CN114917190A - 用于掩盖苦味的产品 - Google Patents

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Abstract

用于掩盖苦味的产品。本发明提供一种TRPM8激动剂、TRPA1激动剂或TRPV1‑4激动剂作为掩盖苦味的物质的应用、一种或几种物质作为掩味剂的应用、一种或几种物质在用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或漱口液中的应用、一种用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或掩味剂。本发明发现TRPM8受体激动剂与TRPV1‑4和TRPA1激动剂都有掩盖口腔苦味感知的效果，TRPM8受体激动剂刺激冷通道，TRPV1‑4和TRPA1刺激热通道，可以用凉感来中和热感，消除难受、热辣的痛觉，带来比较凉爽的愉悦的快感。

Description

用于掩盖苦味的产品
技术领域
本发明涉及生活用品、食品或药品领域，尤其是一种作用于口腔、用于掩盖苦味的产品，围绕着该产品，本发明具体涉及一种TRPM8激动剂、TRPA1激动剂或TRPV1-4激动剂作为掩盖苦味的物质的应用、一种或几种物质作为掩味剂的应用、一种或几种物质在用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或漱口液中的应用、一种用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或掩味剂。
背景技术
人的口腔味蕾由很多味觉细胞构成，其中I型味觉细胞具有神经胶质样特性，主要充当支持细胞，而II型味觉细胞通过激活GPCR通路来检测苦味、甜味和鲜味刺激。该GPCR途径由磷脂酶C(PLC)信号级联组成，该级联导致钙(Ca2+)从内部储存中释放，随后激活单价选择性瞬时受体电位melastatin 5(TRPM5)通道。II型细胞缺乏传统的突触特化，而是激活TRPM5以引起细胞去极化，从而刺激Calhm1通道并导致作为神经递质的ATP释放。与大多数TRP通道相比，TRPM5是独一无二的，因为它是电压敏感的、单价阳离子选择性的，并且被升高的细胞内Ca2+激活。三苯基氧化膦(TPPO)是一种可逆的、选择性的TRPM5通道阻断剂。TPPO(50μM)的应用消除了仅使用TRPM5的小鼠中剩余的味觉诱发Na+反应，表明这些味觉诱发的Na+信号仅由TRPM5介导。清除TPPO后反应恢复。进一步的实验发现，TRPM4和TRPM5都是苦味、甜味和鲜味刺激的正常传导所需的充要条件，TRPM4和TRPM5在其他细胞类型中的主要区别在于它们对细胞内Ca2+的敏感性。在HEK-293细胞中的分析发现，TRPM4的半最大电流激活(EC50)的Ca2+浓度(20.2±4.0μM)远大于TRPM5的EC50(0.70±0.1μM)。如果这些EC50值在味觉细胞中具有可比性，那么我们预测在细胞刺激期间，当细胞溶质Ca2+水平较低时，TRPM5将首先被激活。随着Ca2+浓度的增加，TRPM4也将有助于味觉诱发信号。这些发现表明，与TRPM4相比，TRPM5需要较小的胞质Ca2+增加就能激活。因为苦味、甜味和鲜味刺激信号走的是同一通路，所以甜味、鲜味能通过竞争来掩盖苦味，比如蔗糖掩盖苦味。
TRPM5属于瞬时受体电位(TRP)的一种，TRP通道是钙可渗透的非选择性阳离子通道，已经确定了大约28个TRP通道，每个通道基因的剪接变体数量不同。TRP通道被分为六个不同的子组，包括TRPV(1-6)、TRPM(1-8)、TRPC(1-7)、TRPA1、TRPP(1-3)和TRPML(1-3)，根据它们的序列相似性。一般而言，TRP通道涉及钙处理(例如，细胞内钙动员和钙的重吸收)和广泛的感觉形态，包括疼痛，温度，味道等。TRP通道异常是神经退行性疾病、糖尿病、炎症性肠病、癫痫、癌症等多种疾病的重要机制的一部分。TRP家族的几个成员、TRPV1-4、TRPM8和TRPA1，也被称为“ThermoTRP”，参与检测温度变化，从而充当我们身体的分子温度计。此外，它们还是多模态伤害感受器，可整合有害温度和化学伤害等疼痛刺激。例如，TRPV1通道介导由辣椒素和酸诱导的热痛觉过敏和疼痛。TRPA1是一种伤害感受器，它整合了许多有害的环境刺激，包括氧化剂和亲电子剂。最近，基因缺失动物已被创造来研究TRP通道在疼痛和伤害感受中的作用，并且已经证实TRPV1、TRPV3、TRPV4和TRPA1参与伤害感受。
TRP通道蛋白序列相似度很高，很多分子的刺激会同时激活几个蛋白通道，从而产生味觉、温度觉和疼觉同时出现，比如发明人所做的实验中六种物质都可以作用于味觉通路TRPM5，从而掩盖味觉通道，但每种物质还可以激活其他通路。比如薄荷醇可以产生冷觉、丁香油产生热觉、辣椒油产生疼觉和热觉、细辛产生麻觉。
发明内容
本发明的目的在于至少部分地克服现有技术的缺陷，扩展掩味剂的原料范围，提供一种TRPM8激动剂、TRPA1激动剂或TRPV1-4激动剂作为掩盖苦味的物质的应用、一种或几种物质作为掩味剂的应用、一种或几种物质在用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或漱口液中的应用、一种用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或掩味剂。
