CN114516865B - 一类D-π-A型有机共轭分子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类D‑π‑A型有机共轭分子及其制备方法和应用，其中，D：电子给体，A：电子受体，π：共轭电子桥，本发明以四氢喹啉衍生物为电子给体、噻吩衍生物为共轭电子桥、三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物为电子受体的D‑π‑A型有机共轭分子，具有明显的光热效应，可用于制备癌细胞的光热治疗和光声诊断的光热试剂。
Description
技术领域
本发明属于有机光热材料技术领域，具体涉及一类D-π-A型有机共轭分子及其制备方法和应用。
背景技术
光热疗法(PTT)是一种利用近红外电磁辐射照射光热试剂，使得局部温度升高，进而杀死恶性肿瘤的替代性癌症治疗方法。由于此方法不需要侵入性手术，特异性好且具有较好的抗肿瘤效果，因此，光热治疗技术近年来受到人们的广泛关注。
光热试剂是光热治疗技术的核心。前期，诸如碳纳米材料、贵金属纳米粒子以及其它一些金属硫化物和氧化物纳米粒子均被用作光热试剂开展光热治疗的相关研究。然而，这些无机光热试剂仍存在安全性和生物相容性等问题，这使得这些无机光热试剂在光热治疗中仍不能被广泛接受。相比于无机光热试剂，有机光热试剂生物毒性更低、生物相容性和调控灵活性更好，因此，有机光热试剂成为后来的研究热点。在有机光热试剂中，有机小分子光热试剂具有更高的空间分辨率和稳定性、更好的细胞膜通过性和优异的代谢潜能，在治疗后期，它们很容易通过肾脏排出体外。尽管目前已有部分有机小分子光热试剂被报道，但大部分试剂吸收均在700nm以下，且光热转化效率不高。通常，808nm激光被认为是对生物组织影响较小的波长，同时，808nm也是组织中水吸收最小值所处的光学窗口。因此，开发在800nm左右具有较强吸收且具有较高光热转化效率的有机小分子光热试剂具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一类D-π-A型有机共轭分子及其制备方法和应用，本发明以四氢喹啉衍生物为电子给体、噻吩为共轭电子桥、三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物为电子受体的D-π-A型有机共轭分子，具有明显的光热效应，可用于制备癌细胞的光热治疗和光声诊断的光热试剂。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案是：
一类D-π-A型有机共轭分子，其中，D：电子给体，A：电子受体，π：共轭电子桥，电子给体为四氢喹啉衍生物，电子受体为三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物，共轭电子桥为噻吩衍生物。
优选地，一类D-π-A型有机共轭分子，具有式Ⅵ所示的结构：
其中，D为四氢喹啉衍生物。
优选地，四氢喹啉衍生物具有以下结构：
其中，R1和R2各自彼此独立地为氢原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基。
优选地，R1和R2各自彼此独立地为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基。
优选地，取代的烷氧基为羟基取代烷氧基，取代的氨基为烷基取代氨基。
优选地，R1为烷基，R2为烷基取代氨基或羟基取代烷氧基。
优选地，烷基为C1-C10烷基。
优选地，四氢喹啉衍生物具有以下结构：
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
如上所述的一类D-π-A型有机共轭分子的用途，用于制备癌细胞的光声成像诊断和光热治疗的光热试剂。
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
一种如上所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式Ⅰ所示结构的膦盐与具有式Ⅱ所示结构的醛反应，制备得到具有式Ⅲ所示结构的化合物，
其中，D为电子给体，选用四氢喹啉衍生物；
(2)由具有式Ⅲ所示结构的化合物制备得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
(3)将具有式Ⅳ所示结构的化合物与三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物反应，制备得到具有式Ⅵ所示结构的D-π-A型有机共轭分子，
优选地，步骤(3)中，三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物选用具有式Ⅴ所示结构的化合物，
优选地，步骤(1)中使用催化剂，催化剂选用氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。
优选地，步骤(1)中具有式Ⅱ所示结构的醛与具有式Ⅰ所示结构的膦盐的摩尔比为1:1-1.3。
优选地，步骤(1)中使用有机溶剂，有机溶剂选用无水乙醚、无水四氢呋喃、无水1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
优选地，步骤(1)反应时间为1-48小时。
优选地，步骤(2)中的有机锂试剂选用正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂中的一种。
优选地，步骤(3)中使用有机溶剂，有机溶剂选用乙醇、四氢呋喃或氯仿中的一种或多种。
