JP2015522626A

JP2015522626A - レルカニジピンとアトルバスタチンの複合製剤

Info

Publication number: JP2015522626A
Application number: JP2015523377A
Authority: JP
Inventors: 李小▲い▼; 張国輝; 戴向栄; 凌娟; 胡代▲でい▼
Original assignee: Zhaoke Pharmaceutical Guangzhou Co Ltd; ZHAOKE PHARMACEUTICAL(GUANGZHOU) Co Ltd
Current assignee: Zhaoke Pharmaceutical Guangzhou Co Ltd; ZHAOKE PHARMACEUTICAL(GUANGZHOU) Co Ltd
Priority date: 2012-07-24
Filing date: 2013-02-25
Publication date: 2015-08-06
Also published as: AU2016222441A1; RU2015101769A; CN102755322B; AU2013296010A1; WO2014015672A1; EP2878301A1; US20150164875A1; RU2617048C2; EP2878301A4; CA2878526A1; CN102755322A

Abstract

本発明は、医療分野に関し、５〜２０mgのレルカニジピン塩酸塩と１０〜８０mgのアトルバスタチンカルシウムの１回用量単位の薬剤含量を含むレルカニジピン塩酸塩とアトルバスタチンカルシウムの複合製剤を開示する。本発明は、また、特に主薬としてレルカニジピン塩酸塩及びアトルバスタチンカルシウム、並びに賦形剤として炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン及びコロイド状二酸化ケイ素、並びにコーティングとしてオパドライを含む錠剤の形態の複合製剤を提供する。臨床試験結果により、本発明に係るレルカニジピンとアトルバスタチンカルシウムの複合製剤が、高血圧及び脂質を顕著に低下させるのに有効であることが示され；薬剤用量が減少し、有害反応の発生率が低下し、そして患者において忍容性と薬物治療コンプライアンスが良好となるので、本複合製剤は、臨床適用の良好な見込みを有する。

Description

本出願は、「Compound Preparation of Lercanidipine and Atorvastatin」という名称の２０１２年７月２４日出願の中国特許出願第201210258175.3号の優先権を主張するが、これの内容は、その全体が参照することにより本明細書に取り込まれる。

技術分野
本発明は、医療分野に関し、特にレルカニジピンとアトルバスタチンの複合製剤に関する。

背景技術
高血圧は、中国人民において最も一般的な心血管疾患であり、そして卒中の主な原因であり、かつ冠動脈性心疾患の重要なリスク因子であった。２００９年１１月に、American Society of Hypertension (ASH)は、高血圧の定義を「種々の病因（これらの相互作用を包含する）により引き起こされる複雑で進行性の心血管（ＣＶ）症候群」として更新した。研究において、高血圧が、高血圧を伴うブドウ糖及び脂質代謝障害が最も一般的である、ある種の異常代謝症候群であることが見い出された。高脂血症は、冠動脈性心疾患及び他のアテローム動脈硬化症の罹患率及び死亡率と密接に相関し、そして卒中、冠動脈性心疾患、心筋梗塞及び突然死のリスク因子であり、また進行性高血圧、耐糖能異常及び糖尿病の重要なリスク因子でもある。疫学的統計データによると、中国における高脂血症の罹患率は、現在１０％を超えており、国全体では脂質調節治療を必要とする１億人を超える人々が存在し、そしてヨーロッパ及び米国では、脂質異常症及びコレステロールレベルが、中国人民のそれらよりも高い。多数の研究により、血中コレステロールレベルと血圧との間に正の相関関係が存在することが確認された。１０３２名の高血圧患者の研究において、そのうち患者１４７名が単純な高血圧に罹患しており、わずか１４．３％を占めており；そして患者８８５名が種々の障害を伴う高血圧を罹患しており、８５．７％を占めており、このうち１５．０％は脂質異常症を伴う高血圧であった。３５歳を超える人口において、脂質異常症を伴う高血圧を有する患者は、最大３７００万人であった（その３０％〜５０％は高脂血症を伴う）。同じ血圧レベル下で、血中コレステロールレベルと血圧との間に正の相関関係が存在していた。

Tromsoの研究は、２０〜５４歳の男性８０８１名及び２０〜４９歳の女性７６６３名を解析して、男性及び女性の両方について、総コレステロール及び非ＨＤＬコレステロールの両レベルが、収縮期及び拡張期血圧の上昇につれて、著しく上昇することを見い出した。脂質異常症を伴う高血圧患者における心血管リスクは、これらの単純な合計ではなく、「１＋１＞２」の状況を示していた。今や、高血圧を伴う脂質異常症の危険性は、充分に認識されているため、前向きな抗高血圧処置は、脂質低下処置と併用すべきである。