本发明的目的还在于提供一种或几种物质在用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或漱口液中的应用和一种用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或掩味剂，使得掩盖苦味的效果更好。
为达到上述目的或目的之一，本发明的技术解决方案如下：
一种TRPM8激动剂作为掩盖苦味的物质的应用，所述TRPM8激动剂包括如下物质中的一种或多种：薄荷醇衍生物、柠檬醛、芳樟醇、丁香酚和桉油精；
其中，薄荷醇衍生物包括如下物质中的一种或多种：薄荷酰胺、荷薄酮、柠檬烯、18-桉叶素、胡椒碱、大根香叶烯、乙酸薄荷醇酯、WS-3((IR,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸乙酰胺)、WS-5([((IR,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸乙酯)、WS-23(2-异丙基-2,3,N-三甲基-丁酰胺)、乳酸薄荷醇酯、琥珀酸薄荷醇酯、薄荷氧基丙二醇、2-异丙基-5-甲基环己基4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸2-异丙基-5-甲基环己基酯)。
一种TRPA1激动剂作为掩盖苦味的物质的应用，所述TRPA1激动剂包括如下物质中的一种或多种：
肉桂醛、芥子油、大蒜素、辣椒素酯、香芹酚、丁香酚、胡椒碱、姜辣素、冬绿油、丁香油、石竹烯、石竹烯氧化物、柠檬醛和薄荷醇。
一种TRPV1-4激动剂作为掩盖苦味的物质的应用，所述TRPV1激动剂选自辣椒素、树脂毒素、维生素D、胡椒碱、吴茱萸碱、花椒麻素、辣椒素酯、6-姜烯酚、姜辣素、姜油酮、姜酮酚和水蓼二醛中的一种或多种。
一种或几种物质作为掩味剂的应用，所述物质选自芳樟醇、柠檬醛、肉桂醛、石竹烯、乙酸丁香酚、薄荷酮、桉叶油、冰片、薄荷酰胺、琥珀酸薄荷醇酯、凉味剂WS-5、凉味剂WS-23、姜酚、胡椒碱和大蒜素。
一种或几种物质在用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或漱口液中的应用，
所述一种或几种物质为A类物质、B类物质、或A类物质与B类物质的组合；
所述A类物质为TRPM8激动剂中的一种或多种；所述B类物质为TRPA1激动剂和TRPV1-4激动剂中的一种或多种。
根据本发明的一个优选实施例，所述一种或几种物质为A类物质，所述A类物质在口腔喷雾剂或漱口液中的体积浓度为0.001％-0.5％；或者
所述一种或几种物质为B类物质，所述B类物质在口腔喷雾剂或漱口液中的体积浓度为0.001％-0.5％；或者
所述一种或几种物质为A类物质与B类物质的组合，所述A类物质在口腔喷雾剂或漱口液中的体积浓度为0.001％-0.5％，所述B类物质在口腔喷雾剂或漱口液中的体积浓度为0.001％-0.5％。
根据本发明的一个优选实施例，所述口腔喷雾剂或漱口液在被喷施于口腔内后5-10秒内达到掩盖苦味效果的峰值，并且效果持续时间为30-120秒。
一种用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或掩味剂，
所述口腔喷雾剂或掩味剂包括A类物质、B类物质、或A类物质与B类物质的组合；
所述A类物质为TRPM8激动剂中的一种或多种；所述B类物质为TRPA1激动剂和TRPV1-4激动剂中的一种或多种。
根据本发明的一个优选实施例，所述口腔喷雾剂或掩味剂用于药物，所述药物包括抗肿瘤药物、治疗高血脂药物、治疗高血糖药物、止痛剂、抗生素、退热剂和中药中的任意一种，药物的剂型包括片剂、汤剂、分散剂、酒剂、颗粒剂、漱口水、液体口服剂和气雾剂中的任意一种；或者
所述口腔喷雾剂或掩味剂用于食物，所述食物包括冰激凌、奶油冻、乳油、饮料和糕饼中的任意一种；或者
所述口腔喷雾剂或掩味剂用于口腔护理产品，所述口腔护理产品包括牙膏、漱口水、口香糖、口气清新剂和漱口剂中的任意一种。
根据本发明的一个优选实施例，所述片剂包括多层片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、口崩片、缓释片、控释片、分散片、含片、舌下片和口腔贴片中的任意一种。
本发明的有益效果：发现TRPM8受体激动剂与TRPV1-4和TRPA1激动剂都有掩盖口腔苦味感知的效果，而且TRPM8受体激动剂刺激冷通道，TRPV1-4和TRPA1刺激热通道，可以用凉感来中和热感，消除这种痛苦。这两种药物的组合，完全消除了难受、热辣的痛觉，带来比较凉爽的愉悦的快感。
附图说明
图1为钠离子通道的免疫荧光实验中部分组别的钠离子荧光浓度变化图；
图2为钠离子通道的免疫荧光实验中部分组别的钠离子荧光浓度变化图；
图3为钠离子通道的免疫荧光实验中部分组别的钠离子荧光浓度变化图；
图4示出了不同物质的荧光像素平均值的比较；
图5示出了不同物质的荧光像素平均值的比较；以及
图6示出了不同物质的荧光像素平均值的比较。
具体实施方式
下面结合附图详细描述本发明的示例性的实施例，其中相同或相似的标号表示相同或相似的元件。另外，在下面的详细描述中，为便于解释，阐述了许多具体的细节以提供对本披露实施例的全面理解。然而明显地，一个或多个实施例在没有这些具体细节的情况下也可以被实施。在其他情况下，公知的结构和装置以图示的方式体现以简化附图。
