HU211971A9 - Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters - Google Patents

Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters Download PDF

Info

Publication number
HU211971A9
HU211971A9 HU95P/P00495P HU9500495P HU211971A9 HU 211971 A9 HU211971 A9 HU 211971A9 HU 9500495 P HU9500495 P HU 9500495P HU 211971 A9 HU211971 A9 HU 211971A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dehydroestrone
compound
composition
alkali metal
sulfate
Prior art date
Application number
HU95P/P00495P
Other languages
English (en)
Inventor
Panolil Chirukan Raveendranath
John Anthony Wichtowski
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU211971A9 publication Critical patent/HU211971A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Alkálífém-8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek
A találmány háttere
A természetben előforduló nagy tisztaságú, alacsony toxicitású ösztrogén készítményeket, így a PremarinR-t előnyösen alkalmazzák a klimaxos tünetek, az oszteoporózis/oszteopenia kezelésére ösztrogénhiányos nőknél és más hormonális rendellenesség kezelésére. A természetben előforduló ösztrogén készítmények ösztrogén komponense általában az ösztron, az ekvilin, az ekviienin, a β-ösztradiol, a dihidroekvilenin és a -dihidroekvilenin szulfát észterei (US 2 834 712). Az ösztrogén készítményeket általában szerves vagy szervetlen savak alkálifémsóival pufferelik vagy stabilizálják lényegében semleges, mintegy 6,5 és 7,5 közötti pH-értéken. Karbamidot is használnak stabilizátorként (US 3 608 077). Antioxidánsoknak szintetikus konjugált ösztrogének stabilizálásának céljából történő beépítését és a hidrolízis megakadályozásának céljából TriszR-szel végzett pH szabályozás hiányosságait az US 4 154 820 irodalmi helyen ismertetik.
A 8,9-dehidroösztron ismert vegyület, amely intermedierként alkalmazható ösztron szintetikus előállítására 9,11-telítetlenségű izomerizálással (US 3 394 153) és ugyancsak intermedierként alkalmazható 3-(ciklopentil-oxi)-17-etinil-származékok előállításánál (US 3 649 621, XXVHI. példa). A 8,9-dehidroösztron emellett ösztrogén hatású, és csökkenti a vér zsírszintjét (US 3 391 169. 11. és 12. példa).
A találmány leírása
Találmányunk tárgyát képezik a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmányunk szerint a gyógyászatilag elfogadható sók a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium-, alkil-amin- és dialkil-aminsói. Az alkálifémsók mentesek a természetben előforduló vegyes észterekben lévő más konjugált észterektől A találmányunk tárgyát képezik a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek stabilizált sói trisz(hidroxi-metil)amino-metánnal való kombinációban, valamint a 8,9dehidrobsztron-3-szulfát-észter-sóknak és a 8,9-dehidroösztronnak kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére történő alkalmazása.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá eljárás a 8,9dehidroösztron-szulfát-észtcrek sóinak és az ezeket tartalmazó stabilizált készítményeknek az előállítására, amely eljárással a termék kiválóan szabályozható. A találmányunk szerinti eljárás különbözik a szteroidok szulfatálására ismert általános eljárásoktól, amelyeket a szteroidnak amin-kén-trioxid-komplexszel történő kezelésével, majd ezt követően erős alkálifém-bázissal töltött kationcserélő gyantával történő kezelésével folytatnak le, előnyösen hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben. Az említett, szteroidoknak a szulfatálására ismert eljárások hatástalanok a 8,9-dehidroösztron szulfatálásánál. A találmányunk szerint a 8,9-dehidroösztront elősz.ör alkálifémsójává alakítjuk, majd enyhe reakciókörülmények között poláros aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban trimetil-amin-kén-trioxiddal szulfatáltuk, egyidejűleg, vagy ezt követő trisz(hidroxí-metil)-amino-metán stabilizátor adagolásával. A kiindulási 8,9-dehidroösztron intermedierek előállításánál alkalmazott alkálifém bázis előnyösen nátriumvagy kálium hidridje formájában vagy lítium n-butil-lítium formájában.