イタリアの会社であるRecordatiにより開発されたレルカニジピンは、第３世代のジヒドロピリジンカルシウムチャネルアンタゴニストである。レルカニジピン塩酸塩は、レルカニジピンと類似の作用機序（即ち、血管平滑筋の細胞膜上のＬ型カルシウムチャネルへのＣａ^２＋流入を可逆的にブロックして、血圧を下げるために末梢血管を拡張する）を有していた。レルカニジピン塩酸塩は、高い親油性を有しているため、作用発現時間が遅くなり、作用期間は長くなる。インビボ及びインビトロ試験により、レルカニジピン塩酸塩の選択的血管拡張作用に起因する負の変力効果は、ニフェジピン、ニトレンジピン及びフェロジピンよりも弱く；一方血管に及ぼす選択性は、アムロジピン、フェロジピン、ニトレンジピン及びラシジピンよりも強いことが証明されている。更に、レルカニジピン塩酸塩はまた、抗アテローム動脈硬化効果及び末端器官に及ぼす保護効果を有していた。レルカニジピン塩酸塩は、治療用量で、高血圧患者における正常な心臓興奮性及び伝導性を妨げることはない。動物実験により、本製品が、腎臓に及ぼす保護効果を有することが示され、そしてその機序は、血行動態とは独立であり得る。同種の薬物と比較すると、レルカニジピン塩酸塩は、より強い血管選択性を有しており、その独自の親油性が、より遅効性で持続性の抗高血圧効果の一因となっているが、そのことは、患者に広く受け入れられている。この製品は、心臓作用がなく安全性が高く、心拍数に影響を及ぼさず、そして同時に良好な抗アテローム動脈硬化効果を有しているが、このことは、高血圧を伴うアテローム動脈硬化の患者には特に適している。

アトルバスタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素のインヒビターであり、その主要な機能は、血漿低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを減少させることであり、血中脂質を低下させるための第１選択の新規薬物であり、そして現在、高コレステロール血症（ＨＣ）、並びに総コレステロール（ＴＣ）及びＬＤＬ−Ｃの上昇を特徴とする混合型高脂血症の臨床処置に使用されている。この物質はそれ自体、活性がないが、経口投与されて吸収後に、その加水分解物が、コレステロール合成のプロセスにおける律速酵素であるヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素をインビボで競合的に阻害して、コレステロールの合成を減少させ、低密度リポタンパク質受容体の合成を増大させる。主要な作用部位は肝臓であるため、血中コレステロール及びＬＤＬコレステロールレベルの低下、血清トリグリセリドレベルの適度な低下、並びに血中高密度リポタンパク質レベルの上昇につながり、その結果、アテローム動脈硬化及び冠動脈性心疾患の予防及び処置において機能する。

アトルバスタチンカルシウム錠は、世界中で最も広く使用されているコレステロール低下薬である。アトルバスタチンは、他のスタチン薬よりも効果的に血中脂質レベルを低下させることができる。同用量のシンバスタチン、プラバスタチン及びロバスタチンと比較して、アトルバスタチンカルシウムの脂質低下効果は、それぞれ３８％、４６％及び５１％向上している。アトルバスタチンカルシウムは、総コレステロールを低下させるのに現在最も有効な新しい合成スタチン薬である。冠動脈性心疾患の患者では、アトルバスタチンカルシウム錠は、脂化コレステロールを減少させ、結晶化コレステロールを増加させ、そしてプラークの機械強度を強化して、容易に壊れないようにプラークを安定化させる。同時に、アトルバスタチンカルシウムはまた、平滑筋細胞の増殖及びその内膜下への移動を阻害して、プラーク破綻のリスクを軽減させ、こうして急性冠動脈イベントを減少させて高い脂質低下率を達成することができる。

高血圧の処置のためのレルカニジピンとアトルバスタチンの併用投与は、報告されたことがない。

発明の概要
本発明により解決すべき技術的課題は、１回用量単位に５〜２０mgのレルカニジピン塩酸塩と１０〜８０mgのアトルバスタチンカルシウムを含む、レルカニジピンとアトルバスタチンカルシウムの複合製剤を提供することである。本発明の複合製剤は、高脂血症を伴う高血圧患者の血圧及び脂質レベルを効果的に調節することができ、使用が便利であり、そして動物において良好なコンプライアンスを有する。