发明人研究发现，针对味觉产生原理，钠离子通道、钙离子通道阻滞剂可能会影响味觉产生，TRP家族的几个成员、TRPV1-4、TRPM8和TRPA1，它们的拮抗剂和激活剂可能会影响味觉的产生，相关的产品代表如下：
1、钠通道阻滞剂：美西律、普罗帕酮注射剂、硫酸奎尼丁、磷酸丙吡胺片、盐酸莫雷西嗪。
2、钙通道阻滞剂：二氢吡啶类药物，比如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等；非二氢吡啶类的代表药物，比如维拉帕米、地尔硫
Figure BDA0003690275830000051
。
3、冷通道受体：冷觉通道激动剂，包括TRPM8激动剂和/或TRPA1激动剂。TRPM8激动剂选自薄荷醇、柠檬醛、芳樟醇、丁香酚和桉油精的一种或多种。
瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8(TRPM8)，亦称为冷和薄荷醇受体I(CMRl)，是在感觉神经元中表达的蛋白质，并且由低温和冷却剂如薄荷醇和薄荷醇衍生物：主要包括薄荷酰胺、荷薄酮、柠檬烯、18-桉叶素、胡椒碱、大根香叶烯、乙酸薄荷醇酯、WS-3((IR,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸乙酰胺)、WS-5([((IR,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸乙酯)、WS-23(2-异丙基-2,3,N-三甲基-丁酰胺)、乳酸薄荷醇酯(Frescolat ML)、琥珀酸薄荷醇酯、薄荷氧基丙二醇(冷却剂10)、2-异丙基-5-甲基环己基4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸2-异丙基-5-甲基环己基酯)。
丁香油类型物：甲基戊基甲酮、丁香油成分丁香酚(57-85％)、石竹烯(15％)、丁香酚乙酸酯(18％)。
4、TRPA1激动剂选自肉桂醛、芥子油、大蒜素、辣椒素酯、香芹酚、丁香酚、胡椒碱、姜辣素、冬绿油、丁香油、石竹烯和/或石竹烯氧化物、柠檬醛和薄荷醇中的一种或多种。
TRPV1激动剂选自辣椒素、树脂毒素、维生素D、胡椒碱、吴茱萸碱、花椒麻素、辣椒素酯、6-姜烯酚、姜辣素、姜油酮、姜酮酚或水蓼二醛。
5、TRPV1拮抗剂可包括下列中的一种或多种：(-)-乙酸冰片酯；羟基香茅醛；阿普利酮；N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯；2-乙氧基-3-乙基吡嗪；L-胡椒酮；异丁酸异冰片酯；4-乙酰氧基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮；三丙胺；二氢茉莉酮；1-甲基-2-吡咯醛；3-乙酸辛酯；2-甲基丁基异戊酸酯；异丁酸胡椒酯；丙酸苯氧基乙酯；香草醛丙二醇乙酸酯；辛烯基环戊酮；异丁酸丁酯；愈创木油；四氢-4-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)-2H吡喃。
6、TRPA1拮抗剂可包括下列中的一种或多种：肉桂皮油；γ-十二酸内酯；香草酸；γ-甲基癸内酯，反式-2,4-壬二烯醛；4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯酚；邻甲氧基肉桂醛；4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛(顺式和反式的混合物)；2-甲氧基-4-丙基苯酚；2-甲氧基-苯甲酸甲酯；δ-十四内酯；1-甲基-2-吡咯醛；3,3,5-三甲基环己醇；N-(2-羟乙基)乳酰胺；2-(3-苯丙基)四氢呋喃；丁酸茴香酯；4-苯基丁酸甲酯；3-庚基二氢-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；3-乙酰基硫基己基乙酸酯；3-甲基-5-丙基-2-环己烯-1-酮；异丁酸异冰片酯；戊酸龙脑酯；香茅醇乙酸酯；(2S,5S,6S)-6-)羟基-二氢茶螺烷；反式-2-己烯醛。
本发明希望从这些化学品中找到能影响味觉的化合物。
在味觉评价方法中，人群口感试验曾是首选方法，但该方法存在主观性较强、不确定性和原料药安全性问题。随后出现了替代性的溶出度、电子舌和动物实验等方法。但是本发明的实验所选用的药物都是食品级，国家药监局认定的药品或食品，所以不存在安全性问题，而且实验的结果要直接指导应用，因此人群口感试验就是首选方法。
一、口腔喷雾剂形式的物质筛选
实验目的：筛选出5秒内起效，持续30-120秒，在持续时间内使用药物不能感受到味道的化合物。
实验原理：模拟喝药与使用掩味剂的过程，先用口腔喷雾剂喷雾于喉咙0.5ml左右(3下)，迅速起作用后，口尝苦味标准液10ml，以此筛选可以预先使用而能够掩盖苦味的药物。
实验步骤：
1：志愿者筛选，课题组对招募的志愿者进行严格筛选，最终选择健康志愿者作为受试者，在试验前签订知情同意书；
2：标准苦度样品制备，将样品苦味分为五级，每个级别再赋予一定的苦度值范围；
3：用口尝评价法矫正感觉标准，即通过志愿者口感评价与参比样品组既定苦度值之间的对比，矫正感觉标准。具体步骤：在志愿者进行口尝测试时将各浓度的参比溶液放于口尝杯中，由志愿者含于口中，计时，在口腔做漱口动作，以使舌根及舌侧的苦味感受区能够充分感受药物苦味，并被告知该参比溶液的苦度分级和具体苦度值，吐出，漱口5次，至口腔内无苦味，15分钟后测定另一浓度的参比溶液，期间将数据进行记录；由于口尝法的主观性强，增加一组0.025mmol每升浓度待测样品，客观上还能够起到考察实验结果重现性的目的，即通过对比前后两组同浓度样品的测试结果，考察测试结果的重现性；
