CN102088961A - 依普罗沙坦组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过施用有效剂量的依普罗沙坦化合物给需要其的受试者，来治疗通过阻断血管紧张素II(AII)受体来调节的疾病，特别是高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭及其组合的方法。相对于600mg推荐的有效每日剂量，以甲磺酸依普罗沙坦的形式施用的依普罗沙坦计，现在已经发现当依普罗沙坦化合物为依普罗沙坦酸时，可以施用较低剂量的依普罗沙坦。该剂量范围为410至490mg、最优选约450mg。

Description

依普罗沙坦组合物
技术领域
本发明涉及通过以足够治疗下述疾病的剂量(推荐的有效每日剂量)，将依普罗沙坦(eprosartan)化合物施用给需要其的受试者，来治疗通过阻断血管紧张素II(AII)受体来调节的疾病，特别是高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭及其组合的方法。本发明还涉及提供药物产品，其与具有甲磺酸依普罗沙坦(eprosartan mesylate)作为活性物质的参考药物产品是生物等效的。本发明还涉及用于施用依普罗沙坦的药物剂量单位以及包括依普罗沙坦的药物制剂。
背景技术
依普罗沙坦为(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸。依普罗沙坦为1993年2月9日公布的美国专利No.5,185,351(351专利)的主题。还参见具有类似公开内容的EP 0 955 294。EP 0 955 294公开了依普罗沙坦的合成和作为AII受体拮抗剂的一般用途，并且公开了相关化合物。包括依普罗沙坦酸(eprosartan acid)的合成实例。在此公开内容中给出的优选是甲基磺酸盐(甲磺酸依普罗沙坦)。
关于上述治疗方法的现有技术为存在的依普罗沙坦的商业形式，即甲磺酸依普罗沙坦。
然而，甲磺酸依普罗沙坦的可变的且平均绝对生物利用度为约13％。结果，可能需要高剂量以有效的治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。以依普罗沙坦计，有效每日剂量范围从400至800mg。
甲磺酸依普罗沙坦的推荐的有效每日剂量为600mg，以依普罗沙坦计。在某些情况下，规定其中施用每日300mg的起始剂量的起始方案(starting regimen)。推荐的有效每日剂量可以通过施用上述甲磺酸依普罗沙坦600mg片剂每日一次，或通过施用甲磺酸依普罗沙坦300mg片剂每日两次来实现。
推荐的有效每日剂量还可以参考其达到的依普罗沙坦的血浆浓度来表征。例如，以推荐的有效每日剂量将依普罗沙坦化合物施用给人类受试者后，受试者表现出以下的至少一种：
(a)依普罗沙坦的平均血浆Cmax为2200至3600ng/ml之间；或
(b)依普罗沙坦的平均血浆AUC0-t为8000至11000hr·ng/ml之间。
作为进一步的背景技术，以下文献引用依普罗沙坦。
美国专利No.5,656,650涉及药物组合物，其除了AII受体拮抗剂之外，还包括第二试剂，所述第二试剂为利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、肾素抑制剂或血管紧张素转化酶抑制剂。关于依普罗沙坦，该文件例举了100mg依普罗沙坦酸的口服剂型。指出AII受体拮抗剂的每日总剂量广泛地从约5mg至约1000mg。该文件未暗示上述推荐的有效每日剂量的任何改变。
WO 99/25321涉及高片重的甲磺酸依普罗沙坦剂量单位。其提出以无水依普罗沙坦酸计的高药物负载的片剂。该文件提到上述典型的有效剂量，即600mg(以依普罗沙坦计)。该文件提到600mg剂量单位，但未指出上述推荐的有效每日剂量的任何改变。明显地该参考文献在提供所需的600mg剂量单位方面上未完全成功。虽然给出50mg至1g的宽的剂量范围，优选的剂量单位包含约200至约400mg的依普罗沙坦酸。指出这些服用每日1-4次，优选每日1-2次。这分别与上述现有技术的300和600mg剂量相当。
FR 2 886 150涉及施用溶解度随着胃pH改变而强烈改变的活性物质，其中给出依普罗沙坦作为实例。其提到在以下意义上被看作问题：在同一患者内的这些药物，可能导致血浆浓度依赖于例如服药时刻，以及患者是否患有胃反馈或是否空腹(fed or empty stomach)而改变。该参考文献提出通过提供具有包衣的活性物质，或通过将其与基质(matrix)组合来解决此问题，所述包衣或基质允许活性物质的控制释放。作为实例，给出依普罗沙坦的300mg剂量单位。该参考文献未指出推荐的有效每日剂量的任何改变，即考虑到本领域的标准剂量，该示例性的剂量单位正常地将每日施用两次，以达到600mg依普罗沙坦的标准有效剂量。
FR 2 882 260涉及AII受体拮抗剂的每日多次施用，这是由于它们低的半衰期值。作为解决方案，其提出提供多微粒剂型(multi-microparticulate dosage forms)，以延长这些化合物的释放。对于依普罗沙坦，给出400mg微粒剂量单位的实例，其指出延长释放的持续时间6小时。该文档既未指出所需的每日剂量，也未指出推荐的有效每日剂量的任何改变。
关于后两篇参考文献，注意在本发明中特别期望提供依普罗沙坦的直接速释制剂。
“速释制剂”是指这样的任何制剂，以致于在依普罗沙坦离开胃的时候，其在溶液中，或其以细颗粒的悬浮液的形式，即依普罗沙坦能够易于被吸收的形式。更具体地，术语“速释”是指在90分钟内，优选在在60分钟内，至少75％，优选至少90％的药物以溶解的形式从剂型中释放。更具体地，术语“速释”是指在45分钟内，释放至少75％。优选的速释制剂在30分钟内，更有选在在15分钟内释放至少90％的药物，最优选在15分钟内释放至少95％的药物。提到的释放率是指按照美国药典(USP)如实施例8所述测定的那些。
上述参考文献都没有提出期望提供这样的依普罗沙坦剂量单位，其基于依普罗沙坦药物物质比现有技术中的标准，即甲磺酸依普罗沙坦具有更好的生物利用度。
发明内容
期望提供具有比现有标准，甲磺酸依普罗沙坦更好的生物利用度的依普罗沙坦化合物。其允许基于更低的药物的量实现推荐的有效每日剂量，或换句话说，提供具有更低药物的量的生物等效的片剂。这通常认为对患者有益。
令人惊奇地是，发现依普罗沙坦酸为此类生物利用度更好的依普罗沙坦化合物。
这样，一方面，本发明为按照上述，即在推荐的有效每日剂量内使用依普罗沙坦的治疗，其中所述依普罗沙坦化合物为有效剂量的依普罗沙坦酸。
另一方面，本发明涉及410-490mg，优选440-460mg，特别是约450mg的依普罗沙坦酸的剂量单位。另一方面，本发明提供这样的依普罗沙坦酸剂量单位，以用于如上所述的治疗，其中所述治疗包括每日一次施用所述剂量单位。同样地，还在一方面，本发明提供提供药物制剂，其包括依普罗沙坦酸和至少一种选自α乳糖一水合物和多元醇例如甘露醇的赋形剂。
在另一方面，本发明为使用依普罗沙坦酸，以旨在提供与包括甲磺酸依普罗沙坦作为活性物质的参考药物产品是生物等效的药物产品，其中以依普罗沙坦酸计依普罗沙坦酸的生物等效剂量低于甲磺酸依普罗沙坦的参考剂量。
本发明还涉及与目前市售的甲磺酸依普罗沙坦制剂相比，具有改进的生物利用度的依普罗沙坦的制剂，用于制造这些制剂的工艺以及使用本发明的依普罗沙坦制剂在治疗哺乳动物，特别是人类中的特定疾病状况的方法。
