CN110655545B - P1，p4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，更具体的涉及P1，P4‑二(尿苷5’‑)四磷酸酯的制备方法。式Ⅰ所示的P1，P4‑二(尿苷5’‑)四磷酸酯的制备方法，包括式Ⅱ或式Ⅲ所示的磷酰咪唑活性化合物，与磷酸活性化合物或其盐在钆(Ⅲ)离子或钐(Ⅲ)离子的存在下，在水或亲水性溶剂中发生反应，即得，
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，更具体的涉及P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法。
背景技术
式Ⅰ所示的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯(以下表述为“U2P4”)或其盐，该药物用于治疗干眼症相伴的角膜上皮障碍。
现有技术文献分别公开几种制备上述药物的方法。
专利文献1CN101495497(国际公开WO2008012949)的方法以UTP和UMP 为原料，将UTP的有机胺盐在适当的有机溶剂中与缩合剂(DCC、DIC、CDI等) 接触作用制得cUTP，然后加入UMP的有机胺盐，在镁、锰、铁等金属盐存在下缩合制得U2P4。而市售UTP为钠盐，要制得合适的UTP有机胺盐，需将UTP钠盐先通过阳离子交换树脂制得UTP游离酸水溶液，再与合适的有机胺接触制备UTP 有机胺盐的水溶液。UTP与缩合剂反应制备cUTP必须无水条件下进行，所以UTP 有机胺盐水溶液必须进行脱水处理。而UTP稳定性差，在脱水过程会发生降解而生成UDP和UMP。UTP的降解杂质又会参与反应，使得反应更加复杂化。
作为规避专利文献1叙述的合成方法中存在问题的方法，专利文献2 CN105026414(国际公开WO2014103704)提供了新的合成方法。其要点在于以UMP、 UDP或焦磷酸为起始原料，以适合试剂制备得相应的活性中间体磷酰咪唑，再在水溶液中与UTP、UDP或UMP的钠盐在金属离子为铁(Ⅱ)离子、铁(Ⅲ)离子、铝(Ⅲ)离子、镧(Ⅲ)离子、铈(Ⅲ)离子催化下缩合制得U2P4。
专利文献2较专利文献1所述方法的优点在于：1、规避了使用热稳定性极差的UTP为起始物料，避免了UTP的降解导致的反应复杂化；2、与活性中间体磷酰咪唑缩合的底物可以是相应的磷酸钠盐，避免了制备有机胺盐的复杂工序； 3、缩合反应在水溶液中进行。
但是，从专利文献2描述及数据，催化效果最佳为铁(III)离子(80-94％收率)，其余效果并不理想，结果如下表所示，并且专利文献2的方法，后处理难度较大，产品不易析晶，且收率偏低。
| 催化剂 | 反应pH | UP<sub>4</sub>U的收率 |
| FeCl<sub>3</sub> | 2.0 | 79.4％ |
| Fe(NO<sub>3</sub>)<sub>3</sub> | 2.0 | 81.8％ |
| AICl<sub>3</sub> | 2.0 | 69.2％ |
| LaCI<sub>3</sub> | 2.0 | 52.1％ |
| CeCl<sub>3</sub> | 2.0 | 53.5％ |
| MnCl<sub>2</sub> | 2.0 | 10.3％ |
| MgCl<sub>2</sub> | 2.2 | 6.3％ |
| FeCl<sub>2</sub> | 2.3 | 68.3％ |
| ZnCI<sub>2</sub> | 2.2 | 7.0％ |
| 未添加 | 2.1 | 2.8％ |
为了解决上述问题，本发明研究出一种新的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备造方法。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种式I所示的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法。
本发明人在研究过程中意外发现，选用钆(III)离子、钐(III)离子的金属盐催化缩合反应，能稳定高效的制备得到目标产物P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯，并且杂质的生成水平较低，且产品易结晶，工艺收率高。
具体的，本发明所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括
式II或式III所示的磷酰咪唑活性化合物，与磷酸活性化合物或其盐在钆(III)离子或钐(III)离子的存在下，在水或亲水性溶剂中发生反应，即得。
其中，式Ⅱ中，n＝1或2。X代表咪唑及各种取代咪唑；苯并咪唑及各种取代苯并咪唑；1,2,4-三唑基及各种取代的1,2,4-三唑基。
其中，式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物为已知化合物，可以根据现有方法制备得到。