4：掩味实验，接着对所有被筛选掩味剂药品稀释，配置溶液，取10毫升装入喷雾瓶中，喷入口腔3下，停留时间5秒后，喝10ml标准苦度溶液，感觉并记下苦度值，标准苦度溶液保持口中，直到感觉苦度上升，记录保持时间。
5：质量控制，为了保证口尝评价结果的准确性，课题组采取了一系列的控制评价质量的措施，包括使样品浓度逐级增加以减少饱和效应的影响，为减少志愿者意识惯性而部分打乱样品浓度顺序，同一样品多次测试以考察重现性，每次尝味后口腔休息十五到三十分钟，对离群值进行必要的处理；
6：对实验数据进行处理，由于本实验对象为生物样本，且不同受试者间存在个体差异，实验测试数据中可能有个别异常值，采用Grubbs检验法对数据进行了异常值的排除，接着将实验数据绘制表格、曲线图，进行数据分析。
需要对实验数据进行处理，具体为采用Grubbs检验法对数据进行了异常值的循环检验和剔除，采用双侧检验对口尝试验中的异常值进行剔除，考虑到生物样本的特点，故本次实验选择检出水平为0.1，剔除水平为0.05。
在上述技术方案中提到的实验药材处理方法如下：苦味标准液的制备，使用10g黄连粉，加入100ml、90度以上的纯净水，搅拌，静置20分钟，取上清液使用，口尝法确定标准苦度4.0度，稀释5倍，确定标准苦度2.0度，对2.0度再稀释5倍，确定标准苦度0.5度。对照苦味评分表，(1级表示“无苦味或者几乎无苦味”，苦度值为0.5～1.5；2级表示“略有苦味”，苦度值1.5～2.5；3级为“有苦味但是可接受”，苦度值2.5～3.5；4级表示“很苦，但是仍可忍受”，苦度值3.5～4.5；5级为“不能忍受的苦味”，苦度值4.5～5.5)。调校对于苦味的判断与认知。
本实验所用的验证实验效果的标准苦度溶液就是按上文方法制作的苦度为4.0度的黄连溶液。通过梯度苦度溶液，对志愿者的苦度认知进行调校，确定后开始进行下述实验。参加实验人数32名，异常数据剔除1组，最后有效数据31组，志愿者健康，年龄18-30周岁，7名男生，25名女生。
待筛选物质包括：芳樟醇、柠檬醛、肉桂醛、石竹烯、乙酸丁香酚、薄荷酮、琥珀酸薄荷醇酯、桉叶油、冰片、丙磺舒、硫酸镁、薄荷酰胺、凉味剂WS-5、凉味剂WS-23、香草酸、羟基香草醛、二氢茉莉酮、香芹酚、姜酚、根皮素、胡椒碱、大蒜素、氨氯地平、硝苯地平、帕拉维米、十二内酯、三甲基环己醇、葵内酯、依普利酮。
下表记录了在上述实验过程中，各种待筛选物质作为掩味喷雾剂时苦度值变化等数据。
Figure BDA0003690275830000081
Figure BDA0003690275830000091
降低幅度低于空白溶液的5％的物质(或药物)，被认为是完全无效果的。而降低幅度超过50％的物质，其掩盖味道效果是临床上可用的。
二、对中药饮片的广谱掩盖味道效果的验证
按照10g干燥中药饮片水煎出100ml液体(水煎方法，用不锈钢容器，沸腾后停留20分钟)的标准，从常用300种中药饮片中，结合中国药典，筛选药典中写明性味苦或极苦的20多味中药，分别为白芨、秦皮、防已、苦杏仁、射干、独活、莲子心、川楝子、穿心莲、山豆根、黄连、龙胆、连翘、槐角、黄柏、黄芩、桔梗、羌活、防风、紫苏、两面针、九里香、苦参、野菊花等24种。
最后，通过5度分度法，筛选出苦度高于3.5(中度苦度)的2种，和所有高于5度苦度(高度苦，极苦、伴恶心)的7种，共9种(独活、莲子心、川楝子、穿心莲、山豆根、黄连、龙胆、连翘、槐角)作为苦度代表，参与掩盖苦味实验。(说明：黄连饮片水煎20分钟苦度可以达到5.2，参比标准溶液是90度水冲泡黄连粉，自动降温得到溶液，苦度口尝为4.0。
因为黄连作为标准苦味液体用过，故不再使用)。
Figure BDA0003690275830000101
实验方法还是等同于前述部分。
通过上表可以看出，表中列举的掩味剂对极苦药物都是有一定效果的，效果最好的是肉桂醛，其次的柠檬醛、薄荷酰胺，最后是芳樟醇。
三、钠离子通道的免疫荧光实验
对苦味剂刺激导致的钠离子荧光浓度变化进行观察，根据结果判断被试药物对钠离子通道有无阻滞作用。
1.1实验动物
小白鼠10只(郑州华兴实验动物有限公司)
1.2实验器材
荧光显微镜BA410(麦克奥迪实业有限公司)、TGL-16B离心机(上海安亭科学仪器厂)、灭菌锅YX-280(合肥华泰医疗设备有限公司)、无菌超净工作台SW-CJ-1F(苏州市华宇净化设备有限公司)、钠离子荧光染色ENG-2AM(上海麦克林生化科技有限公司)、分散剂Pluronic F-127(上海麦克林)、DMSO(上海麦克林)、DMEM高糖(合肥博美生物科技有限公司)、胰蛋白酶(上海麦克林)、小牛血清(合肥博美生物科技有限公司)、D-Hanks溶液(合肥博美生物科技有限公司)。
薄荷醇、芳樟醇、柠檬醛、肉桂醛、乙酸丁香酚、薄荷酮、乳酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、氨基丁酸、帕拉维米、香草酸、羟基香草酸、姜酚、胡椒碱，以上这些药物由上海麦克林生化科技有限公司提供。三苯基氧化膦TPPO(合肥博美生物科技有限公司)WS-5,WS-23(罗恩试剂)；甲硝唑(上海普琅生物科技有限公司)
