KR20210077946A - 우리딘 5’-디인산(udp), 이의 염 또는 이의 수화물의 제조방법 - Google Patents

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강성권
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Abstract

본 발명의 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염 또는 이의 수화물의 제조방법은 (단계 1) 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)의 염을 산으로 탈염하여 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)을 제조하는 단계; (단계 2) 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)을 3차 아민, 카르보디이미드류 축합제 및 이미다졸과 반응시켜 화학식 2b로 표시되는 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드로 제조하는 단계; 및 (단계 3) 화학식 2b로 표시되는 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드를 모노인산화제 및 3차 아민과 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물을 제조하는 단계를 포함한다. 이에 따르면, 이온교환수지를 이용한 탈염공정을 거치지 않으므로 공정이 간소화될 수 있고, 나아가 별도의 생산설비 없이 비교적 간단한 공정으로 대량생산이 가능하여 상업적으로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염 또는 이의 수화물의 제조방법{Method of preparing uridine 5’-diphosphate(UDP), salt thereof or hydrate thereof}
본 발명은 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조에 이용되는 중간체 화합물인 우리딘 5’-디인산(이하, UDP라 표기함)의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 P1, P4-디(우리딘 5’-)테트라포스페이트(이하, “UP4U”라 표기함) 또는 이의 염은 안구 건조증 또는 눈물 건조증에 수반되는 각결막 상피 장애의 치료제로 이용되고 있으며, 가래 배출 유도 작용을 가지기 때문에, 거담제 또는 폐렴 치료제로서 개발이 기대되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
국제공개공보 제1999/05155호에는 우리딘, UMP, UDP 또는 우리딘 5’-트리인산(이하, UTP라 표기함) 및 이들의 각각의 염과 우리딘 뉴클레오티드 화합물을 극성, 비양성자성 유기용매 및 소수성 아민에 용해시켜, 모노인산화제 또는 디인산화제를 인산화제로 사용하여 인산화 반응시키고, 카르보디이미드, 활성 카르보닐 또는 활성 인을 활성화제로 사용하여 UP4U를 제조하는 방법에 대해 보고되어 있다.
또한, 대한민국 공개특허 10-2018-0091672 (2018.08.16. 공개)에 의하면 하기 화학식 2a, 3a, 4a로 표시되는 뉴클레오사이드 인산 화합물을 출발물질로 하여 카르보디이미드류 축합제 및 금속이온을 친환경 용매인 물의 존재 하에 반응시켜 높은 수율과 고순도의 UP4U를 제조하는 방법에 대해 보고되어 있다.
[화학식 2a]
Figure pat00002
[화학식 3a]
Figure pat00003
[화학식 4a]
Figure pat00004
J. Org. Chem. 1987, 52, 1794-1801에는 우리딘과 디인산화제를 반응하여 UDP를 합성하는 방법이 보고되어 있으나, 수율이 낮고, 별도의 이온교환수지 정제가 필요하여 상업적으로 생산하기에는 어려움이 있다.
또한 Synthetic Communications 36: 3393-3399, 2006에는 UMP를 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드로 전환한 후 인산 및 트리알킬아민염과 반응하여 UDP를 합성하는 방법이 보고되어 있다. 하지만 이러한 제조방법은 수율이 낮고, 부산물이 많이 생성되어 음이온 교환수지 및 FPLC를 이용한 정제가 추가적으로 필요하여 상업적 생산에는 어려움이 있다.
따라서 위와 같은 이유로, UDP를 경제적으로 합성하기 위하여 효율적인 정제를 통해 상업적으로 UDP를 합성할 수 있는 제조방법이 요구되고 있다.
본 발명에서는 값비싼 UDP를 경제적으로 합성하기 위해 UMP를 출발물질로 하여 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드를 합성한 후, 이를 모노인산화제 및 3차 아민과 반응하여 조(crude) UDP를 합성하고, 이온교환수지 정제를 거치지 않는 효율적인 정제를 통하여 상업적으로 UDP를 합성할 수 있는 제조방법을 제공하고자 한다.