臨床試験及び動物実験により、アトルバスタチンは、血圧調整及び心臓保護の効果を有することが証明されている。血圧が高いほど、抗高血圧効果がより顕著であり、そしてその抗高血圧効果は、脂質低下効果とは独立である。スタチン薬は、抗高血圧薬ではなく、主として心血管疾患のリスクに焦点を当てて、抗高血圧薬の抗高血圧効果を増加させる。高血圧の患者では、前向きな抗高血圧処置と一緒のスタチン薬での処置は、心血管イベントの発生を予防することができる。

好ましくは、レルカニジピン塩酸塩対アトルバスタチンカルシウムの質量比は、１：１〜８である。

更に好ましくは、レルカニジピン塩酸塩対アトルバスタチンカルシウムの質量比は、１：２〜４である。

好ましくは、本複合製剤は、１〜５％のレルカニジピン塩酸塩、２〜２０％のアトルバスタチンカルシウム、並びに賦形剤として０．０１〜２０％の炭酸カルシウム、１０〜４０％の微結晶性セルロース、１０〜２０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、２〜８％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１〜１０％のポリソルベート８０、０．５〜２．５％のステアリン酸マグネシウム、５〜１５％のアルファ化デンプン及び１〜１０％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。

好ましくは、複合製剤の２〜４％の量でオパドライ（Opadry）糖衣が使用されている。

本発明はまた、複合製剤の調製方法であって、以下の工程：
工程１：活性医薬成分のレルカニジピン塩酸塩及び活性医薬成分のアトルバスタチンカルシウムを秤量して篩にかけ、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン及びコロイド状二酸化ケイ素と均一に混合して、真空により圧縮し、粉砕して篩にかけることにより、顆粒を形成し、そして圧縮して制御された錠剤核の硬度を持つ錠剤とすること：
工程２：オパドライを撹拌下でエタノールに加えて、分散するまで撹拌し、次に精製水を加えて、撹拌することにより、別個のコーティング液を処方し、次に工程１で得られた錠剤核をコーティングするためにこれを使用して、薄膜コーティングを形成すること；
工程３：オパドライを撹拌下でエタノールに加えて、精製水を加えて撹拌することにより、別個のコーティング液を処方し、次に得られた錠剤核をコーティングするためにこれを使用して、薄膜コーティング錠を形成すること；
工程４：オパドライをエタノールに加えて、均一に撹拌することにより、腸溶性コーティング液を処方し、次に薄膜コーティング錠をコーティングするためにこれを使用して、腸溶性コーティングを形成すること
を含む方法も提供する。

好ましくは、工程１の制御された錠剤核の硬度は２〜１０kgである。

好ましくは、工程２及び３のエタノールの濃度は７５〜１００％である。

好ましくは、工程２の精製水の添加及び撹拌の期間並びに工程３の撹拌の期間は２０〜１００分である。

好ましくは、工程２のオパドライはY-1-7000であり、そして工程３のオパドライはOY-P、91S型である。

本発明の動物実験により、レルカニジピン／アトルバスタチンの併用投与が、脂質異常症を伴う高血圧のラットの血圧及び脂質レベルを同時に有意に低下させること、並びにそれぞれの効果は、対応する単一成分の効果よりもわずかに高く、この２つの成分の間の相乗作用を示すことが証明されている。

臨床試験結果により、レルカニジピンとアトルバスタチンの併用投与が、抗高血圧効果及び脂質低下効果の両方の顕著な活性を有することが証明されている。投与前に比較すると、この差は、統計的に有意であり（Ｐ＜０．０５）、この活性は、単一薬物の対応する活性よりもわずかに大きい。単一成分群は、胃腸症状、目眩及び他の有害反応を有する；一方併用投与群では、顕著な有害反応は出現しない。

上記の結果は、レルカニジピンとアトルバスタチンの複合製剤が、顕著な抗高血圧及び脂質低下効果を同時に示し、アムロジピンベシル酸塩錠とシンバスタチン錠の併用投与と比較して少ない薬剤用量でより高い有効性を有していること、並びに有害反応の発生率が減少すること、及び患者において良好な忍容性とコンプライアンスが達成されることを示唆する。

レルカニジピンとアトルバスタチンを複合製剤に処方すると、薬物により誘導される有害反応を減少させ、そして患者における忍容性及びコンプライアンスを増大させながら、抗高血圧及び脂質低下効力を増大させる相乗作用を達成できる。本複合製剤は、患者にとって服用に便利であり、臨床適用の良好な見込みを有する。