灭菌物品：手术器械1套，枪头(10ul、200ul、1000ul)各一盒，2mlEP管、1.5mlEP管各10个左右，培养皿5个，大50ml离心管3个，玻璃烧杯数个。其他：生理盐水、无菌小注射器(5ml)、剪刀、细胞计数板、培养皿、95％酒精、滴管、枪头(10ul、200ul、1000ul)、枪、离心管、手套、滤纸。
1.3实验步骤
(一)取舌
小鼠脱臼处死，取舌(尽量减少舌出血)，酒精消毒2min(加入柠檬酸钠抗凝)，用D-Hanks溶液清洗或注射器抽取生理盐水10ml冲洗。
(二)分离细胞制备细胞混悬液
将取出的舌头放在2mlEP管中，加入0.25％胰蛋白酶溶液1-1.5ml，37℃恒温箱中孵育30min。
从恒温培养箱取出离心管，震荡2分钟，用枪头吹打几次未消化的舌体，取出舌体，盖上EP管盖，放入离心机，3000转离心3分钟，弃去上清液，加入细胞培养液(含10％灭活血清)，吹打分散细胞，放置在37℃恒温培养箱中30min，让细胞恢复一下。
(三)钠离子荧光染色
(1)将已配好的ENG-2AM储存液取出于室温回温备用，注意避光。预先配好的母液浓度是2mM，-18度储存备用。
(2)用无血清培养基将ENG-2AM+DMSO储存液稀释到1-10μM的工作液。
配比过程：2mM的母液5ul+Pluronic F-127母液10ul+980ul无血清培养基，终浓度约为10μM.
(3)在含适当浓度AM探针的无血清培养基中实现探针加载。
取出培养箱中的细胞，离心，弃去培养液。用D-Hanks溶液清洗1次细胞，离心后弃去培养液。再次加入1ml培养液，然后加入300ul的钠离子探针稀释液，吹打分散细胞，室温或37℃孵育细胞1小时。
孵育结束，离心100转2分钟，弃去上清液，加入不含AM探针的细胞培养液500ul，吹散细胞，孵育20-60min，以确保细胞将AM基团完全去酯化。
(4)取10ul孵育液滴入细胞计数板中央，盖上载玻片，到荧光显微镜下观察。
(5)低倍镜找到细胞，打开荧光通路，用荧光显微镜检测荧光信号，换高倍镜，找到合适的观察细胞，观察并拍照记录初始信号。
(四)检测药物效果(被测试苦味药物是2％的甲硝唑溶液)
(1)空白对照：加药物溶剂(53％酒精溶液)5ul于细胞计数板上盖玻片一侧，用吸水纸在对侧吸水，使溶液浸泡细胞后，用荧光显微镜观察拍照3-5张，每隔1-2分钟一张；然后再加标准苦味药物5ul于细胞计数板上盖玻片一侧，用吸水纸在对侧吸水，使溶液浸泡细胞后，用荧光显微镜观察拍照3-5张，每隔1-2分钟一张。
(2)实验药物：加被试药物5ul于细胞计数板上盖玻片一侧，用吸水纸在对侧吸水，使溶液浸泡细胞后，用荧光显微镜观察拍照3-5张，每隔1-2分钟一张；然后再加标准苦味药物5ul于细胞计数板上盖玻片一侧，用吸水纸在对侧吸水，使溶液浸泡细胞后，用荧光显微镜观察拍照3-5张，每隔1-2分钟一张。
被试药物包括:薄荷醇、芳樟醇、柠檬醛、肉桂醛、乙酸丁香酚、薄荷酮、乳酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、氨基丁酸、帕拉维米、香草酸、羟基香草酸、姜酚、胡椒碱。
(3)阻滞剂对照：权威研究认为TRPM5阻滞剂三苯基氧化膦(TPPO)是一种可逆的、选择性的TRPM5通道阻断剂；最后用三苯基氧化膦(TPPO)当做被试药物，重复上述步骤。
(4)观察分析：通过对上述过程的钠离子荧光变化包括：起作用时间点，持续时长，强度等因素进行统计观察，比较加入的筛选化合物，对标准苦味剂刺激导致的钠离子荧光浓度变化，根据结果判断被试药物对钠离子通道有无阻滞作用。结果如图1-3所示。
(5)数据分析，通过Image J-Fiji软件对图片进行分析，对其荧光像素平均值比较，去除基数后列表比较，画出图4-6，并使用SPSS18.0进行卡方检验，比较数据组的差异。
Figure BDA0003690275830000121
Figure BDA0003690275830000131
Figure BDA0003690275830000132
Figure BDA0003690275830000141
结果分析：第1组是空白，加入苦味剂后，钠离子通道被激活，胞内荧光增强，而后随时间荧光自然衰减；16组，加入三苯基氧化膦，钠离子通道被阻滞，胞内荧光无增强仅随时间衰减下降。其他组别与之对比，找到类似三苯基氧化膦TPPO的化合物，即为能阻断Trpm5苦味受体钠离子通道的化合物。2-9组和14-15组在加苦味药物0S时，荧光没有增强，随后都保持衰减趋势；即薄荷醇、芳樟醇、柠檬醛、肉桂醛、乙酸丁香酚、薄荷酮、乳酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、姜酚、胡椒碱都有类似三苯基氧化膦TPPO的效果，即为能阻断Trpm5苦味受体钠离子通道的化合物。10、11、13组在加苦味药物0S时，荧光增强，超过基线，随后都保持衰减趋势；而12组在加苦味药物0S时，荧光没有增强，但在加药物120S时，却逆势增加，超过基线。因此认为氨基丁酸、帕拉维米、香草酸、羟基香草酸效果较差，没有掩盖苦味效果。
使用SPSS18.0进行卡方检验，比较数据组的差异，发现2-9组和14-15组与16组三苯基氧化膦组无差异(p>0.05)，但与空白组差异显著(p<0.01)；而10-13组则相反，与16组三苯基氧化膦组有差异(p<0.05)，但与空白组无差异(p>0.05)。这些验证了上述结果。
冷觉通道激动剂包括TRPM8激动剂和/或TRPA1激动剂，典型代表包括薄荷醇、芳樟醇、柠檬醛、肉桂醛、乙酸丁香酚、薄荷酮、乳酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、姜酚、胡椒碱，就是我们实验验证的化合物，无论是口尝法实验还是荧光实验，因为作用原理的一致性，我们认为本类化合物可以作用于TRPM5，起到阻断苦味产生的效果。
