JP2023511656A - ウリジン5’-二リン酸(udp)、その塩またはその水和物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[化学式1]
また、大韓民国公開特許第10-2018-0091672号(2018.08.16.公開)によれば、下記化学式2a、3a、4aで表されるヌクレオシドリン酸化合物を出発物質としてカルボジイミド類の縮合剤および金属イオンを環境に優しい溶媒である水の存在下で反応させ、高収率および高純度のUP4Uを製造する方法について報告されている。
[化学式2a]
[化学式3a]
また、Synthetic Communications 36:3393-3399、2006には、UMPをウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドに転換した後、リン酸およびトリアルキルアミン塩と反応してUDPを合成する方法が報告されている。しかし、このような製造方法は、収率が低く、副産物が多く生成されてアニオン交換樹脂および高速タンパク質液体クロマトグラフィー(Fast protein liquid chromatography、FPLC)を用いた精製がさらに必要であるため、商業的に生産するには難しさがある。
したがって、上記のような理由で、UDPを経済的に合成するために、効率的な精製を介して商業的にUDPを合成可能な製造方法が求められている。
本発明に係る化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法は、
(ステップ1)化学式2aで表されるウリジン5’-一リン酸(UMP)の塩を酸で脱塩し、化学式2aで表されるウリジン5’-一リン酸(UMP)を製造するステップ;
(ステップ2)化学式2aで表されるウリジン5’-一リン酸(UMP)を3級アミン、カルボジイミド類の縮合剤およびイミダゾールと反応させ、化学式2bで表されるウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドを製造するステップ;および
(ステップ3)化学式2bで表されるウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドを一リン酸化剤および3級アミンと反応させ、化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物を製造するステップを含む。
[化学式2a]
前記ステップ1の化学式2aで表されるウリジン5’-一リン酸(UMP)の塩は、UMP金属塩であってもよい。前記UMP金属塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、セリウム、鉄、ニッケル、銅、亜鉛およびホウ素からなる群から選択されてもよく、好ましくは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのアルカリ金属塩、およびカルシウムまたはマグネシウムのアルカリ土類金属塩であってもよい。
前記ステップ1の反応温度は、10℃~40℃の範囲であってもよく、好ましくは、20℃~30℃の範囲であってもよい。また、前記ステップ1の反応時間は、10分~60分の範囲であってもよく、好ましくは、20分~40分であってもよい。ただし、これに限定されない。
[反応式1]
前記ステップ1においては、イオン交換樹脂を用いることなく、化学式2aで表されるウリジン5’-一リン酸(UMP)を製造することができるため、反応ステップおよび反応時間を減らすことができ、それに応じた不純物の発生を最小化することができる。
前記ステップ2は、前記ステップ1により得られたUMP遊離酸を用いて、ウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドを製造するステップである。
前記ステップ2のカルボジイミド類の縮合剤は、R1-N=N-R2(この際、R1およびR2は、互いに同一または異なり、それぞれ独立して、炭素数1~6の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基であり、前記アルキル基は、アルキルアミン基で選択的に置換されていてもよい)で表される化合物であって、縮合反応において反応助剤として添加される。
前記ステップ2におけるイミダゾールは、UMP1モル当量に対して1モル当量~3モル当量の量で用いられてもよく、好ましくは、1.5モル当量~2.5モル当量で用いられてもよい。
0分の範囲であってもよく、好ましくは、60分~90分であってもよい。ただし、これに限定されない。
前記ステップ3で用いられる一リン酸化剤は、リン酸(H3PO4)またはBu3NH・H2PO4などのようなリン酸の3級アミン塩であってもよい。前記ステップ3の一リン酸化剤は、ウリジン-5’-ホスホロイミダゾリド1モル当量に対して1モル当量~10モル当量の量で用いられてもよく、好ましくは、2モル当量~4モル当量の量で用いられてもよい。
[反応式3]
一実施形態において、本発明に係る化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法は、前記ステップ3を行った後、前記ステップ3で得られた粗(crude)UDPを精製し、化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)を得るステップをさらに含んでもよい。
具体的に、本発明に係る化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法は、前記ステップ3を行った後、
(ステップ4-1)化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)を吸着精製および溶出により化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)を製造するステップ;
(ステップ4-2)化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)をその金属塩に転換して固体化するステップ;および
(ステップ4-3)ウリジン5’-二リン酸の金属塩を化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物に転換するステップをさらに含んでもよい。
