JP2011527314A - エプロサルタン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)2200〜3600ng/mlの間のエプロサルタンの平均血漿Cmax;もしくは
(b)8000〜11000hr・ng/mlの間のエプロサルタンの平均血漿AUC0〜t
の少なくとも1つを示す。
素阻害剤である第二の薬剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。エプロサルタンに関して、該文書は100mgのエプロサルタン酸の経口投与形態物を例示する。AII受容体アンタゴニストの総毎日用量は、約5mg〜約1000mgであると広く示される。該文書は、前述の推奨有効毎日用量へのいかなる変更も示唆しない。
現在の標準的なエプロサルタンメシレートよりも優れた生物学的利用能を有するエプロサルタン化合物を提供することが所望される。これは、より少量の薬剤に基づいて推奨有効毎日用量を達成すること、もしくは言い換えれば、より少量の薬剤を有する生物学的に同等な錠剤を提供することを可能にする。これは一般に患者にとっての利益として認められる。
エプロサルタンは、アンジオテンシンII(AII)受容体を遮断することにより調節される疾患の処置に役立つ。本発明は特に、高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択される疾患に関する。
(a)2200〜3600ng/mlの間のエプロサルタンの平均血漿Cmax;
(b)8000〜11000hr・ng/mlの間のエプロサルタンの平均血漿AUC0〜t
の少なくとも1つを示し;「AUC」は血漿濃度時間曲線下面積を意味する。
用いてであるものとする。
本発明は人体の処置の方法においてである限りにおいて、そのような処置方法における使用のためのエプロサルタン製剤にあると見なすこともできる。
にも関する。
本発明によって、既存のエプロサルタンメシレート製剤と生物学的に同等であるが、エプロサルタンのより低い投薬強度に基づく製剤を提供することが可能になり、そして予期せずそうである。
(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸(さらにエプロサルタン酸と呼ばれる)は、US 5,185,351から結晶形態において存在することが既知である。その完全な開示はUS 5,185,351を参照すべきであり、その全開示は引用することにより本明細書に組み込まれる。エプロサルタン酸は、2個の酸性(アリルカルボン酸およびフェニルカルボン酸)および1個の塩基性(イミダゾール)官能基を含有する両親媒性分子である。より低いpH(2未満)でイミダゾール窒素はプロトン化される(形態ii)。pHが増加するにつれて、アリルカルボン酸基は脱プロトン化される(形態iii)。アリルカルボン酸基の概算pKaは2.9である。pHがさらに増加するにつれて、フェニルカルボン酸基は脱プロトン化され(形態iv)、続いてプロトン化されたイミダゾール基が脱プロトン化される(形態v)。フェニルカルボン酸基の概算pKaは5.9であり、イミダゾール基のものは6.8である。
本発明は、有効成分の同じ生物学的利用能を維持しながらエプロサルタンメシレートを含有する匹敵する製剤よりかなり低い有効成分の量を含有するエプロサルタン酸を含んでなる製剤を提供する。さらに特に、本発明はエプロサルタンメシレートを含んでなる匹敵する製剤に存在するエプロサルタン酸の計算量の68.3%〜81.7%の間、特に70%〜80%の間、そしてさらに特に75%であるエプロサルタン酸の量を含んでなる低用量エプロサルタン製剤を提供する。これは、例えば420mgより多くそして480mg以下の結晶性エプロサルタン酸、そして好ましくは約450mgを含んでなるエプロサルタン製剤がエプロサルタンメシレートの形態において600mgのエプロサルタン酸を含有する匹敵する製剤と生物学的に同等であることを意味する。この結果は驚くべきことであり、そして当該技術分野において未知である。これはまた、210mgより多くそして240mg以下の結晶性エプロサルタン酸、そして好ましくは約225mgを含んでなるエプロサルタン製剤が、エプロサルタンメシレートの形態において300mgのエプロサ