附图说明
图1描述了依普罗沙坦酸α多晶型的XRPD图。
图2描述了依普罗沙坦酸β多晶型的XRPD图。
图3为表示对于在实施例8中讨论的所有治疗的依普罗沙坦的几何平均血浆浓度-时间图(0-10小时的图)。
具体实施方式
1.在治疗AII受体调节的疾病中的有效剂量
依普罗沙坦用于治疗通过阻断血管紧张素II(AII)受体来调节的疾病。本发明特别适合选自高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭及其组合的疾病。
本发明涉及的治疗方法，为通过以推荐的有效每日剂量内的依普罗沙坦化合物的剂量，即与批准用于治疗上述疾病的剂量相当的依普罗沙坦的施用水平，施用给需要其的受试者。
如上所述，甲磺酸依普罗沙坦的推荐的有效每日剂量为600mg(以依普罗沙坦计)。
推荐的有效每日剂量用于将与当以600mg的剂量施用晶体甲磺酸依普罗沙坦时引入的浓度相应的依普罗沙坦浓度，引入受试者血浆。
更具体地说，推荐的有效每日剂量为将其施用给人类受试者后，受试者显示以下至少之一的依普罗沙坦化合物的剂量：
依普罗沙坦的平均血浆Cmax为2200至3600ng/ml之间；
依普罗沙坦的平均血浆AUC0-t为8000至11000hr·ng/ml之间。
“AUC”指在血浆浓度时间曲线下的面积。
根据本发明，依普罗沙坦酸以410至490mg的有效每日剂量施用。优选地，依普罗沙坦酸以420至480mg的每日剂量施用。更优选地，所述每日剂量范围从430至470mg，更优选440-460mg。最优选依普罗沙坦以450mg的每日剂量提供。
本发明还涉及包括任何上述范围内的每日单剂量的依普罗沙坦酸，最优选包括450mg依普罗沙坦酸的剂量单位。
当通过单独施用上述范围内的依普罗沙坦酸剂量单位，与单独的甲磺酸依普罗沙坦600mg剂量单位相比，会更完全地欣赏本发明的优点时，将理解可以通过多次施用依普罗沙坦酸的较低剂量，来施用如上所述的依普罗沙坦酸的每日剂量。当这样多次施用时，考虑依普罗沙坦酸的每日总剂量将为410-490mg，优选420-480mg，更优选430-470mg，还更优选440-460mg，并且最优选450mg。
如果依普罗沙坦酸一天中以多次剂量施用，优选以两次每日剂量的半剂量。半剂量可以通过在具有每日剂量的片剂上的合适的刻痕来提供，或其可以通过单独的包括合适半剂量强度(half dosage strength)的剂量单位来提供。如果需要，此类半强度剂量单位还可以同时施用以具有每日单剂量的效果。
为其目的本发明提供可以认为是与使用甲磺酸依普罗沙坦的治疗类似的治疗。关于“类似”是指该治疗以认为与甲磺酸依普罗沙坦的合适剂量水平生物等效的剂量水平使用依普罗沙坦化合物。
令人惊奇地是，发现如果依普罗沙坦化合物为依普罗沙坦酸，与x mg甲磺酸依普罗沙坦的剂量水平(x以依普罗沙坦酸计，并且在400至800mg之间)生物等效的依普罗沙坦酸的剂量水平，低于x mg。
虽然本发明涉及其中施用推荐的有效每日剂量的依普罗沙坦的治疗方法，在可以使用其它剂量的市售药物甲磺酸依普罗沙坦的情况下，本发明允许使用成比例的较低量的依普罗沙坦酸。通常，用本发明达到的剂量水平(以依普罗沙坦酸计)为甲磺酸依普罗沙坦的有效剂量(以依普罗沙坦酸计)的70％至80％，特别是75％。这样，例如，在如上所述甲磺酸依普罗沙坦的起始治疗剂量为300mg的情况下，本发明允许施用依普罗沙坦酸210-240mg，优选225mg。类似的转换将支持甲磺酸依普罗沙坦的其它剂量。
在本发明治疗中依普罗沙坦强度的实质降低，在本领域是无法预见的。其中，找到甲磺酸依普罗沙坦的生物利用度更好的、生物等效的替代物的问题未解决。关于依普罗沙坦酸和盐的参考文献包括从20世纪90年代初的各种专利文献，其中包括例如依普罗沙坦酸75mg或100mg的制剂实例：EP 0 955 294，WO 92/10189，US 5,418,250，US 5,185,351，WO 199/10097，US 5,656,650，WO 92/10181，US 6,034,114，WO 92/10182，US 6,028,091，EP 561 977，US 6,025,380，EP 561 876。这些实例未涉及以上述有效剂量使用依普罗沙坦的治疗方法。
虽然上述参考文献未教导本发明，其中公开的依普罗沙坦酸的制剂实际上可以用于本发明，条件是它们以上述合适的与甲磺酸依普罗沙坦的剂量水平相比较低的剂量水平施用。
关于上述依普罗沙坦酸的剂量范围，其令人惊奇地用于以推荐的有效每日剂量之内的水平施用依普罗沙坦，本发明还包括可以如上所述使用的药物制剂本身。这样，在另一方面，本发明为包括410-490mg、优选420-480mg、更优选430-470mg、更优选440-460mg、最优选450mg依普罗沙坦酸的药物制剂。
2.用于治疗AII受体调节的疾病的依普罗沙坦药物产品
在某种程度上本发明在于人体的治疗方法，还可以将其看作涉及用于此类治疗方法的依普罗沙坦药物产品。
这样，本发明还涉及依普罗沙坦药物产品，其通过以达到推荐的有效每日剂量的施用水平，施用有效剂量的普罗沙坦化合物给需要其的受试者，用于通过阻断血管紧张素II(AII)受体来调节的疾病，特别是高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭及其组合的治疗方法，其中所述药物产品中的依普罗沙坦化合物为依普罗沙坦酸。
关于依普罗沙坦酸的有效剂量，也可适用在上述(1.)中给出的考虑或观点。
3.提供生物等效的依普罗沙坦药物产品。
根据本发明，可以意想不到地提供药物产品，其与现有的甲磺酸依普罗沙坦药物产品是生物等效的，但是基于依普罗沙坦的更低剂量强度。
本发明还涉及依普罗沙坦酸在旨在提供药物产品上的用途，所述药物产品与包括晶体甲磺酸依普罗沙坦作为活性物质的参考药物产品是生物等效的，其中依普罗沙坦酸的生物等效剂量低于甲磺酸依普罗沙坦的参考剂量，以依普罗沙坦酸计。
类似地，本发明涉及通过基于合适的生物等效研究，提供依普罗沙坦药物化合物，并且将其在负责授予药物上市许可的地区或国家当局(例如US FDA(美国食品药物管理局))注册，来提供依普罗沙坦药物化合物的方法，所述依普罗沙坦药物化合物与包括甲磺酸依普罗沙坦的参考药物产品是生物等效的，其中依普罗沙坦药物化合物为依普罗沙坦酸。此处同样，依普罗沙坦酸的生物等效剂量低于甲磺酸依普罗沙坦的参考剂量，以依普罗沙坦酸计。生物等效的概念在本领域是已知的。
在本发明的框架内，表达“生物等效”是指：在适当设计的研究中在类似的条件下，施用新制剂和600mg甲磺酸制剂后，血浆中依普罗沙坦变得有效的速率和程度上没有显著差异。在本发明框架中上述没有“显著差异”是指AUC比值的90％置信区间和Cmax比值的90％置信区间位于80-125％的接受区间(acceptance interval)内，优选在90-111％的接受区间，最优选在95-105％的接受区间。生物等效研究的合适设计对本领域技术人员是已知的。
该生物等效的概念用于通过允许药物制造商(通常称为“普通药物制造商(generic drug manufacturer)”)在有限实验的基础上注册参考药物的副本，在所述实验中仅显示该副本与参考药物是生物等效的(推论为定义的生物等效药物将具有类似的效力和安全性)，来避免人类临床试验的过度重复。
在提供与甲磺酸依普罗沙坦生物等效的药物方面，本发明的结果为，依普罗沙坦酸的有效每日剂量将低于以甲磺酸依普罗沙坦(参考药物)呈现的推荐的有效每日剂量，以依普罗沙坦酸计。
