HU211971A9 - Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters - Google Patents
Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU211971A9 HU211971A9 HU95P/P00495P HU9500495P HU211971A9 HU 211971 A9 HU211971 A9 HU 211971A9 HU 9500495 P HU9500495 P HU 9500495P HU 211971 A9 HU211971 A9 HU 211971A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dehydroestrone
- compound
- composition
- alkali metal
- sulfate
- Prior art date
Links
- -1 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N (13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-7,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4CCC2=C1 OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 23
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical compound CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OCACCZZVDHCERC-WMZOPIPTSA-N [(13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate Chemical class OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4CCC2=C1 OCACCZZVDHCERC-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- SONVSJYKHAWLHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-13-methyl-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C3=CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 SONVSJYKHAWLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010037651 Pyometra Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 208000032159 Vaginal inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002765 pyometritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWZPRVUQHMJFF-KSZLIROESA-N 17alpha-Dihydroequilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CC[C@H]3O)C)=C4C=CC2=C1 RYWZPRVUQHMJFF-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ISQDRUBWKGDOGZ-UHFFFAOYSA-N NC.NO.NO.NO Chemical compound NC.NO.NO.NO ISQDRUBWKGDOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058461 Orchitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSXRABJBXYMFT-UHFFFAOYSA-N n-hexylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNCCCCCC PXSXRABJBXYMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Alkálífém-8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek
A találmány háttere
A természetben előforduló nagy tisztaságú, alacsony toxicitású ösztrogén készítményeket, így a PremarinR-t előnyösen alkalmazzák a klimaxos tünetek, az oszteoporózis/oszteopenia kezelésére ösztrogénhiányos nőknél és más hormonális rendellenesség kezelésére. A természetben előforduló ösztrogén készítmények ösztrogén komponense általában az ösztron, az ekvilin, az ekviienin, a β-ösztradiol, a dihidroekvilenin és a -dihidroekvilenin szulfát észterei (US 2 834 712). Az ösztrogén készítményeket általában szerves vagy szervetlen savak alkálifémsóival pufferelik vagy stabilizálják lényegében semleges, mintegy 6,5 és 7,5 közötti pH-értéken. Karbamidot is használnak stabilizátorként (US 3 608 077). Antioxidánsoknak szintetikus konjugált ösztrogének stabilizálásának céljából történő beépítését és a hidrolízis megakadályozásának céljából TriszR-szel végzett pH szabályozás hiányosságait az US 4 154 820 irodalmi helyen ismertetik.
A 8,9-dehidroösztron ismert vegyület, amely intermedierként alkalmazható ösztron szintetikus előállítására 9,11-telítetlenségű izomerizálással (US 3 394 153) és ugyancsak intermedierként alkalmazható 3-(ciklopentil-oxi)-17-etinil-származékok előállításánál (US 3 649 621, XXVHI. példa). A 8,9-dehidroösztron emellett ösztrogén hatású, és csökkenti a vér zsírszintjét (US 3 391 169. 11. és 12. példa).
A találmány leírása
Találmányunk tárgyát képezik a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmányunk szerint a gyógyászatilag elfogadható sók a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium-, alkil-amin- és dialkil-aminsói. Az alkálifémsók mentesek a természetben előforduló vegyes észterekben lévő más konjugált észterektől A találmányunk tárgyát képezik a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek stabilizált sói trisz(hidroxi-metil)amino-metánnal való kombinációban, valamint a 8,9dehidrobsztron-3-szulfát-észter-sóknak és a 8,9-dehidroösztronnak kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére történő alkalmazása.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá eljárás a 8,9dehidroösztron-szulfát-észtcrek sóinak és az ezeket tartalmazó stabilizált készítményeknek az előállítására, amely eljárással a termék kiválóan szabályozható. A találmányunk szerinti eljárás különbözik a szteroidok szulfatálására ismert általános eljárásoktól, amelyeket a szteroidnak amin-kén-trioxid-komplexszel történő kezelésével, majd ezt követően erős alkálifém-bázissal töltött kationcserélő gyantával történő kezelésével folytatnak le, előnyösen hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben. Az említett, szteroidoknak a szulfatálására ismert eljárások hatástalanok a 8,9-dehidroösztron szulfatálásánál. A találmányunk szerint a 8,9-dehidroösztront elősz.ör alkálifémsójává alakítjuk, majd enyhe reakciókörülmények között poláros aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban trimetil-amin-kén-trioxiddal szulfatáltuk, egyidejűleg, vagy ezt követő trisz(hidroxí-metil)-amino-metán stabilizátor adagolásával. A kiindulási 8,9-dehidroösztron intermedierek előállításánál alkalmazott alkálifém bázis előnyösen nátriumvagy kálium hidridje formájában vagy lítium n-butil-lítium formájában.