국제공개공보 제1999/05155호 한국공개특허 제10-20180091672호
Synthetic communications 36, 3393-3399, 2006 (2006.11.23. 공개) J. Org. Chem. 1987, 52, 1794-1801
본 발명은 순도 및 수율을 향상시키면서 대량 생산에 적합하고 경제적인 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염 또는 이의 수화물의 제조방법은,
(단계 1) 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)의 염을 산으로 탈염하여 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)을 제조하는 단계;
(단계 2) 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)을 3차 아민, 카르보디이미드류 축합제 및 이미다졸과 반응시켜 화학식 2b로 표시되는 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드를 제조하는 단계; 및
(단계 3) 화학식 2b로 표시되는 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드를 모노인산화제 및 3차 아민과 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 2a]
Figure pat00005
[화학식 2b]
Figure pat00006
[화학식 3a]
Figure pat00007
단계 1
상기 단계 1의 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)의 염은 UMP 금속염일 수 있다. 상기 UMP 금속염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 세륨, 철, 니켈, 구리, 아연 및 붕소로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 알칼리 금속염 및 칼슘 또는 마그네슘의 알칼리 토금속염일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 1의 탈염 공정에서 사용되는 산은 질산, 황산 또는 염산일 수 있다. 이때, 산은 UMP 1몰 당량에 대하여 0.8몰 당량 내지 1.2몰 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.9몰 당량 내지 1.1몰 당량의 양으로 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 1의 반응 용매로 알코올과 물의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 알코올과 물의 혼합 비율은 4:1 내지 10:1 범위일 수 있고, 바람직하게는 6:1 내지 8:1일 수 있다. 상기 반응에 사용되는 알코올의 종류는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올일 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 단계 1의 반응 용매로 바람직하게는 메탄올, 에탄올을 사용할 수 있다.
상기 단계 1의 반응 온도는 10℃ 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 범위일 수 있다. 또한, 상기 단계 1의 반응 시간은 10분 내지 60분 범위일 수 있으며, 바람직하게는 20분 내지 40분일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 UMP 금속염이 UMP 나트륨 염인 경우, 상기 단계 1의 반응은 하기 반응식 1과 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00008
상기 단계 1에 따르면, UMP 금속염을 이온교환수지 사용 없이 알코올과 물의 혼합용매 하에서 산으로 탈염하여 용이하게 UMP 유리산으로 전환할 수 있다.
상기 단계 1에서는 이온교환수지 없이 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)을 제조할 수 있어 반응 단계 및 반응 시간을 줄일 수 있고, 이에 따른 불순물의 발생을 최소화할 수 있다.
단계 2
상기 단계 2는 상기 단계 1에 따라 얻은 UMP 유리산을 사용하여 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드를 제조하는 단계이다.
상기 단계 2의 카르보디이미드류 축합제는 R1-N=N-R2(이때, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄의 알킬기이며, 상기 알킬기는 알킬아민기로 선택적으로 치환될 수 있음)로 나타내는 화합물로서, 축합 반응에서 반응 조제로 첨가된다.
상기 단계 2에서의 카르보디이미드류 축합제는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이미드(EDCI) 또는 그의 염, N,N’-디이소프로필카르보디이미드(DIC), N,N’-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 등일 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 이때 카르보디이미드류 축합제는 UMP 1몰 당량(mole equivalent)에 대하여 1몰 당량 내지 3몰 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1.5몰 당량 내지 2.5몰 당량으로 사용될 수 있다.
상기 단계 2에서의 3차 아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민일 수 있으며, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 단계 2에서의 3차 아민은 트리부틸아민일 수 있다. 이때 사용되는 3차 아민은 UMP 1몰 당량에 대하여 1몰 당량 내지 2몰 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1.4몰 당량 내지 1.6몰 당량으로 사용될 수 있다.
상기 단계 2에서의 이미다졸은 UMP 1몰 당량에 대하여 1몰 당량 내지 3몰 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1.5몰 당량 내지 2.5몰 당량으로 사용될 수 있다.