不希望被理论束缚，本发明人认为进一步的优点归因于依普罗沙坦酸的相对高的生物利用度，即药代动力学参数的较低可变性(variability)。这样，选择依普罗沙坦酸作为活性成分将导致更可能提供就小剂量或制剂的改变而言具有较低的敏感性的生物等效产品。
4.依普罗沙坦酸
从US 5,185,351中已知(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸(还被称为依普罗沙坦酸)以晶体的形式存在。应该参考US 5,185,351的全文，将其全文引入以作参考。依普罗沙坦酸为包含两种酸性(烯丙基羧酸(allylic carboxylic acid)和苯基羧酸(phenylic carboxylic acid))和一种碱性(咪唑)官能团的两性分子。在较低pH(2以下)，咪唑氮原子将质子化(ii型)。随着pH增加，烯丙基羧基将去质子化(iii型)。烯丙基羧基的估计的pKa为2.9。随着pH进一步增加，苯基羧基将去质子化(iv型)，然后质子化的咪唑基去质子化(v型)。苯基羧基的估计的pKa为5.9，咪唑基的为6.8。
根据本发明，依普罗沙坦酸不限制到任何特定的形式，例如晶体或无定形。优选地，依普罗沙坦酸为晶体。
晶体依普罗沙坦酸以两种不同的多晶型存在，被进一步称为α(alpha)和β(beta)型。依普罗沙坦酸的α(alpha)多晶型具有高达200℃的最高热力学稳定性。虽然本发明通过使用依普罗沙坦酸的α(alpha)型来描述，但本发明可以通过使用依普罗沙坦酸的β(beta)型来以同样的方式使用。
依普罗沙坦酸的α多晶型通过使化合物从酸介质(例如从乙酸或甲酸)中结晶或通过在加晶种时使化合物从乙醇/水中结晶来制备。该多晶型还描述于WO99/25321和US 5,185,351，虽然这些出版物未提到制备的方式。依普罗沙坦酸的β多晶型通过无需加晶种使化合物从乙醇/水中结晶来制备。
依普罗沙坦酸β多晶型的无水形式在DSC曲线上显示表现为起始值264-269℃的熔融范围。依普罗沙坦酸α多晶型的无水形式显示单一的热事件，在约269℃下熔融吸热。对于两种化合物，在其TGA(热重分析)中在熔融之前未观察到显著的重量损失，暗示这些化合物不包含显著量的表面吸附水和/或残留溶剂。依普罗沙坦酸α多晶型的粉末X射线衍射(XRD)图示于图1。依普罗沙坦酸β多晶型的粉末X射线衍射(XRD)图示于图2。
5.制剂
本发明提供包括依普罗沙坦酸的制剂，其包含这样的活性成分的量：比包含甲磺酸依普罗沙坦的对比制剂显著更低，同时维持该活性组分的相同生物利用度。更具体地，本发明提供低剂量的依普罗沙坦制剂，其包括的依普罗沙坦酸的量为在包括甲磺酸依普罗沙坦的对比制剂中存在的计算量的依普罗沙坦酸的68.3％至81.7％、特别是70％至80％、更特别是75％。这意味着例如，包括大于420mg小于或等于480mg的晶体依普罗沙坦酸(优选约450mg)的依普罗沙坦制剂，与包括甲磺酸依普罗沙坦形式的600mg依普罗沙坦酸的对比制剂是生物等效的。该发现在本领域是令人惊奇和未知的。这还意味着包括大于210mg小于或等于240mg的晶体依普罗沙坦酸(优选约225mg)的依普罗沙坦制剂，与包括甲磺酸依普罗沙坦形式的300mg依普罗沙坦酸的对比制剂是生物等效的。
本发明框架中的对比制剂是指除了活性组分的量之外，具有相同释放特性的制剂，即如本领域技术人员已知，活性化合物从药物制剂的释放速率和量可受制剂的赋形剂(即非活性成分)的组成影响。
在本发明另一方面，提供药物组合物，其中在施用包括这样的依普罗沙坦酸的量的制剂后，所述依普罗沙坦酸的量为在包括甲磺酸依普罗沙坦的对比制剂中存在的依普罗沙坦酸的计算量的68.3％至81.7％、特别是70％至80％、更特别是75％，并且在施用两种制剂给人类受试者后，受试者表现出以下至少之一：
依普罗沙坦酸制剂与对比甲磺酸依普罗沙坦制剂相比，平均血浆Cmax比值为0.8-1.25。
依普罗沙坦酸制剂与对比甲磺酸依普罗沙坦制剂相比，平均血浆AUC0-t比值为0.8-1.25。
指示的血浆Cmax和血浆AUC0-t比值优选为0.9-1.11，更优选0.95-1.05。在本发明的进一步实施方式中，依普罗沙坦酸的量为在包括甲磺酸依普罗沙坦的对比制剂中存在的依普罗沙坦酸的计算量的68.3％至81.7％，同时维持上述血浆Cmax比值和/或血浆AUC0-t比值。在本发明的进一步实施方式中，依普罗沙坦酸的量为在包括甲磺酸依普罗沙坦的对比制剂中存在的依普罗沙坦酸的计算量的70％至80％，同时维持上述血浆Cmax比值和/或血浆AUC0-t比值。在本发明的进一步实施方式中，依普罗沙坦酸的量为在包括甲磺酸依普罗沙坦的对比制剂中存在的依普罗沙坦酸的计算量的75％，同时维持上述血浆Cmax比值和/或血浆AUC0-t比值。这意味着与包含300mg甲磺酸依普罗沙坦的制剂相比为225mg依普罗沙坦酸，与包含600mg甲磺酸依普罗沙坦的制剂相比为450mg依普罗沙坦酸。
在进一步的实施方式中，提供包括410-490mg、优选420-480mg、更优选440-460mg、最优选约450mg依普罗沙坦酸和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物制剂，其中，在施用组合物给人类受试者后，所述受试者表现出以下至少之一：
依普罗沙坦的平均血浆Cmax为至少约2200ng/ml；或
依普罗沙坦的平均血浆AUC0-t为至少约8000hr·ng/ml。
本发明的另一方面提供根据本发明的依普罗沙坦酸的口服固体剂型，以用于治疗其中表现出血管紧张素II受体的阻断的疾病，例如治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。
包含依普罗沙坦酸的制剂在水中以及在胃肠液中显示比包含甲磺酸依普罗沙坦的对比制剂显著更高的溶解度和更快的溶出。依普罗沙坦酸(以α多晶型施用)制剂(所述制剂在组分和助剂物质的量上是相当的)，当与商业甲磺酸依普罗沙坦制剂比较时，在狗中的相对生物利用度高出61％，平均AUC0→t和Cmax值分别增加11％和23％。因此，需要较低强度的片剂以有效的治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭，导致商品的较低成本以及进而显著提高的患者依从性。
因此本发明涉及包含410-490mg、优选420-480mg、更优选430-470mg、更优选440-460mg、最优选约450mg依普罗沙坦酸的低剂量依普罗沙坦制剂，其与包含735mg晶体甲磺酸依普罗沙坦的相同制剂是生物等效的。在上述制剂中的依普罗沙坦酸优选以晶体形式，在制剂中的依普罗沙坦的量优选高于30％w/w并且低于70％w/w。此外，该制剂不包含超过5％w/w的精氨酸，优选根本不含精氨酸。在与上述600mg依普罗沙坦制剂(735mg甲磺酸依普罗沙坦)的生物等效性上，在特别优选的实施方式中，用于本发明的每日剂量，优选包括在每日单剂量单位中，为420mg至450mg的依普罗沙坦酸量。
根据本发明，已经发现包含(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的稳定片剂，可以通过本领域已知的制药方法，例如湿法制粒，直接压片、喷雾干燥、预压法(slugging)等来生产。