A kalcium- vagy magnézium-kationt tartalmazó alkáliföldfém-sókat vagy közvetlenül megfelelő bázissal, az alkálifém-sóknak közvetlen transzmetallozásával állítjuk elő, vagy pedig kicserélési reakcióban kationcserélő gyantát használunk, ilyen gyanták lehetnek a gyengén savas Amberlite ioncserélő gyanták, a DP-1, IRC-50, IRC-76, CG-50 vagy IRP-64 típusok a megfelelő ciklusban. A szulfát-észterek alkálifémsóinak gyenge savval, így ecetsavval történő megsavanyításával, majd alkohollal, így n-butanollal történő extrahálással és sztöchiometrikus mennyiségű kalcium- vagy magnézium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy a kívánt aminnal történő semlegesítéssel is előállíthatunk kívánt esetben egyéb sókat. Az aminsók esetén például az 1-6 szénatomos monoalkil-aminok, így a metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin. butil-amin, tercier-butil-amin, hexil-amin alkalmazhatók. A dialkil-amin-sók alkilrészenként 1-6 szénatomot tartalmaznak, és ezek előállításához például dimetilamint, dietil-amint, diizopropil-amint, di(2-metil-pentil)-amint, dihexil-amint használunk.
A következő példákban a 8,9-dehidroösztron sóinak az előállítását mutatjuk be Na H-val, KH-val vagy n-butil-lítiummal tetrahidrofuránban inért légkörben, mintegy 0 ’C hőmérsékleten végzett közvetlen metallozással. Az alkálifémsót tartalmazó oldatokat közvetlenül használjuk fel a szulfatálási reakcióban. A trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnak az eljárás különböző fázisaiban történő bevitelét szintén bemutatjuk. A
6. és 7. példában a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatását mutatjuk be.
1. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Nátrium-hidridnek (0,24 g. 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk
8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát. 10 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyhez trimeíil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól) adtunk. A reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd hozzáadtunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt (1,79 g, 15 mmól) és a keverést egy éjszakán át folytattuk. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (180 ml) és dietil-éterrel (2x50 ml) mostuk. A vizes oldatot szinterezett üvegszűrőn (közepes porozitású) szűrtük, és a szűrletet liofilizáltuk, így 5,2 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96,3%.
A nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát megsavanyítottuk. így a szabad szulfát-észtert kaptuk, majd ezt n-butanollal extraháltuk, és a kapott
HU 211 971 A9 savat kalcium-hidroxiddal semlegesítettük, majd a kapott terméket liofilizáltuk, így kaptuk a kalcium8,9-dehidroösztron-3-szuIfátot. Analóg módon végeztük a reakciót magnézium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, így kaptuk a magnézium-8,9-dehidroösztron-3-szulfátol és az ammónium-8,9-dehidroösztron-3-szulfátot.
2. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztrvn-3-szuIfát
Nátrium-hidridnek (0,24 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk 8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd hozzáadtunk trisz(hídroxi-metil)-amino-metánt (1,79 g, 10 mmól), majd további 30 perc után trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól), cs a kapott elegyet egy éjszakán át kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (40 ml). A vizes fázist dietil-éterrel (2x20 ml) mostuk, majd liofilizáltuk, így 5,1 g szilárd anyagot kaptunk. Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96.2%.
A nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát Amberlite IRC-50 oszlopon vezettük át, így a szabad szulfát-észtert savként kaptuk, amelyet etil-aminnal kezeltünk. így kaptuk a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-etil-amin-sóját, amely terméket liofilizálunk. Dimetil-aminnal a 8.9-dehidroösztron-3-szulfátdimelilamin-sóját kaptuk.
3. példa
Nátrium-8.9-dehidroösztron-3-szulfát Nátrium-hidridnek (0,24 g. 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk
8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldalát. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 percig kevertük, és hozzáadtunk trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól). A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. Az oldószereket lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (50 ml), a vizes fázist dietil-éterrel (2x20 ml) mostuk, majd hozzáadtunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt. A kapott tiszta oldatot liofilizáltuk, így 5,04 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátnum-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96,2%.
4. példa
Lítium-8.9-dehidmösztron-3-szulfát Trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnak (0,63 g,
5,2 mmól) és 8,9-dehidroösztronnak (0,94 g, 35 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített elegyéhez -70 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtunk n-butil-lítiumot (2,5 m, hexánban készített oldat, 1,4 ml). A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 10 percig, majd a hűtőfürdőt eltávolítottuk. A kapott reakcióelegyhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (0,49 g, 3,5 mmól), majd a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és egy éjszakán át kevertük. Az oldószereket lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (150 ml). A kapott vizes oldatot dietil-éterrel (3x35 ml) mostuk és liofilizáltuk, így 1,11 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a lítium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 90,4%.