상기 단계 2의 반응 용매는 알코올과 물의 혼합용매일 수 있다. 이때, 알코올과 물의 혼합 비율은 4:1 내지 10:1 범위일 수 있으며, 바람직하게는 6:1 내지 8:1일 수 있다. 상기 반응에 사용되는 알코올의 종류는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올일 수 있으며, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 단계 2의 반응 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올일 수 있다.
상기 단계 2의 반응 온도는 60℃내지 80℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 65℃내지 75℃범위일 수 있다. 또한, 상기 단계 2의 반응 시간은 30분 내지 120분 범위일 수 있으며, 바람직하게는 60분 내지 90분일 수 있다. 다만 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에서, 상기 화학식 2b로 표시되는 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드로 제조하는 단계인 단계 2는 하기 반응식 2와 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00009
단계 3
상기 단계 3에서 사용되는 모노인산화제는, 인산(H3PO4) 또는 Bu3NH·H2PO4 등과 같은 인산의 3차 아민 염일 수 있다. 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드 1몰 당량에 대하여 1몰 당량 내지 10몰 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 2몰 당량 내지 4몰 당량으로 사용될 수 있다.
상기 단계 3의 3차 아민에 관한 설명은, 상기 단계 2에서 설명한 것과 실질적으로 동일하므로 중복되는 상세한 설명은 생략한다. 상기 단계 3의 3차 아민은 상기 단계 2에서 사용한 3차 아민과 동일한 종류를 사용할 수도 있고, 다른 종류를 사용할 수도 있다. 이때, 상기 단계 3의 3차 아민은 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드 1몰 당량에 대하여 1몰 당량 내지 10몰 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 2몰 당량 내지 4몰 당량으로 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 3의 모노인산화제 및 3차 아민의 몰 당량의 비는 1:1일 수 있다.
상기 단계 3의 반응용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올, 아세톤, 아세트니트릴, N,N’-디메틸포름아미드 등일 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 단계 3의 반응용매는 메탄올 또는 아세톤일 수 있다.
상기 단계 3의 반응 온도는 20℃ 내지 50℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 30℃ 내지 40℃ 범위일 수 있다. 또한, 상기 단계 3의 반응 시간은 30분 내지 180분 범위일 수 있으며, 바람직하게는 60분 내지 120분일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 3은 하기 반응식 3과 같이 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드를 모노인산화제 및 3차 아민과 반응시켜 수행될 수 있다. 상기 단계 3의 결과로서는 상기 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)의 조(crude) UDP가 얻어질 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00010
정제 공정: 단계 4-1 내지 4-3
일 실시예에서, 본 발명에 따른 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염 또는 이의 수화물의 제조방법은, 상기 단계 3을 수행한 이후에, 상기 단계 3에서 얻은 조(crude) UDP를 정제하여 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)를 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염 또는 이의 수화물의 제조방법은, 상기 단계 3을 수행한 후,
(단계 4-1) 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)을 흡착 정제 및 용출을 통해 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)을 제조하는 단계;
(단계 4-2) 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)을 금속염으로 전환하여 고체화하는 단계; 및
(단계 4-3) 우리딘 5’-디인산의 금속염을 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물로 전환하는 단계를 더 포함할 수 있다.