在进一步更具体的实施方式中，本发明制剂包括(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和碱性系统以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述碱性系统的量高于组合物的20％w/w，优选包括比例为1∶20至20∶1的至少两种碱性化合物的混合物。
在进一步优选的实施方式中，碱性系统包括碳酸氢钠和碳酸钠的混合物，例如由SPI Pharma推向市场的Buffered SodaTM(41.5％-44.5％w/w碳酸钠和58.5％-55.5％碳酸氢钠的混合物)和Effer-SodaTM-12(83-90％w/w碳酸氢钠和10-17％w/w碳酸钠的混合物)。Effer-SodaTM-12为高度稳定的表面改性的碳酸氢钠粉末。其通过将碳酸氢钠颗粒的表面转化成碳酸钠来生产。Effer-SodaTM-12主要地包含83-90％w/w碳酸氢钠和10-17％w/w碳酸钠。碳酸钠的外层吸收水分(从大气或组合物中)并形成倍半碳酸钠，其在高达70℃温度下都稳定。通过热稳定的倍半碳酸钠提供的该保护机制防止在周围温度和升高温度的贮存条件下的早期的泡腾反应(effervescent reaction)。
令人惊奇地是，已经发现在制剂中单独或以混合物的形式使用碱性化合物，例如Effer-SodaTM-12，如在狗体内研究期间所证明的那样，依普罗沙坦酸的生物利用度与现有的商业制剂相比更明显地增加。与商业甲磺酸依普罗沙坦制剂相比，包含Effer-SodaTM-12的依普罗沙坦酸(以α多晶型施用)制剂在狗中的平均相对生物利用度(在6只狗中测得)高出107％，平均AUC0→t和Cmax值分别增加31％和30％。因此，需要较低强度的片剂以有效的治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭，导致商品的较低成本以及进而显著提高的患者依从性。
在另一实施方式中，为了易于提供与甲磺酸依普罗沙坦特别是以推荐的有效每日剂量的生物等效的依普罗沙坦酸剂量单位，选择制剂以提供与参考甲磺酸依普罗沙坦制剂类似形状的血浆浓度时间曲线。为此，依普罗沙坦酸优选与作为赋形剂的乳糖，更优选乳糖一水合物200M来配制。该优选的乳糖等级(grade)例如作为Pharmatose
Figure BPA00001293643800121
200M市售。其它合适的赋形剂包括其它等级的α乳糖一水合物、右旋糖、果糖、蔗糖、纤维素和多元醇。多元醇，优选喷雾干燥的多元醇，包括甘露醇、山梨醇和木糖醇。
与此相关，本发明还涉及药物制剂，其包括上述有效每日剂量的依普罗沙坦和至少一种选自α乳糖一水合物和多元醇，更优选乳糖一水合物200M的赋形剂。优选的制剂进一步包括交聚维酮(交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮)作为崩解剂。更优选的制剂包括乳糖一水合物200M和作为粘合剂的微晶纤维素(更优选硅化的微晶纤维素)、淀粉和交聚维酮的颗粒。还优选存在交聚维酮以及硬脂酸镁(润滑剂)作为颗粒外(extragranular)组分。
最优选的剂量单位包括：450mg依普罗沙坦酸，71.25mg α乳糖一水合物200M(特别是Pharmatose
Figure BPA00001293643800131
200M)，60.0mg硅化的微晶纤维素(特别是Prosolv
Figure BPA00001293643800132
SMCC90)、9.040mg淀粉和7.5mg交聚维酮(特别是Polyplasdone
Figure BPA00001293643800133
XL10)。优选地，颗粒外组分为7.5mg交聚维酮(将剂量单位中的总的交聚维酮以15mg引入)和7.5mg的硬脂酸镁。
本发明可以包括利尿化合物作为另外的活性成分，例如双氢克尿噻或呋喃苯胺酸，利尿化合物优选为双氢克尿噻。在剂量单位中存在的利尿剂的量为约1mg至约500mg、优选10至200mg。双氢克尿噻最优选的剂量为12.5mg。自然，这些剂量范围必要时可以基于单位基础调整，来允许分割每日剂量，并且如上所述，剂量可以依赖于疾病的性质和严重性、患者重量、特定的饮食和其它因素来改变。
6.释放
根据本发明的制剂可以作为速释或调释(缓释或靶释)口服固体剂型(胶囊或片剂)来生产。如本文所用，缓释是指达到缓慢释放药物持续一段时间的任何制剂。缓释系统的实例为基质配方(matrix formulation)。靶释是指具有肠包衣或缓释包衣的任何制剂，其中通过屏障包衣实现定时释放。如本文所用，颗粒是指包含与药学上可接受的载体或赋形剂混合的药物物质的固体。
如上所述，本发明特别涉及速释型剂型。这是指在90分钟内，优选在60分钟内从剂型中以溶解的形式释放至少75％，优选至少90％的药物。优选的速释剂型，在30分钟内，更优选在15分钟内释放至少90％的药物，最优选在15分钟内释放至少95％的药物。所指的释放速率为根据美国药典(USP)测定的那些。
在特别优选的实施方式中，在本发明所有方面，所用的依普罗沙坦制剂为显示以下释放特性的那些：在5分钟内36％、在15分钟内95％以及在30分钟内100％。
释放根据USP测定。具体地，其是指以下溶出测试：使用USP Dissolution Apparatus II，用0.2M pH 7.5的磷酸盐缓冲液作为溶出介质，介质体积1000ml，温度37+0.5℃，搅拌速度50rpm，以10ml的样品体积取样，在QS Flow cell中测定，光程(path length)1mm，波长235nm。0.2M磷酸盐缓冲液通过以下制备：将302.6g二水磷酸氢二钠和40.8g磷酸二氢钾溶于10L纯水。通过添加5M氢氧化钠或85％磷酸将pH调整到7.50+0.05。
7.制备
依普罗沙坦酸可以根据上述‘351专利制备。优选通过重结晶纯化。
依普罗沙坦酸的药物制剂通常可以根据本领域已知的技术制备。优选地，制剂可以以包括以下步骤的湿法制粒来制造：将活性成分和赋形剂干混合，加水，例如在流化床制粒机中执行一步或多步制粒步骤，并且将所得的颗粒加工成剂型，例如填充到胶囊，或压制成片。载体或赋形剂可以包括例如稀释剂，粘合剂和崩解剂。此外，特别在压片前，可以添加润滑剂例如硬脂酸镁。优选的稀释剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉，后者还可用作崩解剂。常用于制药工业的载体或赋形剂在文献，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.Wade and P.J.Weller(Editors)，American Pharmaceutical Association(1994)中很好地描述。剂型可以为速释的胶囊或片剂。制剂还可以加工成旨在调释或靶释的基质类(matrix-based)或膜包被的剂型(珠、球或片剂)。
以所需要比例的药学上可接受的载体或赋形剂例如稀释剂、填充剂、粘合剂和崩解剂的任意组合可以与喷雾干燥或流化床制粒的药物物质和本发明的速释或调释的剂型一起使用。