A kalcium- vagy magnézium-kationt tartalmazó alkáliföldfém-sókat vagy közvetlenül megfelelő bázissal, az alkálifém-sóknak közvetlen transzmetallozásával állítjuk elő, vagy pedig kicserélési reakcióban kationcserélő gyantát használunk, ilyen gyanták lehetnek a gyengén savas Amberlite ioncserélő gyanták, a DP-1, IRC-50, IRC-76, CG-50 vagy IRP-64 típusok a megfelelő ciklusban. A szulfát-észterek alkálifémsóinak gyenge savval, így ecetsavval történő megsavanyításával, majd alkohollal, így n-butanollal történő extrahálással és sztöchiometrikus mennyiségű kalcium- vagy magnézium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy a kívánt aminnal történő semlegesítéssel is előállíthatunk kívánt esetben egyéb sókat. Az aminsók esetén például az 1-6 szénatomos monoalkil-aminok, így a metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin. butil-amin, tercier-butil-amin, hexil-amin alkalmazhatók. A dialkil-amin-sók alkilrészenként 1-6 szénatomot tartalmaznak, és ezek előállításához például dimetilamint, dietil-amint, diizopropil-amint, di(2-metil-pentil)-amint, dihexil-amint használunk.
A következő példákban a 8,9-dehidroösztron sóinak az előállítását mutatjuk be Na H-val, KH-val vagy n-butil-lítiummal tetrahidrofuránban inért légkörben, mintegy 0 ’C hőmérsékleten végzett közvetlen metallozással. Az alkálifémsót tartalmazó oldatokat közvetlenül használjuk fel a szulfatálási reakcióban. A trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnak az eljárás különböző fázisaiban történő bevitelét szintén bemutatjuk. A
6. és 7. példában a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatását mutatjuk be.
1. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Nátrium-hidridnek (0,24 g. 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk
8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát. 10 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyhez trimeíil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól) adtunk. A reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd hozzáadtunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt (1,79 g, 15 mmól) és a keverést egy éjszakán át folytattuk. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (180 ml) és dietil-éterrel (2x50 ml) mostuk. A vizes oldatot szinterezett üvegszűrőn (közepes porozitású) szűrtük, és a szűrletet liofilizáltuk, így 5,2 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96,3%.
A nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát megsavanyítottuk. így a szabad szulfát-észtert kaptuk, majd ezt n-butanollal extraháltuk, és a kapott
HU 211 971 A9 savat kalcium-hidroxiddal semlegesítettük, majd a kapott terméket liofilizáltuk, így kaptuk a kalcium8,9-dehidroösztron-3-szuIfátot. Analóg módon végeztük a reakciót magnézium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, így kaptuk a magnézium-8,9-dehidroösztron-3-szulfátol és az ammónium-8,9-dehidroösztron-3-szulfátot.
2. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztrvn-3-szuIfát
Nátrium-hidridnek (0,24 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk 8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd hozzáadtunk trisz(hídroxi-metil)-amino-metánt (1,79 g, 10 mmól), majd további 30 perc után trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól), cs a kapott elegyet egy éjszakán át kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (40 ml). A vizes fázist dietil-éterrel (2x20 ml) mostuk, majd liofilizáltuk, így 5,1 g szilárd anyagot kaptunk. Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96.2%.
A nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát Amberlite IRC-50 oszlopon vezettük át, így a szabad szulfát-észtert savként kaptuk, amelyet etil-aminnal kezeltünk. így kaptuk a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-etil-amin-sóját, amely terméket liofilizálunk. Dimetil-aminnal a 8.9-dehidroösztron-3-szulfátdimelilamin-sóját kaptuk.
3. példa
Nátrium-8.9-dehidroösztron-3-szulfát Nátrium-hidridnek (0,24 g. 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk
8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldalát. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 percig kevertük, és hozzáadtunk trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól). A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. Az oldószereket lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (50 ml), a vizes fázist dietil-éterrel (2x20 ml) mostuk, majd hozzáadtunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt. A kapott tiszta oldatot liofilizáltuk, így 5,04 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátnum-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96,2%.
