DE2656240A1 - Neue aziridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Neue aziridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

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DE2656240A1 DE19762656240 DE2656240A DE2656240A1 DE 2656240 A1 DE2656240 A1 DE 2656240A1 DE 19762656240 DE19762656240 DE 19762656240 DE 2656240 A DE2656240 A DE 2656240A DE 2656240 A1 DE2656240 A1 DE 2656240A1
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Description

  • Neue Aziridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und
  • diese enthaltende pharmazeutische Mittel Verbindungen mit Aziridinstrukturen gehören zu den biologisch aktiven Verbindungen und zeigen neben mutagenen Eigenschaften auch zytostatische Wirksamkeit. In der DL-PS 110492 wurde beschrieben, daß 2-Cyanaziridinderivate, bei denen der Aziridinstickstoff acyliert ist, im Tierversuch bei geringer Toxicität mehr oder weniger zytostatisch wirksam sind. In der unveröffentlichten Patentanmeldung Aktenzeichen P 25 28 460.O wird beschrieben, daß l-Carboxamido-2-cyanaziridin bei intravenöser Applikation außer einer zytostatischen auch noch eine immunstimulierende Wirkung aufweist, was auf einem starken Anstieg der Zahl der Leukozyten und Lymphozyten bei nahezu unveränderter Zahl der Erythrozyten sowie einer Vermehrung der antikörperbildendeP Milzzellen beruht.
  • Da andere Zytostatika meist als Immunsuppresiva wirken und so die Anfälligkeit des ohnehin körperlich geschwächten Krebskranken gegen sonstige Krankheiten verstärken, ist l-Carboxamido-2-cyanaziridin prinzipiell sehr wertvoll. Nachteilig an dieser Substanz ist jedoch, daß sie aufgrund ihrer Säurelabilität praktisch nur intravenös appliziert werden kann und auch in gepufferter wässriger Lösung nur für kurze Zeit haltbar ist.
  • Es stellte sich deshalb die Aufgabe, andere Derivate des 2-Cyanaziridins zu finden, die bei gleicher oder gesteigerter zytostatischer tmd/oder immunstimulierender Wirkung stabil sind und gegebenenfalls auch cral appliziert werden können. Diese Aufgabe wird gelöst durch die im folgenden beschriebenen neuen Aziridin-Derivate der allgemeinen Formel I in der R eine Nitril- oder Carbamoylgruppe, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe, mit bis zu 10, vorzugsweise bis za 6, C-Atomen, die geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Cyano, 1-3 Halogenatome, Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy substituiert sein kann, eine Nitril-, Carboxyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls hydrierte monocyciische Hetaryl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkoxycarbonyl-, Dialkylamino-, Alkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carbamoyl-, Nitril-, Sulfonamido-, Hydroxyalkyl-, Methylendioxygruppen oder Halogen substituiert sein können, bedeuten, wobei R1 und R2 auch zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 8 Ringgliedern bilden können, der auch durch 0, S, SO, S02, NH, N-Alkyl, N-Acyl, N-Alkoxycarbonylalkyl unterbrochen, durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylendioxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxycarbony lalkyl-, Dialkylamino-, Oxo- und 2-Cyanaziridinogruppen, substituiert, mit 1-2 Benzolringen anelliert oder durch Alkylengruppen mit 1-3 C-Atomen überbrückt sein kann.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
  • Unter Alkyl, auch in Gruppen wie Alkoxy und Alkylen, werden im Rahmen dieser Anmeldung, -falls nichts anderes erwähnt ist, Gruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-3 C-Atomen, insbesondere Methyl und Äthyl verstanden.
  • Unter Cycloalkyl sollen Gruppen mit 3-10 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl verstanden werden.
  • Unter ungesättigtem, monocyclischem l'Hetaryl" werden insbesondere die Thiophen-, Furan-, Pyrrol-, N-Alkylpyrrol-, Pyridin-, Pyridin-N-oxid-, Imidazol-, Pyrazol-, Pyrimidin-, Isoxazol- und Pyrazin-Gruppe verstanden. Als hydriercesbzw. ungesättigtes "Hetaryl" kommen vorzugsweise die Dihydropyran-, Tetrahydropyran-, Pyrrolidin-, Imidazolidin-, Imidazolin-, Pyridazolin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydrofuran- und Tetrahydrothiophengruppen in -Frage.