단계 4-1
상기 단계 4-1에서는, 상기 단계 3에서 얻은 조(crude) UDP를 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)을 제조할 수 있다. 이때, 흡착 정제 및 용출을 통해 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)을 제조할 수 있다. 상기 단계 3에서 조(crude) UDP를 합성 시 반응을 완결시키기 위하여 과량의 3차 아민과 인산화제를 사용하는데, 이 과정에서 UV에 검출되지 않는 인산부산물이 많이 잔존할 수 있으므로 상기 단계 4-1에서 이들을 제거할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 4-1의 흡착 정제 및 용출에서는 흡착제를 사용할 수 있고, 상기 흡착제는 활성탄 또는 이온교환수지일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 용출 시 사용되는 용출액은 묽은 염산, 염화나트륨 수용액, 암모늄카르보네이트 수용액, 묽은 암모니아수, 수산화나트륨 수용액으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 묽은 암모니아수일 수 있다. 용출액의 농도는 0.5 mol/L 내지 2.5 mol/L의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 1.0 mol/L 내지 2.0 mol/L 일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 4-1은 상기 조(crude) UDP를 물에 녹인 후 활성탄에 흡착시켜 여과를 통해 불순물을 제거하고, 흡착된 활성탄을 용출시킴으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 조(crude) UDP를 물에 녹인 후 소량의 묽은 염산을 가하여 pH 2~3에서 완전히 녹인 후 활성탄을 사용하여 조(crude) UDP를 활성탄에 흡착시킬 수 있다. 이 때 희석하는 물의 부피는 UDP 중량에 대하여 40배수 내지 60배수의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 45배수 내지 55배수일 수 있다. 이때, 활성탄 사용량은 UDP 중량에 대하여 3배수 내지 7배수의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 4배수 내지 6배수일 수 있다.
단계 4-2
상기 단계 4-2의 UDP의 금속염(이하, UDP 금속염)은 2가 양이온 금속염일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 UDP 금속염은 하기 화학식 3b로 표시되는 UDP 칼슘염일 수 있다.
[화학식 3b]
Figure pat00011
일 실시예에서, 상기 단계 4-2는, 상기 단계 4-1에서 용출된 화학식 3a로 표시되는 UDP에 칼슘화제를 첨가하여 화학식 3b로 표시되는 UDP 칼슘염으로 전환하고, 결정화를 통해 고체로 수득하는 공정을 통해 수행될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 4-2의 UDP 금속염이 UDP 칼슘염인 경우의 반응은 하기 반응식 4로 나타낼 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00012
일 실시예에서, 상기 단계 4-2에서 칼슘화제를 사용하는 경우, 칼슘화제는 염화칼슘, 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 인산칼슘일 수 있고, 바람직하게는 염화칼슘, 탄산칼슘일 수 있다. 이때, 칼슘화제는 UDP 1몰 당량에 대하여 2몰 당량 내지 6몰 당량 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 3몰 당량 내지 5몰 당량으로 사용될 수 있다.
상기 단계 4-2의 결정화는 알코올 용매를 사용하여 수행될 수 있고, 상기 알코올 용매의 예로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메탄올일 수 있다. 상기 결정화 공정에서의 메탄올의 양은 UDP 용출액 부피에 대하여 0.2배수 내지 0.4배수의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 0.25배수 내지 0.35배수일 수 있다.
단계 4-3
상기 단계 4-3에서, 상기 단계 4-2를 통해 고체상으로 얻은 UDP 금속염을 전환하여 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)을 제조할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 단계 4-3은, 상기 단계 4-2에서 얻은 고체화된 우리딘 5’-디인산의 금속염을 탈염시켜 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 상기 단계 4-3은 탈염으로 얻은 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)에 대해 수산화나트륨을 가하여 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)의 나트륨염을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 단계 4-3은 상기 단계 4-2를 통해 고체상으로 얻은 화학식 3b로 표시되는 UDP 칼슘염에 대해 산을 사용하여 UDP 유리산으로 전환하고, 다시 수산화나트륨을 가하여 UDP 나트륨염으로 전환하는 공정을 통해 수행될 수 있다. 상기 단계 4-3은, 하기 반응식 5로 나타낼 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00013
상기 단계 4-3의 탈염에서 사용할 수 있는 산은 황산, 염산, 질산, 인산과 같은 강산일 수 있으며, 바람직하게는 황산, 염산일 수 있다. 이때 사용되는 산은 UDP 칼슘염 1몰 당량에 대하여 0.8몰 당량 내지 1.2몰 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.9몰 당량 내지 1.1몰 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 단계 4-3의 반응 온도는 10℃ 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 범위일 수 있다. 또한, 상기 단계 4-3의 반응 시간은 30분 내지 90분 범위일 수 있으며, 바람직하게는 50분 내지 70분일 수 있다.