発明の詳細な説明
本発明は、プロセスパラメーターを適切に向上させることにより、本説明に基づいて当業者なら達成できる、レルカニジピンとアトルバスタチンの複合製剤を開示する。特に注目すべきは、全ての類似の置換及び変形が当業者にとって明白であり、そして本発明の範囲に含まれると見なされることである。本発明の生成物及び応用は、好ましい実施例により説明されている。本発明の内容、本質及び範囲を逸することなく、当業者であれば、本発明の技術を実現及び応用するために、本明細書に説明される方法及び応用に変更、適切な変形及び組合せを加えることが一見してできる。

本発明は更に、本発明の技術的解決法が当業者によりよく理解できるように、以下のとおり具体的な実施態様を組合せることにより詳細に説明される。

実施例１：本発明の複合製剤の処方
本複合製剤は、レルカニジピン塩酸塩及びアトルバスタチンカルシウムを活性医薬成分として含み、そして賦形剤は、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、ポリソルベート８０、ヒドロキシプロピルセルロース、精製水、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びオパドライ糖衣を含む。

実施例２：本発明の複合製剤の調製
（１）活性医薬成分のレルカニジピン塩酸塩及び活性医薬成分のアトルバスタチンカルシウムを使用前に秤量して篩にかけた。
（２）炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン及びコロイド状二酸化ケイ素を秤量して、活性医薬成分と均一に混合した；この賦形剤は、０．０１〜２０％の炭酸カルシウム、１０〜４０％の微結晶性セルロース、１０〜２０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、２〜８％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１〜１０％のポリソルベート８０、０．５〜２．５％のステアリン酸マグネシウム、５〜１５％のアルファ化デンプン及び１〜１０％のコロイド状二酸化ケイ素を含んでいた。
（３）この混合物を、真空により圧縮し、粉砕して篩にかけることにより、顆粒を形成し、そして圧縮して２〜１０kgとして制御された錠剤核の硬度を持つ錠剤とした。
（４）薄膜コーティングでのコーティング：オパドライ（Y-1-7000）を分散するまで撹拌下でエタノールに加えて、次に精製水を加えて、２０〜１００分間撹拌することにより、別個のコーティング液（エタノールの濃度は７５〜１００％とした）を処方し、次に錠剤核をコーティングするためにこれを使用して、薄膜コーティング錠を形成した。
（５）腸溶性コーティングでのコーティング：処方量のオパドライ（OY-P、91S型）を撹拌下でエタノールに加えて、更に２０〜１００分間撹拌し、そして腸溶性コーティング液（エタノールの濃度は７５〜１００％とした）を得て、そして薄膜コーティング錠をコーティングするためにこれを使用して、腸溶性コーティングを形成した。調製された複合製剤の各錠剤は、５〜１０mgのレルカニジピン塩酸塩及び１０〜８０mgのアトルバスタチンカルシウムを含有した。

実施例３：定性試験法
記述法、同定法、検出法（関連物質、乾燥減量、塩化物、重金属、解離速度及び含量均一性）及び含量測定法などが包含された。レルカニジピン塩酸塩の含量の測定法は、以下のとおりであった：
含量測定法：使用したＨＰＬＣ法、固相及び移動相は、下記の表にリストした。

Ａ緩衝液の調製：リン酸二水素カリウム１．３６ｇを水１Ｌに溶解して、リン酸二水素カリウムが溶解した後にオクタンスルホン酸ナトリウム塩１ｇを加えた。この混合物を超音波処理して、１０％リン酸（v/v）を用いてｐＨを２．５±０．０５に調整した。

実施例４：脂質異常症を伴う本態性高血圧のラットにおける抗高血圧及び脂質低下実験
半分はオスで半分はメスの本態性高血圧の５月齢ラット（成体ＭＨＳラット）に高脂肪飼料を毎日（１．０％のコレステロール、０．２％のプロピルチオウラシル、０．５％のコール酸ナトリウム、５．０％のラード、１．０％のメチオニン及び９２．３％の基礎飼料）４週間給餌した；４週間後、体重２００〜２４０ｇのラットにおける基礎収縮期血圧及び脂質レベルを測定した。脂質異常症を伴う高血圧のラットは、各群ラット１２匹の４群に均等に分割した。この４群はそれぞれ以下のとおりとした：溶媒対照群（Ａ）、レルカニジピン群（レルカニジピン塩酸塩、０．４mg/kg）（Ｂ）、アトルバスタチン群（アトルバスタチンカルシウム、０．８mg/kg）（Ｃ）、及びレルカニジピン／アトルバスタチン複合群（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．４mg/kg＋０．８mg/kg）（Ｄ）。各群の薬物は、生理食塩水で処方して、１日１回４連続週間、強制経口投与によりラットに投与した。ラットは、各週末の投与の２時間後、収縮期血圧及び総血清コレステロールレベルなどを測定した。