  • Carbocylen, die aus R1, R2 und dem C-Atom gebildet werden, sind vorzugsweise Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan. Als ungesättigter Ring kommt vorzugsweise Cyclohexen infrage. Mit Benzol anellierte Ringsysteme sind vorzugsweise Fluoren, Indan und Tetrahydronaphthalin, mit Alkylen überbrückte Ringsysteme Adamantan und Bicyclo C2 [2.2.1.]heptan.
  • Heterocyclen, die aus R1, R2 und dem C-Atom gebildet werden, sind vorzugsweise Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Piperidin; mit Benzol anellierte Heterocyclen sind vorzugsweise Dibenzoxepin, Xanthen und Chroman. Ein mit Alkylen überbrücktes Ringsystem ist vorzugsweise N-Methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1.]-nonan.
  • Unter Halogen wird Fluor, Chlor und Brom verstanden, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
  • Acyl ist bevorzugt eine Alkylcarbonylgruppe, soll jedoch auch sonstige übliche Säurereste, z.B. von aromatischen und araliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, und pharmakologisch verträglichen Sulfonsäuren, einschließen.
  • Ferner sind Gegenstand der Erfindung sämtliche stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die aufgrund der asymetrisdien Kohlenstoffatome sowie der Stickstoffatome anfallen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen stark immunstimulierende und cancerostatische Eigenschaften auf, führen zu einer Reizung des Knochenmarks und des reticuloendothelialen Systems mit vermehrter Bildung von Zellen der erythropoetischen Reihe und Ausschwemmung dieser Zellen in die periphere Blutbahn und verstärken darüberhinaus die Resistenz gegen bakterielle Infektionen. Die Verbindungen sind außerdem in der Lage, eine Immunrestauration herbeizuführen.
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt, indem man in an sich bekannter Weise eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II bzw.
  • ein reaktives Derivat derselben in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Cyanaziridin und 2-Carbamoylaziridin im Molverhältnis 10:3-100:0-10, umsetzt und anschließend gegebenenfalls eine Carbamoylgruppe durch Dehydratisierungsmittel in eine Nitrilgruppe überführt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, Diäthyläther, Toluol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Acetonitril, durchgeführt werden, jedoch kann in vielen Fällen der Zusatz von Lösungsmitteln unterbleiben, da auch die eingesetzte Carbonylverbindung als Lösungsmittel dienen kann.
  • Bei den Umsetzungen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wirkt der Zusatz von organischen oder anorganischen Basen, wie z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, TributyLamin, Diisopropyläthylamin, Diazabicyclooctan, wasserfreiem Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxyd oder basischem Aluminiumoxyd, reaktionsbeschleunigend; geeignet ist auch der Zusatz geringer Mengen saurer Katalysatoren, die üblicherweise die Aminalbildung beschleunigen, z.B. anorganischer oder organischer Säuren, Säurechloride, Phenole oder Ammoniumsalze.
  • Das Verfahren wird normalerweise bei Temperaturen zwischen OOC und l000G,vorzugsweise zwischen 200C und 600C, durchgeführt.
  • Erwartungsgemäß ist die Reaktionsgeschwindigkeit umso kleiner, je niedriger die Reaktionstemperatur ist, andererseits werden bei niedriger Temperatur weniger Neben- und Zersetzungsprodukte gebildet.
  • Aus der Stöchiometrie ergibt sich für das Verfahren ein Molverhältnis Carbonylverbindung zu Azidirin von 10:20, bei dem auch die günstigsten Ausbeuten erhalten werden. Andererseits wird durch eine Veränderung des Molverhältnisses die Ausbeute nicht so wesentlich geändert, daß nicht auch ein gewisser Überschuß der einen oder anderen Komponente sinnvoll sein kann. Bei teuren Carbonylverbindungen oder wenn man Verbindungen mit R=Nitril erhalten will, wird man deshalb 2-Cyanaziridin im Überschuß einsetzen. Bei preiswerten Carbonylverbindungen können diese gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden und dazu in gewissem Überschuß verwendet werden.
  • 2-Carbamoylazir idin ist insbesondere einzusetzen, wenn mit reaktiven Derivaten der Carbonylverbindung oder in Gegenwart wasserbindender Mittel gearbeitet wird. Im allgemeinen ist ein Molverhältnis von Carbonylverbindung zu 2-Cyanaziridin zu 2-Carbamoylazidirin von 10 zu 3 bis 20 zu 0 bis 10 günstig, Molverhältnisse von 10 zu 15 bis 20 zu 0 bei normalen Carbonylverbindungen bzw. 10 zu 10-15 zu 10 bei reaktiven Carbonylverbindungen sind bevorzugt. Für die.Gewinnung von Verbindungen mit R=Nitril sind Verhältnisse von Carbonylverbindungen zu 2-Cyanaziridin von 10:30 bis 10:100 günstig, wobei ein Verhältnis von 10:50-100 bevorzugt ist und auch statt der Carbonylverbindung die als Zwischenprodukt auftretende Verbindung der Formel I mit R=Carbamoyl eingesetzt werden kann.