优选地，步骤(3)中具有式Ⅳ所示结构的化合物与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为1:1-2。
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
一种有机纳米粒子，由如上所述的一类D-π-A型有机共轭分子制备得到。
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
一种有机纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
将如上所述的一类D-π-A型有机共轭分子、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺混溶于有机溶剂，在超声条件下加入一定量去离子水中，待有机溶剂挥发后，得到有机纳米粒子分散液；
优选地，超声功率为10-14W。
优选地，有机溶剂选用四氢呋喃或丙酮。
为解决以上技术问题，本发明采取的又一技术方案是：
如上所述的有机纳米粒子的用途，用于制备癌细胞的光声成像诊断和光热治疗的光热试剂。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明以四氢喹啉衍生物为电子给体、噻吩为共轭电子桥、三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物为电子受体的D-π-A型有机共轭分子，具有明显的光热效应，可用于制备癌细胞的光热治疗和光声诊断的光热试剂；
2、本发明D-π-A型有机共轭分子的最大吸收波长处于800nm左右，基于纳米沉淀技术所得的纳米粒子分散液在808nm处也具有较强吸收，纳米粒子可运用光声成像技术和超声成像技术定位肿瘤部位，从而实现808nm波长下的对肿瘤细胞的分子靶向光热诊疗。
3、本发明D-π-A型有机共轭分子的制备方法简单，操作方便，适合大量生产。
附图说明
图1为实施例3得到的纳米粒子PTA-1-cRGD的动态光散射图；
图2为实施例4得到的纳米粒子PTA-2-cRGD的动态光散射图；
图3为不同溶度的PTA-1-cRGD溶液的紫外光谱图；
图4为不同溶度的PTA-2-cRGD溶液的紫外光谱图；
图5为不同浓度的PTA-1-cRGD分散液在波长为808nm的激光照射下的温度-时间变化曲线图；
图6为不同浓度的PTA-2-cRGD分散液在波长为808nm的激光照射下的温度-时间变化曲线图；
图7为PTA-1-cRGD分散液在波长为808nm的激光的反复照射下的温度-时间变化曲线图；
图8为PTA-2-cRGD分散液在波长为808nm的激光的反复照射下的温度-时间变化曲线图；
图9为皮下肿瘤异种移植小鼠模型分别在实验组和对照组条件下的实验结果图。
具体实施方式
本发明具体提供一类D-π-A型有机共轭分子，其中，D：电子给体，A：电子受体，π：共轭电子桥，电子给体为四氢喹啉衍生物，电子受体为三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物，共轭电子桥为噻吩衍生物。
一类D-π-A型有机共轭分子，具有式Ⅵ所示的结构：
其中，D为四氢喹啉衍生物。
在一个具体的实施方式中，四氢喹啉衍生物具有以下结构：
其中，R1和R2各自彼此独立地为氢原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基。
在一个具体的实施方式中，R1和R2各自彼此独立地为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基。
在一个具体的实施方式中，取代的烷氧基为羟基取代烷氧基，取代的氨基为烷基取代氨基。
在一个具体的实施方式中，R1为烷基，R2为烷基取代氨基或羟基取代烷氧基。
在一个具体的实施方式中，烷基为C1-C10烷基。
在一个具体的实施方式中，四氢喹啉衍生物具有以下结构：
本发明还具体提供如上所述的一类D-π-A型有机共轭分子的用途，用于制备癌细胞的光声成像诊断和光热治疗的光热试剂。
本发明还具体提供一种如上所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式Ⅰ所示结构的膦盐与具有式Ⅱ所示结构的醛反应，制备得到具有式Ⅲ所示结构的化合物，
其中，D为电子给体，选用四氢喹啉衍生物；
在一个具体的实施方式中，将具有式Ⅰ所示结构的膦盐和具有式Ⅱ所示结构的醛溶于有机溶剂中，加入催化剂，搅拌反应，待反应结束后，将反应液倒入水中，用有机溶剂萃取，后干燥、浓缩，经柱色谱分离得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
其中，步骤(1)中的催化剂选用氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种，具有式Ⅱ所示结构的醛与具有式Ⅰ所示结构的膦盐的摩尔比为1:1-1.3；
步骤(1)中的有机溶剂选用无水乙醚、无水四氢呋喃、无水1,2-二氯乙烷中的一种或多种，步骤(1)反应时间为1-48小时。
(2)由具有式Ⅲ所示结构的化合物制备得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
在一个具体的实施方式中，将具有式Ⅲ所示结构的化合物溶于干燥的四氢呋喃或无水乙醚中，降温至-70-90℃，在氮气保护下加入有机锂试剂，与有机锂试剂低温反应1-4小时，然后加入N,N-二甲基甲酰胺，再继续反应0.5-2小时，待反应结束后用有机溶剂萃取，后干燥、浓缩，经柱色谱分离得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