4. példa
Lítium-8.9-dehidmösztron-3-szulfát Trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnak (0,63 g,
5,2 mmól) és 8,9-dehidroösztronnak (0,94 g, 35 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített elegyéhez -70 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtunk n-butil-lítiumot (2,5 m, hexánban készített oldat, 1,4 ml). A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 10 percig, majd a hűtőfürdőt eltávolítottuk. A kapott reakcióelegyhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (0,49 g, 3,5 mmól), majd a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és egy éjszakán át kevertük. Az oldószereket lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (150 ml). A kapott vizes oldatot dietil-éterrel (3x35 ml) mostuk és liofilizáltuk, így 1,11 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a lítium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 90,4%.
5. példa
Kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Kálium-hidridnek (0,14 g, 3,5 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt (0,63 g, 5,2 mmól), majd a kapott reakcióelegyhez hozzáadtuk 8,9-dehidroösztronnak (0,94 g, 3,5 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített oldatát. 15 perc elteltével beadagoltunk trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (0,48 g, 3,5 mmól). A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, további tetrahídrofuránt (15 ml) adtunk hozzá, és a keverést egy éjszakán át folytattuk. Az oldószereket lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (150 ml). A kapott vizes oldatot dietil-éterrel (3x35 ml) mostuk, majd liofilizáltuk, így 1,63 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 91,3%.
A kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát Amberlite IRP-64 tartalmú ioncserélő gyanta oszlopon vezettük át erős kalcium-hidroxid-oldatot eluálószerként használva, így kaptuk a ka!cium-8,9-dehidroöszlron-3-szulfátot. A magnézium- és ammóniumsókat hasonló módon állítottuk elő.
Az ismertetett előállítási módokból látható, hogy a találmány szerinti eljárás egyszerűen folytatható le, és nagy tisztaságú terméket szolgáltat.
6. példa
Nátrium-8,9-dehidmösztron-3-szulfát NaH-nak (0,57 g, 24 mmól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk
8,9-dehidroösztronnak (5,36 g, 20 mmól) tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatát 10 perc alatt. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. és trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (3,34 g, 24 mmól) adtunk hozzá. A keverést 24 órán
HU 211 971 A9 át folytattuk. Az oldószereket eltávolítottuk, és a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterben reszuszpendáltuk, és vízzel (100 ml) extraháltuk. A vizes fázist elválasztottuk, dietil-éterrel (2x20 ml) mostuk és liofilizáltuk, így 5,65 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 73,8%.
HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 33% (két hét után ismételten vizsgálva).
7. példa
Nátrium-8,9-dehidmösztron-3-szulfát
Nátrium-hidridnek (0,72 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt (5,38 g, 44 mmól), majd a kapott reakcióelegyhez hozzáadtuk
8,9-dehidroösztron (8,04 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (110 ml) készíteti oldatát. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, hozzáadtunk trietil-amin-kén-trioxidot (4,21 g, 30 mmól), és a kapott reakcióelegyet 24 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 15,2 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC/GC-vel végzett vizsgálat alapján a nátnum-8.9-dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 55,8%.
HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 55,3% (két hét után ismételten vizsgálva).
HPLC/GC-vel végzett vizsgálat alapján a trisz(hidroxil-amin)amino-metán tisztasága 30.9%.
Spektrum adatok:
'H és ,3CNMR (400 MHz) spektrumok megfelelnek a szerkezetnek. Az Ή-NMR spektrum alapján a konjugált ösztrogénnek a trisz(hidroxi-metil)-aminometánhoz viszonyított aránya mintegy 1:1,5.
A 6. példából látható, hogy stabilizálás nélkül a szulfátészter gyorsan degradálódik, míg a trisz(hidroxí-metil)-aminometán védelmet jelent a hidrolilikus degradációval szemben, mint ezt a 7. példa adatai mutatják, ahol a szulfátészter tisztasága lényegében azonos maradt 2 hét elteltével, így tehát a termék jobban kézben tartható, mint trisz(hidroxi-metil)-amino-metán nélkül. A stabilizált terméket szilárd anyagként izoláltuk, nagy tisztaságú és a szükséges oldhatóságát mutatja vízben semleges vagy ehhez közeli pH-értéken, és megtartja a gyógyászati ösztrogén aktivitását.
A találmány szerinti vegyületek ösztrogén aktivitását úgy vizsgáltuk, hogy patkányoknak és egereknek 7 napon, illetve 3 napon át orálisan vagy parenterálisan (szubkután) adagoltuk a vegyületeket, és mértük a méhtömeg növekedéséi a hordozóanyag kontrolihoz képest. Az eredményeket a következők voltak.