5. példa
Kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Kálium-hidridnek (0,14 g, 3,5 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt (0,63 g, 5,2 mmól), majd a kapott reakcióelegyhez hozzáadtuk 8,9-dehidroösztronnak (0,94 g, 3,5 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített oldatát. 15 perc elteltével beadagoltunk trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (0,48 g, 3,5 mmól). A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, további tetrahídrofuránt (15 ml) adtunk hozzá, és a keverést egy éjszakán át folytattuk. Az oldószereket lepároltuk, és a visszamaradó anyagot felvettük vízben (150 ml). A kapott vizes oldatot dietil-éterrel (3x35 ml) mostuk, majd liofilizáltuk, így 1,63 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 91,3%.
A kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát Amberlite IRP-64 tartalmú ioncserélő gyanta oszlopon vezettük át erős kalcium-hidroxid-oldatot eluálószerként használva, így kaptuk a ka!cium-8,9-dehidroöszlron-3-szulfátot. A magnézium- és ammóniumsókat hasonló módon állítottuk elő.
Az ismertetett előállítási módokból látható, hogy a találmány szerinti eljárás egyszerűen folytatható le, és nagy tisztaságú terméket szolgáltat.
6. példa
Nátrium-8,9-dehidmösztron-3-szulfát NaH-nak (0,57 g, 24 mmól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtuk
8,9-dehidroösztronnak (5,36 g, 20 mmól) tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatát 10 perc alatt. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. és trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (3,34 g, 24 mmól) adtunk hozzá. A keverést 24 órán
HU 211 971 A9 át folytattuk. Az oldószereket eltávolítottuk, és a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterben reszuszpendáltuk, és vízzel (100 ml) extraháltuk. A vizes fázist elválasztottuk, dietil-éterrel (2x20 ml) mostuk és liofilizáltuk, így 5,65 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 73,8%.
HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 33% (két hét után ismételten vizsgálva).
7. példa
Nátrium-8,9-dehidmösztron-3-szulfát
Nátrium-hidridnek (0,72 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 ’C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt (5,38 g, 44 mmól), majd a kapott reakcióelegyhez hozzáadtuk
8,9-dehidroösztron (8,04 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (110 ml) készíteti oldatát. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, hozzáadtunk trietil-amin-kén-trioxidot (4,21 g, 30 mmól), és a kapott reakcióelegyet 24 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 15,2 g szilárd anyagot kaptunk.
Analízis: HPLC/GC-vel végzett vizsgálat alapján a nátnum-8.9-dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 55,8%.
HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 55,3% (két hét után ismételten vizsgálva).
HPLC/GC-vel végzett vizsgálat alapján a trisz(hidroxil-amin)amino-metán tisztasága 30.9%.
Spektrum adatok:
'H és ,3CNMR (400 MHz) spektrumok megfelelnek a szerkezetnek. Az Ή-NMR spektrum alapján a konjugált ösztrogénnek a trisz(hidroxi-metil)-aminometánhoz viszonyított aránya mintegy 1:1,5.
A 6. példából látható, hogy stabilizálás nélkül a szulfátészter gyorsan degradálódik, míg a trisz(hidroxí-metil)-aminometán védelmet jelent a hidrolilikus degradációval szemben, mint ezt a 7. példa adatai mutatják, ahol a szulfátészter tisztasága lényegében azonos maradt 2 hét elteltével, így tehát a termék jobban kézben tartható, mint trisz(hidroxi-metil)-amino-metán nélkül. A stabilizált terméket szilárd anyagként izoláltuk, nagy tisztaságú és a szükséges oldhatóságát mutatja vízben semleges vagy ehhez közeli pH-értéken, és megtartja a gyógyászati ösztrogén aktivitását.
A találmány szerinti vegyületek ösztrogén aktivitását úgy vizsgáltuk, hogy patkányoknak és egereknek 7 napon, illetve 3 napon át orálisan vagy parenterálisan (szubkután) adagoltuk a vegyületeket, és mértük a méhtömeg növekedéséi a hordozóanyag kontrolihoz képest. Az eredményeket a következők voltak.
