JP6049760B2 - P1,p4−ジ(ウリジン5’−)テトラホスフェートの製造法 - Google Patents
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Description
具体的には、特許文献1の方法では、5’−UTPの5’−環状トリリン酸化反応を行うために、原料となるUTPを、トリ−n−ブチルアミンのような三級アミンの塩の形態で使用する必要がある。このため、UTPの3ナトリウム塩を事前にイオン交換カラムクロマトグラフィーにより遊離型のUTP(UTPフリー)とした後、三級アミンとの塩形成を行うという工程が必要であった。しかしながら後述する試験例でも検証しているように、UTPフリーは非常に不安定な物質であり、工業的な規模の大量製造においてUTPフリーを原料として使用することは非常に困難である。
(A)出発原料としてUTPではなくUMPを用い、反応系内でUMPからUTPを調製した後、これを精製することなく、特許文献1の方法に適用してUP4Uを合成する方法(以下「ワンポット合成法」)。
(B)ピロリン酸をイミダゾールによって活性化してピロリン酸ジイミダゾリドを合成し、これをUMPと縮合させることによってUP4Uを合成する方法(以下「ピロリン酸ジイミダゾリド法旧法」、特許文献2、非特許文献2)。
本発明で使用するリン酸活性化合物は、式[II]または[III]で表される化合物であり、UMP、UDPまたはピロリン酸と、置換基を有しても良い、イミダゾール、ベンズイミダゾールまたは1,2,4−トリアゾールとを縮合させることで合成される。
本発明で使用するリン酸化合物は、下記式(IV)で表される化合物またはその塩であり、具体的には、UTPフリーを除く、UMP、UDP、UTP、ピロリン酸、またはそれらの塩を挙げることができる。
このようなリン酸活性化合物とリン酸化合物との原料化合物の組み合わせとしては、合目的的に決定すればよく、好ましくは以下の組み合わせで用いるのが好適である。
組み合わせ1:UDP活性化合物とUDPまたはUDP塩の組み合わせ
組み合わせ2:UMP活性化合物とUTP塩の組み合わせ
組み合わせ3:UMP活性化合物とピロリン酸またはピロリン酸塩の組み合わせ
組み合わせ4:ピロリン酸活性化合物と、UMPまたはUMP塩の組み合わせ。
いずれの組み合わせにおいても、縮合反応における、リン酸活性化合物とリン酸化合物とのモル比は、1:10〜10:1の範囲に設定すれば、UP4Uの収率が向上するため好ましい。もっとも、このモル比は、例えば、
(1)上記組み合わせ1のとき、モル比3:8、4:7、5:6、6:5、7:4、8:3、9:2、10:1のいずれか、
(2)組み合わせ2のときにはモル比1:10、2:9、3:8、4:7、5:6、6:5、7:4、8:3のいずれか、
(3)組み合わせ3のときには4:7、5:6、6:5、7:4、8:3、9:2、10:1のいずれか、さらに、
(4)組み合わせ4のときには4:7、5:6、6:5、7:4、8:3、9:2、10:1のいずれか、
であり、ここで例示した何れか2つの数値の範囲内であってもよい。
本発明に使用する金属イオンは、目的の金属イオンを含む金属塩の形態で溶液に添加することによって、水または親水性有機溶媒中で金属イオンとなり、反応系に供給することができる。金属塩の種類としては、金属ハロゲン化物、金属無機酸塩、金属有機酸塩等を提示することができる。さらなる具体例としては、(i)金属ハロゲン化物の例として塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化第二鉄、三塩化アルミニウム、三塩化セリウム、三塩化ランタニウム等を、(ii)金属無機酸塩の例として鉄(2価)、鉄(3価)、アルミニウム、セリウム、ランタンから成る群より選択される金属の硫酸、硝酸、過塩素酸等の無機酸塩を、(iii)金属有機酸塩の例として、鉄(2価)、鉄(3価)、アルミニウム、セリウム、ランタンから成る群より選択される金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩等を用いることが、UP4Uの収率が向上するため好ましい。中でも、合成収率および取り扱い易さの点で、第二鉄塩が好ましく、塩化第二鉄が特に好ましい。なお、用いる金属塩は、無水物であっても水和物であっても良い。ただし、上記リン酸活性化合物とリン酸化合物の組み合わせのうち、特に組み合わせ4の場合は、鉄(III)イオン、3価アルミニウムイオン等を用いることが特に好ましい。