상기 단계 4-3에서 수산화나트륨을 사용하여 UDP 나트륨염으로 전환되고, 이 때 반응 pH 4 내지 pH 5 범위일 수 있으며, 바람직하게는 pH 4.4 내지 pH 4.6일 수 있다.
상기 단계 4-3에서 나트륨 염을 얻는 반응에서 결정화 용매가 사용될 수 있고, 상기 결정화 용매로 사용되는 메탄올의 부피는 UDP 칼슘염의 중량에 대하여 5배수 내지 13배수의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 8배수 내지 10배수일 수 있다.
본 발명에 따르면, 간소화된 공정을 통해 디쿠아포솔의 전구물질인 UDP를 대량생산할 수 있어 상업적으로 이용이 가능하다. 본 발명에서는 이온교환수지를 이용한 탈염공정을 거치지 않고, 조(crude) UDP 정제 시 이온교환수지 대신에 활성탄을 사용하여 정제함으로써 공정이 간소화될 수 있다. 또한, 정제 후 난용성인 UDP 금속염으로 전환하여 고체화시킴으로써 고수율 및 고순도의 UDP를 수득할 수 있으며 따라서 별도의 생산설비 없이 비교적 간단한 공정으로 대량생산이 가능하여 상업적으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 실시예 1의 단계 2에서 합성된 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 핵자기공명 분석(1H NMR) 결과이다.
도 2는 실시예 2의 단계 4-3에서 합성된 UDP 나트륨염의 1H NMR 결과이다.
도 3은 실시예 1의 단계 2에서 합성된 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 액체크로마토 그래피 분석(HPLC) 결과이다.
도 4는 실시예 1의 단계 3에서 합성된 조(crude) UDP의 HPLC 결과이다.
도 5는 실시예 2의 단계 4-1에서 얻어진 UDP의 HPLC 결과이다.
도 6은 실시예 2의 단계 4-2에서 얻어진 UDP 칼슘염의 HPLC 결과이다.
도 7은 실시예 2의 단계 4-3에서 얻어진 UDP 나트륨염의 HPLC 결과이다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich 및 TCI로부터 구입한 것이며, 1H NMR 데이터는 Buruker DPX 400을 사용하여 측정하였고, HLPC는 Agilent Technologies 사의 1200 Series를 사용하여 측정하였다.
본 발명에서 사용된 HPLC 조건은 다음과 같으며, 반응 후 또는 반응혼합물중의 순도를 측정하였다.
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 260 nm)
칼 럼 : YMC-Pack Pro C18 (4.6 mm X 250 mm, 5 μm)
이동상 : 인산이수소칼륨 40 g을 물 1 L 에 용해
유 량 : 0.800~1.200 mL / 분
Figure pat00014
시 료 : 10 mg / 이동상 10 mL
주입량 : 10 ㎕
실시예 1 : 조(crude) 우리딘 5’-디인산(UDP)의 합성
(단계 1) 우리딘 5’-모노인산(UMP)의 합성
Figure pat00015
UMP 나트륨염 20g (54.3mmol)을 250ml-삼구라운드플라스크에 넣고, 에탄올(EtOH) 80ml, 정제수 10ml, 황산 2.9ml (54.3mmol)을 투입하였다. 실온에서 30분간 교반 및 여과한 후 에탄올 5ml, 정제수 0.63ml를 혼합하여 세척하였고, 여액을 다음 반응에 in-situ로 사용하였다.