/. táblázat
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát ösztrogenicítása-patkányok méhtömege
Kezelés3 Adagolás15 (Mg) Adagolás módja Tömeg (mg)
Hordozó (olaj) - s. c. 46,3+2,7
Hordozó (dH2O) - s. c, 43,4+3,5
Nátrium-8,9-dehidro- 0,1 s. c. 39,8+2,1
ösztron-3-szulfát 0,3 s. c. 46,1+2,4,
1,0 s. c. 50,3+2,7
3,0 s. c. 71,9±1.2
10,0 s. c. 92,2+5,7
a Hat patkány csoportonként b Napi adagolás 7 napon át
II. táblázat
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát ösztrogenicitása- egerek méhtömege
Kezelés2 Adagolás*1 (Mg) Adagolás módja Tömeg (mg)
Hordozó (dH2O) 0,3 ml s. c. 11,2+0,3
Nátrium-8,9-dehidro- ösztron-3-szulfát 0.1 s. c. 17,9+3,0
0,3 s. c. 18,9+2,3
1.0 s. c. 21,3+2,6
3,0 s. c. 23,1±3,2
10,0 s. c. 22.7±0,8
Nátrium-8,9-dehidro- ösztron-3-szulfát 0.3 P ° 18.4±1,4
1,0 p. 0. 14,6±1,7
3,0 p. 0. 17,8±0,4
10.0 p. 0. 19,1+0,9
30,0 p. 0. 24,1 + 1,1
a Négy egér csoportonként b Összes adagolási mennyiség 3 nap alatt
A találmány szerinti 8,9-dehidroösztron-3-szulfátészterek sói tehát öszlrogének, amelyek alkalmasak az ösztrogénhiány helyettesítéses gyógyítására. A vegyületek ezenkívül alkalmasak a tejelválasztás visszaszorítására, a járványos fültőmirigy-gyulladás, a heregyulladás és az időskori osztreoporózis megelőzésére és gyógyítására. Állatgyógyászati szempontból a találmány szerinti szteroidok alkalmazhatók a fejletlen nőstények kezelésére, az inkontinencia, az ivartalanított nőstények hűvelygyulladásának és a fájás renyheségnek. a piometrának a kezelésére, valamint alkalmazhatók fejlődésben visszamaradott borjúmembránok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen értékesek, mivel kardiovaszkuláris védő tulajdonságokkal is rendelkeznek, és alkalmazhatók az atheroszklerózis kezelésére. A kardiovaszkuláris védő tulajdonságok nagy jelentőségűek a klimaxos betegeknek ösztrogénnel történő kezelése során az oszteoporózis megakadályozá4
HU 211 971 A9 sának céljából és férfiaknál olyan esetekben, ahol ösztrogén terápia szükséges.
Az atheroszklerózis kezelése általában a következmények (angina pectoris, miokardiális infarktus, arritmia, szívelégtelenség, veseelégtelenség, gutaütés, perifériális artériás elzáródás és hasonló betegségállapotok csökkentésére) irányul antilipidémiás hatású hatóanyagoknak az adagolása, a vérnyomásnak 10-20%-kal történő csökkentése és a nagy sűrűségű vérzsírszint diétával és gyakorlatokkal történő növelése útján. Ezeknek az intézkedéseknek a következtében a betegségállapot előrehaladásának a sebessége csökken, de vissza nem fordítható. Az antiatheroszklerotikus szereket általában az adott betegség kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel, így antilipidémiás szerekkel, antiarritmiás szerekkel, β-blokkoló szerekkel együtt adagolják. így a találmány szerinti vegyületeknek a vérzsírszintcsökkentő hatása egy további előny az atheroszklerózis kezelésénél.
A vegyületeknek kardiovaszkuláris védő hatása révén találmányunk tárgyát képezi eljárás atheroszklerózis kezelésére, amely szerint a 8,9-dehidroösztron-3szulfát-észterek alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium-, alkil-amin- vagy dialkil-amin-sójának antiatheroszklerotikus mennyiségét adagoltuk orálisan vagy parenterálisan. Az alkilcsoportok az aminsók esetén 1-6 szénatomosak. Természetesen a 8.9-dehidroösztron maga. amely a szulfátészter-sók metabolitja, illetve in vivő hidrolízis terméke, szintén kardiovaszkuláris védőhatású, ugyanúgy, mint az észterek, és adott esetben, amennyiben hozzáférhető, önmaga is alkalmazható. bizonyos esetben alkalmazása célszerű. Ezzel a szteroiddal mind az artériás felületi bántalmak. mind az artériás koleszterintartalom lényegesen csökkenthető adagtól függő kezeléssel.
