応後に反応液を水０．１７
ｌで希釈した。希釈液の酸性を中和し、未反応のカスガ
マイシン等を除くために、３００ｇの強酸性イオン交換
樹脂と強塩基性イオン交換樹脂〔アンバーライト−ＩＲ
１２０，Ｈ+ 型およびアンバーライト−ＩＲＡ４１０，
ＯＨ- 型（それぞれを個々に２Ｎ−塩酸、２Ｎ−カ性ソ
ーダで処理し、各々Ｈ+ 型とＯＨ- 型とに調製された混
成床の樹脂〕の充填カラムに通塔した。中性の通過液と
を集め、該カラムを水洗し、その洗浄水を通過液と合し
た混合液８５０ｍｌを活性炭１．７ｇで２時間５℃で処
理し脱色後、濃縮乾固することによりＤ−キロ−イノシ
トールの粗粉末７．６ｇ（収率８１．５％）を得た。
【００５４】その後の操作を実施例１に準じて行い、結
晶７．５ｇ（収率７８．５％）を得た。
晶７．５ｇ（収率７８．５％）を得た。
【００５５】比較例２ 比較例１の方法を、５Ｎ塩酸の代りに０．１Ｎ塩酸を用
いて反復したが、その反応液のｐＨ値は１．７８であっ
た。
いて反復したが、その反応液のｐＨ値は１．７８であっ
た。
【００５６】反応液中にはＤ−キロ−イノシトールが生
成されなかった（液体クロマトグラフィーにより分
析）。
成されなかった（液体クロマトグラフィーにより分
析）。
【００５７】比較例３ 比較例１の方法を、５Ｎ塩酸の代りに１Ｎ塩酸を用いて
反復したが、その反応液のｐＨ値は０．８７であった。
反復したが、その反応液のｐＨ値は０．８７であった。
【００５８】反応液中のＤ−キロ−イノシトールの生成
収率は３４．４％であった（液体クロマトグラフィーに
より分析）。
収率は３４．４％であった（液体クロマトグラフィーに
より分析）。
【００５９】
【発明の効果】本発明によれば、カスガマイシンから非
常に穏和な酸性条件で高収率、高純度でほとんど副反応
を伴わずにＤ−キロ−イノシトールを生産することが可
能である。大規模に生産する場合において、強酸を使わ
ないため、中和に要するイオン交換樹脂が少量で済むこ
と、またそれに伴い癈水の処理および水を溜去するのに
使う電力消費が大幅に削減されること、および単位収量
あたりの生産設備の容量が約１／３程度ですむことなど
の点で多大なメリットがある。
常に穏和な酸性条件で高収率、高純度でほとんど副反応
を伴わずにＤ−キロ−イノシトールを生産することが可
能である。大規模に生産する場合において、強酸を使わ
ないため、中和に要するイオン交換樹脂が少量で済むこ
と、またそれに伴い癈水の処理および水を溜去するのに
使う電力消費が大幅に削減されること、および単位収量
あたりの生産設備の容量が約１／３程度ですむことなど
の点で多大なメリットがある。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１１月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】しかも、使用後のイオン交換樹脂の再生等
に大量の試薬と大量の水が必要であり、大量の癈水の事
後処理も必要となる。更には、加水分解反応が過激に起
るため、カスガマイシンのもう一つの構成糖であるアミ
ノ糖自体が分解する反応が副反応として起き、塩基性副
反応生成物を含めて、各種の副反応生成物が不純物とし
て生じＤ−キロ−イノシトールの分離と精製工程中に不
純物として混入する欠点がある。従って、Ｄ−キロ−イ
ノシトールの回収工程では、ゲル濾過クロマトグラフィ
ーまたは活性炭処理等の煩雑な精製処理も必要とする。
に大量の試薬と大量の水が必要であり、大量の癈水の事
後処理も必要となる。更には、加水分解反応が過激に起
るため、カスガマイシンのもう一つの構成糖であるアミ
ノ糖自体が分解する反応が副反応として起き、塩基性副
反応生成物を含めて、各種の副反応生成物が不純物とし
て生じＤ−キロ−イノシトールの分離と精製工程中に不
純物として混入する欠点がある。従って、Ｄ−キロ−イ
ノシトールの回収工程では、ゲル濾過クロマトグラフィ
ーまたは活性炭処理等の煩雑な精製処理も必要とする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】本法で使用される強酸性イオン交換樹脂は
市販品を無機酸で処理してＨ+ 型に調製してから使用に
供するが、ここで処理に使用する無機酸には１Ｎ〜５Ｎ
の濃度の塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸がある。使用
される強酸性イオン交換樹脂はスルホン酸基を官能基と
して有するイオン交換樹脂であるのが好ましく、市販さ
れる強酸性イオン交換樹脂、例えばダイヤイオンＳＫ１
１６（三菱化成製）、ダイアイオンＰＫ−２２８、アン
バーライトＩＲ１２０Ｂ、アンバーライト２００Ｃ、ア
ンバーライト２０１Ｂ（オルガノ社製）、デュオライト
Ｃ−２０（住友化学工業製）、デュオライトＣ−２６