TRPV1拮抗剂与TRPA1拮抗剂起代表产物，氨基丁酸、帕拉维米、香草酸、羟基香草酸，都不具有掩盖苦味、作用于TRPM5的效果，这在口尝法实验和荧光实验中都得到了验证，因为作用原理的一致性，我们认为本类化合物不能作用于TRPM5，无法起到阻断苦味产生的效果。
钠通道阻滞剂与钙通道阻滞剂，用在治疗心脏与血管类疾病，原理也与钠离子、钙离子通道有关，但实验验证无法起到掩盖苦味的效果。
通过以上实验推测：
(1)TRPM8激动剂有效
瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8(TRPM8)，亦称为冷和薄荷醇受体I(CMRl)，是在感觉神经元中表达的蛋白质，并且由低温和冷却剂如薄荷醇和薄荷醇类似物激活：包括薄荷醇、柠檬醛、芳樟醇、丁香酚、桉油精、薄荷脑、荷薄酮、柠檬烯、18-桉叶素、胡椒碱、大根香叶烯、乙酸薄荷醇酯、人工合成WS-3((IR,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸乙酰胺)、WS-5([((IR,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸乙酯)、WS-23(2-异丙基-2,3,N-三甲基-丁酰胺)、乳酸薄荷醇酯(Frescolat ML)、薄荷氧基丙二醇(冷却剂10)、2-异丙基-5-甲基环己基4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸2-异丙基-5-甲基环己基酯)、甲基戊基甲酮、石竹烯、丁香酚乙酸酯。
(2)TRPA1激动剂有效
代表药物包括：肉桂醛、芥子油、大蒜素、辣椒素酯、香芹酚、丁香酚、胡椒碱、姜酚、冬绿油、丁香油、石竹烯和/或石竹烯氧化物、柠檬醛和薄荷醇中的一种或多种。
(3)TRPV1-4激动剂有效
代表药物包括：
TRPV1激动剂选自辣椒素、树脂毒素、维生素D、胡椒碱、吴茱萸碱、花椒麻素、辣椒素酯、6-姜烯酚、姜辣素、姜油酮、姜酮酚或水蓼二醛。
(4)TRPV1拮抗剂和TRPA1拮抗剂可能无效
TRPV1拮抗剂包括下列中的一种或多种：(-)-乙酸冰片酯；羟基香茅醛；阿普利酮；N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯；2-乙氧基-3-乙基吡嗪；L-胡椒酮；异丁酸异冰片酯；4-乙酰氧基-2,5-二甲基-3(2H)-呋喃酮；三丙胺；二氢茉莉酮；1-甲基-2-吡咯醛；3-乙酸辛酯；2-甲基丁基异戊酸酯；异丁酸胡椒酯；丙酸苯氧基乙酯；香草醛丙二醇乙酸酯；辛烯基环戊酮；异丁酸丁酯；愈创木油；四氢-4-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)-2H吡喃。
TRPA1拮抗剂包括下列中的一种或多种：γ-十二酸内酯；香草酸；γ-甲基癸内酯；反式-2,4-壬二烯醛；4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯酚；邻甲氧基肉桂醛；4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛(顺式和反式的混合物)；2-甲氧基-4-丙基苯酚；2-甲氧基-苯甲酸甲酯；δ-十四内酯；1-甲基-2-吡咯醛；3,3,5-三甲基环己醇；N-(2-羟乙基)乳酰胺；2-(3-苯丙基)四氢呋喃；丁酸茴香酯；4-苯基丁酸甲酯；3-庚基二氢-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；3-乙酰基硫基己基乙酸酯；3-甲基-5-丙基-2-环己烯-1-酮；异丁酸异冰片酯；戊酸龙脑酯；香茅醇乙酸酯；(2S,5S,6S)-6-)羟基-二氢茶螺烷；反式-2-己烯醛。
四、使用浓度以及组合获取最好效果
Figure BDA0003690275830000161
Figure BDA0003690275830000171
使用浓度在0.001％到0.5％之间，一般随浓度升高效果越好，但是到0.1％左右再升高效果不明显，而且刺激性越来越大，故无论经济性还是实用性，选起效较好的较低浓度比较合适。
应用TRPM8激动剂产生冷感，但给予TRPV1-4和TRPA1激动剂可以得到明显抑制，说明“冷、热”通道之间存在制约关系，他们又都可以作用于M5受体，引起苦味抑制。TRPV1-4和TRPA1激动剂可以作用于痛觉受体，产生热辣的痛觉感，而当用凉感来中和热感之后，这种痛苦的感觉就减弱了，清凉的感觉，带来的是一种愉悦。所以优选的是这两种的组合，在掩盖苦味的同时，可以避免自身热辣的痛觉，只留下比较凉爽的快感。
我们优选的组合TRPM8受体激活剂与TRPV1-4和TRPA1激活剂组合，可以降低刺激性和伤害感。
也可以单用一种，虽然有刺激性，可是刺激可以给人带来一种事后的畅快感。
五、具体配方的效果
A物质TRPM8激动剂和B物质TRPA1激动剂，A+B+甜味剂+香精；或单独A或B+甜味剂+香精。
优选A+B+甜味剂+香精。
比如：薄荷酰胺0.05％、肉桂醛0.2％、三氯蔗糖0.1％、甜蜜素0.5％、香精适量。
中药名称 原始苦度 降低后苦度
连翘 3 0
龙胆 5 0.5
山豆根 5 0.8