  • Unter reaktiven Derivaten der Carbonylverbindungen der Formel II werden Verbindungen wie z.B. Ketale, Acetale, Dihalogenverbindungen etc. verstanden. Die Reaktion dieser reaktiven Derivate der Formel II mit 2-cyanaziridin kann durch den Zusatz säurebindender Mittel katalysiert werden.
  • Als säurebindende Mittel kommen organische und anorganische Basen, wie z.B. Diisopropyläthylamin, festes Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Magnesiumoxyd oder Silbercarbonat in Frage.
  • Als Reagentien für die Dehydratisierung der Carbamoylgruppe eignen sich z.B. Methansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, Toluolsulfonsäurechlorid, Chlorameisensäureäthylester, N, N' -Bicyclohexylcarbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff.
  • 2-Cyanaziridin kann z.B. aus a-ß-Dibrompropionitril und Ammoniak nach K. Burzin et al [Ang. Chem. 84, 108 (1972)] erhalten werden. Die Herstellung von 2-Carbamoylaziridin wird von E. Kyburz et al [Helv. 49, 359 (1966)] beschrieben.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel mit immunstimulierender und cancerostatischer Wirkung werden die Verbindungen der Formel 1 in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Ö1, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst und in Steckkapseln abgefüllt. Da der Wirkstoff säurelabil ist, wird die Zubereitung mit einem erst im alkalischen Dünndarmmilieu löslichen Überzug versehen oder ein entsprechender Trägerstoff, wie beispielsweise eine höhere Fettsäure oder Carboxymethylcellulose, zugemischt. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-und Süßstoffe enthalten.
  • Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder schwach alkalische Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Phosphat- oder Carbonatpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung.
  • Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden: 1) 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)] Il-hydroxypropan 2) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-cyanoäthan 3) 4-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-4-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-2.6-dimethyl-n-heptan 4) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-l-cyclopentyl-3-methyl-butan 5) 1- (2-anaz irid inyl- (1) 1-1- £2-carbamoylazir id inyl- (1)1-1-cyc lohexyl-n-butan 6) [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-dicyclopropy 1-methan 7) [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-dicyclopentyl-methan 8) [2-oyanaziridinyl-(1) 1 -[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclopentyl-cyclohexyl-methan 9) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-cyclopentyl-2-cyclohexyl-äthan 10) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-2-äthoxycarony l-cyc lohexan, Fp. 123-126 0C 11) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-indian 12) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-2-cyclohex en 13) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-.l-p-hydroxyphenyl-äthan 14) [2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexylphenyl-methan 15) [2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-di--[thienyl- (2) 1-methan 16) 4-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-4-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-tetraflydrothiapyran 17) 4- t2-Cyanaziridinyl (1)1 -4-E2-carbamoylaziridinyl- (1)1 -1-methylpiperidin 18) 4-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-4-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-äthoxycarbonylmethyl-piperidin 19) 4-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-4-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-l-acetylpipezicin 20) 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-tetrahydropyran 21) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-[furyl-(2)]-äthan 22) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-[furyl-(2)]-äthan 23) 11-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-11-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-6-H-dibenz[b,e]oxepin 24) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-2.2.2-trichloräthan 25) [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-essigsäureäthyl-ester 26) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-2-phenyl-äthan 27) [2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-4-hydroxymethylph.enyl)-methan 28) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-propen-(2) 29) 2-{[2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-methyl) -pyrrol 30) 3-{[2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-methyl}-pyridin 31) 4-{[2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-methyl}-pyridin-1-oxyd 32) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-phenyl-2-cyano-äthan 33) 1.1-Bis-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-äthan, Fp. 143-145°C 34) 2.2-Bis-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-propan, Fp. 84-86°C 35) α-α-Bis-[2-Cyanaziridinyl-(1)-toluol, Fp. 118-121 0C Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-propan Eine Mischung aus 68.0 g 2-Cyanaziridin, 116 g Aceton und 36.5 g Triäthylamin wird 10-12 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht mit wenig Essigester/Äther 1:1 nach und kristallisiert aus Essigester oder Aceton unter Zusatz von Aktivkohle um. Man erhält 28.0 g (~29-% d. Th.) 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(l)-propan vom Schmp. 156-158 C.