药学上可接受的结晶抑制剂包括聚(乙烯基吡咯烷酮)和尿素。填充剂和稀释剂包括，但不限于以下：乳糖(含水以及无水)、淀粉(未改性(玉米淀粉)或改性(例如购自Colorcon的Starch 1500))、甘露醇、山梨醇、纤维素、无机硫酸盐和磷酸盐。崩解剂包括，但不限于以下：羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠(sodium carmellose)和交联聚乙烯基吡咯烷酮，粘合剂包括，但不限于以下：明胶、玉米淀粉、改性淀粉(Starch 1551，预胶化淀粉)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxy methyl cellulose)、海藻酸、阿拉伯胶和氨基酸例如甘氨酸、L-精氨酸等。适于调释应用的赋形剂的实例包括，但不限于以下：高分子量HPMCs、称为Eudragit的聚甲基丙烯酸酯聚合物，聚环氧乙烷、Polyox
Figure BPA00001293643800151
(Union Carbide Corporation)、改性的乙基纤维素、Surelease
Figure BPA00001293643800152
(Colorcon)、交联的丙烯酸聚合物、Carbopol(BF Goodrich Speciality Chemicals)和蜡质材料，例如山嵛酸甘油酯(Compritol
Figure BPA00001293643800154
)，硬脂酸棕榈酸甘油酯(Precirol
Figure BPA00001293643800155
)，和Gelucires[都购自Gattefosse s.a.，France]以及巴西棕榈蜡。
优选地，在本发明喷雾干燥/制粒过程期间用作填充剂(bulking agent)的药学上可接受的赋形剂为乳糖、甘露醇、聚维酮(PVP)、蔗糖、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素，其以依普罗沙坦的稳定的口服固体剂型通过与其它赋形剂以需要的比例共混来引入。更优选，在喷雾干燥/制粒过程期间用作填充剂的赋形剂为甘露醇/乳糖、微晶纤维素、蔗糖、羧甲基淀粉钠和聚维酮(PVP)。最优选，在喷雾干燥/制粒过程期间用作填充剂的赋形剂为乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(sodium carmellose)。
优选地，用于制剂的填充剂以2-80％存在，基于重量基位的重量(on a weight for weight basis)计。最优选，填充剂以低至5-50％存在，基于重量基位的重量计。
用于制备根据本发明的固体剂型的工艺可以使用以下的组合来进行：共混机/搅拌机、喷雾干燥机、流化床制粒机、粉碎机、筛分设备、粉末混合机、胶囊填充机或压片机。任选地，喷雾干燥材料可以使用旋转制粒机(rotogranulator)来加工以生产球形颗粒，所述颗粒可被聚合物膜包被以赋予调释性质。喷雾干燥/流化床制粒的片剂可被任选的聚合物膜包被以生产缓释、迟释或靶释剂型。
这样，本发明提供药物组合物，其包括(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸。药物组合物适合口服施用。该组合物表现为包含410至490mg(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸、优选420-480mg、更优选430-470mg、仍更优选440-460mg、最优选约450mg的单位剂量药物组合物。此组合物正常地服用每日一次。优选的单位剂型包括片剂或胶囊。本发明的组合物可以通过混合例如共混、填充和压片的常规方法来配制。用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、填充剂、粘合剂和崩解剂。优选的，该组合物为上述干燥混合制剂。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸可以与其它药物活性化合物例如以物理结合或通过顺序施用来共同施用。方便起见，将本发明的化合物和其它活性化合物配制在药物组合物中。这样，本发明还涉及药物组合物，其包括(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸、药学上可接受的载体和第二药物活性化合物，所述第二药物活性化合物选自利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、肾素抑制剂、血管紧缩素转化酶抑制剂。可与(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一起包括在药物组合物中的化合物的实例为利尿剂，特别是噻嗪类利尿剂，例如双氢克尿噻，或袢利尿剂(loop diuretic)，例如呋喃苯胺酸、钙通道阻断剂，特别是二氢吡啶(dihydropyridine)拮抗剂，例如硝苯地平(nifedipine)、β-肾上腺素受体阻断剂，例如普萘洛尔(propranolol)，肾素抑制剂，例如依那吉仑(enalkinen)，和血管紧缩素转化酶抑制剂，例如卡托普利(captopril)或依那普利(enalapril)。优选地，药物组合物包含与6.25-25mg双氢克尿噻组合的200-400mg(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸。
根据本发明，施用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸时期望没有不可接受的毒物学效应。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸用于治疗其中对血管紧张素II受体的阻断将有益的疾病。优选的，该化合物在治疗高血压，充血性心力衰竭和肾衰竭中可单独或与所述第二药物活性化合物组合使用。此外，(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸在治疗以下上有价值：高血压左室肥厚消退(left ventricular hypertrophy regression)、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、肌变性、出血性卒中、发炎的一级和二级预防、动脉粥样化发展的预防和动脉粥样化的消退(prevention of atheroma progression and the regression of atheroma)、血管成形术或旁路手术(bypass surgery)后再狭窄的预防、提高感知功能、心绞痛、青光眼和CNS疾病，例如焦虑症。
以下实例为本发明的描述。这些实例不旨在限制如上文中定义和如本文以下权利要求的本发明的范围。
实施例1a.分析方法
XRPD图在衍射仪上使用单色CuKα射线(管压40kV，管电流40mA)在室温下测定。IR光谱，以衰减全反射比(attenuated total reflectance)(硅晶体)用2cm-1的光谱分辨率使用汞镉碲复合检测器来记录在傅里叶变换红外光谱仪。熔点在DSC设备上使用具有穿孔的盖的40μL铝坩埚以熔融吸热的开始温度来确定。温度程序：使用流速为80mL min-1的N2气氛以10K min-1的升温速度从25℃加热至300℃。
实施例1b.材料
依普罗沙坦酸可以按照US 5,185,351中所述制备。包含相当于600mg依普罗沙坦的量的磺酸依普罗沙坦的“商业片剂”的制剂可商业化获得，并且除了活性成分外还包含在芯部的微晶纤维素、乳糖一水合物、预胶化淀粉、交聚维酮和硬脂酸镁，以及在包衣中的Opadry White，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80和二氧化钛。