Ha a találmány szerinti szteroidokat melegvérű állatoknál ösztrogén szerekként, vagy egyetlen kardiovaszkuláris védőszerként alkalmazzuk, adagolhattuk ezeket önmagukban vagy farmakológiailag elfogadható hordozóanyagokkal együtt, amelyeknek a mennyisége az adott vegyület oldhatóságától, kémiai természetétől. az adagolás módjától és a szokásos gyógyászati gyakorlattól függ. így például adagolhatjuk a vegyületeket orálisan tabletták vagy kapszulák formájában, amelyek kötőanyagot, így keményítőt, tejet, cukrot, bizonyos agyagokat tartalmaznak. Az adagolás történhet orálisan oldatok formájában is. amelyek színező- és ízjavítószereket tartalmaznak, vagy történhet az adagolás parenterális injekcióval. Parenterális adagolás esetén a vegyületeket steril oldatok formájában alkalmazzuk, amelyek egyéb oldott anyagokat is, például megfelelő mennyiségű sót vagy glükózt tartalmaznak az oldat izotóniássá tételének céljából.
A találmány szerinti készítmények adagolása függ az adagolás módjától és az alkalmazott vegyülettől. Ugyancsak függ a kezelt betegtől magától. A kezelést általában az optimálisnál kisebb mennyiségű hatóanyaggal kezdtük. Ezután az adagolást kis részletekben. az optimális eléréséhez szükséges mennyiségig növeltük. A találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely hatásos eredményt ad bármilyen káros mellékhatás nélkül, és ez az adagolási mennyiség mintegy 0,02 g és mintegy 500 pg/kg/nap mennyiség. Az adagolási mennyiség függ a kezelt beteg korától, nemétől, testtömegétől, a betegség súlyosságától, a betegséget megelőző életmódtól. Az adagolási mennyiséget az orvos határozza meg, figyelembe véve a betegnek a gyógyszerre adott reakcióját.

Claims (35)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. 8,9-dehidroösztron alkálifémsója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az alkálifém nátrium, kálium vagy lítium.
  3. 3. Eljárás 8,9-dehidroösztron alkálifémsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8,9-dehidroösztront alkálifém bázissal kezeljük, és így a vegyület alkálifémsóját állítjuk elő.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém bázisként nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy n-butil-lítiumol alkalmazunk.
  5. 5. Készítmény, amely áll lényegében 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észter alkálifémsójából, és a készítmény mentes más ösztrogén szteroidtól.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol az alkálifém nátrium, kálium vagy lítium.
  7. 7. A 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észter gyógyászatilag elfogadható sói, amelyek mentesek más ösztrogén szteroidoktól.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag elfogadható só alkálifémsó.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol az alkálifém nátrium, kálium vagy lítium.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely kalcium-8,9- dehidroösztron-3-szulfát.
  11. 11. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely magnézium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát.
  12. 12. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely ammónium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát.
  13. 13. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-alkil-amin-só, ahol az amin alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-etil-amin-só.
  15. 15. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-dialkil-amin-só, ahol az amin alkilrészei 1-6 szénatomosak.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-dimetil-amin-só.
  17. 17. Eljárás 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját tartalmazó stabil készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy trimetil-amin-kén-trioxidot 8,9dehidroösztron alkálifémsójával reagáltatunk poláros, aprotikus oldószerben trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatású mennyiségének jelenlétében
  18. 18. Eljárás 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját tartalmazó stabil készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy trimetil-amin-kén-trioxidot 8,95
    HU 211 971 A9 dehidroösztron alkálifémsójával reagáltatunk poláros, aprotikus oldószerben, majd a reakcióelegyhez trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatású mennyiségét adjuk, és a 8,9-dehidroösztron alkálifémsójának és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnak stabil elegyét kinyerjük.
  19. 19. Készítmény, amely tartalmazza a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját trisz(hidroxi-metil)amino-metánnal való kombinációban, és a készítmény más ösztrogén szteroidtól mentes.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti készítmény, ahol a trísz(hidroxi-metil)-ammo-metánnak a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkáli fémsójához viszonyított aránya 1:0,5-0,5:1.