  • Beis~piel 2 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-propan Eine Mischung aus 34.0 g 2-Cyanaziridin, 58.0 g Aceton und 18.0 g Triäthylamin wird 100-120 Stunden auf 400C erwärmt.
  • Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 14.0 g (#29 % d. Th.) 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-propan vom Schmp. 156-l580C.
  • Beispiel 3 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-propan Die Mutterlauge des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen Rohkristallisats wird im Vakuum eingedampft. 25 g dieses honiggelben bis braunen Rückstands werden an Aluminiumoxyd (Al203 basisch, Aktivitätsstufe III) mit Essigester chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft und der z.T. kristallisierende Rückstand mit Äther verrieben und abgesaugt (10.3 g). Nach umkristallisieren aus ca. 20-25 ml Essigester erhält man 8.2 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-propan vom Schmp. 96-98°C. Da die Substanz die gleiche Bruttozusammensetzung und Strukturformel wie die nach Beispiel 1 bzw. 2 erhaltene Verbindung zeigt, muß es sich um eine stereoisomere Form handeln.
  • Beispiel 4 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-propan Eine Lösung von 3.4 g 2-Cyanaziridin, 4.3 g 2-Carbamoylaziridin und 11.6 g Aceton wird 100-120 Stunden auf 400C erwärmt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der braune Rückstand aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 1.36 g (~14 % d. Th.) 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(l)]-propan vom Schmp. 154-1570C.
  • Beispiel 5 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-fluor-propan Eine Mischung von 6.8 g 2-Cyanaziridin und 7.6 g Fluoraceton wird unter Kühlen auf 10-120C mit 0.6 ml Triäthylamin versetzt.
  • Nach zwei Tagen Stehen bei Raumtemperatur wird am hasischen Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Laufmittel nacheinander: Heptan, Äther/Essigester) chromatographiert. Der zunächst ölige Eindampfrückstand der substanzhaltigen Fraktionen kristallisiert beim Verreiben mit Äther/Essigester. Man erhält 0.9 g 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-l-fluor-propan vom Schmp. 136-137 C.
  • In analoger Weise erhält man aus a) 2-Cyanaziridin und Chloraceton in Gegenwart von Triäthylamin 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoyl-(1)]-1-chlor-propan vom Schmp. 145 0C Z.
  • b) 2-Cyanaziridin und Trifluoraceton in Gegenwert von Triäthy lamin 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1.1.1.-trifluor-propan c) 2-Cyanaziridin und l-Methoxyaceton in Gegenwart von Triäthy lamin 2- [L-Cyanaziridinyl-( 1)]-2- [2-carbamoylaziridinyl- (Ij]-l-methoxy-propan als farblosen Sirup d) 2-Cyanaziridin und l-Dimethylaminoaceton in Gegenwart von Triäthylamin 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-dimethylamino-propan e) 2-Cyanaziridin und 1.3-Dihydroxyaceton in Gegenwart von Triätllylamin 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1.3-dihydroxy-propan Beispiel 6 α-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-α-[2-Carbamoylaziridinyl-(1)]-propionsäureäthylester Die Lösungen von 3.4 g 2-Cyanaziriin und 2.9 g Brenztraubensäureäthylester in je 5 ml Äther werden unter Kühlen auf ca.
  • 10°C vorsichtig miteinander vermischt. Dann gibt man unter weiterer Kühlung auf etwa 200C tropfenweise 1.5 ml Triäthylamin zu. Nach ca. l-2stündigem Stehen bei Raumtemperatur dampft man im Vakuum ein und chromatographiert an basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Laufmittel nacheinander: Heptan, Äther, Essigester). Nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhält man 3.6 g a-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-a-[2-carbamoylaziridinyl-(l) 1-propionsäureäthylester als schwach gelblichen Sirup.
  • In analoger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und Mesoxalsäureäthylester α-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-α-[2-Carbamoylaziridinyl-(1)]--malonsäurediäthylester Beispiel 7 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-n-hexan Eine Mischung von 6.8 g 2-Cyanaziridin, 10.0 g Hexanon-2 und 2.5 ml Triäthylamin wird 28 Tage bei Raumtemperatur belassen.