４、デュオライトＸＥ−６３６、ダウエックス５０Ｗ
（室町化学工業製）などが挙げられる。
市販品を無機酸で処理してＨ+ 型に調製してから使用に
供するが、ここで処理に使用する無機酸には１Ｎ〜５Ｎ
の濃度の塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸がある。使用
される強酸性イオン交換樹脂はスルホン酸基を官能基と
して有するイオン交換樹脂であるのが好ましく、市販さ
れる強酸性イオン交換樹脂、例えばダイヤイオンＳＫ１
１６（三菱化成製）、ダイアイオンＰＫ−２２８、アン
バーライトＩＲ１２０Ｂ、アンバーライト２００Ｃ、ア
ンバーライト２０１Ｂ（オルガノ社製）、デュオライト
Ｃ−２０（住友化学工業製）、デュオライトＣ−２６
４、デュオライトＸＥ−６３６、ダウエックス５０Ｗ
（室町化学工業製）などが挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】使用される塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ-
型）としては、第４級アンモニウム基を官能基として含
むイオン交換樹脂、例えばデュオライトＡ−１１３ＰＬ
ＵＳ（住友化学工業製）およびアンバーライト−ＩＲＡ
４１０（オルガノ社製）などが挙げられる。
型）としては、第４級アンモニウム基を官能基として含
むイオン交換樹脂、例えばデュオライトＡ−１１３ＰＬ
ＵＳ（住友化学工業製）およびアンバーライト−ＩＲＡ
４１０（オルガノ社製）などが挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】従って、第２の本発明によると、カスガマ
イシン塩酸塩または硫酸塩の水溶液を強酸性イオン交換
樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物の充填カラムに加温条件下に連
続的に導入して通過させ、これによって、カスガマイシ
ン分子を充填カラム中の強酸性イオン交換樹脂の強酸性
官能基に付加塩の形で結合させる反応と、これに伴って
カスガマイシンから遊離されて塩化水素または硫酸が
０．０５Ｎ〜０．５Ｎの濃度で樹脂カラム通過液中に生
成される反応と、該通過液がカスガマイシンを結合した
強酸性イオン交換樹脂と接触しながらカラム内を流下し
て塩化水素または硫酸の作用下にカスガマイシンを加水
分解してＤ−キロ−イノシトールを生成する反応とを並
行的に該カラムの通過液中で生起させ、該カラムから連
続的に流出してＤ−キロ−イノシトールと塩化水素また
は硫酸とを含む流出液を酸性の反応溶液として収得し、
次いで該酸性の反応溶液を塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ
- 型）の充填カラムに通して該カラムから出るＤ−キロ
−イノシトールを含む中性の溶出液を収得し、さらに該
溶出液を濃縮してＤ−キロ−イノシトールの結晶を析出
させることを特徴とする、Ｄ−キロ−イノシトールの製
造法が提供される。
イシン塩酸塩または硫酸塩の水溶液を強酸性イオン交換
樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物の充填カラムに加温条件下に連
続的に導入して通過させ、これによって、カスガマイシ
ン分子を充填カラム中の強酸性イオン交換樹脂の強酸性
官能基に付加塩の形で結合させる反応と、これに伴って
カスガマイシンから遊離されて塩化水素または硫酸が
０．０５Ｎ〜０．５Ｎの濃度で樹脂カラム通過液中に生
成される反応と、該通過液がカスガマイシンを結合した
強酸性イオン交換樹脂と接触しながらカラム内を流下し
て塩化水素または硫酸の作用下にカスガマイシンを加水
分解してＤ−キロ−イノシトールを生成する反応とを並
行的に該カラムの通過液中で生起させ、該カラムから連
続的に流出してＤ−キロ−イノシトールと塩化水素また
は硫酸とを含む流出液を酸性の反応溶液として収得し、
次いで該酸性の反応溶液を塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ
- 型）の充填カラムに通して該カラムから出るＤ−キロ
−イノシトールを含む中性の溶出液を収得し、さらに該
溶出液を濃縮してＤ−キロ−イノシトールの結晶を析出
させることを特徴とする、Ｄ−キロ−イノシトールの製
造法が提供される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３８】強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+ 型）の充填カ
ラムを通すカスガマイシン塩の水溶液および反応中のカ
ラム通過液の滞留時間は６〜１５時間、好ましくは８〜
１２時間になるようにカラム内の通過液の流速を加減し