ルタン酸を含有する匹敵する製剤と生物学的に同等であることも意味する。
(a)エプロサルタン酸製剤を同等のエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に0.8〜1.25の間の平均血漿Cmax比、
(b)エプロサルタン酸製剤を同等のエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に0.8〜1.25の間の平均血漿AUC0〜t比
の少なくとも1つを示す、製薬学的組成物が提供される。
(a)少なくとも約2200ng/mlのエプロサルタンの平均血漿Cmax;もしくは(b)少なくとも約8000hr・ng/mlのエプロサルタンの平均血漿AUC0〜tの少なくとも1つを示す。
圧、鬱血性心不全および腎不全の有効な処置に必要とされ、商品のより低い価格、従って、有意に改善された患者コンプライアンスをもたらす。
た患者コンプライアンスをもたらす。
本発明の製剤は、即時放出もしくは調節(modified)(持続もしくは標的化)放出経口固形投与形態物(カプセル剤もしくは錠剤)として製造することができる。本明細書において用いる場合、持続放出により、長期間にわたって薬剤の持続放出を行う任意の製剤が意図される。持続放出系の例は、マトリックス製剤である。標的化放出により、持続放出がバリアコーティングにより行われる腸溶コーティングもしくは持続放出コーティングを有する任意の薬剤が意図される。本明細書において用いる場合、造粒は製薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤と混合した製剤原料を含有する固体を意味する。
好ましくは15分で薬剤の少なくとも90%、そして最も好ましくは15分で薬剤の少なくとも95%を放出する。言及される放出速度は、米国薬局方(USP)に従って決定した場合のものである。
エプロサルタン酸は、前述の「351特許」に従って製造することができる。それは好ましくは再結晶化により精製される。
Pharmaceutical Association(1994)に十分に記述される。投与形態物は、即時放出用のカプセル剤もしくは錠剤であることができる。製剤はまた、調節もしくは標的化放出が意図されるマトリックスベースのもしくはフィルムコーティングした投与形態物(ビーズ、ペレットもしくは錠剤)に加工することもできる。
シメチルセルロース、アルギン酸、アカシアおよびアミノ酸、例えばグリシン、L−アルギニンなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。調節放出用途に適当な賦形剤の例には以下のもの:高分子量HPMC、Eudragitとして知られているポリメタクリル酸ポリマー、ポリエチレンオキシド、Polyox(登録商標)(Union Carbide Corporation)、変性エチルセルロース、Surelease(登録商標)(Colorcon)、架橋アクリル酸ポリマー、Carbopol(登録商標)(BF Goodrich Speciality Chemicals)およびろう状物質、例えばベヘン酸グリセリル(Compritol(登録商標))、パルミトステアリン酸グリセリル(Precirol(登録商標))およびGelucires(登録商標)[全てGattefosse s.a.,Franceから]ならびにカルナバワックスが包含されるがこれらに限定されるものではない。
合される。従って、本発明はまた(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]−メチレン−2−チオフェンプロピオン酸、製薬学的に許容しうる担体ならびに利尿薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤よりなる群から選択される第二の製薬学的活性化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸と組み合わせて製薬学的組成物に含むことができる化合物の例は、利尿薬、特にチアジド利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、もしくはループ利尿薬、例えばフロセミド、カルシウムチャンネル遮断薬、特にジヒドロピリジンアンタゴニスト、例えばニフェジピン、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばプロプラノロール、レニン阻害剤、例えばエナルキネン、およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリルもしくはエナラプリルである。好ましくは、製薬学的組成物は6.25〜25mgのヒドロクロロチアジドと組み合わせて200〜400mgの(E)−α−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)−メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン−2−チオフェンプロピオン酸を含有する。
XRPDパターンは、室温で単色CuKα線(チューブ電圧40kV、チューブ電流40mA)を用いて回折計上で測定した。IRスペクトルは、テルル化カドミウム水銀検出器を用いて2cm−1のスペクトル分解能で減衰全反射(シリコン結晶)においてフーリエ変換IR分光計上で記録した。融点は、穴のあいた蓋を有する40μLのアルミニウムるつぼを用いて融解吸熱の開始温度としてDSC装置上で決定した。温度プログラム:25℃から300℃まで10Kmin−1で加熱する。80mLmin−1の流量でN2雰囲気。
エプロサルタン酸は、US 5,185,351に記載の通り製造することができる。600mgのエプロサルタンに対応する量におけるエプロサルタンメシレートを含有する「市販錠剤」として示される製剤は市販されており、そして有効成分のほかに微晶質セルロース、ラクトース1水和物、アルファ化澱粉、クロスポビドンおよびステアリン酸マグ
ネシウムをコアにそしてオパドライホワイト(Opadry White)、ヒプロメロース、マクロゴール400、ポリソルベート80および二酸化チタンをコーティングに含有する。
110℃に加熱することによりエプロサルタン酸(50g)を125mlの酢酸に溶解した。溶液を約1時間で20℃まで冷却し、そしてこの温度で1時間熟成した(aged)。生成物を濾過により単離し、50mlの水で2回洗浄し、そして次に真空下で65℃で乾燥させてα(アルファ)多形体における41gのエプロサルタンを生成せしめた。多形体αのXRPDパターンを図1に示す。
110℃に加熱することによりエプロサルタン酸(100g)を200mlの酢酸に溶解した。溶液を約1時間で10℃まで冷却し;この冷却中に、70℃から開始して、200mlのメタノールをゆっくりと加えた。メタノールの約半分を加えた時に結晶化が52℃で始まった。得られるスラリーを10℃で1時間寝かせた。生成物を濾過により単離し、100mlのメタノールで2回洗浄し、そして次に真空下で65℃で乾燥させてα(アルファ)多形体における93gのエプロサルタンを生成せしめた。
50℃に加熱することによりエプロサルタン(50g)を75mlのギ酸に溶解した。この温度で200mlの水を約40分で加えて生成物を結晶化させた。得られるスラリーを約30分で15℃まで冷却し、そしてこの温度で1時間寝かせた。生成物を濾過により単離し、50mlの水で2回洗浄し、そして次に真空下で65℃で乾燥させてα(アルファ)多形体における45gのエプロサルタンを生成せしめた。
61.8gの水性32%水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えながら、125mlのエタノールおよび73mlの水におけるエプロサルタンのスラリー(約100gのエプロサルタンを含有する、106.8gの水湿潤)を55℃に加熱して、12.9のpHを有する清澄な黄色の溶液を生成せしめた。
62.6gの水性32%水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えながら、125mlのエタノールおよび75mlの水におけるエプロサルタン(100g)のスラリーを55℃に加熱して、12.8のpHを有する清澄な黄色の溶液を生成せしめた。
エプロサルタンのα(アルファ)およびβ(ベータ)多形体の混合物(各6g)を以下の条件下で60℃で撹拌した:
a)エプロサルタン混合物を15mlのエタノール、18mlの水、3.47gのNaClおよび0.56mlの37%塩酸に懸濁した。