各群の収縮期血圧の変化を表３に示したが、Ｂ及びＤ群の収縮期血圧は有意に変化して（ｐ＜０．０１）、正常血圧レベルまで低下しており、そしてＤ群の低下の程度はＢ群のそれよりも大きかった。Ａ群では収縮期血圧に有意な変化はなかった。各群における総コレステロールの変化を表４に示したが、ここでＢ、Ｃ及びＤ群では低下があり、そしてＣ及びＤ群の低下は有意であった（ｐ＜０．０５）。Ｂ群の総コレステロールは低下した（ｐ＞０．０５）が、一方Ａ群では有意な変化は起こらなかった。

レルカニジピンとアトルバスタチンの通常用量での併用投与によって、高脂血症を伴う高血圧のラットの血圧及び血中脂質を同時にかつ効果的に制御できること、並びにこの併用投与は、投与に便利で、動物における良好なコンプライアンスを有することが分かる。

実施例５：脂質異常症を伴う高血圧の実験ラットにおける抗高血圧及び脂質低下実験
体重１５０〜１８０ｇのＳＤラットを、抱水クロラール（３２０mg/kg）の腹腔内注射により麻酔にかけた。腹腔を開き、左腎動脈を分離して、０．２mm銀クリップで制限した。この手順の８〜１０週間後に、収縮期血圧≧１４０mmHgのラットを高血圧ラットと認めた。高血圧のラットに、強制経口投与により３日間で６００，０００U/kgの総用量でビタミンＤ３を投与し、次に高脂肪飼料を毎日給餌した（コレステロール１．０％、プロピルチオウラシル０．２％、コール酸ナトリウム０．５％、ラード５．０％、メチオニン１．０％、基礎飼料９２．３％）。正常対照群のラットには標準飼料を給餌した。４週間後、ラットで収縮期血圧を計測して、尾静脈から採血することにより血清総コレステロール（ＴＣ）及びトリグリセリド（ＴＧ）レベルを測定した。

脂質異常症を伴う高血圧のラット１４０匹を、血圧及び脂質レベルにより、各群にラット２０匹の７群に均等に分割したが、これらの群はそれぞれ溶媒対照群、レルカニジピン群（レルカニジピン塩酸塩、０．５mg/kg）、アトルバスタチン群（アトルバスタチンカルシウム、１．０mg/kg）、レルカニジピン／アトルバスタチン配合群１（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋０．５mg/kg）、レルカニジピン／アトルバスタチン複合群２（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋１．０mg/kg）、レルカニジピン／アトルバスタチン複合群３（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋２．０mg/kg）、及び陽性対照群（アムロジピンベシル酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋１．０mg/kg）であった。

別の正常ラット２０匹を、正常対照群とした。高血圧のラットには高脂肪飼料を給餌し続け、そして正常群のラットには標準飼料を給餌した。各群の薬物は、生理食塩水で処方し、そして正常対照群及び溶媒対照群のラットには、同じ容量の生理食塩水を投与した。ラットに強制経口投与により１日１回２０連続週間投与した。ラットは週に１回秤量して、体重に基づいて用量を調整した。投与の前後の異なる時点の血圧をそれぞれ測定することにより、血圧の低下の大きさを算出した（投与前収縮期血圧−投与後収縮期血圧）。２０週間後ラットをサンプリングして、血清総コレステロール（ＴＣ）及びトリグリセリド（ＴＧ）レベルを測定した。各群の対応するパラメーターは、平均±標準偏差（平均±ＳＤ）で表し、ｔ検定を利用することにより様々な群を比較した。