てカスガマイシンの加水分解反応を行わさせる以外は、
第１の本発明の方法の操作条件と同じ要領で第２の本発
明の方法を実施できる。第２の本発明は後記の実施例３
に例示される。
ラムを通すカスガマイシン塩の水溶液および反応中のカ
ラム通過液の滞留時間は６〜１５時間、好ましくは８〜
１２時間になるようにカラム内の通過液の流速を加減し
てカスガマイシンの加水分解反応を行わさせる以外は、
第１の本発明の方法の操作条件と同じ要領で第２の本発
明の方法を実施できる。第２の本発明は後記の実施例３
に例示される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】水洗液と濾液（反応溶液）を合わせた酸性
の混合液約２５０ｍｌを、強塩基性イオン交換樹脂〔デ
ュオライトＡ−１１３ＰＬＵＳ（住友化学工業製）〕
（ＯＨ- 型）（市販の樹脂にそれの２倍量の２Ｎ−Ｎａ
ＯＨ溶液を加え、よく混合して樹脂をＯＨ- 型とし水洗
液のｐＨが８．５以下になるまで水洗した樹脂）１００
ｍｌの充填カラム（内径２５ｍｍ、長さ３１０ｍｍ）に
のせ、１００ｍｌ／ｈｒの流速で通塔し中和する。さら
にカラム中の樹脂と同容量の水で樹脂を洗う。得られた
溶出液と洗浄水との混合液３５０ｍｌを減圧下に６０℃
で約４０ｍｌに濃縮した。この濃縮液にエタノール３６
０ｍｌを加えた。
の混合液約２５０ｍｌを、強塩基性イオン交換樹脂〔デ
ュオライトＡ−１１３ＰＬＵＳ（住友化学工業製）〕
（ＯＨ- 型）（市販の樹脂にそれの２倍量の２Ｎ−Ｎａ
ＯＨ溶液を加え、よく混合して樹脂をＯＨ- 型とし水洗
液のｐＨが８．５以下になるまで水洗した樹脂）１００
ｍｌの充填カラム（内径２５ｍｍ、長さ３１０ｍｍ）に
のせ、１００ｍｌ／ｈｒの流速で通塔し中和する。さら
にカラム中の樹脂と同容量の水で樹脂を洗う。得られた
溶出液と洗浄水との混合液３５０ｍｌを減圧下に６０℃
で約４０ｍｌに濃縮した。この濃縮液にエタノール３６
０ｍｌを加えた。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５０】実施例３（カラム法） ９５℃に設定したオーブン内に設置したガラス製のカラ
ムに充填された１５０ｍｌの強酸性イオン交換樹脂ダイ
アイオンＳＫ１１６（Ｈ+ 型）〔（三菱化成製）、実施
例１と同様に調製した樹脂〕（カラム内径３０ｍｍ、長
さ３１０ｍｍ）に、カスガマイシン塩酸塩２０ｇを１０
０ｍｌの水に溶解した水溶液をのせ、約１２時間で通過
するような流速で通塔しカスガマイシンを加水分解し
た。カラムからの流出液を集め、次にカラムを水洗し
た。流出液と水洗水との両者を合わせて冷却し、その混
合液２５０ｍｌを強塩基性イオン交換樹脂〔デュオライ
トＡ−１１３ＰＬＵＳ，ＯＨ- 型〕（実施例１と同様に
調製）１００ｍｌの充填カラムに約２時間かけて通して
中和した。デュオライトＡ−１１３ＰＬＵＳカラムから
溶出液を得た後、該カラムを水洗し、その水洗液を溶出
液と合併した。得られた混合液を減圧下に６０℃以下の
温度で約４０ｍｌに濃縮した。この濃縮液にエタノール
３６０ｍｌを加えて結晶を析出後、結晶を濾別して粗結
晶７．９ｇ（収率９５％）を得た。この粗結晶をエタノ
ール−水（９：１）の混液３００ｍｌから再結晶して無
色結晶７．７４ｇ（収率９３％）を得た。
ムに充填された１５０ｍｌの強酸性イオン交換樹脂ダイ
アイオンＳＫ１１６（Ｈ+ 型）〔（三菱化成製）、実施
例１と同様に調製した樹脂〕（カラム内径３０ｍｍ、長
さ３１０ｍｍ）に、カスガマイシン塩酸塩２０ｇを１０
０ｍｌの水に溶解した水溶液をのせ、約１２時間で通過
するような流速で通塔しカスガマイシンを加水分解し
た。カラムからの流出液を集め、次にカラムを水洗し
た。流出液と水洗水との両者を合わせて冷却し、その混
合液２５０ｍｌを強塩基性イオン交換樹脂〔デュオライ
トＡ−１１３ＰＬＵＳ，ＯＨ- 型〕（実施例１と同様に
調製）１００ｍｌの充填カラムに約２時間かけて通して
中和した。デュオライトＡ−１１３ＰＬＵＳカラムから
溶出液を得た後、該カラムを水洗し、その水洗液を溶出
液と合併した。得られた混合液を減圧下に６０℃以下の
温度で約４０ｍｌに濃縮した。この濃縮液にエタノール
３６０ｍｌを加えて結晶を析出後、結晶を濾別して粗結
晶７．９ｇ（収率９５％）を得た。この粗結晶をエタノ
ール−水（９：１）の混液３００ｍｌから再結晶して無
色結晶７．７４ｇ（収率９３％）を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５４】その後の操作を実施例１に準じて行い、結
晶７．２ｇ（収率７８．５％）を得た。
晶７．２ｇ（収率７８．５％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 平沢 清 神奈川県厚木市森の里３−８ (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニ ューフジマンション701