其中，磷酸活性化合物选自：UMP、UDP、UTP、焦磷酸中的一种。UMP、UDP、焦磷酸为酸或其盐，UTP为其盐。所述盐为钠盐、钾等碱金属盐，或是三丁胺、三戊胺等叔胺盐。
其中，磷酰活性化合物与磷酸化合物的摩尔比：
UDP磷酰咪唑活性化合物与UDP或其盐，摩尔数比3:1至1:1，优选2:1至 1.1:1；
UMP磷酰咪唑活性化合物与UTP盐，摩尔数比1:2至2:1，优选1:1.1至1.2:1；
UMP磷酰咪唑活性化合物与焦磷酸或其盐，摩尔数比10:1至2:1，优选4:1 至2.2:1；
焦磷酰咪唑活性化合物与UMP或其盐，摩尔数比1:2至1:6，优选1:2至1:3。
本发明所使用的金属离子以包含目标金属离子的金属盐形态添加入反应体系中，会在水溶液中以金属离子形式存在。本发明采用的钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ) 离子可以以氯化物、溴化物、硝酸化物、硫酸化物、醋酸化物等易溶于水的盐形式使用，优选钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ)离子的氯化物形式，即三氯化钆、三氯化钐，其使用量为1％-100％(重量比)。
本发明还包括进一步产品精制的步骤：
反应后，体系过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。
优选的，反应后，体系过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼用无水乙醇：纯化水＝1:1，真空干燥(40℃，-0.1M Pa)至恒重，即得。
优选的，本发明所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑和适量水溶性溶剂，搅拌，室温下滴加入磷酸化合物，反应液减压浓缩得到残留物即各种磷酰活性化合物，加入纯化水溶解残留物，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入各种磷酸盐，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液至酸性，然后加入三氯化钆或者三氯化钐，搅拌反应至HPLC 监测反应完毕。然后氢氧化钠水溶液调节溶液至碱性,溶液继续搅拌反应，过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。
进一步优选的，根据实施例之一所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(58.0g，0.36mol)和适量乙腈，搅拌，室温下滴加入UDP-三戊胺盐的乙腈溶液(0.12mol)，反应液减压浓缩，残留物加纯化水溶解，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入UDP-2Na盐(30.0g， 0.06mol)，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH至酸性，然后加入0.3-30g的六水合三氯化钆，搅拌反应至HPLC监测反应完毕，然后氢氧化钠水溶液调节溶液pH至碱性,过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。
进一步优选的，根据实施例之一所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(5.8g，36.0m mol)和适量乙腈，搅拌，室温下滴加入UDP-三戊胺盐的乙腈溶液(12.0m mol)，反应液减压浓缩，残留物加纯化水溶解，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入UDP-2Na 盐(3.0g，6.0m mol)，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH至酸性，然后加入 0.03-3.0g的三氯化钐(SmCl3)，搅拌反应至HPLC监测反应完毕，然后氢氧化钠水溶液调节溶液pH至碱性,溶液搅拌反应，过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。
进一步优选的，根据实施例之一所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，加入乙腈和CDI(1.0g，6.2m mol)，搅拌，然后滴加入UMP- 三丁胺盐(2.0m mol)的DMF(1.5ml)溶液，室温反应2小时后减压浓缩除去溶剂，残留物加纯化水溶解，搅拌下冷却至0-10℃，然后加入UTP-3Na盐(1.0g， 1.7m mol)，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH至酸性，加入0.01g-1.0g的六水合三氯化钆，搅拌反应，然后氢氧化钠水溶液(6N)调节溶液至碱性,溶液搅拌反应，过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。