本発明におけるリン酸活性化合物とリン酸化合物との縮合反応は、水または親水性有機溶剤を溶媒として実施する。合成収率および取り扱い易さの点から、親水性有機溶剤としては、メタノール、エタノール等の炭素数6以下のアルコール類、アセトン等のケトン類、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類等を使用することができる。
これまで説明したとおり、本発明では、(a)ウリジン5’−ジリン酸(UDP)、UMPまたはピロリン酸と、置換基を有しても良い、イミダゾール、ベンズイミダゾールまたは1,2,4−トリアゾールから成る群より選択される化合物とを縮合させることで合成されるリン酸活性化合物と、(b)UMP、UDP、UTPおよびピロリン酸から成る群より選択されるリン酸化合物またはその塩(ただしUTPフリーを除く)とを組み合わせ、触媒として、鉄(II)イオン、鉄(III)イオン、3価アルミニウムイオン、3価ランタンイオン、3価セリウムイオンからなる群より選択される金属イオンの存在下、水または親水性有機溶媒中で反応させるという方法を用いることによって、後述の実施例に示すように、簡便な工程でUP4Uの工業的な大量製造を行うことができる。
0.32M UDP−トリブチルアミン塩の水溶液(1.26ml,4.0mmol)にジメチルアセトアミド(6.0ml)を加え、共沸脱水を4回行った。得られた残渣をジメチルアセトアミド(6.0ml)で溶解し、カルボニルジイミダゾール(1.95g,12.0mmol)を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応液に水(0.2ml)を加え、さらに0.5M塩酸水溶液(12.0ml)を滴下した(pH7.0)。反応液を減圧下で濃縮し、UDP−リン酸イミダゾリド溶液を調製した。
0.94M UDPナトリウム水溶液(1.0ml)に5.64M イミダゾール−ジメチルアセトアミド溶液(0.5ml)を加え、N,N−ジイソプロピルカルボジイミド(0.73ml,4.7mmol)を加え室温で5時間、50℃で2時間攪拌し、UDPとUDP−リン酸イミダゾリド溶液の混合液を調製した。
0.17M UDP−トリブチルアミン塩の水溶液 (11.8ml,2.0mmol)にプロピオニトリル(3.0ml)を加え共沸脱水を4回行った。得られた残渣をプロピオニトリル(3.0ml)で溶解した。これを1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.97g,6.0mmol)のプロピオニトリル(2.0ml)懸濁液に滴下した。室温で30分間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、UDP−リン酸イミダゾリド溶液を調製した。
UDP−2ナトリウム塩(0.5g,0.94mmol)を水2.7mlに溶解し、ベンズイミダゾール(0.33g,2.82mmol)のジメチルアセトアミド溶液(1.8ml)、およびN,N−ジイソプロピルカルボジイミド(0.44ml,2.82mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、UDP−2ナトリウムとUDP−リン酸ベンズイミダゾリドの混合物を調製した。
0.37M UDP−トリブチルアミン塩の水溶液 (1.6ml,0.6mmol)にジメチルアセトアミド(2.0ml)を加え共沸脱水を4回行った。得られた残渣をジメチルアセトアミド(2.0ml)で溶解し、1,1’−カルボニルジ−(1,2,4−トリアゾール)(0.25g,1.5mmol)を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応液に水 (0.2ml)を加え、さらに0.5M塩酸水溶液を加えてpH7.4とした。反応液を減圧下で濃縮し、UDP−リン酸トリアゾリド溶液を調製した。
2.05M UMPフリー水溶液(0.49ml,1.0mmol)にトリブチルアミン(0.25ml,1.1mmol)を加え、室温で20分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド(1.5ml)をさらに加え共沸脱水を3回行った。得られたUMP−トリブチルアミン塩溶液をジメチルアセトアミド(1.5ml)で溶解し、カルボニルジイミダゾール(486mg,3.0mmol)を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応液に水(0.2ml)を加え、さらに0.5M塩酸水溶液(4.0ml)を滴下した(pH7.2)。反応液を減圧下で濃縮し、UMP−リン酸イミダゾリド溶液を調製した。