表５に示されるとおり、２０週目の終わりに正常群のラットと比較して、溶媒対照群のラットは、収縮期血圧が有意に上昇していた；溶媒対照群の血圧に比較して、アトルバスタチン群（１．０mg/kg）の収縮期血圧は向上し、レルカニジピン群（０．５mg/kg）、レルカニジピン／アトルバスタチン複合群（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋０．５／１．０／２．０mg/kg）、陽性対照群（アムロジピンベシル酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋１．０mg/kg）の全ての収縮期血圧は、正常レベルへと有意に低下（ｐ＜０．０１）し、そしてレルカニジピン群（０．５mg/kg）と比較して、レルカニジピン／アトルバスタチン複合群（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋０．５／１．０／２．０mg/kg）のラットは、収縮期血圧がわずかにより大きな程度に低下したが、統計的に有意ではなかった。２０週目の終わりには、正常群のラットと比較して、溶媒対照群のラットのＴＣ及びＴＧレベルは有意に上昇し；そして溶媒対照群と比較して、レルカニジピン群（０．５mg/kg）のＴＣ及びＴＧは向上し、アトルバスタチン群（１．０mg/kg）、レルカニジピン／アトルバスタチン複合群（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋０．５／１．０／２．０mg/kg）、陽性対照群（アムロジピンベシル酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋１．０mg/kg）のＴＣ及びＴＧは全て有意に低下（ｐ＜０．０１）し、そしてアトルバスタチン群（１．０mg/kg）と比較して、レルカニジピン／アトルバスタチン複合群２（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋１．０mg/kg）のラットは、ＴＣ及びＴＧがより大きく低下した。陽性対照群（アムロジピンベシル酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋１．０mg/kg）と比較して、レルカニジピン／アトルバスタチン複合群２（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋１．０mg/kg）の抗高血圧及び脂質低下効果はわずかにより高く（しかし高い統計的有意性はなかった）、そしてこれは、レルカニジピンのより強い脂肪親和性に関係しているようであった。

正常群と比較して、**ｐ＜０．０１；溶媒対照群と比較して、§ｐ＜０．０５、§§ｐ＜０．０１。

レルカニジピン／アトルバスタチン（レルカニジピン塩酸塩＋アトルバスタチンカルシウム、０．５mg/kg＋０．５／１．０／２．０mg/kg）の併用投与は、脂質異常症を伴う高血圧のラットの血圧及び脂質レベルを同時にかつ有意に低下させたこと、並びに各効果は、対応する単一成分の効果よりも高かったことが分かる。この２つの成分は、明白な相乗作用を有していた。

実施例６：高脂血症を伴う高血圧の患者に及ぼすレルカニジピン及びアトルバスタチンの単独投与並びにこれらの併用投与の治療効果
高血圧及び高脂血症の同時制御に及ぼすレルカニジピンとアトルバスタチンの併用投与の効果に関する二重盲検並行ランダム化試験を、中等度高血圧及び高脂血症の患者において実施した。

被験者の包含基準：被験者は、中等度高血圧と高脂血症に同時に罹患している１８〜８０歳の成人男性又は女性とした。

高脂血症の存在は、ある種のポジティブリスク因子と関連する被験者の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを評価することにより確認できる。ある被験者が、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）でなく、かつ２つ未満のポジティブリスク因子を有するならば、被験者のＬＤＬが１９０mg/dl以上であるとき、この被験者は薬物治療を必要とする高脂血症を有すると考えられ；ある被験者がＣＨＤでなく、かつ２つ以上のリスク因子を有するならば、被験者のＬＤＬが１６０mg/dl以上であるとき、この被験者は薬物治療を必要とする高脂血症を有すると考えられ；そしてある被験者がＣＨＤに罹患しているならば、被験者のＬＤＬが１３０mg/dl以上であるとき、この被験者は高脂血症を有すると考えられた。ポジティブリスク因子は以下を包含する：（１）４５歳を超える男性、（２）５５歳を超える女性（ここで、この女性はホルモン補充療法（ＨＲＴ）を受けていない）、（３）早期発症の心血管疾患の家族歴、（４）被験者が習慣的喫煙者であること、（５）被験者が糖尿病を有すること、（６）４５mg/dl未満のＨＤＬ、及び（７）被験者が高血圧に罹患していること。６０mg/dlを超えるＨＤＬは、ネガティブリスク因子であると考えられ、そして上記のポジティブリスク因子の１つを弱めることができる。

安静時拡張期血圧が１０５〜１１４mmHgの間であるとき、この被験者は中等度高血圧に罹患していると考えられる。全ての血圧は、５分間隔で３回の測定の平均値である。

包含基準を満たす被験者は、現行の抗高血圧薬及び脂質低下薬の服用を停止して、被験者の体内からほぼ全ての薬物を排出させた。新たに診断された被験者は、本試験開始前に一般には処置を受けていなかった。４週間後、被験者の血圧及び空腹時脂質レベルについて基礎的測定を行い、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）などを脂質の検査において測定した。