  21. 21. Gyógyászati készítmény, amely az 5-16., 19. vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
  22. 22. Az 5-16., 19. vagy 20. igénypontok bármelyike szerint: készítmény alkalmazása ösztrogénhiány pótlására. a tejelválasztás visszaszorítására, a járványos fültómirigy-gyulladás megelőzésére és kezelésére, az atheroszklerózis és az időskori oszteoporózis kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
  23. 23. Állatgyógyászati készítmény, amely az 5-16., 19 vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti készítményt és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  24. 24. Az 5-16., 19. vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása a visszamaradott fejlődéséi nőstények, az inkontinencia. az ivartalanított nőstények hüvelygyulladása, a fájási renyheség, a piomeua és a visszamaradott borjúmembránok utánpótlásos kezelésére szolgáló állatgyógyászati készítmények előállítására.
  25. 25. 8,9-Dehidroösztron alkalmazása atheroszkleróz.is kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására
  26. 26. 8,9-Dehidroösztron vagy 8.9-dehidroösztronszulfátészter-só alkalmazása atheroszklerózis kifejlődését elősegítő artériás sebek eltávolítására szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
  27. 27. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyászatilag elfogadható só előállítására, azzal jellemezve, hogy a
    8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észtert bázissal, így alkálifém-hidroxiddal, alkáliföldfém-hidroxiddal, aminnal, ammóniával vagy ammónium-hidroxiddal kezeljük.
  28. 28. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, lényegében ahogy az előzőekben az 1-5. vagy 7. példa bármelyikében leírtuk.
  29. 29. Vegyület vagy készítmény az ösztrogénhiány pótlására, a tejelválasztás visszaszorítására, a járványos fültőmirigy-gyulladás megelőzésére és kezelésére, az atheroszklerózis és az időskori oszteoporózis kezelésére szolgáló eljárásban való alkalmazásra, ahol a vegyület vagy a készítmény az 5-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza és az eljárásban ezt a vegyületet vagy a készítményt adagoljuk.
  30. 30. Vegyület vagy készítmény állatgyógyászati alkalmazásra a visszamaradott fejlődésű nőstények, az inkontinencia, az ivartalanított nőstények hüvelygyulladása, a fájási renyheség, a piometra és a visszamaradott boíjúmembránok utánpótlásos kezelésére szolgáló eljárásban, ahol a vegyület vagy a készítmény az 5-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza és az eljárásban ezt a vegyületet vagy a készítményt adagoljuk.
  31. 31. Vegyület vagy készítmény atheroszklerózis kezelésére szolgáló eljárásban való alkalmazásra, ahol a vegyület vagy a készítmény 8,9-dehidroösztront tartalmaz és az eljárásban ezt a vegyületet vagy készítményt adagoljuk.
  32. 32. Vegyület vagy készítmény az atheroszklerózis kifejlődését elősegítő artériás sebek eltávolítására szolgáló eljárásban való alkalmazásra, ahol a vegyület vagy a készítmény 8,9-dehidroösztront vagy 8,9-dehidroösztron-szulfát-észter-sót tartalmaz, és az eljárásban ezt a vegyületet vagy készítményt adagoljuk.
  33. 33. Új vegyületek, lényegében ahogy itt leírtuk.
  34. 34. Új eljárás stabil készítmények előállítására, lényegében ahogy itt leírtuk.
  35. 35. Az 5-16., 19. vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti készítmények új alkalmazása, lényegében ahogy itt leírtuk.