进一步优选的，根据实施例之一所述P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，加入乙腈和CDI(1.3g，8.0m mol)，搅拌，然后滴加入焦磷酸-三戊胺盐的DMF溶液(10ml，2.0m mol)，减压浓缩除去溶剂制得焦磷酰咪唑，浓缩残留物加纯化水溶解，搅拌下冷却至0-10℃，然后加入UMP-2Na盐(1.8g， 4.0m mol)，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH为酸性，加入0.018-1.8g的六水合三氯化钆(GdCl3.6H2O)，搅拌反应，然后氢氧化钠水溶液调节溶液至碱性, 溶液搅拌反应，过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。
本发明制备的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯含量在95.8％以上，其他杂质成分降至最低，UDP在1.4％以下。
本发明的制备方法是经过大量实验优选得到的，
在相同制备方法条件下，加入Nd，Sm，Gd，Yb等离子的金属盐催化缩合反应，以及不加金属离子进行缩合反应；比较反应效果，Sm，Gd离子的金属盐催化下，反应效果更好(以UDP反应为例)。
本发明以选自钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ)离子的金属盐催化缩合反应，能稳定高效的制得目标产物U2P4，降低杂质的生成水平，且产品易结晶，工艺收率高，适合于工业化生产。
对本发明中一些缩写用语作出进一步的解释说明：
UMP：单磷酸尿苷
UDP：二磷酸尿苷
UTP：三磷酸尿苷
CDI：N,N'-羰基二咪唑
附图说明：
图1：利用本发明制备U2P4反应液的HPLC分析谱图(GaCl3催化)。
图2：利用本发明制备U2P4粗品的HPLC分析谱图(GaCl3催化)。
图3：利用本发明制备U2P4反应液的HPLC分析谱图(SmCl3催化)。
图4：利用本发明制备U2P4粗品的HPLC分析谱图(SmCl3催化)。
图5：参考专利文献2制备U2P4反应液的HPLC分析谱图(FeCl3催化)。
图6：参考专利文献2制备U2P4粗品的HPLC分析谱图(FeCl3催化)。
具体实施方式：
以下利用实施例来进一步说明本发明，但本发明不限定于它们。
实施例1：UDP-磷酰咪唑与UDP-钠盐在三氯化钆(GdCl3)催化下反应
氮气保护下，1L三口瓶中加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(58.0g，0.36mol) 和乙腈(120ml)，搅拌，室温下滴加入UDP-三戊胺盐的乙腈溶液(0.12mol)，滴完继续反应3小时后反应液减压浓缩，残留物加纯化水(200ml)溶解，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入UDP-2Na盐(30.0g，0.06mol)，搅拌至固体溶解，盐酸(6N)调节溶液pH＝3.9，然后加入六水合三氯化钆(GdCl3.6H2O)(4.46g)，，维持内温10-15℃搅拌反应至HPLC监测反应完毕。然后氢氧化钠水溶液(6N) 调节溶液pH＝10.0,反应体系HPLC分析(附图1)，U2P4：92.5％,UDP：2.0％。体系过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇(900ml)，室温搅拌5.5小时，过滤，滤饼无水乙醇：纯化水＝1:1(150ml×2)淋洗，无水乙醇(150ml×2)淋洗，真空干燥(40℃，-0.1M Pa)至恒重，得79.0g白色固体，收率100％，取样HPLC分析(附图2)，U2P4：95.8％，UDP：1.4％。
粗品经离子树脂纯化或结晶纯化，都可以得到药用水平的产品。
实施例2：UDP-磷酰咪唑与UDP-钠盐在三氯化钐(SmCl3)催化下反应
氮气保护下，100ml三口瓶中加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(5.8g，36.0m mol) 和乙腈(12ml)，搅拌，室温下滴加入UDP-三戊胺盐的乙腈溶液(12.0mmol)，滴完继续反应1小时后反应液减压浓缩，残留物加纯化水(20ml)溶解，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入UDP-2Na盐(3.0g，6.0mmol)，搅拌至固体溶解，盐酸(6N)调节溶液pH＝3.9，然后加入三氯化钐(SmCl3)(0.31g)，维持内温10-15℃搅拌反应至HPLC监测反应完毕。然后氢氧化钠水溶液(6N)调节溶液pH＝10.0,反应体系HPLC分析(附图3),U2P4：92.2％,UDP：2.5％。体系过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇(90ml)，室温搅拌2.5小时，过滤，滤饼无水乙醇：纯化水＝1:1(15ml×2)淋洗，无水乙醇(15ml×2)淋洗，真空干燥(40℃， -0.1M Pa)至恒重，得8.0g白色固体，收率100％，取样HPLC分析(附图4)， U2P4：95.0％，UDP：2.0％。