前記ステップ4-1においては、前記ステップ3で得られた粗(crude)UDPを用いて、化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)を製造することができる。この際、吸着精製および溶出により、化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)を製造することができる。前記ステップ3において、粗(crude)UDPの合成時に反応を完結させるために過量の3級アミンおよびリン酸化剤を用いるが、この過程で、UVに検出されないリン酸副産物が多く残存し得るため、前記ステップ4-1においてこれらを除去してもよい。
前記ステップ4-2のUDPの金属塩(以下、UDP金属塩)は、2価のカチオン金属塩であってもよい。
一実施形態において、前記UDP金属塩は、下記化学式3bで表されるUDPカルシウム塩であってもよい。
[化学式3b]
前記ステップ4-3において、前記ステップ4-2を介して固相として得られたUDP金属塩を転換し、化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)を製造することができる。
[反応式5]
また、以下に言及された試薬および溶媒は、特に言及しない限り、Sigma-AldrichおよびTCIから購入したものであり、1H NMRデータは、Bruker DPX 400を用いて測定し、HLPCは、Agilent Technologies社の1200 Seriesを用いて測定した。
本発明で用いられたHPLC条件は次のとおりであり、反応後または反応混合物中の純度を測定した。
検出器:紫外部吸光光度計(測定波長:260nm)
カラム:YMC-Pack Pro C18(4.6mm×250mm、5μm)
移動相:リン酸二水素カリウム40gを水1Lに溶解
流量:0.800~1.200mL/分
注入量:10μl
(ステップ1)ウリジン5’-一リン酸(UMP)の合成
(ステップ2)ウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドの合成
純度97.0%(HPLC)
1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 3.95 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 5.80 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (s, 1H)
(ステップ3)粗(crude)ウリジン5’-二リン酸(UDP)の合成
に窒素乾燥した。
収量21.92g、UDPの含量62.6%、UDPの純度88.8%(HPLC)
(ステップ4-1)ウリジン5’-二リン酸(UDP)の精製
前記実施例1のステップ3で得られた粗(crude)ウリジン5’-二リン酸(UDP)に対して、2L-三角フラスコに粗(crude)UDP16g(UDP10g、49.5mmol)、精製水1Lを投入し撹拌しつつ、6N塩酸をpH2.5になるまで徐々に加えた。きれいに溶解された後に活性炭100gを投入し、室温で30分間撹拌して吸着させた。濾過して不純物を濾液で除去させた後、精製水1Lで洗浄して不純物を除去した後、1.4Nアンモニア水でUDPを溶出して精製した。
溶出液0.6L、純度95.3%(HPLC)
(ステップ4-2)ウリジン5’-二リン酸(UDP)カルシウム塩の合成
収率96%、含量80%、純度94.9%(HPLC)
(ステップ4-3)ウリジン5’-二リン酸(UDP)ナトリウム塩の合成
収率86.6%、含量99.1%、純度99.0%(HPLC)
1H NMR (D2O, 400 MHz): δ4.14 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 5.89 (m, 2H),
7.91 (d, 1H)
前記ステップ1~ステップ4-3の反応結果を下記表2に示す。
(ステップA)ウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドの合成:先行製法テスト
UMP遊離酸(1モル当量)にN,N’-ジメチルホルムアミド(20ml/g)、TEA(6.6モル当量)を投入し、10分間撹拌した。次いで、イミダゾール(4モル当量)、2,2’-ジチオジピリジン(1.6モル当量)、トリフェニルホスフィン(1.6モル当量)を順次投入した。25℃で3時間反応した後、アセトン(140ml/g)、NaClO4(4モル当量)を投入し、4℃に冷却後、30分間撹拌して濾過および乾燥した。
収率84.2%、純度94.1%(HPLC)
(ステップB)粗(crude)ウリジン5’-二リン酸(UDP)の合成:先行製法テスト
前記ステップAで合成されたウリジン-5’-ホスホロイミダゾリド(1モル当量)にN,N’-ジメチルホルムアミド(34ml/g)、リン酸(4モル当量)、トリブチルアミン(4モル当量)を投入し、10分間撹拌した。次いで、ZnCl2(0.7モル当量)を投入し、25℃で15時間撹拌した。前記反応液をHPLCで分析し、反応溶液中のUDPおよびUMP、UP3U、UP2U、UMP-IMDの純度を確認した。その結果を下記表3に示す。
UMP遊離酸(1モル当量)に88%エタノール(4.5ml/g)、TBA(トリブチルアミン、1.5モル当量)、縮合剤(2モル当量)、イミダゾール(2モル当量)を順次投入し、70℃に昇温後、70℃で1時間反応させた。
前記反応液をHPLCで分析し、反応溶液中のUMP、ウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドおよびUP2Uの純度を確認した。その結果を下記表5に示す。
UMP遊離酸(1モル当量)に88%エタノール(4.5ml/g)、3級アミン(1.5モル当量)、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(2モル当量)、イミダゾール(2モル当量)を順次投入し、70℃に昇温後、70℃で1時間反応させた。3級アミンとしては、トリエチルアミン(TEA)、トリブチルアミン(TBA)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)をそれぞれ用いた。
前記反応液をHPLCで分析し、反応溶液中のUMP、ウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドおよびUP2Uの純度を確認した。その結果を下記表6に示す。