HU95P/P00495P 1992-02-26 1995-06-28 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters HU211971A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/841,694 US5210081A (en) 1992-02-26 1992-02-26 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211971A9 true HU211971A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=25285489

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402457A HUT67553A (en) 1992-02-26 1993-02-19 Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
HU95P/P00495P HU211971A9 (en) 1992-02-26 1995-06-28 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402457A HUT67553A (en) 1992-02-26 1993-02-19 Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5210081A (hu)
EP (2) EP0628052B1 (hu)
JP (1) JP3715645B2 (hu)
KR (1) KR100256861B1 (hu)
AR (2) AR042262A2 (hu)
AT (2) ATE342272T1 (hu)
AU (2) AU677181B2 (hu)
CA (1) CA2089707A1 (hu)
DE (2) DE69334073T2 (hu)
DK (2) DK0864583T3 (hu)
ES (2) ES2125975T3 (hu)
FI (1) FI115915B (hu)
GR (1) GR3029620T3 (hu)
HU (2) HUT67553A (hu)
LV (1) LV12240B (hu)
MX (1) MX9300969A (hu)
PT (1) PT864583E (hu)
SG (1) SG49715A1 (hu)
TW (1) TW257677B (hu)
WO (1) WO1993017036A1 (hu)
ZA (1) ZA93746B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210081A (en) * 1992-02-26 1993-05-11 American Home Products Corporation Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
DE4334823C2 (de) * 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
US5395831A (en) * 1994-04-08 1995-03-07 American Home Products Corporation Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone
US5861431A (en) * 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
US5998639A (en) * 1995-11-06 1999-12-07 Akzo Nobel, N.V. Sulfatation of estrogen mixtures
AU703814B2 (en) * 1995-12-04 1999-04-01 Wyeth Antioxidant
DE19631542C1 (de) * 1996-07-25 1997-08-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten II
DE19631543C1 (de) * 1996-07-25 1997-11-20 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
ID18256A (id) * 1996-09-16 1998-03-19 American Home Prod Penggunaan dari 8,9-dehidro estron sebagai estrogen dengan hasil netral pada tingkat prolaktin
AR014096A1 (es) * 1996-10-11 2001-02-07 Wyeth Corp 17 alfa,8,9-deshidroestradiol y 17 beta delta 8,9 deshidroestradiol, el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento, una composicionfarmaceutica que los comprende y un procedimiento para su preparacion.
ZA979204B (en) * 1996-10-16 1999-04-14 American Home Prod Use of 8,9-dehydroestrone in treating vasomotor symptoms
IL124213A (en) * 1997-05-02 2004-12-15 Akzo Nobel Nv Sulfation of estrogen mixtures
US6432643B1 (en) 1999-10-22 2002-08-13 Duke University Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US6855703B1 (en) * 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US6660726B2 (en) 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US7989436B2 (en) * 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20030158432A1 (en) * 2002-01-08 2003-08-21 Leonard Thomas W. Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex
US8349819B2 (en) * 2002-10-09 2013-01-08 Dr. Reddy's Laboratories New York, Inc. Steroid extraction process from urine sources
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
EP1622623A4 (en) * 2003-04-11 2009-03-18 Barr Lab Inc METHOD FOR THE ADMINISTRATION OF ESTROGENIC AND TESTED
SV2006002136A (es) * 2004-06-07 2006-02-15 Wyeth Corp Recubrimientos de azucar y metodos para la fabricacion de los mismos ref. wytho141-504(am101587)
US20060040904A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 Ahmed Salah U Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof
EP1853272A1 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
AU2006263638A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Wyeth Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene
EP2289486A1 (en) * 2005-12-27 2011-03-02 Teva Women's Health, Inc. Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof
EP2079454A2 (en) * 2006-11-07 2009-07-22 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Sugar coatings and methods therefor
CN101631536A (zh) * 2007-01-12 2010-01-20 惠氏公司 片中片组合物
WO2008100769A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Wyeth Process for selective sulfation of aromatic hydroxyl groups