实施例2.依普罗沙坦酸α多晶型的制备
实施例2.1从乙酸制备依普罗沙坦酸α多晶型
将普罗沙坦酸(50g)通过加热至110℃溶于125ml乙酸。将溶液在约1小时内冷却至20℃，并在此温度下老化1小时。通过过滤分离产物、用50ml水洗涤两次，随后在65℃下在真空中干燥以得到41gα(alpha)多晶型的依普罗沙坦。α多晶型的XRPD图在图1中给出。
实施例2.2从乙酸/甲醇制备依普罗沙坦酸α多晶型
将普罗沙坦酸(100g)通过加热至110℃溶于200ml乙酸。将溶液在约1小时内冷却至10℃；在该冷却期间，从70℃开始缓慢地加入200ml甲醇。当加入约一半甲醇时在52℃下开始结晶。所得的浆料(slurry)在10℃下老化1小时。通过过滤分离产物、用100ml甲醇洗涤两次，随后在65℃下在真空中干燥以得到93gα(alpha)多晶型的依普罗沙坦。
该过程还可以使用乙酸乙酯、异丙醇、乙醇、丙酮、乙腈或水代替甲醇来进行。
实施例2.3从甲酸/水制备依普罗沙坦酸α多晶型
将普罗沙坦酸(50g)通过加热至50℃溶于75ml甲酸。在此温度下在约40分钟内加入200ml水以使产物结晶。所得的浆料在约30分钟内冷却至15℃，并在此温度下老化1小时。通过过滤分离产物、用50ml水洗涤两次，随后在65℃下在真空中干燥以得到45gα(alpha)多晶型的依普罗沙坦。
实施例2.4从乙醇/水通过晶种制备依普罗沙坦酸α多晶型
将在125ml乙醇和73ml水中依普罗沙坦(106.8g水湿品(water wet)，包含约100g依普罗沙坦)的浆料加热至55℃，同时缓慢加入61.8g 32％氢氧化钠的水溶液，以得到具有12.9pH的黄色透明溶液。
在55℃下将该溶液用32％的盐酸酸化直到pH 6.4。在该pH下通过用2gα多晶型的依普罗沙坦晶种来诱导结晶。将浆料老化30分钟后，继续酸化直到最终5.2的pH。
在通过过滤分离产物前将浆料冷却至20℃。用100ml乙醇和水的1∶1混合物洗涤产物两次，并在65℃下在真空中干燥以得到97gα(alpha)多晶型的依普罗沙坦。
实施例3依普罗沙坦酸β多晶型的制备
将在125ml乙醇和75ml水中的依普罗沙坦(100g)的浆料加热至55℃，同时缓慢加入62.6g 32％氢氧化钠的水溶液，以得到具有12.8pH的黄色透明溶液。
在55℃下将该溶液用37％的盐酸酸化直到pH 5.2以使产物结晶。
在通过过滤分离产物前将浆料冷却至20℃并在此温度下老化1小时。用100ml乙醇和水的1∶1混合物洗涤产物3次，并在65℃下在真空中干燥以得到97g β多晶型的依普罗沙坦。β多晶型的XRPD图在图2中给出。
实施例4.依普罗沙坦酸β多晶型重排成α多晶型
将依普罗沙坦的α(alpha)和β(beta)多晶型(各自6g)在以下条件下在60℃下搅拌：
使依普罗沙坦混合物悬浮于15ml乙醇、18ml水、3.47g NaCl和0.56ml 37％盐酸。
使依普罗沙坦混合物悬浮于15ml乙醇、18ml水。
使依普罗沙坦混合物悬浮于15ml甲酸和40ml水。
以规定的间隔取样混合物。将样品过滤以分离依普罗沙坦，然后将其用水洗涤并在就多晶型进行分析前干燥。获自条件a)和c)的样品在6小时后显示完全转化成α多晶型。获自条件b)的样品在1周后显示完全转化成α多晶型。
实施例5.通过湿法制粒制备包含420mg依普罗沙坦酸的制剂
制备具有在表1中所列组成的制剂
表1
Figure BPA00001293643800201
*片芯(未包衣)为700mg。组合物以片芯的重表示。
将依普罗沙坦酸(600g)，Pharmatose 200M(190g)，Avicel PH102(80g)，Starch 1500(80g)和Ac-Di-Sol(30g)过筛(1000μm)并干燥混合。添加纯水，然后湿法制粒(wet massing)和干燥。添加硬脂酸镁(10g)和Ac-Di-Sol(10g)，将所得的混合物压制成片。将片用Opadry yellow O3B222291包衣。
实施例6制备包含420mg依普罗沙坦酸和Effersoda-12TM的制剂
制备具有在表2中所列组成的制剂
表2
Figure BPA00001293643800202
Figure BPA00001293643800211
*片芯重(未包衣)为900mg。组合物基于片芯的重表示。
将依普罗沙坦游离酸(467g)、Effer-Soda-12TM12(222g)、羧甲基淀粉钠(15g)和乳糖一水合物(266g)过筛(1000μ)并共混10分钟。添加硬脂酸镁(10g)，然后共混2分钟。所得的混合物击碎(slug)并粉碎两次。加入硬脂酸镁(5mg)和羧甲基淀粉钠(15g)，然后共混并压制成片。将片用Opadry I 85F22122膜包衣。
实施例7.制备包含450mg依普罗沙坦的制剂
基于以下表3中所示组成制备制剂。为此目的，将依普罗沙坦游离酸(20.809kg)、乳糖一水合物200M(3.295kg)、Prosolv SMCC90(2.775kg)、Starch 1500 Pregelatinised(2.775kg)和聚维酮(Polyplasdone XL10)(0.347kg)过筛(1000微米)并干燥混合。添加纯水，然后湿法制粒(wet massing)、粉碎和干燥。添加硬脂酸镁LIGA MF-2-V(1.13％w/w)和交聚维酮(Polyplasdone XL10)(1.13％w/w).，将所得的混合物压制成片。将片用Opadry 03B22291包衣。
表3
Figure BPA00001293643800212
Figure BPA00001293643800221
1在加工期间除去，42％的颗粒批量(granulation batch size)
23％增重(包衣溶液＝12.5％w/w总固体)
实施例8来自不同制剂的依普罗沙坦的释放特性
如下进行来自不同依普罗沙坦片剂的溶出测试：使用USP Dissolution Apparatus II，使用pH 7.5的溶出介质0.2M磷酸盐缓冲液，介质体积1000ml，温度37+0.5℃，搅拌速度50rpm，取样10ml样品体积，在QS Flow cell中测定，光程1mm，波长235nm。0.2M磷酸盐缓冲液通过以下制备：将302.6g二水磷酸氢二钠和40.8g磷酸二氢钾溶于10L纯水。通过添加5M氢氧化钠或85％磷酸将pH调整到7.50+0.05。
溶出特性如下：
表4
Figure BPA00001293643800222
  10   84
  15   92   100   99
  20   95
  30   97   100   100
  45   98   100   99
  60   100   100
实施例9.在健康成年男性受试者中两种420mg游离酸依普罗沙坦片剂相对于依普罗沙坦的市售的600mg片剂的相对生物利用度的公开标记、随机、三路交叉评价(open-label，randomized，three-way cross-over evaluation)。
目的
主要目的
为了在健康成年男性人类受试者中在禁食条件下，评价两种实验性的420mg依普罗沙坦游离酸与参考制剂：依普罗沙坦600mg(为甲磺酸酯)市售片剂的相对生物利用度。
次要目的
为了评价依普罗沙坦制剂的安全性和耐受性
方法