实施例3：UMP-磷酰咪唑与UTP-钠盐在三氯化钆(GdCl3)催化下反应
氮气保护下，25ml三口瓶中加入乙腈(8ml)和CDI(1.0g，6.2m mol)，搅拌，然后滴加入UMP-三丁胺盐(2.0mmol)的DMF(1.5ml)溶液，室温反应2 小时后减压浓缩除去溶剂，残留物加纯化水(7ml)溶解，搅拌下冷却至0-10℃，然后加入UTP-3Na盐(1.0g，1.7m mol)，搅拌至固体溶解，盐酸(6N)调节溶液pH＝4.1，加入六水合三氯化钆(GdCl3.6H2O)(0.15g)，10-15℃搅拌反应至原料消失，然后氢氧化钠水溶液(6N)调节溶液pH＝10.0,反应体系取样HPLC分析， U2P4：91.5％,UMP：1.5％，UTP，0.5％。经HPLC定量分析，算出U2P4的合成收率为85％。
实施例4：焦磷酰咪唑与UMP-2Na盐在三氯化钆(GdCl3)催化下反应
氮气保护下，50ml三口瓶中加入乙腈(10ml)和CDI(1.3g，8.0m mol)，搅拌，然后滴加入焦磷酸-三戊胺盐的DMF溶液(0.2mol/L)(10ml，2.0m mol)，室温反应2小时后减压浓缩除去溶剂制得焦磷酰咪唑。浓缩残留物加纯化水 (10ml)溶解，搅拌下冷却至0-10℃，然后加入UMP-2Na盐(1.8g，4.0m mol)，搅拌至固体溶解，盐酸(6N)调节溶液pH＝2.4，加入六水合三氯化钆(GdCl3.6H2O) (0.15g)，10-15℃搅拌反应，然后氢氧化钠水溶液(6N)调节溶液pH＝10.0,反应体系取样HPLC分析，U2P4：87.7％,UMP：7.2％。经HPLC定量分析，算出U2P4的合成收率为76％。
对比实施例1：UDP-磷酰咪唑与UDP-钠盐在三氯化铁(FeCl3)催化下反应
氮气保护下，50ml三口瓶中加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(2.9g，18.0m mol) 和丙腈(6ml)，搅拌，室温下滴加入UDP-三丁胺盐的丙腈溶液(6.0mmol)，滴加完毕，室温搅拌30分钟，然后将反应液减压浓缩，残留物加纯化水(10ml) 溶解制得UDP-磷酰咪唑溶液。溶液搅拌下冷却至0-10℃，加入UDP-2Na盐(1.5g， 3.0m mol)，搅拌至固体溶解，盐酸(6N)调节溶液pH＝3.9，然后加入三氯化铁 (FeCl3)水溶液，10℃搅拌反应，然后氢氧化钠水溶液(7.5N)调节溶液pH＝10.0, 在冰浴冷却下搅拌反应4小时，取样HPLC分析(附图5),U2P4：73.9％,UDP： 3.5％。在冰浴下往反应体系中加入无水乙醇(30ml)，在4℃下静置3天，体系中只有油状物析出，无固体。继续静置10天，体系中析出固体，过滤，滤饼无水乙醇：纯化水＝1:1(5ml×2)淋洗，无水乙醇(5ml×2)淋洗，真空干燥(40℃， -0.1M Pa)至恒重，得3.4g黄色固体，收率86％，取样HPLC分析(附图6)，U2P4： 92.5％，UDP：4.0％。
通过上述对比实施例可见，在相同的实验条件下，相比较于使用Gd或Sm 离子的金属盐做催化剂制备U2P4，使用Fe离子的金属盐做催化剂制备U2P4，反应速度慢，而且转化不够完全继而导致收率低(86％)，而使用Gd或Sm催化反应的产物收率为100％。
Claims (12)
1.一种式Ⅰ所示的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：
1)式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物，与磷酸活性化合物在钆(Ⅲ)离子或钐(Ⅲ)离子的存在下，在水或亲水性溶剂中发生反应，
其中，n＝1或2；X代表咪唑及各种取代咪唑；苯并咪唑及各种取代苯并咪唑；1,2,4-三唑基及各种取代的1,2,4-三唑基；
并且，步骤1)之后还包括如下步骤：
2)将步骤1)所得溶液用氢氧化钠水溶液调节至碱性，继续搅拌反应，过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得式Ⅰ所示的P1，P4-二(尿苷5’-)四磷酸酯；
