JP2001510484A - ジ(ウリジン5’)−テトラホスフェート及びその塩の大規模生産のための方法 - Google Patents
ジ(ウリジン5’)−テトラホスフェート及びその塩の大規模生産のための方法Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I: 式 I (式中、XはNa,NH4及びHからなる群から選択され、但し全てのX基がHで あることはない) の化合物。 2.P1,P4−ジ(ウリジン5’−テトラホスフェート)、四ナトリウム塩。 3.P1,P4−ジ(ウリジン5’−テトラホスフェート)、四アンモニウム塩 。 4.式I: 式 I (式中、XはNa,NH4及びHからなる群から選択され、但し全てのX基がHで あることはない) の化合物又はその医薬として許容される塩を合成するための方法であって、 a)式IIa−d: 式IIa:ウリジン 式IIb:UMP 及びその塩; 式IIc:UDP 及びその塩; 式IId:UTP 及びその塩; のウリジン又はウリジンヌクレオチド化合物を、極性非プロトン性有機溶媒及び 疎水性アミンに溶解し; b)式IVa−b; 式IVa:−リン酸化剤 (式中、Xはハロゲンである); 式IVb:二リン酸化剤 (式中、Xは酸素、ヒドロキシ、ハロゲンからなる群から選択される)及びそ の塩 のリン酸化剤でリン酸化し、及び/又は式IIIa−c; 式IIIa:カルボジイミド (式中、R1及びR2は、独立して、C1−C8アルキル、C1 −C8シクロアルキル、C1−C8の任意に置換されたアルキル、ヒドロキシ及び アミノ基で任意に置換されたC1−C8シクロアルキル、アリール並びにヒドロキ シ及びアミノ基で任意に置換されたアリールからなる群から選択される); 式IIIb:活性化カルボニル (式中、Xは、独立して、イミダゾール、テトラゾール及びハロゲンからなる 群から選択される); 式IIIc:活性化リン (式中、Xはハロゲンであり、R1及びR2は各々独立して、C1−C8アルキル 、C1−C8シクロアルキル、ヒドロキシ及びアミノ基で任意に置換されたC1− C8アルキル、ヒドロキシ及びアミノ基で任意に置換されたC1−C8アルコキシ 、ヒドロキシ及びアミノ基で任意に置換されたC1−C8シクロアルキル、アリー ル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノ基で任意に置換されたアリール、ヒドロ キシ及びアミノ基で任意に置換されたアルコキシ、並びにハロゲンからなる群か ら選択される) の活性化剤で活性化し;そして c)式Iの化合物及びその医薬として許容される塩をクロマトグラフィーによ り精製すること を含む方法。 5.前記式IIIaの化合物が、ジシクロヘキシルカルボジイミド及 び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロ ライドからなる群から選択されることを特徴とする請求項4に記載の方法。 6.前記式IIIbの化合物が、カルボニルジイミダゾール及びカルボニルジト リアゾールからなる群から選択されることを特徴とする請求項4に記載の方法。 7.前記式IIIcの化合物が、ジフェニルホスホロクロライド、フェニルホス ホロジクロラリデート、フェニルホスホン酸ジクロライド及びジフェニルホスフ ィン酸クロライドからなる群から選択されることを特徴とする請求項4に記載の 方法。 8.前記式IVaの化合物がオキシ塩化リンであることを特徴とする請求項4に 記載の方法。 9.前記式IVbの化合物が、ピロホスホリルクロライド及びピロホスフェート からなる群から選択されることを特徴とする請求項4に記載の方法。 10.請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬として許容される塩を調製す るための方法であって、請求項4に記載の式IIcの化合物を、極性非プロトン性 有機溶媒及び疎水性アミンに溶解し、請求項4に記載の式IIIa−cからの活性 化剤で処理し、そして次にクロマトグラフィーにより精製することを含む方法。 11.請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬として許容される塩を調製す るための方法であって、請求項4に記載の式IIbの化合物を、極性非プロトン性 有機溶媒及び疎水性アミンに溶解し、請求項4に記載の式IIIa−cからの活性 化剤で処理し、そして次に請求項4に記載の式IIdの化合物と反応させ、そして 次にクロマトグラフィーにより精製することを含む方法。 12.請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬として許容され る塩を調製するための方法であって、請求項4に記載の式IIdの化合物を、極性 非プロトン性有機溶媒及び疎水性アミンに溶解し、請求項4に記載の式IIIa− cからの等モル量の活性化剤で処理し、そして次に請求項4に記載の式IIbの化 合物と反応させ、そして次にクロマトグラフィーにより精製することを含む方法 。 13.過剰な活性化剤を用いることを特徴とする請求項12に記載の方法。 14.請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬として許容される塩を調製す るための方法であって、請求項4に記載の式IIbの化合物を、極性非プロトン性 有機溶媒及び疎水性アミンに溶解し、請求項4に記載の式IIIa−cからの活性 化剤で処理し、そして次に請求項4に記載の式IVbの化合物と反応させ、そして 次にクロマトグラフィーにより精製することを含む方法。 15.請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬として許容される塩を調製す るための方法であって、請求項4に記載の式IIaの化合物を、極性非プロトン性 有機溶媒及び疎水性アミンに溶解し、請求項4に記載の式IVa−bからのリン酸 化剤で処理し、そして次にクロマトグラフィーにより精製することを含む方法。 16.請求項1に記載の式Iの化合物及びその医薬として許容される塩を調製す るための方法であって、請求項4に記載の式IIbの化合物を、極性非プロトン性 有機溶媒及び疎水性アミンに溶解し、請求項4に記載の式IVbからのリン酸化剤 で処理し、そして次にクロマトグラフィーにより精製することを含む方法。 17.有効に慢性の閉塞性の肺疾患を治療する量の請求項1に記載の式Iの化合 物を投与することにより哺乳動物における慢性の閉塞性の肺疾患を治療する方法 。 18.有効に粘液分泌を取り除く量の請求項1に記載の式Iの化合 物を投与することにより、哺乳動物における副鼻腔炎、中耳炎又は鼻涙管閉塞を 治療する方法。 19.有効に乾性眼を治療する量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与するこ とにより哺乳動物における乾性眼を治療する方法。 20.有効に網膜剥離を治療する量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与する ことにより、哺乳動物における網膜剥離を治療する方法。 21.有効に肺炎を予防し又は治療する量の請求項1に記載の式Iの化合物を投 与することにより哺乳動物において肺炎を治療し又は予防する方法。 22.喀痰の誘導を容易にするのに有効な量の請求項1に記載の式Iの化合物を 投与することにより哺乳動物における喀痰誘導を容易にする方法。 23.喀出を容易にするのに有効な量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与す ることにより哺乳動物における喀出を容易にする方法。 24.有効に膣乾燥を治療する量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与するこ とにより膣乾燥による女性不妊又は膣刺激を治療する方法。 25.医薬として許容される担体と一緒に請求項1に記載の化合物を含む医薬組 成物。
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