其中，步骤(2)中的有机锂试剂选用正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂中的一种。
(3)将具有式Ⅳ所示结构的化合物与三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物反应，制备得到具有式Ⅵ所示结构的D-π-A型有机共轭分子。
在一个具体的实施方式中，步骤(3)中的三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物选用具有式Ⅴ所示结构的化合物，将具有式Ⅳ所示结构的化合物溶于有机溶剂，加入具有式Ⅴ所示结构的化合物作为电子受体，回流反应后，经柱色谱分离得到具有式Ⅵ所示结构的D-π-A型有机共轭分子；
其中，步骤(3)中的有机溶剂选用乙醇、四氢呋喃或氯仿中的一种或多种，具有式Ⅳ所示结构的化合物与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为1:1-2。
本发明还具体提供一种有机纳米粒子，由如上所述的一类D-π-A型有机共轭分子制备得到。
本发明还具体提供一种有机纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
将如上所述的一类D-π-A型有机共轭分子、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺混溶于有机溶剂，在超声条件下加入一定量去离子水中，待有机溶剂挥发后，得到有机纳米粒子分散液。该有机纳米粒子分散液经808nm激光照射，温度明显升高，具有光热效应。
在一个具体的实施方式中，超声功率为10-14W，优选为12W。
在一个具体的实施方式中，有机溶剂选用四氢呋喃或丙酮。
本发明还具体提供如上所述的有机纳米粒子的用途，用于制备癌细胞的光声成像诊断和光热治疗的光热试剂。
术语解释：
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，其优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过结合附图及列举具体实施例的方式进行详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规实验条件。所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
具有如式PTA 1所示结构的D-π-A型有机共轭分子，
其合成路线为：
上述合成路线的具体描述如下：
(1)式2化合物的合成
取式1化合物1g(3.3mmol)和噻吩膦盐1.7g(3.87mmol)加入到10mL的无水四氢呋喃中，搅拌下缓慢加入100mg(4.16mmol)NaH，反应液室温搅拌12小时，待反应结束后，将反应液缓慢倾入50mL水中，用60mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，用柱色谱分离(固定相为200-300目的硅胶，流动相为石油醚)，得黄色固体0.88g(式2化合物)。
HRMS:m/z calcd for[M+H]+C24H35N2S:383.2515；found:383.2513。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.42(d,J＝16.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.04–6.96(m,3H),6.34(s,1H),3.33(t,J＝5.6Hz,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.92(t,J＝4.8Hz,4H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),2.02–1.91(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.58–1.44(m,4H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,6H)。
(2)式3化合物的合成
取式2化合物0.8g(2.09mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下，降温至-78℃，将3mmol正丁基锂溶液缓慢滴入，滴完后升温至0℃，保持1小时，然后降温至-78℃，反应2小时，然后将0.5mL N,N-二甲基甲酰胺缓慢滴入其中。滴完后保持温度搅拌反应1小时后自然升温至室温，将饱和氯化铵水溶液滴入其中，继续搅拌30分钟，然后向体系中加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分出有机相。有机相经水洗，饱和食盐水洗，旋除溶剂，用柱色谱分离(固定相为200-300目的硅胶，流动相为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯：石油醚的体积比为10：1)，得黄色固体0.63g(式3化合物)。
HRMS:m/z calcd for[M+H]+C25H35N2OS:411.2465；found:411.2464。
(3)有机共轭分子(式PTA 1化合物)的合成
取式3化合物0.1g(0.244mmol)，2-(3-氰基-4-甲基-5-苯基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-亚丙基)丙二腈(CF3-Ph-TCF)0.1g(0.318mmol)加入到乙醇中，回流反应12小时后，反应液浓缩至干，经柱色谱分离(固定相为200-300目的硅胶，流动相为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯：石油醚的体积比为5：1)，得黄色固体69mg(式PTA 1化合物)。