所述磷酸活性化合物选自下组：UMP或其盐、UDP或其盐、焦磷酸或其盐、UTP的盐，所述盐选自下组：钠盐、钾盐、三丁胺盐、三戊胺盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UDP磷酰咪唑活性化合物与UDP或其盐的摩尔数比为3:1至1:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UDP磷酰咪唑活性化合物与UDP或其盐的摩尔数比为2:1至1.1:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UMP磷酰咪唑活性化合物与UTP盐的摩尔数比为1:2至2:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UMP磷酰咪唑活性化合物与UTP盐的摩尔数比为1:1.1至1.2:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UMP磷酰咪唑活性化合物与焦磷酸或其盐的摩尔数比为10:1至2:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，UMP磷酰咪唑活性化合物与焦磷酸或其盐的摩尔数比为4:1至2.2:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，焦磷酰咪唑活性化合物与UMP或其盐的摩尔数比为1:2至1:6。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，焦磷酰咪唑活性化合物与UMP或其盐的摩尔数比为1:2至1:3。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ)离子以氯化物、溴化物、硝酸化物、硫酸化物、醋酸化物易溶于水的盐形式使用。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，钆(Ⅲ)离子、钐(Ⅲ)离子以三氯化钆、三氯化钐的形式使用。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
氮气保护下，加入58.0g，0.36mol N,N'-羰基二咪唑CDI和适量乙腈，搅拌，室温下滴加入0.12mol UDP-三戊胺盐的乙腈溶液，反应液减压浓缩，残留物加纯化水溶解，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入30.0g，0.06mol UDP-2Na盐，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH至酸性，然后加入4.46g六水合三氯化钆GdCl3.6H2O，搅拌反应至HPLC监测反应完毕，然后氢氧化钠水溶液调节溶液pH至碱性,过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得，
或者，
氮气保护下，加入5.8g，36.0mmol N,N'-羰基二咪唑CDI和适量乙腈，搅拌，室温下滴加入12.0mmol UDP-三戊胺盐的乙腈溶液，反应液减压浓缩，残留物加纯化水溶解，分液，水相搅拌下冷却至0-10℃，加入3.0g，6.0mmol UDP-2Na盐，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH至酸性，然后加入0.31g三氯化钐SmCl3，搅拌反应至HPLC监测反应完毕，然后氢氧化钠水溶液调节溶液pH至碱性,过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得，
或者，
氮气保护下，加入乙腈和1.0g，6.2mmol CDI，搅拌，然后滴加入2.0mmol UMP-三丁胺盐的1.5ml DMF溶液，室温反应2小时后减压浓缩除去溶剂，残留物加纯化水溶解，搅拌下冷却至0-10℃，然后加入1.0g，1.7mmol UTP-3Na盐，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH至酸性，加入0.15g六水合三氯化钆GdCl3.6H2O，搅拌反应，然后氢氧化钠水溶液调节溶液pH至碱性,过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得，
或者，
氮气保护下，加入乙腈和1.3g，8.0mmol CDI，搅拌，然后滴加入10ml，2.0mmol焦磷酸-三戊胺盐的DMF溶液，减压浓缩除去溶剂制得焦磷酰咪唑，浓缩残留物加纯化水溶解，搅拌下冷却至0-10℃，然后加入1.8g，4.0mmol UMP-2Na盐，搅拌至固体溶解，盐酸调节溶液pH为酸性，加入0.15g六水合三氯化钆GdCl3.6H2O，10-15℃搅拌反应，然后氢氧化钠水溶液调节溶液pH至碱性,过滤除去沉淀物，滤液中加入无水乙醇，室温搅拌，过滤，滤饼无水乙醇和纯化水淋洗，真空干燥至恒重，即得。
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| GR01 | Patent grant | ||
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