Claims (5)
- 【請求項１】 カスガマイシン塩酸塩または硫酸塩の水
溶液を強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物と混合
してカスガマイシン分子を該強酸性イオン交換樹脂の強
酸性官能基に付加塩の形で結合させ、これにより、カス
ガマイシンから遊離された塩化水素または硫酸を０．０
５Ｎ〜０．５Ｎ、好ましくは０．１５Ｎ〜０．２Ｎの濃
度で含む塩化水素または硫酸の水溶液と、カスガマイシ
ンを結合した該強酸性イオン交換樹脂の粒状物との混合
物を形成させ、この混合物を常圧下または加圧下で加熱
してカスガマイシンの加水分解反応を行い、この反応で
カスガマイシンからＤ−キロ−イノシトールを遊離させ
てＤ−キロ−イノシトールと塩化水素または硫酸とを含
む酸性の反応溶液を形成し、反応終了後に反応混合物の
全体を冷却し、該酸性の反応溶液を該樹脂から分離し、
該樹脂を水で洗浄して樹脂に残ったＤ−キロ−イノシト
ールを溶出させ、溶出されたＤ−キロ−イノシトールを
含む得られた洗浄水を、該反応溶液と合して酸性の混合
液を収得し、この酸性の混合液を塩基性イオン交換樹脂
（ＯＨ- 型）の充填カラムに通して該カラムからＤ−キ
ロ−イノシトールを含む中性の溶出液を収得し、次いで
該溶出液を濃縮してＤ−キロ−イノシトールの結晶を析
出させることを特徴とする、Ｄ−キロ−イノシトールの
製造法。 - 【請求項２】 カスガマイシンの加水分解反応を常圧下
に５０〜９８℃の温度で６〜４０時間行う請求項１に記
載の方法。 - 【請求項３】 カスガマイシンの加水分解反応を、反応
混合物中の水の沸とうを抑止するのに足る加圧下に１０
０〜１５０℃の温度で１．０〜１０時間行う請求項１に
記載の方法。 - 【請求項４】 塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ- 型）の充
填カラムからＤ−キロ−イノシトールを含む中性の溶出
液を収得する工程を行った後に、該塩基性イオン交換樹
脂の充填カラムを水洗し、これにより該樹脂中に残った
Ｄ−キロ−イノシトールを溶出させてこれを含む洗浄水
を得て、この洗浄水を前記のＤ−キロ−イノシトールを
含む中性の溶出液へ合併し、合併された混合液を濃縮し
てＤ−キロ−イノシトールの結晶を析出させる工程を追
加的に行うように改変された請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 カスガマイシン塩酸塩または硫酸塩の水
溶液を強酸性イオン交換樹脂（Ｈ+ 型）の粒状物の充填
カラムに加温条件下に連続的に導入して通過させ、これ
によって、カスガマイシン分子を充填カラム中の強酸性
イオン交換樹脂の強酸性官能基に付加塩の形で結合させ
る反応と、これに伴ってカスガマイシンから遊離された
塩化水素または硫酸が０．０５Ｎ〜０．５Ｎの濃度で樹
脂カラム通過液中に生成される反応と、該通過液がカス
ガマイシンを結合した強塩基性イオン交換樹脂と接触し
ながらカラム内を流下して塩化水素または硫酸の作用下
にカスガマイシンを加水分解してＤ−キロ−イノシトー
ルを生成する反応とを並行的に該カラムの通過液中で生
起させ、該カラムから連続的に流出してくるＤ−キロ−
イノシトールと塩化水素または硫酸とを含む流出液を酸
性の反応溶液として収得し、次いで該酸性の反応溶液を
塩基性イオン交換樹脂（ＯＨ- 型）の充填カラムに通し
て該カラムから出るＤ−キロ−イノシトールを含む中性
の溶出液を収得し、さらに該溶出液を濃縮してＤ−キロ
−イノシトールの結晶を析出させることを特徴とする、
Ｄ−キロ−イノシトールの製造法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5217926A JP3053510B2 (ja) | 1993-08-11 | 1993-08-11 | Ｄ−キロ−イノシトールの製造法 |
| AT94923085T ATE176779T1 (de) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | Verfahren zur herstellung von d-chiro inositol |
| KR1019960700719A KR100332144B1 (ko) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | D-키로-이노시톨제조방법 |
| US08/596,131 US5714643A (en) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | Processes for the preparation of D-chiro-inositol |