莲子心 5 0.9
独活 5 0
川楝子 5 0.5
穿心莲 5 1
针对这些苦味药物，基本已经感觉不到苦味了。超过0.5度苦度的还略微有感觉。
本发明的有益效果：发现TRPM8受体激动剂与TRPV1-4和TRPA1激动剂都有掩盖口腔苦味感知的效果，而且TRPM8受体激动剂刺激冷通道，TRPV1-4和TRPA1刺激热通道，可以用凉感来中和热感，消除这种痛苦。这两种药物的组合，完全消除了难受、热辣的痛觉，带来比较凉爽的愉悦的快感。
这些药物可以在多种制剂中得到应用，为药物适口性多一个选择。其适合的浓度范围为0.001％-0.5％。掩盖苦味的制剂中还可以包括溶剂、甜味剂、防腐剂和香料。特别是，可以借助甜味剂和香料来中和A类物质与B类物质自身的不适味道。并且，所述掩味剂可用于药物、食物或口腔护理产品。
这里，所述掩味剂用于药物时，所述药物包括抗肿瘤药物、治疗高血脂药物、治疗高血糖药物、止痛剂、抗生素、退热剂和中药中的任意一种，药物的剂型包括片剂、汤剂、酒剂、颗粒剂、液体口服剂和气雾剂中的任意一种。所述掩味剂用于食物时，所述食物包括冰激凌、奶油冻、乳油、饮料和糕饼中的任意一种。所述掩味剂用于口腔护理产品时，所述口腔护理产品包括牙膏、漱口水、口香糖、口气清新剂和漱口剂中的任意一种。
所述片剂可以包括多层片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、分散片、含片、口崩片、舌下片和口腔贴片中的任意一种。
通用术语定义：在本申请中，“TRPM8”有多个同义词：TRPP8、LTRPC6.CMRI、MGC2849、瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8。该受体的所有功能性修饰也包括在内，例如尤其是剪接变体，亚型，例如TRPM8CRA-a.TRPM8CRA-b。
在本申请中，“TRP”与“trp”或“Trp”是一样的，即Transient receptor potentialCation channel的缩写，字母大小写表达意思没有区别。
在本发明的内容中，中药饮片类药物根据中国药典-2020年版选用。
连翘：本品为木犀科植物连翘Forsythia suspensa(Thunb.)Vahl的干燥果实。秋季果实初熟尚带绿色时釆收，除去杂质，蒸熟，晒干，习称“青翘”；果实熟透时采收，晒干，除去杂质，习称“老翘”。本品按干燥品计算，含连翘苷(C27H34O11)不得少于0.15％。
龙胆：本品为龙胆科植物条叶龙胆Gentiana manshurica Kitag.、龙胆Gentianascabra Bge.、三花龙胆Gentiana triflora Pall.或坚龙胆Gentiana rigescens Franch.的干燥根和根茎。前三种习称“龙胆”，后一种习称“坚龙胆”。春、秋二季采挖，洗净，干燥。本品按干燥品计算，龙胆含龙胆苦苷(C16H20O9)不得少于3.0％；坚龙胆含龙胆苦苷(C16H20O9)不得少于1.5％。
川楝子：本品为楝科植物川楝Melia toosendan Sieb.et Zucc.的干燥成熟果实。冬季果实成熟时采收，除去杂质，干燥。本品按干燥品计算，含川楝素(C30H38O11)应为0.060％～0.20％。
莲子心：本品为莲科莲植物莲Nelumbo nucifera Gaertn.的成熟种子中的干燥幼叶及胚根。取岀，晒干。本品按干燥品计算，含甲基莲心碱(C38H45N206)不得少于0.70％。
穿心莲：本品为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分。秋初茎叶茂盛时采割，晒干。本品按干燥品计算，含穿心莲内酯(C20H30O5)、新穿心莲内酯(C20H30O8)、14-去氧穿心莲内酯(C20H30O4)和脱水穿心莲内酯(C20H28O4)的总量不得少于1.5％。
山豆根：本品为豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根和根茎。秋季采挖，除去杂质，洗净，干燥。【含量测定】同药材，含苦参碱(C15H24N2O)和氧化苦参碱(C15H24N2O2)的总量不得少于0.60％。
独活：本品为伞形科植物重齿毛当归Angelica pubescens Maxim.f.biserrataShan et Yuan的干燥根。春初苗刚发芽或秋末茎叶枯萎时釆挖，除去须根和泥沙，烘至半干，堆置2～3天，发软后再烘至全干。本品按干燥品计算，含蛇床子素(C15H16O3)不得少于0.50％，含二氢欧山芹醇当归酸酯(C19H20O5)不得少于0.080％。
下表是部分化学药物的中文名称、别名、分子式。便于对照。
Figure BDA0003690275830000191
Figure BDA0003690275830000201
Figure BDA0003690275830000211
“掩盖苦味”是指使用一种药物(无论是预先使用还是同时使用)使使用者感受不到苦味或感受到的苦味苦度值降低。“掩味”是指使用一种药物(无论是预先使用还是同时使用)使使用者感受不到苦味，或感受到的苦味的感觉幅度降低。
“激动剂”或“激活剂”也称兴奋剂，能增强另一种分子活性、促进某种反应的药物、酶激动剂和激素一类的分子。
“拮抗剂”与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用。