HRMS:m/z calcd for[M+H]+C41H41F3N5OS:708.2978；found:708.2980。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.79(d,J＝11.5Hz,1H),7.75(d,J＝15.0Hz,1H),7.63–7.55(m,5H),7.37(d,J＝4.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.06(s,1H),7.03(d,J＝11.5Hz,1H),6.60(d,J＝15.0Hz,1H),6.30(s,1H),3.44–3.35(m,2H),3.34–3.27(m,2H),3.02–2.93(m,4H),2.75(t,J＝6.1Hz,2H),2.03–1.91(m,2H),1.67(td,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.52(dt,J＝14.7,7.3Hz,4H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ175.70,161.15,160.62,152.70,148.04,141.32,140.60,137.65,135.15,131.37,130.04,129.66,127.37,127.32,126.86,126.85,119.32,118.74,114.24,111.60,111.45,111.30,110.80,103.76,56.76,49.81,29.68,27.64,22.05,20.51,19.80,11.55,11.29。
实施例2
具有如式PTA 2所示结构的D-π-A型有机共轭分子，
其合成路线为：
上述合成路线的具体描述如下：
(1)式5化合物的合成
取式4化合物0.8g(2.9mmol)、噻吩膦盐1.6g(3.6mmol)和100mg(4.16mmol)NaH溶于10mL的无水1,2-二氯乙烷中，室温反应24小时，待反应结束后，将反应液缓慢倾入50mL水中，用60mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂，用柱色谱分离(固定相为200-300目的硅胶，流动相为石油醚与乙酸乙酯的混合液，石油醚：乙酸乙酯的体积比为3：1)，得黄色固体0.60g(式5化合物)。
HRMS:m/z calcd for[M+H]+C21H28NO2S:358.1835；found:358.1830。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.15(d,J＝16.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.1Hz,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝16.2Hz,1H),7.00(d,J＝3.5Hz,1H),6.98(dd,J＝2.8,1.9Hz,1H),6.15(s,1H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.35–3.31(m,2H),3.29–3.24(m,2H),2.73(t,J＝6.3Hz,2H),2.11(p,J＝6.0Hz,2H),2.01–1.90(m,4H),1.68(dq,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
(2)式6化合物的合成
取式5化合物0.5g(1.4mmol)加入到干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下，降温至-78℃，将1.5mmol正丁基锂溶液缓慢滴入，滴完后升温至0℃，保持1小时，然后降温至-78℃，反应2小时，然后将0.5mL N,N-二甲基甲酰胺缓慢滴入其中。滴完后保持温度搅拌反应1小时后自然升温至室温，将饱和氯化铵水溶液滴入其中，继续搅拌30分钟，然后向体系中加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分出有机相。有机相经水洗，饱和食盐水洗，旋除溶剂，用柱色谱分离(固定相为200-300目的硅胶，流动相为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯：石油醚的体积比为2：1)，得橘色固体0.35g(式6化合物)。
HRMS:m/z calcd for[M+H]+C22H28NO3S:386.1784；found:386.1780。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ9.79(s,1H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(d,J＝16.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝14.8Hz,1H),7.05(d,J＝2.7Hz,1H),6.13(s,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.92(t,J＝6.0Hz,2H),3.38–3.32(m,2H),3.30–3.26(m,2H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.10(m,2H),1.95(dd,J＝15.1,8.8Hz,2H),1.67(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