/. táblázat
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát ösztrogenicítása-patkányok méhtömege
| Kezelés3 | Adagolás15 (Mg) | Adagolás módja | Tömeg (mg) |
| Hordozó (olaj) | - | s. c. | 46,3+2,7 |
| Hordozó (dH2O) | - | s. c, | 43,4+3,5 |
| Nátrium-8,9-dehidro- | 0,1 | s. c. | 39,8+2,1 |
| ösztron-3-szulfát | 0,3 | s. c. | 46,1+2,4, |
| 1,0 | s. c. | 50,3+2,7 | |
| 3,0 | s. c. | 71,9±1.2 | |
| 10,0 | s. c. | 92,2+5,7 |
a Hat patkány csoportonként b Napi adagolás 7 napon át
II. táblázat
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát ösztrogenicitása- egerek méhtömege
| Kezelés2 | Adagolás*1 (Mg) | Adagolás módja | Tömeg (mg) |
| Hordozó (dH2O) | 0,3 ml | s. c. | 11,2+0,3 |
| Nátrium-8,9-dehidro- ösztron-3-szulfát | 0.1 | s. c. | 17,9+3,0 |
| 0,3 | s. c. | 18,9+2,3 | |
| 1.0 | s. c. | 21,3+2,6 | |
| 3,0 | s. c. | 23,1±3,2 | |
| 10,0 | s. c. | 22.7±0,8 | |
| Nátrium-8,9-dehidro- ösztron-3-szulfát | 0.3 | P ° | 18.4±1,4 |
| 1,0 | p. 0. | 14,6±1,7 | |
| 3,0 | p. 0. | 17,8±0,4 | |
| 10.0 | p. 0. | 19,1+0,9 | |
| 30,0 | p. 0. | 24,1 + 1,1 |
a Négy egér csoportonként b Összes adagolási mennyiség 3 nap alatt
A találmány szerinti 8,9-dehidroösztron-3-szulfátészterek sói tehát öszlrogének, amelyek alkalmasak az ösztrogénhiány helyettesítéses gyógyítására. A vegyületek ezenkívül alkalmasak a tejelválasztás visszaszorítására, a járványos fültőmirigy-gyulladás, a heregyulladás és az időskori osztreoporózis megelőzésére és gyógyítására. Állatgyógyászati szempontból a találmány szerinti szteroidok alkalmazhatók a fejletlen nőstények kezelésére, az inkontinencia, az ivartalanított nőstények hűvelygyulladásának és a fájás renyheségnek. a piometrának a kezelésére, valamint alkalmazhatók fejlődésben visszamaradott borjúmembránok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen értékesek, mivel kardiovaszkuláris védő tulajdonságokkal is rendelkeznek, és alkalmazhatók az atheroszklerózis kezelésére. A kardiovaszkuláris védő tulajdonságok nagy jelentőségűek a klimaxos betegeknek ösztrogénnel történő kezelése során az oszteoporózis megakadályozá4
HU 211 971 A9 sának céljából és férfiaknál olyan esetekben, ahol ösztrogén terápia szükséges.
Az atheroszklerózis kezelése általában a következmények (angina pectoris, miokardiális infarktus, arritmia, szívelégtelenség, veseelégtelenség, gutaütés, perifériális artériás elzáródás és hasonló betegségállapotok csökkentésére) irányul antilipidémiás hatású hatóanyagoknak az adagolása, a vérnyomásnak 10-20%-kal történő csökkentése és a nagy sűrűségű vérzsírszint diétával és gyakorlatokkal történő növelése útján. Ezeknek az intézkedéseknek a következtében a betegségállapot előrehaladásának a sebessége csökken, de vissza nem fordítható. Az antiatheroszklerotikus szereket általában az adott betegség kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel, így antilipidémiás szerekkel, antiarritmiás szerekkel, β-blokkoló szerekkel együtt adagolják. így a találmány szerinti vegyületeknek a vérzsírszintcsökkentő hatása egy további előny az atheroszklerózis kezelésénél.
A vegyületeknek kardiovaszkuláris védő hatása révén találmányunk tárgyát képezi eljárás atheroszklerózis kezelésére, amely szerint a 8,9-dehidroösztron-3szulfát-észterek alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium-, alkil-amin- vagy dialkil-amin-sójának antiatheroszklerotikus mennyiségét adagoltuk orálisan vagy parenterálisan. Az alkilcsoportok az aminsók esetén 1-6 szénatomosak. Természetesen a 8.9-dehidroösztron maga. amely a szulfátészter-sók metabolitja, illetve in vivő hidrolízis terméke, szintén kardiovaszkuláris védőhatású, ugyanúgy, mint az észterek, és adott esetben, amennyiben hozzáférhető, önmaga is alkalmazható. bizonyos esetben alkalmazása célszerű. Ezzel a szteroiddal mind az artériás felületi bántalmak. mind az artériás koleszterintartalom lényegesen csökkenthető adagtól függő kezeléssel.