这是在24个健康、成人男性受试者中在在禁食条件下的单中心、公开标记的、平衡的、随机的、单剂量、交叉(single center，open-label，balanced，randomized，single dose，cross-over)的相对口服生物利用度研究。每名受试者参与被至少5天的冲洗期分开的三个研究阶段。受试者在每一治疗阶段接受以下治疗之一；治疗A(根据实施例6的实验性的420mg依普罗沙坦游离酸泡腾片(effersoda tablet))，治疗B(根据实施例5的实验性的420mg依普罗沙坦游离酸pharmatose片)，以及治疗C(600mg依普罗沙坦的市售片剂)。在他们首次同意的28天内就他们参予研究的合格性(eligibility)，筛选受试者。合格的受试者在定量施用前一天(-1天)允许临床并随机治疗。受试者保持临床直到各治疗阶段的第三天。在相邻的治疗阶段的定量施用之间至少间隔5天。在离开(discharge from)治疗阶段3后，受试者返回临床，以进行随后访问(follow-up visit)5-7天。
受试者编号(计划、随机和分析)
将24名受试者进行计划或编排、随机化和分析。
包括的主要标准
年龄18至50岁的男性受试者，包括以下：身体质量指数(BMI)18至28kg/m2(包括)，体重＞50kg或＜100kg。通过生命特征、病史、身体检查、血清生物化学、尿分析和血液学确定受试者处于良好的健康。
测试产品、剂量和施用方式、批次编号：
治疗A：根据实施例6制备的420mg依普罗沙坦游离酸泡腾片口服片剂(effersoda oral tablet)
治疗B：根据实施例5制备的420mg依普罗沙坦游离酸pharmatose口服片剂
治疗持续时间
受试者在三个治疗阶段中接受单剂量的治疗A、B和C。在相邻定量施用阶段之间间隔至少5天。
参考理论、剂量和施用模式，批次编号
治疗C：600mg依普罗沙坦市售片剂
评价标准
药代动力学：
确定依普罗沙坦的以下药代动力学(PK)参数：λz，AUC，AUC/D，AUC0-t，AUC0-t/D，Cmax，Cmax/D，CL/F，t1/2，tmax，Vz/F和生物利用度参数(FAUC％，FAUC(0-t)％，FCmax％，FAUC/D％，FAUC(0-t)/D％，FCmax/D％)。认为AUC，AUC0-t，和Cmax是主要PK参数。
统计方法：
药代动力学：
通过使用描述统计学的处理和正常测定时间来总结依普罗沙坦的血浆浓度。LLOQ之下的浓度设定为描述统计学计算之前的1/2LLOQ。仅如果至少2/3的数据≥LLOQ才计算描述统计学。通过使用描述统计学的处理来总结药代动力学参数。
主要药代动力学参数Cmax，AUC0-t，和AUC的混合模式方差分析(ANOVA)用于比较测试制剂(实验性的420mg游离酸片剂)与参考制剂(依普罗沙坦600mg片剂)的相对生物利用度。使用对于阶段、顺序和治疗以及受试者在按照随机效果的顺序内具有固定效应项目(fixed effect terms)的模式。将药代动力学参数在分析前进行对数转化。
从该ANOVA，计算各治疗的最小二乘平均值、估计的治疗差异，和治疗差异的90％置信区间。通过求幂将对数转化结果转化成原比例尺(original scale)，以获得几何最小二乘平均值，治疗比例和它们90％的置信区间。
就剂量标准化参数(Cmax/D，AUC0-t/D，and AUC/D)在测试和参考制剂之间进行类似的相对生物利用度比较。
总结-概括
药代动力学结果
使用具有串联质谱检测器(定量下限：1ng/mL)的有效的高效液相色谱，就依普罗沙坦浓度分析样品。
施用依普罗沙坦泡腾片(Trt A，测试制剂)、pharmatose片(Trt B，测试制剂)或市售片剂(Trt C，参考制剂)后，血浆浓度以主要两阶段的方式下降，并且在48小时施用后(评价的最后时刻)也可计量。对于三种治疗，依普罗沙坦的浓度时间曲线在后一时刻(＞10h)类似，但在定量施用后首个10小时中(即吸收阶段)的曲线上有差异。泡腾制剂显示更加快速的吸收和更高的Cmax，而pharmatose和市售制剂显示类似的吸收曲线。
依普罗沙坦的关键PK参数的总结示于表5。
基于未标准化的依普罗沙坦参数，泡腾片的平均整体暴露(mean overall exposure)(AUC和AUC0-t)比市售片剂高7-12％，平均Cmax高34％。在pharmatose片剂的情况下，AUC和Cmax与市售产品类型类似(＜5％差异)，但平均AUC0-t低11％(参见表4)。
基于剂量标准化的依普罗沙坦参数，泡腾片的平均整体暴露(AUC和AUC0-t)比市售片剂高52-60％，平均Cmax高92％。类似地，在pharmatose片剂的情况下，平均整体暴露(AUC和AUC0-t)比市售片剂高28-47％，平均Cmax高38％。(参见表4)。
表5
关键未标准化的(Key Non-Normalized)和剂量标准化的依普罗沙坦的血浆药代动力学参数的总结
Figure BPA00001293643800261
SD＝标准偏差；DN＝剂量标准化治疗A：依普罗沙坦游离酸(420mg)泡腾片；治疗B：依普罗沙坦游离酸(420mg)pharmatose片；治疗C：依普罗沙坦(600mg)市售片剂
[a]中值(范围)
单剂量口服施用依普罗沙坦(420mg)泡腾片、pharmatose片(420mg)或市售片剂(600mg)后，在依普罗沙坦的血浆浓度上有快速的上升直到约0.5至2小时(中值tmax)，随后在血浆浓度上两阶段下降。对于依普罗沙坦的几何平均血浆浓度，其在口服施用所有三种制剂后直到48小时后(PK评价的最后时刻)在血浆中也可计量。对于三种治疗，依普罗沙坦的浓度时间曲线在后一时刻(＞10h)类似，但在定量施用后首个10小时中(即吸收阶段)的特性上有差异。这些首个10小时的几何平均依普罗沙坦血浆浓度时间特性示于图3。泡腾制剂显示更加快速的吸收和更高的Cmax，而pharmatose和市售制剂显示类似的吸收曲线。
概括
药代动力学概括
泡腾片相对于市售制剂(未就剂量调节)的依普罗沙坦的相对生物利用度为112％[90％CI：96-127％](AUC)，107％[90％CI：93-123％](AUC0-t)，和134％[90％CI：113-159％](Cmax)。
pharmatose制剂相对于市售制剂(未就剂量调节)的依普罗沙坦相对生物利用度为103％[90％CI：88-120％](AUC)，89％[90％CI：78-103％](AUC0-t)，和96％[90％CI：81-114％](Cmax)。pharmatose制剂提供与市售制剂类似的依普罗沙坦暴露(exposure)。
当就剂量差异调节时，泡腾片相对于市售制剂在依普罗沙坦AUC和AUC0-t上增加60％[90％CI：38-85％]和52％[90％CI：33-75％]，在Cmax上增加约92％[90％CI：62-127％]。
当就剂量差异调节时，pharmatose制剂相对于市售制剂在依普罗沙坦AUC和AUC0-t上增加47％[90％CI：26-71％]和28％[90％CI：11-47％]，在Cmax上增加约38％[90％CI：16-63％]。
关于安全性，依普罗沙坦的泡腾和pharmatose测试制剂在研究中被健康受试者良好地耐受。

Claims (21)

1.治疗通过阻断血管紧张素II(AII)受体来调节的疾病的方法，所述疾病选自高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭及其组合，包括向有其需要的受试者施用推荐的有效每日剂量的依普罗沙坦化合物的步骤，其中所述依普罗沙坦化合物为依普罗沙坦酸。