b)エプロサルタン混合物を15mlのエタノール、18mlの水に懸濁した。
c)エプロサルタン混合物を15mlのギ酸および40mlの水に懸濁した。
表1に記載する組成を有する製剤を製造する。
i−Sol(10g)を加え、そして得られる混合物を錠剤に圧縮する。錠剤をオパドライイエローO3B222291でコーティングする。
表2に記載する組成を有する錠剤を製造する。
以下の表3に概説する組成に基づいて製剤を製造する。この目的のために、エプロサルタン遊離酸(20.809kg)、ラクトース1水和物200M(3.295kg)、Prosolv SMCC90(2.775kg)、アルファ化澱粉1500(2.775kg)およびクロスポビドン(Polyplasdone XL10)(0.347kg)をふるいにかけ(1000ミクロン)、そして湿式混合する。精製水を加え、続いて湿式塊状化し、粉砕し、そして乾燥させる。ステアリン酸マグネシウムLIGA MF−2−V(1.13%w/w)およびクロスポビドン(Polyplasdone XL10)(1.13%w/w)を加え、そして得られる混合物を錠剤に圧縮する。錠剤にオパドライ03B22291をコーティングする。
50rpmのパドル速度で37±0.5℃の温度で溶解媒質pH7.5の0.2Mリン酸バッファー、1000mlの媒質容量でUSP溶解装置IIを使用し、10mlのサンプル容量でサンプルを採取し、そして235nmの波長で1mmの経路長でQSフローセルにおいて測定して異なるエプロサルタン錠剤からの溶解試験を行った。0.2Mリン酸バッファーは、302.6gのリン酸水素2ナトリウム2水和物および40.8gのリン酸2水素カリウムを10リットルの純水に溶解することにより調製した。pHは、5Mの水酸化ナトリウムもしくは85%のリン酸のいずれかを加えて7.50±0.05に調整した。
第一の目的
断食条件下でヒト成人男性健常者において対照製剤:エプロサルタン600mg(メシレートとして)市販錠剤と2つの実験的420mgエプロサルタン遊離酸錠剤の相対的生物学的利用能を評価すること。
第二の目的
エプロサルタン製剤の安全性および耐容性を評価すること。
これは、断食条件下で24人の成人男性健常者における単一施設非盲検バランス化(balanced)無作為化単一用量クロスオーバー比較経口生物学的利用能研究であった。各被験者は、少なくとも5日のウォッシュアウト期間により分けられた3つの研究期間に参加した。被験者は各処置期間に以下の処置の1つを受けた;処置A(実施例6の実験的420mgエプロサルタン遊離酸effersoda錠剤)、処置B(実施例5の実験的420mgエプロサルタン遊離酸pharmatose錠剤)および処置C(600mgのエプロサルタン市販錠剤)。被験者は、それらの初回入院の28日以内に研究に参加するためのそれらの適性について選別された。望ましい被験者は投与の前日(−1日)に入院し、そして処置に無作為に選別された。被験者は、各処置期間の3日目まで臨床施設にとどまった。隣接する処置期間における投与の間には少なくとも5日あった。被験者は、処置期間3からの退院後5〜7日で臨床施設に外来通院した。
24人の被験者を計画し、無作為化し、そして分析した。
18〜28kg/m2(包括的)の間のボディーマス指数(BMI)および体重>50kgもしくは<100kgを有する18〜50歳(包括的)の年齢の男性被験者。被験者はバイタルサイン、病歴、身体検査、血清生化学、検尿および血液学により決定した場合に健康であった。
処置A:実施例6に従って製造した420mgのエプロサルタン遊離酸effersoda経口錠剤。
処置B:実施例5に従って製造した420mgのエプロサルタン遊離酸pharmatose経口錠剤。
被験者は、3つの処置期間において処置A、BおよびCの単回投与を受けた。隣接する期間における投与の間には少なくとも5日あった。
処置C:600mgのエプロサルタン市販錠剤。
薬物動態学:
エプロサルタンの以下の薬物動態学(PK)パラメーターを決定した:λz、AUC、AUC/D、AUC0〜t、AUC0〜t/D、Cmax、Cmax/D、CL/F、t1/2、tmax、Vz/Fおよび生物学的利用能パラメーター(FAUC%、FAUC(0〜t)%、FCmax%、FAUC/D%、FAUC(0〜t)/D%、FCmax/D%)。AUC、AUC0〜tおよびCmaxを一次PKパラメーターと考えた。