(단계 2) 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 합성
Figure pat00016
UMP 17.6g (54.3mmol)이 포함된 단계 1의 여액에 트리부틸아민 19.4ml (81.5mmol), N,N’-디이소프로필카르보디이미드(DIC) 16.8ml (108.6mmol), 이미다졸 7.4g (108.6mmol)을 순차적으로 투입한 후, 70℃로 승온 후, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 10℃ 이하 냉각하고, 10℃ 이하에서 30분간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 별도의 1L-삼구라운드플라스크에 아세톤 400mL를 투입하고 앞에서 여과한 여액을 천천히 역적가하였다. NaClO4 1H2O 8.38g (59.7mmol)을 투입하고, 실온에서 30분간 교반하여 결정화시킨 후 생성된 교체를 여과하였으며, 아세톤 25ml로 세척한 후, 질소 건조하였다.
순도 97.0% (HPLC)
1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 3.95 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 5.80 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (s, 1H)
(단계 3) 조(crude) 우리딘 5’-디인산(UDP)의 합성
Figure pat00017
우리딘-5’-포스포로이미다졸리드 16g (42.8mmol), 아세톤 160ml를 250ml-삼구라운드플라스크에 투입하였다. 별도의 250ml-삼구라운드플라스크에 아세톤 80ml, 85% 인산 5.87ml (85.5mmol), 트리부틸아민 20.4ml (85.5mmol)를 투입하고 10분간 교반한 후 역적가하였다. 염화칼슘 2수화물 6.29g (42.8mmol)을 투입하고, 40℃ 승온 후 40℃에서 1~2시간 교반하였다. 반응 종료 후 NaClO4 1H2O 12.57g (85.5mmol)을 투입하고, 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 아세톤 40ml로 세척 후 건조하였다. 건조물에 메탄올 100ml, 정제수 50ml를 투입하고 실온에서 1시간 슬러리 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤 40ml로 세척 후 질소 건조하였다.
수득량 21.92g, UDP함량 62.6%, UDP순도 88.8% (HPLC)
실시예 2
(단계 4-1) 우리딘 5’-디인산(UDP)의 정제
상기 실시예 1의 단계 3에서 얻은 조(crude) 우리딘 5’-디인산(UDP)에 대해, 2L-삼각플라스크에 조(crude) UDP 16g (UDP10g, 49.5mmol), 정제수 1L를 투입하고 교반하면서 6N 염산을 pH 2.5가 될 때까지 천천히 가하였다. 맑게 용해된 후 활성탄 100g을 투입하였고, 실온에서 30분간 교반하여 흡착시켰다. 여과하여 불순물을 여액으로 제거시킨 후 정제수 1L로 세척하여 불순물을 제거한 뒤, 1.4N 암모니아 수로 UDP를 용출하여 정제하였다.
용출액 0.6L, 순도 95.3% (HPLC)
(단계 4-2)우리딘 5’-디인산(UDP) 칼슘염의 합성
Figure pat00018
단계 4-1에서 용출한 UDP (49.5mmol)용액 0.6L에 염화칼슘 2수화물 29.1g (198mmol)을 투입하고, 메탄올 240ml를 가하였다. 실온에서 1시간 교반하고 생성된 고체를 여과하여 UDP 칼슘염을 수득한 후 질소 건조하였다.
수율 96%, 순도 94.9%, 함량 80% (HPLC)
(단계 4-3) 우리딘 5’-디인산(UDP) 나트륨염의 합성
Figure pat00019
250ml-삼구라운드플라스크에 UDP 칼슘염 12.3g (27.9mmol), 정제수 30ml를 투입 후 실온에서 교반하였다. 묽은 황산을 pH 2.5가 될 때까지 천천히 적가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 생성된 고체를 제거하고, 여액에 5N 수산화나트륨 수용액을 pH 4.5가 될 때까지 천천히 적가하였다. 이 용액을 메탄올 100ml에 역적가하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 UDP 나트륨염을 수득한 후 질소 건조하였다.