2.05M UMPフリー水溶液(0.49ml,1.0mmol)にトリブチルアミン(0.25ml,1.1mmol)を加え室温で20分間攪拌した後、ジメチルアセトアミド(1.5ml)を加え共沸脱水を3回行った。得られたUMP−トリブチルアミン塩溶液をジメチルアセトアミド(1.5ml)で溶解し、カルボニルジイミダゾール(486mg,3.0mmol)を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応液に水 (0.2ml)を加え、さらに0.5M塩酸水溶液(4.0ml)を滴下した(pH7.2)。反応液を減圧下で濃縮し、UMP−リン酸イミダゾリド溶液を調製した(本操作を2回行った)。
1.09M ピロリン酸−トリエチルアミン塩の水溶液(1.86ml,2.0mmol)にトリブチルアミン(0.95ml,4.0mmol)、ホルムアミド(2.0ml)を加え、ジメチルホルムアミドで共沸脱水を4回行った。得られた残渣をジメチルホルムアミド(8.0ml)で溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.97g,6.0mmol)を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応液に水(0.2ml)を加え、さらに2.0M塩酸水溶液(1.5ml)を滴下した(pH7)。反応液を減圧下で濃縮し、ピロリン酸−ジイミダゾリド溶液を調製した。
氷冷下でピロリン酸−ジイミダゾリド溶液にUMP−フリー水溶液(2.03M,2.47ml,5.0mmol)を加えた。さらに1M塩化第二鉄水溶液(2ml,2.0mmol)を加え、2M塩酸水溶液を加えてpHを2.4に調整し、0℃で5時間攪拌した。反応液に6.0M水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH6.3とした。これに水を加えて50ml水溶液に調製し、HPLC分析で定量してUP4Uの合成収率51%を算出した。
UTPフリーの安定性を評価するため、UTPフリー、UTPナトリウム塩(UTP−Na)の水溶液およびUTP−トリブチルアミン塩(UTP−TBA)のジメチルアセトアミド溶液の安定性を調べた。また、比較対照としてUDP−フリーおよびUDP−Naの水溶液の安定性も測定した。各物質の溶液を−20℃、25℃または50℃で一定時間静置し、それぞれの物質の濃度をHPLCで測定し、分解率を算出した。なお、分解率は以下[数1]のように定義した。
実施例1の方法で調製されたUDP−リン酸イミダゾリドとUDPナトリウム塩とのモル比1:1の混合水溶液(各0.15M)に各種金属触媒(0.06M)を添加し、2M塩酸水溶液でpH2±0.3として、25℃で6時間後のUP4Uの生成量をHPLCで定量した。結果を表3に示す。
実施例8の方法で調製されたピロリン酸−ジイミダゾリドとUMPフリーとのモル比2:5の混合水溶液(ピロリン酸−ジイミダゾリドとして0.4mmol)に各種金属触媒(0.4mmol)を添加し、2M塩酸水溶液でpH2.5±0.5として、0℃で5時間後のUP4Uの生成量をHPLCで定量した。結果を[表4]に示す。
従来法を改善し、UTPフリーを使う工程を回避した合成法であるワンポット合成法と、本実施例の方法を用いてそれぞれUP4Uを合成した際の、最終産物の収率をそれぞれ比較した。本実施例の方法としては、上記実施例1の方法に従った。従来の方法を変更したワンポット合成法での合成は、以下の工程によって行った。
2.05MのUMPフリー水溶液(2.1ml,4.3mmol)にトリ−n−ブチルアミン(2.2ml,9.2mmol)を加え20分間攪拌した後、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)で4回共沸脱水した。残渣をDMAC(5.5ml)に溶解し、10℃でクロロリン酸ジフェニル(DPC)(1.1ml,5.2mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。トリ−n−ブチルアミン(4.1ml,17.2mmol)を加え室温で10分間攪拌し、これを合成液1とした。
0.95Mピロリン酸−トリエチルアミン塩水溶液(9.0ml,8.5mmol)にトリ−n−ブチルアミン(2.2ml,9.2mmol)、DMAC(3.0ml)を加えた後、ピリジンで3回共沸脱水した。残渣にトリ−n−ブチルアミン(0.4ml,2.8mmol)、ピリジン(4.0ml)を加えて、これを合成液2とした。