Ha a találmány szerinti szteroidokat melegvérű állatoknál ösztrogén szerekként, vagy egyetlen kardiovaszkuláris védőszerként alkalmazzuk, adagolhattuk ezeket önmagukban vagy farmakológiailag elfogadható hordozóanyagokkal együtt, amelyeknek a mennyisége az adott vegyület oldhatóságától, kémiai természetétől. az adagolás módjától és a szokásos gyógyászati gyakorlattól függ. így például adagolhatjuk a vegyületeket orálisan tabletták vagy kapszulák formájában, amelyek kötőanyagot, így keményítőt, tejet, cukrot, bizonyos agyagokat tartalmaznak. Az adagolás történhet orálisan oldatok formájában is. amelyek színező- és ízjavítószereket tartalmaznak, vagy történhet az adagolás parenterális injekcióval. Parenterális adagolás esetén a vegyületeket steril oldatok formájában alkalmazzuk, amelyek egyéb oldott anyagokat is, például megfelelő mennyiségű sót vagy glükózt tartalmaznak az oldat izotóniássá tételének céljából.
A találmány szerinti készítmények adagolása függ az adagolás módjától és az alkalmazott vegyülettől. Ugyancsak függ a kezelt betegtől magától. A kezelést általában az optimálisnál kisebb mennyiségű hatóanyaggal kezdtük. Ezután az adagolást kis részletekben. az optimális eléréséhez szükséges mennyiségig növeltük. A találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely hatásos eredményt ad bármilyen káros mellékhatás nélkül, és ez az adagolási mennyiség mintegy 0,02 g és mintegy 500 pg/kg/nap mennyiség. Az adagolási mennyiség függ a kezelt beteg korától, nemétől, testtömegétől, a betegség súlyosságától, a betegséget megelőző életmódtól. Az adagolási mennyiséget az orvos határozza meg, figyelembe véve a betegnek a gyógyszerre adott reakcióját.
Claims (35)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. 8,9-dehidroösztron alkálifémsója.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az alkálifém nátrium, kálium vagy lítium.
- 3. Eljárás 8,9-dehidroösztron alkálifémsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8,9-dehidroösztront alkálifém bázissal kezeljük, és így a vegyület alkálifémsóját állítjuk elő.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém bázisként nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy n-butil-lítiumol alkalmazunk.
- 5. Készítmény, amely áll lényegében 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észter alkálifémsójából, és a készítmény mentes más ösztrogén szteroidtól.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol az alkálifém nátrium, kálium vagy lítium.
- 7. A 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észter gyógyászatilag elfogadható sói, amelyek mentesek más ösztrogén szteroidoktól.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag elfogadható só alkálifémsó.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol az alkálifém nátrium, kálium vagy lítium.
- 10. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely kalcium-8,9- dehidroösztron-3-szulfát.
- 11. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely magnézium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát.
- 12. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely ammónium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát.
- 13. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-alkil-amin-só, ahol az amin alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-etil-amin-só.
- 15. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-dialkil-amin-só, ahol az amin alkilrészei 1-6 szénatomosak.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-dimetil-amin-só.
- 17. Eljárás 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját tartalmazó stabil készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy trimetil-amin-kén-trioxidot 8,9dehidroösztron alkálifémsójával reagáltatunk poláros, aprotikus oldószerben trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatású mennyiségének jelenlétében
- 18. Eljárás 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját tartalmazó stabil készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy trimetil-amin-kén-trioxidot 8,95HU 211 971 A9 dehidroösztron alkálifémsójával reagáltatunk poláros, aprotikus oldószerben, majd a reakcióelegyhez trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatású mennyiségét adjuk, és a 8,9-dehidroösztron alkálifémsójának és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnak stabil elegyét kinyerjük.
- 19. Készítmény, amely tartalmazza a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját trisz(hidroxi-metil)amino-metánnal való kombinációban, és a készítmény más ösztrogén szteroidtól mentes.
- 20. A 19. igénypont szerinti készítmény, ahol a trísz(hidroxi-metil)-ammo-metánnak a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkáli fémsójához viszonyított aránya 1:0,5-0,5:1.