次に、被験者を以下の３群にランダムに分割した：
（１）レルカニジピン群（レルカニジピン塩酸塩錠、Recordati S.P.A.、１０mg/錠）；
（２）アトルバスタチン群（アトルバスタチンカルシウム錠、Pfizer Ireland Pharmaceuticals、４０mg/錠）；
（３）レルカニジピン＋アトルバスタチン群（上記の調製方法により調製したレルカニジピン／アトルバスタチン、１０mg/４０mgの複合錠）。

各群の被験者５０名は、対応する薬物１錠を毎日１回夕食の半時間前に８週間服用した。試験の間、被験者は、他の医療をそれ以上受けることなく標準食をとる必要があった。８週間後、被験者は試験センターに戻り、血圧及び脂質レベルを再び測定した。薬物服用期間中に被験者が被った有害反応を記録して、試験の前後に、心電図、血液及び尿の通常の検査、肝臓及び腎臓機能、血中グルコース及び血中電解質を包含する検出法一式を患者に実施した。各群の血圧及び脂質パラメーターの平均及び標準偏差を算出（表６を参照のこと）して、ｔ検定を利用することにより、投与前及び投与後の間のレベルの差を決定した。

０週目の基礎値と比較して、**ｐ＜０．０５。

試験結果により、レルカニジピンとアトルバスタチンの併用投与は、抗高血圧及び脂質低下活性を同時に果たしており、投与前と比較してその差は統計的に有意（Ｐ＜０．０５）であり、そしてこの活性は、単一薬物の対応する活性と比較してわずかに強いことが証明された。レルカニジピンの単独投与の群には、胃腸症状１例、目眩１例があり；アトルバスタチンの単独投与の群には、ドライマウス１例及び腹痛１例があったが、両方とも軽度であって、投与継続に影響しなかった。併用投与群は、顕著な有害反応を示さなかった。８週間の処理後に、臨床検査結果及び心電図の変化に関して３群の患者の間に有意な差は示されなかった。

実施例７：レルカニジピンアトルバスタチン複合製剤の効果と併用投与の効果との比較
併用投与：アムロジピンベシル酸塩錠（Zhejiang Weikang Pharmaceutical Co. Ltd.、５mg/錠）及びシンバスタチン錠（Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd.、２０mg/錠）の併用した２剤の投与。

高脂血症を伴う中等度高血圧の患者に及ぼすレルカニジピンアトルバスタチン複合製剤と上記の併用投与の効果を評価した。

被験者の包含基準：被験者は、中等度高血圧と高脂血症に同時に罹患している１８〜８０歳の成人男性又は女性とした。評価指標は、前記実施例と同一とした。

包含基準を満たす被験者は、現行の抗高血圧薬及び脂質低下薬の服用を停止して、被験者の体内からほぼ全ての薬物を排出させた。新たに診断された被験者は、本試験開始前に一般には処置を受けていなかった。４週間後、被験者の血圧及び空腹時脂質レベルについて基礎的測定を行い、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）などを脂質の検査により測定した。本試験に参加した患者は全部で９８名であった。この被験者は、血圧及び脂質レベルにより以下の２群にランダムに分割した（各群患者４９名）。
（１）レルカニジピンアトルバスタチン複合製剤群（上記の調製方法により調製したレルカニジピン／アトルバスタチン（１０mg/２０mg）の複合錠）；
（２）アムロジピンベシル酸塩錠とシンバスタチン錠の併用投与群。

各群の被験者は、対応する薬物を毎日１回夕食の半時間前に８週間服用した。複合製剤群では各回１錠を服用し、一方併用投与群では各回各薬剤１錠（全部で２錠）を服用した。試験の間、被験者は、他の医療をそれ以上受けることなく標準食をとる必要があった。８週間後、被験者は試験センターに戻り、血圧及び脂質レベルを再び測定した。投与期間中に被験者が被った有害反応を記録した。各群の血圧及び脂質パラメーターの平均及び標準偏差を算出（表７を参照のこと）して、ｔ検定を利用することにより、投与前及び投与後の間、並びに２群の間の差を決定した。