其中化合物可以化学纯或富集形式存在，为单个立体异构体或立体异构体混合物形式。此外，所述化合物可以是不带电的或其盐形式，例如酸加成盐。官能团可任选被等价的化学基团替换；氟原子可被其他卤素原子，例如C1、Br或I替换；氧原子(例如醚基)可被相应的硫基团替换，反之亦然；酮基团可被相应的亚硫酰基替换。上面具体描述的化合物是本身已知的化学物质，可商购或通过常规有机合成方法获得。如果修饰形式或衍生物也表现出需要的生物学活性，那么它们也是功能类似物或功能等价化合物。
本发明所提到的浓度，如果未经特别说明，均为体积浓度。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行变化。本发明的适用范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种TRPM8激动剂作为掩盖苦味的物质的应用，其特征在于，所述TRPM8激动剂包括如下物质中的一种或多种：薄荷醇衍生物、柠檬醛、芳樟醇、丁香酚和桉油精；
其中，薄荷醇衍生物包括如下物质中的一种或多种：薄荷酰胺、荷薄酮、柠檬烯、18-桉叶素、胡椒碱、大根香叶烯、乙酸薄荷醇酯、WS-3((IR,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸乙酰胺)、WS-5([((IR,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸乙酯)、WS-23(2-异丙基-2,3,N-三甲基-丁酰胺)、乳酸薄荷醇酯、琥珀酸薄荷醇酯、薄荷氧基丙二醇、2-异丙基-5-甲基环己基4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸2-异丙基-5-甲基环己基酯)。
2.一种TRPA1激动剂作为掩盖苦味的物质的应用，其特征在于，所述TRPA1激动剂包括如下物质中的一种或多种：
肉桂醛、芥子油、大蒜素、辣椒素酯、香芹酚、丁香酚、胡椒碱、姜辣素、冬绿油、丁香油、石竹烯、石竹烯氧化物、柠檬醛和薄荷醇。
3.一种TRPV1-4激动剂作为掩盖苦味的物质的应用，其特征在于，所述TRPV1激动剂选自辣椒素、树脂毒素、维生素D、胡椒碱、吴茱萸碱、花椒麻素、辣椒素酯、6-姜烯酚、姜辣素、姜油酮、姜酮酚和水蓼二醛中的一种或多种。
4.一种或几种物质作为掩味剂的应用，其特征在于，所述物质选自芳樟醇、柠檬醛、肉桂醛、石竹烯、乙酸丁香酚、薄荷酮、桉叶油、冰片、薄荷酰胺、琥珀酸薄荷醇酯、凉味剂WS-5、凉味剂WS-23、姜酚、胡椒碱和大蒜素。
5.一种或几种物质在用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或漱口液中的应用，其特征在于：
所述一种或几种物质为A类物质、B类物质、或A类物质与B类物质的组合；
所述A类物质为TRPM8激动剂中的一种或多种；所述B类物质为TRPA1激动剂和TRPV1-4激动剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种或几种物质在用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或漱口液中的应用，其特征在于：
所述一种或几种物质为A类物质，所述A类物质在口腔喷雾剂或漱口液中的体积浓度为0.001％-0.5％；或者
所述一种或几种物质为B类物质，所述B类物质在口腔喷雾剂或漱口液中的体积浓度为0.001％-0.5％；或者
所述一种或几种物质为A类物质与B类物质的组合，所述A类物质在口腔喷雾剂或漱口液中的体积浓度为0.001％-0.5％，所述B类物质在口腔喷雾剂或漱口液中的体积浓度为0.001％-0.5％。
7.根据权利要求5所述的一种或几种物质在用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或漱口液中的应用，其特征在于：
所述口腔喷雾剂或漱口液在被喷施于口腔内后5-10秒内达到掩盖苦味效果的峰值，并且效果持续时间为30-120秒。
8.一种用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或掩味剂，其特征在于：
所述口腔喷雾剂或掩味剂包括A类物质、B类物质、或A类物质与B类物质的组合；
所述A类物质为TRPM8激动剂中的一种或多种；所述B类物质为TRPA1激动剂和TRPV1-4激动剂中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或掩味剂，其特征在于：
所述口腔喷雾剂或掩味剂用于药物，所述药物包括抗肿瘤药物、治疗高血脂药物、治疗高血糖药物、止痛剂、抗生素、退热剂和中药中的任意一种，药物的剂型包括片剂、汤剂、分散剂、酒剂、颗粒剂、漱口水、液体口服剂和气雾剂中的任意一种；或者
所述口腔喷雾剂或掩味剂用于食物，所述食物包括冰激凌、奶油冻、乳油、饮料和糕饼中的任意一种；或者
所述口腔喷雾剂或掩味剂用于口腔护理产品，所述口腔护理产品包括牙膏、漱口水、口香糖、口气清新剂和漱口剂中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的用于掩盖苦味的口腔喷雾剂或掩味剂，其特征在于：
所述片剂包括多层片、咀嚼片、可溶片、泡腾片、口崩片、缓释片、控释片、分散片、含片、舌下片和口腔贴片中的任意一种。
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