(3)有机共轭分子(式PTA 2化合物)的合成
取式6化合物0.1g(0.259mmol)，2-(3-氰基-4-甲基-5-苯基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-亚丙基)丙二腈(CF3-Ph-TCF)0.1g(0.318mmol)加入到乙醇中，回流反应8小时后，反应液浓缩至干，用柱色谱分离(固定相为200-300目的硅胶，流动相为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯：石油醚的体积比为1：1)，得深绿色固体50mg(式PTA 2化合物)。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.75(d,J＝14.9Hz,1H),7.64–7.56(m,5H),7.53(d,J＝15.7Hz,1H),7.35(d,J＝4.3Hz,1H),7.13(d,J＝15.5Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J＝4.3Hz,1H),6.59(d,J＝15.0Hz,1H),6.12(s,1H),4.20(t,J＝6.1Hz,2H),3.92(t,J＝6.0Hz,2H),3.44–3.37(m,2H),3.36–3.28(m,2H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.18–2.08(m,2H),2.01–1.88(m,2H),1.71(dt,J＝21.2,6.9Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ175.66,161.08,160.37,158.59,148.96,141.25,140.59,137.73,132.96,131.39,130.02,129.67,128.56,127.29,126.87,116.04,115.06,112.32,111.59,111.48,111.30,110.84,94.04,65.68,59.68,49.85,32.20,29.68,27.31,22.01,19.85,11.30。
实施例3
取0.71mg实施例1合成得到的有机共轭分子PTA 1、0.5mg DSPE-PEG2000和0.5mgDSPE-PEG2000 maleimide溶于1mL丙酮中，在超声条件下缓慢加入到10mL水中，超声功率为12W，后缓慢挥发除去有机溶剂，得到纳米粒子分散溶液，后加入一定量多肽cRGD，得到表面修饰的纳米粒子PTA-1-cRGD，经动态光散射(DLS)测试得PTA-1-cRGD的粒径分布在100-300nm，如图1所示。
实施例4
取0.68mg实施例2合成得到的有机共轭分子PTA 2、0.5mg DSPE-PEG2000和0.5mgDSPE-PEG2000 maleimide溶于1mL丙酮中，在超声条件下缓慢加入到10mL水中，超声功率为12W，后缓慢挥发除去有机溶剂，得到纳米粒子分散溶液，后加入一定量多肽cRGD，得到表面修饰的纳米粒子PTA-2-cRGD，经动态光散射(DLS)测试得PTA-2-cRGD的粒径分布在100-300nm，如图2所示。
实施例5
配置浓度为5ug/mL-100ug/mL的PTA-1-cRGD溶液，加入比色皿中，然后在紫外光谱仪上测定，测试在室温和外界大气压下进行，发现PTA-1-cRGD溶液的最大吸收波长为888nm，如图3所示。
实施例6
配置浓度为5ug/mL-100ug/mL的PTA-2-cRGD溶液，加入比色皿中，然后在紫外光谱仪上测定，测试在室温和外界大气压下进行，发现PTA-2-cRGD溶液的最大吸收波长为758nm，如图4所示。
下面对有机共轭分子的性能进行测试
1.分别取1mL由实施例3的制备方法得到的不同浓度的PTA-1-cRGD分散液到1mL离心管中，采用强度为0.6W/cm2、波长为808nm的激光进行照射，其中多肽cRGD无光热效应，利用热成像摄像机记录10分钟内分散液的温度变化曲线，测试结果见图5所示，结果表明，浓度为100ug/mL的PTA-1-cRGD分散液在照射10分钟后可达到最高温度42.9℃，PTA 1的光热转化效率为32.8％。
2.分别取1mL由实施例4的制备方法得到的不同浓度的PTA-2-cRGD分散液到1mL离心管中，采用强度为0.6W/cm2、波长为808nm的激光进行照射，其中多肽cRGD无光热效应，利用热成像摄像机记录10分钟内分散液的温度变化曲线，测试结果见图6所示，结果表明，浓度为100ug/mL的PTA-2-cRGD分散液在照射10分钟后可达到最高温度56.2℃，PTA 2的光热转化效率为57.0％。
3.取1mL实施例3制备得到的PTA-1-cRGD分散液到1mL离心管中，采用强度为0.6W/cm2、波长为808nm的激光进行照射10分钟后，撤去光源，降到室温后，继续用强度为0.6W/cm2、波长为808nm的激光照射，如此循环5次，利用热成像摄像机记录分散液的温度变化曲线，测试结果见图7所示，结果表明，纳米粒子PTA-1-cRGD具有良好的稳定性，其中多肽cRGD对稳定性无影响。
4.取1mL实施例4制备得到的PTA-2-cRGD分散液到1mL离心管中，采用强度为0.6W/cm2、波长为808nm的激光进行照射10分钟后，撤去光源，降到室温后，继续用强度为0.6W/cm2、波长为808nm的激光照射，如此循环5次，利用热成像摄像机记录分散液的温度变化曲线，测试结果见图8所示，结果表明，纳米粒子PTA-2-cRGD具有良好的稳定性，其中多肽cRGD对稳定性无影响。