2.05MのUMPフリー水溶液(3.1ml,6.4mmol)にトリ−n−ブチルアミン(1.7ml,6.9mmol)を加え20分間攪拌した後、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)で4回共沸脱水した。残渣をDMAC(3.5ml)に溶解し、UMP−TBA溶液を調製した。
室温下で合成液2に合成液1を滴下し、室温で1時間攪拌した(HPLC分析でUTPが約60%生成していることを確認した)。N,N−ジイソプロピルカルボジイミド(2.3ml,17.0mmol)を加え室温で3時間攪拌した後、0℃でUMP−TBA溶液および塩化マグネシウム−6水和物(1.7g,8.4mmol)を加え、0℃で1時間、室温で19時間攪拌した。0℃で水(20ml)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水(50ml)を加え室温で2時間静置した。沈殿物をろ過して除きUP4U合成液を調製した。HPLCによりUP4Uを定量し、UMPからの合成収率を42%と算出した。
その結果、本実施例の方法でUP4Uを合成した際には、上述の実施例1で示したように、UDPからの合成収率87%であるのに対し、ワンポット合成法ではUMPからの合成収率は42%に過ぎず、本発明の方法はワンポット合成法に比較して、著しく高い収率を達成するものであることが判明した。
さらに、本実施例の方法とワンポット合成法での不純物の生成度合の差を比較するため、それぞれの方法でUP4Uを合成後の反応液中の生成物をHPLCで分析した。HPLCチャートを[図1][図2]に示す。図1及び2から明らかなように、ワンポット合成法では、産物であるUP4Uおよび原料のUMP以外の副生成物がHPLCチャートの面積の割合で約48%生じていた上に、副生成物の種類数も多いのに対して、本発明の方法では、UP4Uおよび原料であるUDP以外の副生成物の割合は4.8%と明らかに低下しており、副生成物の種類も極めて少なくなっていることから、本発明の方法では副生成物の発生を著しく低下させることができ、もって収率よく合成できるとともに、単離精製も容易である。
イミダゾリド法旧法と本実施例の方法を用いてそれぞれUP4Uを合成した際の、最終産物の収率をおよび副生成物の生成をそれぞれ比較した。本実施例の方法としては、上記実施例8の方法に従った。イミダゾリド法旧法での合成は以下の工程によって行った。また反応時に用いる触媒に関しては、公知の方法(特許文献2および非特許文献2参照)を参考に、(1)反応時に触媒を添加しなかった場合、触媒として(2)塩化亜鉛または(3)テトラゾールを使用した場合について検討を行った。
1.09M ピロリン酸−トリエチルアミン塩の水溶液(1.86ml,2.0mmol)にトリブチルアミン(0.95ml,4.0mmol)、ホルムアミド(2.0ml)を加え、ジメチルホルムアミドで共沸脱水を4回行った。得られた残渣をジメチルホルムアミド(8.0ml)で溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.97g,6.0mmol)を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応液に水(0.2ml)を加え、さらに2.0M塩酸水溶液(1.5ml)を滴下した(pH7)。反応液を減圧下で濃縮し、さらにジメチルホルムアミドで2回共沸脱水して、無水ピロリン酸−ジイミダゾリド溶液を調製した。
UMP−フリー水溶液(2.03M,2.47ml,5.0mmol)にトリブチルアミン(3.56ml,15.0mmol)を加え、ジメチルホルムアミドで4回共沸脱水し、ジメチルホルムアミド(2.0ml)を加えて、無水UMP−トリブチルアミン溶液を調製した。これを無水ピロリン酸−ジイミダゾリド溶液に加え、減圧下で濃縮し、25℃で48時間攪拌した。反応液に水を加えて50ml水溶液に調製し、HPLC分析で定量してUP4Uの合成収率10%を算出した。
1.09M ピロリン酸−トリエチルアミン塩の水溶液(1.86ml,2.0mmol)にトリブチルアミン(0.95ml,4.0mmol)、ホルムアミド(2.0ml)を加え、ジメチルホルムアミドで共沸脱水を4回行った。得られた残渣をジメチルホルムアミド(8.0ml)で溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.97g,6.0mmol)を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応液に水(0.2ml)を加え、さらに2.0M塩酸水溶液(1.5ml)を滴下した(pH7)。反応液を減圧下で濃縮し、さらにジメチルホルムアミドで2回共沸脱水して、無水ピロリン酸−ジイミダゾリド溶液を調製した。