| CA002168953A CA2168953A1 (en) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | Process for producing d-chiro-inositol |
| CN94193030A CN1072637C (zh) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | D－手性肌醇的制造方法 |
| DE69416594T DE69416594T2 (de) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | Verfahren zur herstellung von d-chiro inositol |
| DK94923085T DK0712827T3 (da) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | Fremgangsmåde til fremstilling af D-chiro-inositol |
| ES94923085T ES2130440T3 (es) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | Proceso para producir d-(quiro)-inositol. |
| PCT/JP1994/001304 WO1995004711A1 (fr) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | Procede de production de d-chiro-inositol |
| EP94923085A EP0712827B1 (en) | 1993-08-11 | 1994-08-08 | Process for producing d-(chiro)-inositol |
| TW083108097A TW350837B (en) | 1993-08-11 | 1994-09-02 | Process for preparing D-chiro-inositol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5217926A JP3053510B2 (ja) | 1993-08-11 | 1993-08-11 | Ｄ−キロ−イノシトールの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753425A true JPH0753425A (ja) | 1995-02-28 |
| JP3053510B2 JP3053510B2 (ja) | 2000-06-19 |
Family
ID=16711895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5217926A Expired - Fee Related JP3053510B2 (ja) | 1993-08-11 | 1993-08-11 | Ｄ−キロ−イノシトールの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3053510B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003533498A (ja) * | 2000-05-15 | 2003-11-11 | インスメッド インコーポレイテッド | Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの製造方法およびそれから得られるＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの使用 |
-
1993
- 1993-08-11 JP JP5217926A patent/JP3053510B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003533498A (ja) * | 2000-05-15 | 2003-11-11 | インスメッド インコーポレイテッド | Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの製造方法およびそれから得られるＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの使用 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3053510B2 (ja) | 2000-06-19 |
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