- 21. Gyógyászati készítmény, amely az 5-16., 19. vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
- 22. Az 5-16., 19. vagy 20. igénypontok bármelyike szerint: készítmény alkalmazása ösztrogénhiány pótlására. a tejelválasztás visszaszorítására, a járványos fültómirigy-gyulladás megelőzésére és kezelésére, az atheroszklerózis és az időskori oszteoporózis kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
- 23. Állatgyógyászati készítmény, amely az 5-16., 19 vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti készítményt és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 24. Az 5-16., 19. vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása a visszamaradott fejlődéséi nőstények, az inkontinencia. az ivartalanított nőstények hüvelygyulladása, a fájási renyheség, a piomeua és a visszamaradott borjúmembránok utánpótlásos kezelésére szolgáló állatgyógyászati készítmények előállítására.
- 25. 8,9-Dehidroösztron alkalmazása atheroszkleróz.is kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására
- 26. 8,9-Dehidroösztron vagy 8.9-dehidroösztronszulfátészter-só alkalmazása atheroszklerózis kifejlődését elősegítő artériás sebek eltávolítására szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 27. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyászatilag elfogadható só előállítására, azzal jellemezve, hogy a8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észtert bázissal, így alkálifém-hidroxiddal, alkáliföldfém-hidroxiddal, aminnal, ammóniával vagy ammónium-hidroxiddal kezeljük.
- 28. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, lényegében ahogy az előzőekben az 1-5. vagy 7. példa bármelyikében leírtuk.
- 29. Vegyület vagy készítmény az ösztrogénhiány pótlására, a tejelválasztás visszaszorítására, a járványos fültőmirigy-gyulladás megelőzésére és kezelésére, az atheroszklerózis és az időskori oszteoporózis kezelésére szolgáló eljárásban való alkalmazásra, ahol a vegyület vagy a készítmény az 5-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza és az eljárásban ezt a vegyületet vagy a készítményt adagoljuk.
- 30. Vegyület vagy készítmény állatgyógyászati alkalmazásra a visszamaradott fejlődésű nőstények, az inkontinencia, az ivartalanított nőstények hüvelygyulladása, a fájási renyheség, a piometra és a visszamaradott boíjúmembránok utánpótlásos kezelésére szolgáló eljárásban, ahol a vegyület vagy a készítmény az 5-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza és az eljárásban ezt a vegyületet vagy a készítményt adagoljuk.
- 31. Vegyület vagy készítmény atheroszklerózis kezelésére szolgáló eljárásban való alkalmazásra, ahol a vegyület vagy a készítmény 8,9-dehidroösztront tartalmaz és az eljárásban ezt a vegyületet vagy készítményt adagoljuk.
- 32. Vegyület vagy készítmény az atheroszklerózis kifejlődését elősegítő artériás sebek eltávolítására szolgáló eljárásban való alkalmazásra, ahol a vegyület vagy a készítmény 8,9-dehidroösztront vagy 8,9-dehidroösztron-szulfát-észter-sót tartalmaz, és az eljárásban ezt a vegyületet vagy készítményt adagoljuk.
- 33. Új vegyületek, lényegében ahogy itt leírtuk.
- 34. Új eljárás stabil készítmények előállítására, lényegében ahogy itt leírtuk.
- 35. Az 5-16., 19. vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti készítmények új alkalmazása, lényegében ahogy itt leírtuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/841,694 US5210081A (en) | 1992-02-26 | 1992-02-26 | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211971A9 true HU211971A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=25285489
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402457A HUT67553A (en) | 1992-02-26 | 1993-02-19 | Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production |
| HU95P/P00495P HU211971A9 (en) | 1992-02-26 | 1995-06-28 | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402457A HUT67553A (en) | 1992-02-26 | 1993-02-19 | Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5210081A (hu) |
| EP (2) | EP0628052B1 (hu) |
| JP (1) | JP3715645B2 (hu) |
| KR (1) | KR100256861B1 (hu) |
| AR (2) | AR042262A2 (hu) |
| AT (2) | ATE342272T1 (hu) |
| AU (2) | AU677181B2 (hu) |
| CA (1) | CA2089707A1 (hu) |
| DE (2) | DE69334073T2 (hu) |
| DK (2) | DK0628052T3 (hu) |
| ES (2) | ES2274555T3 (hu) |
| FI (1) | FI115915B (hu) |
| GR (1) | GR3029620T3 (hu) |
| HK (2) | HK1020282A1 (hu) |
| HU (2) | HUT67553A (hu) |
| LV (1) | LV12240B (hu) |
| MX (1) | MX9300969A (hu) |
| PT (1) | PT864583E (hu) |
| SG (1) | SG49715A1 (hu) |
| TW (1) | TW257677B (hu) |