US7902147B2 (en) * 2007-11-05 2011-03-08 Duke University Chronic lymphocytic leukemia prognosis and treatment
CA2775599A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Wyeth Llc Bazedoxifene formulations with antioxidants

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2834712A (en) * 1953-05-27 1958-05-13 American Home Prod Urinary estrogen compositions and methods for preparing them
US3079410A (en) * 1960-04-02 1963-02-26 Hoechst Ag Process for stabilizing anionic and cationic ester salts of 21-hydroxy-20-ketosteroids in an aqueous solution
US3959322A (en) * 1960-09-22 1976-05-25 Herchel Smith Synthesis of 13-alkyl-gon-4-ones
DE1200476B (de) * 1961-04-10 1965-09-09 Frosst & Co Charles E Stabilisierung von trockenen Zubereitungen synthetischer Alkalisalze von OEstronsulfat
US3551459A (en) * 1962-10-04 1970-12-29 Herchel Smith 13-methyl-8-isogonanes
US3394153A (en) * 1965-08-18 1968-07-23 Merck & Co Inc Process for the preparation of d, 1-8-dehydroestrone, and intermediates obtained therefrom
NL6805153A (hu) * 1968-04-10 1969-10-14
US3644618A (en) * 1968-10-29 1972-02-22 Frosst & Co Charles E Stable composition of synthetic sodium estrone sulfate
US3608077A (en) * 1969-11-13 1971-09-21 Syntex Corp Stabilization of metal steroid alcohol sulfates
US3649621A (en) * 1969-12-19 1972-03-14 American Home Prod Novel 3-cyclopentyl ethers of 13-alkylgon-poly-enes
GB1451109A (en) * 1973-08-17 1976-09-29 Rech Et Dapplications Scient S Derivatives of oestrone and their use in therapy
GB1528321A (en) * 1975-07-07 1978-10-11 Leo Ab Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters
SE439586B (sv) * 1975-09-05 1985-06-24 Kanebo Ltd Sett att framstella ett stabilt farmaceutiskt torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US5210081A (en) * 1992-02-26 1993-05-11 American Home Products Corporation Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Also Published As

Publication number Publication date
KR100256861B1 (ko) 2000-08-01
AR042262A2 (es) 2005-06-15
TW257677B (hu) 1995-09-21
CA2089707A1 (en) 1993-08-27
EP0864583A3 (en) 2004-07-21
DK0628052T3 (da) 1999-07-12
JPH07504197A (ja) 1995-05-11
AU3726093A (en) 1993-09-13
DE69322497D1 (de) 1999-01-21
FI943903L (fi) 1994-08-25
EP0628052B1 (en) 1998-12-09
DE69334073D1 (de) 2006-11-23
AU2007697A (en) 1997-07-03
EP0864583B1 (en) 2006-10-11
MX9300969A (es) 1993-09-01
WO1993017036A1 (en) 1993-09-02
US6169082B1 (en) 2001-01-02
JP3715645B2 (ja) 2005-11-09
EP0628052A1 (en) 1994-12-14
US5210081A (en) 1993-05-11
AU677181B2 (en) 1997-04-17
HU9402457D0 (en) 1994-10-28
FI943903A0 (fi) 1994-08-25
ATE174342T1 (de) 1998-12-15
ATE342272T1 (de) 2006-11-15
KR950700318A (ko) 1995-01-16
HUT67553A (en) 1995-04-28
HK1020282A1 (en) 2000-04-07
US5288717A (en) 1994-02-22
SG49715A1 (en) 1998-06-15
GR3029620T3 (en) 1999-06-30
ZA93746B (en) 1994-08-03
DE69322497T2 (de) 1999-05-06
EP0864583A2 (en) 1998-09-16
LV12240A (lv) 1999-03-20
DE69334073T2 (de) 2007-02-01
PT864583E (pt) 2007-01-31
LV12240B (en) 1999-06-20
ES2125975T3 (es) 1999-03-16
FI115915B (fi) 2005-08-15
AU711571B2 (en) 1999-10-14
HK1011369A1 (en) 1999-07-09
ES2274555T3 (es) 2007-05-16
AR042345A2 (es) 2005-06-15
DK0864583T3 (da) 2006-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211971A9 (en) Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
US7696189B1 (en) Prostate and breast cancer treatment
US20030232797A1 (en) Novel derivatives of androstane and androstene with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing various conditions, diseases, and disorders
US5998638A (en) Ester salt of 5α-pregn-16-en-3β-ol-20-one 3-sulfate
HK1011369B (en) Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
CN1255141A (zh) 具有孕激素活性的5α－孕－16－烯－3β－醇－20－酮3－硫酸酯的盐
AU746326B2 (en) Pharmaceutically acceptable salts of 5alpha-pregnan-3beta, 16alp ha-diol-20-one 3-sulfate useful as progestins and CNS disorders
JP2002527448A (ja) プレグナン・グルクロニド
KR20010012193A (ko) 에스트로겐으로서의 활성을 갖는3-하이드록시-에스트르-5(10)-엔-17-온 3-설페이트의약제학적으로 허용되는 염
JPH06100576A (ja) 骨粗鬆症治療剤または予防剤
JPH0138771B2 (hu)
KR20010012155A (ko) 방향족 ｂ-환을 갖는 에스트로겐성19-노르아든로스트-17-온 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: WYETH (DELAWARE ALLAMBAN BEJEGYZETT CEG), US