5.利用SKOV-3细胞建立皮下肿瘤异种移植小鼠模型。将小鼠随机分为2组，每组4只小鼠，注射2种不同的试剂：对照组注射100μL生理盐水磷酸盐缓冲溶液(PBS)；实验组注射100μL PTA-2-cRGD(100ug/mL)磷酸盐缓冲溶液(PBS)。注射后，采用强度为0.6W/cm2、波长为808nm的激光照射10分钟，并借助红外相机记录光照过程中肿瘤温度，结果注射生理盐水PBS溶液的对照组小鼠肿瘤部位温度无变化，而注射PTA-2-cRGD PBS溶液的实验组小鼠肿瘤部位升温到56.9℃。连续观察14天，实验结果见图9所示，结果表明对照组小鼠肿瘤体积持续增长，而实验组小鼠的肿瘤体积明显减小，得到有效治疗。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (16)
1.一类D-π-A型有机共轭分子，其中，D：电子给体，A：电子受体，π：共轭电子桥，其特征在于：具有式Ⅵ所示的结构：
其中，D为四氢喹啉衍生物，所述四氢喹啉衍生物具有以下结构：
2.如权利要求1所述的一类D-π-A型有机共轭分子的用途，其特征在于，用于制备癌细胞SKOV-3的光声成像诊断和光热治疗的光热试剂。
3.一种如权利要求1所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将具有式Ⅰ所示结构的膦盐与具有式Ⅱ所示结构的醛反应，制备得到具有式Ⅲ所示结构的化合物，
(2)由具有式Ⅲ所示结构的化合物制备得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
(3)将具有式Ⅳ所示结构的化合物与三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物反应，制备得到具有式Ⅵ所示结构的D-π-A型有机共轭分子，
其中，D为电子给体，选用如权利要求1所述的四氢喹啉衍生物。
4.根据权利要求3所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述三氟甲基取代三氰基呋喃衍生物选用具有式Ⅴ所示结构的化合物，
5.根据权利要求4所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用催化剂，所述催化剂选用氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。
6.一种有机纳米粒子，由如权利要求1所述的一类D-π-A型有机共轭分子、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺混溶于有机溶剂，在超声条件下加入一定量去离子水中，待有机溶剂挥发后制备得到。
7.一种有机纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将如权利要求1所述的一类D-π-A型有机共轭分子、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺混溶于有机溶剂，在超声条件下加入一定量去离子水中，待有机溶剂挥发后，得到有机纳米粒子。
8.根据权利要求7所述的一种有机纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选用四氢呋喃或丙酮。
9.如权利要求6所述的有机纳米粒子的用途，其特征在于，用于制备癌细胞SKOV-3的光声成像诊断和光热治疗的光热试剂。
10.根据权利要求5所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中具有式Ⅱ所示结构的醛与具有式Ⅰ所示结构的膦盐的摩尔比为1:1-1.3。
11.根据权利要求5所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)使用有机溶剂，所述有机溶剂选用无水乙醚、无水四氢呋喃、无水1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
12.根据权利要求5所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)反应时间为1-48小时。
13.根据权利要求5所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用有机锂试剂，所述有机锂试剂选用正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂中的一种。
14.根据权利要求5所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用有机溶剂，所述有机溶剂选用乙醇、四氢呋喃或氯仿中的一种或多种。
15.根据权利要求5所述的一类D-π-A型有机共轭分子的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中具有式Ⅳ所示结构的化合物与具有式Ⅴ所示结构的化合物的摩尔比为1:1-2。
16.根据权利要求7所述的有机纳米粒子的制备方法，其特征在于，超声功率为10-14W。
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| GR01 | Patent grant | ||
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