| WO (1) | WO1993017036A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA93746B (hu) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210081A (en) * | 1992-02-26 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| DE4334823C2 (de) * | 1993-10-09 | 1998-09-17 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen |
| US5395831A (en) * | 1994-04-08 | 1995-03-07 | American Home Products Corporation | Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| US5998639A (en) * | 1995-11-06 | 1999-12-07 | Akzo Nobel, N.V. | Sulfatation of estrogen mixtures |
| AU703814B2 (en) * | 1995-12-04 | 1999-04-01 | Wyeth | Antioxidant |
| DE19631542C1 (de) * | 1996-07-25 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten II |
| DE19631543C1 (de) * | 1996-07-25 | 1997-11-20 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| ID18256A (id) * | 1996-09-16 | 1998-03-19 | American Home Prod | Penggunaan dari 8,9-dehidro estron sebagai estrogen dengan hasil netral pada tingkat prolaktin |
| AR014096A1 (es) * | 1996-10-11 | 2001-02-07 | Wyeth Corp | 17 alfa,8,9-deshidroestradiol y 17 beta delta 8,9 deshidroestradiol, el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento, una composicionfarmaceutica que los comprende y un procedimiento para su preparacion. |
| ZA979204B (en) * | 1996-10-16 | 1999-04-14 | American Home Prod | Use of 8,9-dehydroestrone in treating vasomotor symptoms |
| IL124213A (en) * | 1997-05-02 | 2004-12-15 | Akzo Nobel Nv | Sulfation of estrogen mixtures |
| US6432643B1 (en) | 1999-10-22 | 2002-08-13 | Duke University | Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels |
| US6855703B1 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
| US6660726B2 (en) * | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
| US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
| US7989436B2 (en) * | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US20030158432A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-08-21 | Leonard Thomas W. | Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex |
| US8349819B2 (en) * | 2002-10-09 | 2013-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories New York, Inc. | Steroid extraction process from urine sources |
| US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
| WO2004091535A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Barr Laboratories, Inc. | Methods of administering estrogens and progestins |
| ES2623363T3 (es) * | 2004-06-07 | 2017-07-11 | Wyeth Llc | Revestimientos de azúcar y procedimientos para su obtención |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| US20060183724A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-17 | Diliberti Charles E | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
| AR054806A1 (es) * | 2005-06-29 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Formulaciones de estrogenos conjugados y bazedoxifeno |
| WO2007076144A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
| MX2009004960A (es) * | 2006-11-07 | 2009-06-05 | Wyeth Corp | Revestimientos de azucar y metodos para los mismos. |
| MX2009007254A (es) * | 2007-01-12 | 2009-08-12 | Wyeth Corp | Composiciones de tableta en tableta. |
| WO2008100769A2 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Wyeth | Process for selective sulfation of aromatic hydroxyl groups |
| US7902147B2 (en) * | 2007-11-05 | 2011-03-08 | Duke University | Chronic lymphocytic leukemia prognosis and treatment |
| TW201127386A (en) | 2009-10-27 | 2011-08-16 | Wyeth Llc | Bazedoxifene formulations with antioxidants |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2834712A (en) * | 1953-05-27 | 1958-05-13 | American Home Prod | Urinary estrogen compositions and methods for preparing them |
| US3079410A (en) * | 1960-04-02 | 1963-02-26 | Hoechst Ag | Process for stabilizing anionic and cationic ester salts of 21-hydroxy-20-ketosteroids in an aqueous solution |
| US3959322A (en) * | 1960-09-22 | 1976-05-25 | Herchel Smith | Synthesis of 13-alkyl-gon-4-ones |
| DE1200476B (de) * | 1961-04-10 | 1965-09-09 | Frosst & Co Charles E | Stabilisierung von trockenen Zubereitungen synthetischer Alkalisalze von OEstronsulfat |
| US3551459A (en) * | 1962-10-04 | 1970-12-29 | Herchel Smith | 13-methyl-8-isogonanes |
| US3394153A (en) * | 1965-08-18 | 1968-07-23 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of d, 1-8-dehydroestrone, and intermediates obtained therefrom |
| NL6805153A (hu) * | 1968-04-10 | 1969-10-14 | ||
| US3644618A (en) * | 1968-10-29 | 1972-02-22 | Frosst & Co Charles E | Stable composition of synthetic sodium estrone sulfate |