三口ラウンドフラスコにアセトン(15ml/g)に該当するモル当量の85%リン酸、トリブチルアミンを投入し、10分間撹拌した。次いで、ウリジン-5’-ホスホロイミダゾリド(1モル当量)、塩化カルシウム二水和物(1モル当量)を順次投入した後に30℃に昇温して1時間反応させた。
前記反応液をHPLCで分析し、反応溶液中のUDP、UMPおよびUP3Uの純度を確認した。その結果を下記表7に示す。
UMP遊離酸(1モル当量)に88%エタノール(4.5ml/g)、TBA(トリブチルアミン、1.5モル当量)、縮合剤(2モル当量)、イミダゾール(2モル当量)を順次投入し、70℃に昇温後、70℃で1時間反応させた。
前記反応液をHPLCで分析し、反応溶液中のUMP、ウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドおよびUP2Uの純度を確認した。その結果を下記表5に示す。
Claims (13)
- (ステップ1)化学式2aで表されるウリジン5’-一リン酸(UMP)の塩を酸で脱塩し、化学式2aで表されるウリジン5’-一リン酸(UMP)を製造するステップ;
(ステップ2)化学式2aで表されるウリジン5’-一リン酸(UMP)を3級アミン、カルボジイミド類の縮合剤およびイミダゾールと反応させ、化学式2bで表されるウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドを製造するステップ;および
(ステップ3)化学式2bで表されるウリジン-5’-ホスホロイミダゾリドを一リン酸化剤および3級アミンと反応させ、化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物を製造するステップ
を含む、化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法:
[化学式2a]
[化学式3a]
- 前記ステップ1の酸は、硫酸または塩酸である、請求項1に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。
- 前記ステップ1は、反応溶媒として水とアルコールの混合溶媒を用いる、請求項1に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。
- 前記ステップ2のカルボイミド類の縮合剤は、
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボイミド(EDCI)またはその塩、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)からなる群から選択される少なくともいずれか一つである、請求項1に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。 - 前記ステップ2の3級アミンは、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくともいずれか一つである、請求項1に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。
- 前記ステップ3は、反応溶媒としてアセトン、アルコール、アセトニトリルおよびN,N’-ジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくともいずれか一つを用いる、請求項1に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。
- 前記ステップ3の一リン酸化剤および3級アミンは、それぞれ化学式2bで表されるウリジン-5’-ホスホロイミダゾリド1モル当量に対して1.0モル当量~10.0モル当量で用いられる、請求項1に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。
- 前記ステップ3の一リン酸化剤および3級アミンのモル当量の比は1:1である、請求項1に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはそ
の水和物の製造方法。 - 前記ステップ3の後に、
(ステップ4-1)化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)を吸着精製および溶出により化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)を製造するステップ;
(ステップ4-2)化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)をその金属塩に転換して固体化するステップ;および
(ステップ4-3)ウリジン5’-二リン酸の金属塩を化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物に転換するステップをさらに含む、請求項1に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。 - 前記ステップ4-1の吸着精製に用いられる吸着剤は、活性炭である、請求項9に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。
- 前記ステップ4-1の溶出に用いられる溶出液は、薄い塩酸、薄いアンモニア水および塩化ナトリウム水溶液からなる群から選択される少なくともいずれか一つである、請求項9に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。
- 前記ステップ4-2で製造されるウリジン5’-二リン酸(UDP)の金属塩は、2価のカチオン金属塩である、請求項9に記載の化学式3aで表されるウリジン5’-二リン酸(UDP)、その塩またはその水和物の製造方法。
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SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 36, JPN6023025942, 2006, pages 3393 - 3399, ISSN: 0005095513 * |
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