UMP−フリー水溶液(2.03M,2.47ml,5.0mmol)にトリブチルアミン(3.56ml,15.0mmol)を加え、ジメチルホルムアミドで4回共沸脱水し、ジメチルホルムアミド(2.0ml)を加えて、無水UMP−トリブチルアミン溶液を調製した。これを無水ピロリン酸−ジイミダゾリド溶液に加え、さらに塩化亜鉛(1.34g,9.8mmol)を加えた後、減圧下で濃縮し、25℃で5時間攪拌した。反応液に水を加えて50ml水溶液に調製し、HPLC分析で定量してUP4Uの合成収率17%を算出した。
1.09M ピロリン酸−トリエチルアミン塩の水溶液(1.86ml,2.0mmol)にトリブチルアミン(0.95ml,4.0mmol)、ホルムアミド(2.0ml)を加え、ジメチルホルムアミドで共沸脱水を4回行った。得られた残渣をジメチルホルムアミド(8.0ml)で溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.97g,6.0mmol)を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下で反応液に水(0.2ml)を加え、さらに2.0M塩酸水溶液(1.5ml)を滴下した(pH7)。反応液を減圧下で濃縮し、さらにジメチルホルムアミドで2回共沸脱水して、無水ピロリン酸−ジイミダゾリド溶液を調製した。
UMP−フリー水溶液(2.03M,2.47ml,5.0mmol)にトリブチルアミン(3.56ml,15.0mmol)を加え、ジメチルホルムアミドで4回共沸脱水し、ジメチルホルムアミド(2.0ml)を加えて、無水UMP−トリブチルアミン溶液を調製した。これを無水ピロリン酸−ジイミダゾリド溶液に加え、さらに1H−テトラゾール(0.5g,7.2mmol)を加えた後、減圧下で濃縮し、25℃で19時間攪拌した。反応液に水を加えて50ml水溶液に調製し、HPLC分析で定量してUP4Uの合成収率9%を算出した。
ピロリン酸ジイミダゾリド法旧法と本発明の方法におけるUP4Uの合成収率をまとめると、下記[表5]のようになった。すなわち、公知の方法であるリン酸イミダゾリド法旧法と比較して、本発明の方法は著しく高い収率を達成するものであることが判明した。
さらに、本発明の方法とピロリン酸ジイミダゾリド法旧法での不純物の生成度合の差を比較するため、それぞれの方法におけるUP4Uを合成後の反応液中の生成物をHPLCで分析した。得られたHPLCチャートを[図3]〜[図6]に示す。また、ピロリン酸ジイミダゾリド法旧法と本実施例の方法において、HPLCチャートの面積における産物であるUP4Uおよび原料のUMP以外の副生成物の割合をまとめると、下記[表6]のようになった。
Claims (8)
- 下記式[II]または[III]で示されるリン酸活性化合物と、UMP、UDP、UTPおよびピロリン酸から成る群より選択されるリン酸化合物またはその塩(ただしUTPフリーを除く)とを、鉄(II)イオン、鉄(III)イオン、3価アルミニウムイオン、3価ランタンイオンおよび3価セリウムイオンからなる群より選択される金属イオンの存在下、水または親水性有機溶媒中で反応させる工程を含むことを特徴とする、P1,P4−ジ(ウリジン5’−)テトラホスフェートの製造法。
- リン酸活性化合物がUDP−リン酸イミダゾリドであり、リン酸化合物がUDPまたはUDP塩である、請求項1記載の製造法。
- リン酸活性化合物がUMP−リン酸イミダゾリドであり、リン酸化合物がUTP塩である、請求項1記載の製造法。
- リン酸活性化合物がUMP−リン酸イミダゾリドであり、リン酸化合物がピロリン酸またはピロリン酸塩である、請求項1記載の製造法。
- リン酸活性化合物がピロリン酸ジイミダゾリドであり、リン酸化合物がUMPまたはUMP塩である、請求項1記載の製造法。
- 金属イオンが鉄(II)イオン、鉄(III)イオンおよびアルミニウムイオンから成る群より選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造法。
- 金属イオンが鉄(III)イオンまたはアルミニウムイオンである、請求項5記載の製造法。
- 金属イオンが、金属の塩化物、臭化物、硝酸化物、硫酸化物または酢酸化物の形態で供給される請求項1記載の製造法。
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