수율 86.6%, 순도 99.0%, 함량 99.1% (HPLC)
1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 4.14 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 5.89 (m, 2H), 7.91 (d, 1H);
상기 단계 1 내지 단계 4-3의 반응의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00020
비교 실험예 1: 조(crude) 우리딘 5’-디인산(UDP)의 합성
(단계 A) 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 합성: 선행 제법 Test
UMP 유리산 (1몰 당량)에 N,N’-디메틸포름아미드(20ml/g), TEA (6.6몰 당량)를 투입하고 10분간 교반하였다. 이어서 이미다졸 (4몰 당량), 2,2’-dithiodipyridine (1.6몰 당량), Triphenylphosphine (1.6몰 당량)을 순차적으로 투입하였다. 25℃에서 3시간 동안 반응한 후, 아세톤 (140ml/g), NaClO4 (4몰 당량)을 투입하였고, 4℃ 냉각 후 30분간 교반하여 여과 및 건조하였다.
수율 84.2%, 순도 94.1% (HPLC)
(단계 B) 조(crude) 우리딘 5’-디인산(UDP)의 합성 : 선행 제법 Test
상기 단계 A에서 합성한 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드 (1몰 당량)에 N,N’-디메틸포름아미드(34ml/g), 인산 (4몰 당량), 트리부틸아민 (4몰 당량)을 투입하고 10분간 교반하였다. 이어서 ZnCl2 (0.7몰 당량)를 투입하고 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 HPLC로 분석하여 반응 용액중의 UDP 및 UMP, UP3U, UP2U, UMP-IMD의 순도를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pat00021
본원발명의 실시예 1에 따른 단계 1~3의 합성 공정 결과를 비교 실험예 1에따른 선행문헌 공정과 비교하여 표 4에 나타내었다. 본 발명의 합성 공정이 수율 및 순도가 크게 향상되었음을 확인하였다.
Figure pat00022
실험예 1: 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 합성 : 축합제에 대한 효과
UMP 유리산 (1몰 당량)에 88%에탄올 (4.5ml/g), TBA (트리부틸아민, 1.5몰 당량), 축합제 (2몰 당량), 이미다졸 (2몰 당량)을 순차적으로 투입하고 70℃로 승온 후, 70℃에서 1시간 동안 반응시켰다.
상기 반응액을 HPLC로 분석하여 반응 용액중의 UMP, 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드 및 UP2U의 순도를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure pat00023
상기 [표 5]의 결과로부터, 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 합성에 있어서, 축합제의 종류에 따라서 반응성 및 Dimer 생성에 차이가 발생하였다. DIC(N,N’-디이소프로필카르보디이미드)를 사용하였을 때 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 전환이 가장 우수하고, Dimer 생성도 최소화할 수 있음을 확인하였다.
실험예 2: 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 합성 : 3차 아민에 대한 효과
UMP 유리산 (1몰 당량)에 88%에탄올 (4.5ml/g), 3차 아민(1.5몰 당량), N,N’-디이소프로필카르보디이미드(DIC) (2몰 당량), 이미다졸 (2몰 당량)을 순차적으로 투입하고 70℃로 승온 후, 70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 3차 아민으로는 트리에틸아민(TEA), 트리부틸아민(TBA) 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 각각 사용하였다.
상기 반응액을 HPLC로 분석하여 반응 용액중의 UMP, 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드 및 UP2U의 순도를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Figure pat00024
상기 [표 6]의 결과로부터, 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드의 합성에 있어서, 3차 아민으로 TEA, TBA, DIPEA를 사용할 경우, 목적으로 하는 UMP-IMD의 순도가 95% 이상을 나타냄을 확인하였다.
실험예 3: 조(crude) 우리딘 5’-디인산(UDP)의 합성 : 모노인산화제 및 3차 아민의 몰 당량의 효과
삼구 라운드플라스크에 아세톤(15ml/g) 해당하는 몰 당량의 85% 인산, 트리부틸아민을 투입하고 10분간 교반하였다. 이어서 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드 (1몰 당량), 염화칼슘 2수화물 (1몰 당량)을 순차적으로 투입한 후 30℃로 승온하여 1시간 동안 반응시켰다.