薬物動態学:
記述統計学を用いてエプロサルタンの血漿濃度を処置および名義測定時間により要約した。LLOQ未満の濃度は、記述統計学の計算の前に1/2LLOQに設定した。記述統計学は、データの少なくとも2/3が>LLOQであった場合にのみ計算した。エプロサルタン薬物動態学パラメーターは、記述統計学を用いて処置により要約した。
薬物動態学結果:
タンデム質量分析検出を有する有効な高速液体クロマトグラフィー(定量の下限:1ng/mL)を用いてサンプルをエプロサルタンの濃度について分析した。
けるプロフィールにおいて差があった。effersoda製剤は、より迅速な吸収およびより高いCmaxを示し、一方、pharmatoseおよび市販製剤は同様の吸収プロフィールを示した。
非正規化エプロサルタンパラメーターに基づくと、effersoda錠剤の平均全暴露(AUCおよびAUC0〜t)は、市販錠剤と比較して7〜12%高く、そして平均Cmaxは34%高かった。pharmatose錠剤の場合、AUCおよびCmaxは市販錠剤と同様であったが(<5%の差)、平均AUC0〜tは11%低かった(表4参照)。
の吸収プロフィールを示した。
薬物動態学結論
・市販製剤(用量について未調整)と比較したeffersoda製剤からのエプロサル
タンの相対的生物学的利用能は、112%[90%CI:96〜127%](AUC)
、107%[90%CI:93〜123%](AUC0〜t)および134%[90%
CI:113〜159%](Cmax)である。
・市販製剤(用量について未調整)と比較したpharmatose製剤からのエプロサ
ルタンの相対的生物学的利用能は、103%[90%CI:88〜120%](AUC
)、89%[90%CI:78〜103%](AUC0〜t)および96%[90%C
I:81〜114%](Cmax)である。pharmatose製剤は、市販製剤と
同様のエプロサルタン暴露を提供する。
・用量差に関して調整すると、市販製剤と比較した場合にeffersoda製剤でエプ
ロサルタンAUCおよびAUC0〜tの60%[90%CI:38〜85%]および5
2%[90%CI:33〜75%]の増加、ならびにCmaxの約92%[90%CI
:62〜127%]の増加がある。
・用量差に関して調整すると、市販製剤と比較した場合にpharmatose製剤でエ
プロサルタンAUCおよびAUC0〜tの47%[90%CI:26〜71%]および
28%[90%CI:11〜47%]の増加、ならびにCmaxの約38%[90%C
I:16〜63%]の増加がある。
Claims (21)
- 処置を必要とする患者にエプロサルタン化合物の推奨有効毎日用量を投与する段階を含んでなり、エプロサルタン化合物がエプロサルタン酸である、高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択されるアンジオテンシンII(AII)受容体を遮断することにより調節される疾患の処置方法。
- 410〜490mg、好ましくは420〜480mgのエプロサルタン酸の毎日投与を含んでなる、請求項1に記載の処置方法。
- エプロサルタン酸を440〜460mg、好ましくは450mgの毎日用量で投与する、請求項2に記載の処置方法。
- エプロサルタン酸が15分で少なくとも95%の、USPに従って測定した場合の、エプロサルタン酸の放出を示す、好ましくは5分で少なくとも30%、15分で少なくとも95%、そして30分で100%の放出プロフィールを示す製薬学的製剤で投与する、前記請求項のいずれか1項に記載の処置方法。
- 410〜490mg、好ましくは420〜480mgのエプロサルタン酸を含んでなる製薬学的製剤。
- 440〜460mg、好ましくは450mgのエプロサルタン酸を含んでなる、請求項5に記載の製薬学的製剤。
- エプロサルタンメシレートを含んでなる匹敵する製剤中に存在するエプロサルタン酸の計算量の70%〜80%の間であるエプロサルタン酸の量を含んでなり、そしてヒト患者への両方の製剤の投与後に、該患者が:
(a)エプロサルタン酸製剤を匹敵するエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に0.8〜1.25の間の平均血漿Cmax比、
(b)エプロサルタン酸製剤を匹敵するエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に0.8〜1.25の間の平均血漿AUC0〜t比
の少なくとも1つを示す製薬学的製剤。 - 420mg〜480mgの、好ましくは440mg〜460mgのエプロサルタン酸および少なくとも1種の製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなり、ここで、ヒト患者への組成物の投与後に、該患者が:
(a)エプロサルタン酸製剤を600mgのエプロサルタンを含んでなる匹敵するエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に0.8〜1.25の間の平均血漿Cmax比、
(b)エプロサルタン酸製剤を600mgのエプロサルタンを含んでなる匹敵するエプロサルタンメシレート製剤と比較した場合に0.8〜1.25の間の平均血漿AUC0〜t比
の少なくとも1つを示す製薬学的製剤。 - 450mgのエプロサルタン酸を含んでなる、請求項7もしくは8に記載の製薬学的製剤。
- 15分で少なくとも95%の、USPに従って測定した場合の、エプロサルタン酸の放出を示す、好ましくは5分で少なくとも30%、15分で少なくとも95%、そして30分で100%の放出プロフィールを示す、請求項5〜9のいずれか1項に記載の製薬学的
製剤。 - 製薬学的に許容しうる賦形剤としてアルファラクトース1水和物、好ましくはアルファラクトース200Mを含んでなる、請求項5〜10のいずれか1項に記載の製薬学的製剤。
- 架橋されたN−ビニル−2−ピロリドンをさらに含んでなる、請求項11に記載の製薬学的製剤。
- ラクトース1水和物200Mおよび微晶質セルロース、より好ましくはケイ化微晶質セルロース、澱粉および架橋されたN−ビニル−2−ピロリドンの乾式混合顆粒を含んでなる、請求項12に記載の製薬学的製剤。
- さらなる有効成分として、利尿薬化合物、好ましくはヒドロクロロチアジドを含んでなる、請求項5〜13のいずれか1項に記載の製薬学的製剤。
- 処置を必要とする患者に推奨有効毎日用量の範囲内のエプロサルタン化合物の用量を投与することによる、アンジオテンシンII(AII)受容体を遮断することにより調節されるそして特に高血圧、鬱血性心不全、腎不全およびその組み合わせよりなる群から選択される疾患の処置方法における使用のための、請求項5〜14のいずれか1項に記載の製薬学的製剤。
- エプロサルタン酸の生物学的に匹敵する用量が、エプロサルタン酸に基づいて計算されるエプロサルタンメシレートの対照用量より低い、活性物質として結晶性エプロサルタンメシレートを含んでなる対照薬剤製品と生物学的に同等である製剤を提供する目的のためのエプロサルタン酸の使用。
- 結晶性エプロサルタンメシレートの形態における600mgのエプロサルタンを含有する同じ製剤と生物学的に同等である、410mg〜490mgの、好ましくは420〜480mgのエプロサルタン酸を含んでなる低用量エプロサルタン製剤。
- 440〜460mg、好ましくは450mgのエプロサルタン酸を含んでなる請求項9に記載のエプロサルタン製剤。
- 結晶性エプロサルタンメシレートの形態における300mgのエプロサルタンを含有する同じ製剤と生物学的に同等である、210mg〜240mgの、好ましくは225mgのエプロサルタン酸を含んでなる低用量エプロサルタン製剤。
- 450mgのエプロサルタン酸、71.25mgのアルファラクトース1水和物200M、60.0mgのケイ化微晶質セルロース、9.040mgの澱粉、15mgの架橋されたN−ビニル−2−ピロリドンおよび7.5mgのステアリン酸マグネシウムを含んでなる製薬学的投与単位。
- 15分で少なくとも95%の、USPに従って測定した場合の、エプロサルタン酸の放出を示す、好ましくは5分で少なくとも30%、15分で少なくとも95%、そして30分で100%の放出プロフィールを示す、請求項20に記載の製薬学的投与単位。
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