| US3608077A (en) * | 1969-11-13 | 1971-09-21 | Syntex Corp | Stabilization of metal steroid alcohol sulfates |
| US3649621A (en) * | 1969-12-19 | 1972-03-14 | American Home Prod | Novel 3-cyclopentyl ethers of 13-alkylgon-poly-enes |
| GB1451109A (en) * | 1973-08-17 | 1976-09-29 | Rech Et Dapplications Scient S | Derivatives of oestrone and their use in therapy |
| GB1528321A (en) * | 1975-07-07 | 1978-10-11 | Leo Ab | Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters |
| SE439586B (sv) * | 1975-09-05 | 1985-06-24 | Kanebo Ltd | Sett att framstella ett stabilt farmaceutiskt torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat |
| US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
| US5210081A (en) * | 1992-02-26 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
-
1992
- 1992-02-26 US US07/841,694 patent/US5210081A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 US US07/984,741 patent/US5288717A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-03 ZA ZA93746A patent/ZA93746B/xx unknown
- 1993-02-17 CA CA002089707A patent/CA2089707A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-18 US US08/019,387 patent/US6169082B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 DE DE69334073T patent/DE69334073T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 AT AT98201290T patent/ATE342272T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 WO PCT/US1993/001500 patent/WO1993017036A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-19 JP JP51497793A patent/JP3715645B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 EP EP93906093A patent/EP0628052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 EP EP98201290A patent/EP0864583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 SG SG1996004314A patent/SG49715A1/en unknown
- 1993-02-19 KR KR1019940702962A patent/KR100256861B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 ES ES98201290T patent/ES2274555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 PT PT98201290T patent/PT864583E/pt unknown
- 1993-02-19 AT AT93906093T patent/ATE174342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 DK DK93906093T patent/DK0628052T3/da active
- 1993-02-19 DE DE69322497T patent/DE69322497T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-19 DK DK98201290T patent/DK0864583T3/da active
- 1993-02-19 ES ES93906093T patent/ES2125975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 AU AU37260/93A patent/AU677181B2/en not_active Ceased
- 1993-02-19 HU HU9402457A patent/HUT67553A/hu unknown
- 1993-02-22 TW TW082101242A patent/TW257677B/zh active
- 1993-02-23 MX MX9300969A patent/MX9300969A/es unknown
-
1994
- 1994-08-25 FI FI943903A patent/FI115915B/fi active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00495P patent/HU211971A9/hu unknown
- 1995-10-24 AR ARP9501333967A patent/AR042262A2/es unknown
-
1997
- 1997-05-07 AU AU20076/97A patent/AU711571B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-24 HK HK99105414A patent/HK1020282A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 HK HK98112284A patent/HK1011369A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-13 LV LVP-99-05A patent/LV12240B/en unknown
- 1999-03-08 GR GR990400707T patent/GR3029620T3/el unknown
-
2003
- 2003-12-09 AR ARP030104530A patent/AR042345A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211971A9 (en) | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters | |
| US7696189B1 (en) | Prostate and breast cancer treatment | |
| US6855836B2 (en) | 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| US20030232797A1 (en) | Novel derivatives of androstane and androstene with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing various conditions, diseases, and disorders | |
| US5998638A (en) | Ester salt of 5α-pregn-16-en-3β-ol-20-one 3-sulfate | |
| JP2002527448A (ja) | プレグナン・グルクロニド | |
| KR20010012179A (ko) | 프로게스틴 활성을 갖는 5α-프레근-16-엔-3β-올-20-온3-설페이트 에스테르의 염 | |
| KR20010012180A (ko) | 프로게스틴 및 중추신경계 질환에 유용한5α-프레그난-3β, 16α-디올-20-온 3-설페이트의약제학적으로 허용되는 염 | |
| EP0259168B1 (en) | New water-soluble salts of thionapthene-2-carboxylic acid | |
| JPH0138771B2 (hu) | ||
| JPH06100576A (ja) | 骨粗鬆症治療剤または予防剤 | |
| KR20010012193A (ko) | 에스트로겐으로서의 활성을 갖는3-하이드록시-에스트르-5(10)-엔-17-온 3-설페이트의약제학적으로 허용되는 염 | |
| KR20010012155A (ko) | 방향족 ｂ-환을 갖는 에스트로겐성19-노르아든로스트-17-온 유도체 | |
| JP2001523268A (ja) | プレグナン−３，２０−ジオールのモノおよびジ硫酸エステル | |
| MXPA00012805A (en) | Testosterone derivative | |
| CS209862B2 (cs) | Způsob výroby -L-glutamyltaurinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: WYETH (DELAWARE ALLAMBAN BEJEGYZETT CEG), US |