2.根据权利要求1所述的方法，包括每日施用410-490mg、优选420-480mg依普罗沙坦酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中依普罗沙坦酸以440-460mg、优选450mg的每日剂量施用。
4.根据上述权利要求任意一项所述的治疗方法，其中依普罗沙坦酸以药物制剂的形式施用，按照USP测定，所述药物制剂显示在15分钟内至少95％的依普罗沙坦酸的释放，优选显示在5分钟内至少30％、在15分钟内至少95％的并且在30分钟内100％的释放特性。
5.药物制剂，包括410-490mg、优选420-480mg依普罗沙坦酸。
6.根据权利要求5的药物制剂，包括440-460mg、优选450mg依普罗沙坦酸。
7.药物制剂，包括的依普罗沙坦酸的量为，在包括甲磺酸依普罗沙坦的对比制剂中存在的依普罗沙坦酸的计算量的70％至80％，并且在施用两种制剂给人类受试者后，受试者表现出以下至少之一：
(a)依普罗沙坦酸制剂与对比甲磺酸依普罗沙坦制剂相比，平均血浆Cmax比值为0.8-1.25，
(b)依普罗沙坦酸制剂与对比甲磺酸依普罗沙坦制剂相比，平均血浆AUC0-t比值为0.8-1.25。
8.药物制剂，包括420-480mg、优选440mg至460mg的依普罗沙坦酸和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中，施用该组合物给人类受试者后，受试者表现出以下至少之一：
(a)当将所述依普罗沙坦酸制剂与包括600mg依普罗沙坦的对比甲磺酸依普罗沙坦制剂相比时，平均血浆Cmax比值为0.8-1.25，
(b)当将所述依普罗沙坦酸制剂与包括600mg依普罗沙坦的对比甲磺酸依普罗沙坦制剂相比时，平均血浆AUC0-t比值为0.8-1.25。
9.根据权利要求7或8所述的药物制剂，包括450mg的依普罗沙坦酸。
10.根据权利要求5至9任意一项所述的药物制剂，按照USP测定，其显示在15分钟内至少95％的依普罗沙坦酸的释放，优选显示在5分钟内至少30％、在15分钟内至少95％的并且在30分钟内100％的释放特性。
11.根据权利要求5至10任意一项所述的药物制剂，包括α乳糖一水合物作为药学上可接受的赋形剂，优选α乳糖200M。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，进一步包括交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
13.根据权利要求12所述的药物制剂，包括乳糖一水合物200M和微晶纤维素，更优选硅化的微晶纤维素、淀粉以及交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的干燥混合颗粒。
14.根据权利要求5至13任意一项所述的药物制剂，包括利尿化合物，优选双氢克尿噻作为另外的活性组分。
15.根据权利要求5至14任意一项所述的药物制剂，其用于通过给有其需要的受试者施用推荐的有效每日剂量内的依普罗沙坦化合物的剂量，治疗通过阻断血管紧张素II(AII)受体来调节的疾病，特别是选自高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭及其组合的方法。
16.依普罗沙坦酸用于旨在提供药物产品上的用途，所述药物产品与包括晶体甲磺酸依普罗沙坦作为活性物质的参考药物产品是生物等效的，其中依普罗沙坦酸的生物等效剂量低于甲磺酸依普罗沙坦的参考剂量，以依普罗沙坦酸计。
17.低剂量依普罗沙坦制剂，包括410mg至490mg，优选420-480mg依普罗沙坦酸，其与包含晶体甲磺酸依普罗沙坦形式的600mg依普罗沙坦的相同制剂是生物等效的。
18.根据权利要求9所述的依普罗沙坦制剂，包括440-460mg、优选450mg依普罗沙坦酸。
19.低剂量依普罗沙坦制剂，包括210mg至240mg、优选225mg依普罗沙坦酸，其与包含晶体甲磺酸依普罗沙坦形式的300mg依普罗沙坦的相同制剂是生物等效的。
20.药物剂量单位，包括450mg依普罗沙坦酸、71.25mg  乳糖一水合物200M、60.0mg硅化微晶纤维素、9.040mg淀粉、15mg交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮和7.5mg硬脂酸镁。
21.根据权利要求20所述的药物剂量单位，按照USP测定，其显示在15分钟内至少95％的依普罗沙坦酸的释放，优选显示在5分钟内至少30％、在15分钟内至少95％的并且在30分钟内100％的释放特性。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5910311B2 (ja) * 2012-05-23 2016-04-27 ニプロ株式会社 医薬錠剤およびその製造方法
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG52330A1 (en) * 1989-06-14 1998-09-28 Smithkline Beecham Corp Imidazolyl-alkenoic acids
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
AU750611B2 (en) * 1997-11-17 2002-07-25 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
US6350470B1 (en) * 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
WO2000004862A2 (en) * 1998-07-20 2000-02-03 Smithkline Beecham Corporation Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
JP2007512265A (ja) * 2003-12-01 2007-05-17 ライフサイクル ファーマ アクティーゼルスカブ レルカニジピンを含む医薬組成物
EP1734953A4 (en) * 2004-03-02 2008-08-20 Abeille Pharmaceuticals Inc CO-PR PARATIONS OF KITS OF BIOACTIVE AGENTS
FR2882260A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
FR2886150B1 (fr) * 2005-05-24 2007-08-24 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique
EP1948136A1 (en) * 2005-11-07 2008-07-30 King Pharmaceuticals Research and Development, Inc. Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent

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