상기 반응액을 HPLC로 분석하여 반응 용액중의 UDP, UMP 및 UP3U의 순도를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
Figure pat00025
상기 [표 7]의 결과로부터, UDP 합성에 있어서, 모노인산화제 및 TBA의 몰 당량을 1 내지 10까지 사용하였을 때 반응성 및 Dimer 유연물질(UP3U)의 생성을 확인하였다. 모노인산화제 및 TBA를 2몰 당량 이상 사용하였을 때 85% 이상의 UDP를 합성할 수 있으며, 몰 당량이 증가함에 따라 UDP의 순도가 증가하고, 미반응 및 부반응이 감소하는 것을 확인하였다. 하지만 인산의 몰 당량이 TBA의 몰 당량보다 많아 Acidic한 환경에서 반응을 하면 순도가 감소함을 확인하였다.

Claims (13)

  1. (단계 1) 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)의 염을 산으로 탈염하여 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)을 제조하는 단계;
    (단계 2) 화학식 2a로 표시되는 우리딘 5’-모노인산(UMP)을 3차 아민, 카르보디이미드류 축합제 및 이미다졸과 반응시켜 화학식 2b로 표시되는 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드를 제조하는 단계; 및
    (단계 3) 화학식 2b로 표시되는 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드를 모노인산화제 및 3차 아민과 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물을 제조하는 단계를 포함하는,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법:
    [화학식 2a]
    Figure pat00026

    [화학식 2b]
    Figure pat00027

    [화학식 3a]
    Figure pat00028
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1의 산은 황산 또는 염산인 것인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1의 반응용매는 물과 알코올의 혼합용매인 것인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 2의 카르보이미드류 축합제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이미드(EDCI) 또는 그의 염, N,N’-디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 N,N’-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계 2의 3차 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 디이소프로필에틸아민로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 단계 3의 반응용매는 아세톤, 알코올, 아세토니트릴 및 N,N’-디메틸포름아미드로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 단계 3의 상기 모노인산화제 및 3차 아민은 각각 화학식 2b로 표시되는 우리딘-5’-포스포로이미다졸리드 1몰 당량에 대해 1.0몰 당량 내지 10.0몰 당량으로 반응하는 것인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 모노인산화제 및 3차 아민의 몰 당량의 비는 1:1인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 단계 3 이후에,
    (단계 4-1) 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)을 흡착 정제 및 용출을 통해 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산 (UDP)을 제조하는 단계;
    (단계 4-2) 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP)을 금속염으로 전환하여 고체화하는 단계; 및
    (단계 4-3) 우리딘 5’-디인산의 금속염을 화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물로 전환하는 단계를 더 포함하는,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 단계 4-1의 흡착제는 활성탄 및 이온교환수지 중에서 선택되는 것인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 단계 4-1의 용출액은 묽은 염산, 묽은 암모니아수, 묽은 염화나트륨 수용액으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 단계 4-2에서 제조되는 우리딘 5’-디인산(UDP)의 금속염은 2가 양이온 금속염인 것인,
    화학식 3a로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP), 이의 염, 또는 이의 수화물의 제조방법.
  13. 화학식 3b로 표시되는 우리딘 5’-디인산(UDP) 칼슘염.
    [화학식 3b]
    Figure pat00029
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005155A2 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Salts of di(uridine 5'-tetraphosphate), method for preparation and uses thereof
KR20180091672A (ko) 2017-06-21 2018-08-16 주식회사 종근당 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593331B (en) * 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
CA2300146A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-04 Richard C. Boucher, Jr. Use of uridine 5'-diphosphate and analogs thereof for the treatment of lung diseases
DK2940030T3 (en) * 2012-12-28 2017-07-24 Yamasa Corp METHOD OF PREPARING P1, P4-DI (URIDIN 5 '-) TETRAPHOSPHATE

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005155A2 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Salts of di(uridine 5'-tetraphosphate), method for preparation and uses thereof
KR20180091672A (ko) 2017-06-21 2018-08-16 주식회사 종근당 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Org. Chem. 1987, 52, 1794-1801
Synthetic communications 36, 3393-3399, 2006 (2006.11.23. 공개)

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