０週目の基礎値と比較して、**ｐ＜０．０５。

アムロジピンは、代表的カルシウムチャネルブロッカー、特にジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカーとして使用される。脂質低下スタチン薬であるシンバスタチンとのこれの併用は、最も広く処方される処方である。本試験結果により、レルカニジピンアトルバスタチン配合錠と、アムロジピンベシル酸塩錠とシンバスタチン錠との併用投与の両方とも、高脂血症を伴う中等度高血圧患者の血圧及び脂質レベルを有意に低下させることが証明された。複合製剤群では、わずか１例の軽度くるぶし浮腫があったが、有害反応の不耐に起因して試験から離脱した被験者はいなかった；そして併用投与群では、１例の中等度浮腫、１例の軽度頭痛があり、被験者１名が薬物の有害反応に起因して試験を離脱した。２群の間の効力の差は統計的に有意ではなかったにもかかわらず、レルカニジピンアトルバスタチン複合製剤群においてより良好な抗高血圧及び脂質低下効果が達成され、そして患者のより良好な忍容性及びコンプライアンスが観察された。

結論として、レルカニジピン／アトルバスタチン複合製剤は、同時に顕著な抗高血圧及び脂質低下効果を果たし、アムロジピンベシル酸塩錠とシンバスタチン錠の併用投与と比較すると、低用量でより高い有効性を有しており、そして有害反応の発生率が低下して、患者の良好な忍容性及びコンプライアンスが観察された。

上記の説明は、本発明の好ましい実施態様に過ぎない。当業者であれば、本発明の原理を逸することなく多数の改善及び変形を更に加えることができることに留意すべきであり、そしてこれらはまた、本発明の保護の範囲に含まれるものと見なすべきである。

Claims

単位剤形あたり５〜２０mgのレルカニジピン塩酸塩と１０〜８０mgのアトルバスタチンカルシウムが含まれることを特徴とする、レルカニジピンとアトルバスタチンカルシウムの複合製剤。
レルカニジピン塩酸塩対アトルバスタチンカルシウムの質量比が１：１〜８であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
レルカニジピン塩酸塩対アトルバスタチンカルシウムの質量比が１：２〜４であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
１〜５％のレルカニジピン塩酸塩、２〜２０％のアトルバスタチンカルシウム、並びに賦形剤として０．０１〜２０％の炭酸カルシウム、１０〜４０％の微結晶性セルロース、１０〜２０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、２〜８％のヒドロキシプロピルセルロース、０．１〜１０％のポリソルベート８０、０．５〜２．５％のステアリン酸マグネシウム、５〜１５％のアルファ化デンプン及び１〜１０％のコロイド状二酸化ケイ素を含むことを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
複合製剤の２〜４％の量でオパドライ糖衣が使用されることを特徴とする、請求項４に記載の複合製剤。
請求項５に記載の複合製剤の調製方法であって、以下の工程：
工程１：活性医薬成分のレルカニジピン塩酸塩及び活性医薬成分のアトルバスタチンカルシウムを秤量して篩にかけ、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン及びコロイド状二酸化ケイ素と均一に混合して、真空により圧縮し、粉砕して篩にかけることにより、顆粒を形成し、そして圧縮して制御された錠剤核の硬度を持つ錠剤とすること：
工程２：オパドライを撹拌下でエタノールに加えて、分散するまで撹拌し、次に精製水を加えて、撹拌することにより、別個のコーティング液を処方し、次に工程１で得られた錠剤核をコーティングするためにこれを使用して、薄膜コーティングを形成すること；
工程３：オパドライを撹拌下でエタノールに加えて、精製水を加えて撹拌することにより、別個のコーティング液を処方し、次に得られた錠剤核をコーティングするためにこれを使用して、薄膜コーティング錠を形成すること；
工程４：オパドライをエタノールに加えて、均一に撹拌することにより、腸溶性コーティング液を処方し、次に薄膜コーティング錠をコーティングするためにこれを使用して、腸溶性コーティングを形成すること
を含むことを特徴とする方法。
工程１の制御された錠剤核の硬度が２〜１０kgであることを特徴とする、請求項６に記載の調製方法。
工程２及び３のエタノールの濃度が７５〜１００％であることを特徴とする、請求項６に記載の調製方法。
工程２の精製水の添加及び撹拌の期間並びに工程３の撹拌の期間が２０〜１００分であることを特徴とする、請求項６に記載の調製方法。
工程２のオパドライがY-1-7000であり、そして工程３のオパドライがOY-P、91S型であることを特徴とする、請求項６に記載の調製方法。