  • Man dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Laufmittel: Heptan/Essigester 9:1 bis 6:4. Der nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhaltene farblose bis schwach gelbliche Sirup kristallisiert nach längerem Stehen teilweise. Nach Verreiben mit Äther erhält man 1.5 g 2-[2-Cyanaziridinyl-(l)i-2-[2-carbamoylaziridinyl-(l)l-n-hexan vom Schmp. 129-1310C.
  • Beispiel 8 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-pentan Eine Mischung von 6.8 g 2-Cyanaziridin, 8.6 g Diäthylketon und 5 ml Triäthylamin wird 28 Tage bei Raumtemperatur belassen.
  • Man dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Laufmittel: zunächst Äther mit steigendem Anteil Essigester, dann Essigester). Der nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhaltene feste Rückstand wird aus wenig Essigester unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Man erhält 2;1 g 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-pentan vom Schmp.
  • 108-112°C.
  • In analoger Weise erhält man aus a) 2-Cyanaziridin und Butanon-2 in Gegenwart von Triäthylamin 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-butan als farblosen bis schwach gelblichen Sirup b) 2-Cyanaziridin und Heptanon-4 in Gegenwart von Triäthylamin 4-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-4-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-n-heptan als gelblichen Sirup c) 2-Cyanaziridin und Lävulinsäureätnylester in Gegenwart von Triäthylamin γ-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-γ-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-iraleriansäureäthylester, Fp. 146-15o0C Beispiel 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-Carbamoylaziridinyl-(1)]-1-cyclopropyläthan Eine Mischung von 3.4 g 2-Cyanaziridin, 4.2 g Cyclopropylmethylketon und 2.5 ml Triäthylamin wird 36 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Laufmittel nacheinander: Reptan, Äther und Essigester). Der nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhaltene kristalline Rückstand wird aus wenig Essigester unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Man erhält 3.1 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-cyclopropyl-äthan vom Schmp. 105-llO0c.
  • In analoger Weise erhält man aus a) 2-Cyanaziridin und Metfiylcyclopentylketon in Gegenwart von Triäthylamin 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-cyclopentyläthan b) 2-Cyanaziridin und Äthylcyclohexylketon in Gegenwart von Triäthylamin 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-l-cyclohexylpropan c) 2-Cyanaziridin und Äthylcyclohexylmethylketon in Gegenwart von Triäthylamin 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-l-cyclohexylbutan d) 2-Cyanaziridin und Dicyclohexylketon in Gegenwart von Triäthylamin 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-dicyclohexyl-methan e) 2-Cyanaziridin und Dicyclohexylmethylketon in Gegenwart von Triäthylamin 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1.3-dicyclohexyl-propan B e i 5 p 1 e 1 10 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyc lohexan 50 g einer Mischung von 2-Cyanaziridin und Cyclohexanon wird ca. 25-30 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der beim Kratzen mit einem Glasstab oder durch Animpfen erhaltene farblose Kristallbrei wird mit Äther verrieben. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 11.0 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan vom Sehmp. 191-193 C.
  • B e i 5 p 1 e 1 11 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan 5.0 g einer Mischung nach Beispiel 10 werden ca. 40 Stunden auf 600C erhitzt. Der leicht honigfarbene Kristallbrei wird mit Äther verrieben, abgesaugt und der Rückstand aus wenig Methapol umkristallisiert. Man erhält 1.1 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan vom Schmp. 190-192°C Das in Beispiel 10 und 11 verwendete Gemisch aus 2-Cyanaziridin und cyclohexanon wzd gemäß DT-OS 2 309 529 bei der Umsetzung von Pentamethylen-oxaz iridin mit Acrylnitril erhalten.
  • B e i s i e 1 12 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan Eine Mischung von 3.4 g 2-Cranaziridin und 2.45 g Cyclohexanon wird 40 Stunden auf 600C erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 11 erhalt man 0.9 c (15.5 % d. Th.) l-[Cyanaziridinyl-(1)]-1-[carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan vom Schmp.
  • 189-1910C. -B e i s p i e 1 13 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan Eine Lösung von 0.68 g 2-Cyanaziridin, 0.86 g 2-Carbamoylaziridin und 0.98 g Cyclohexanonin 25 ml Acetonitril wird ca.
  • 100 Stunden auf 600C erwärmt. Danach wird eingedampft, der bräunliche Rückstand mit Äther verrieben und abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus wenig Methanol erhält man 0.28 g (12 % d. Th.) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(l)]-cyclohexan vom Schmp. 188-1900C.
  • B e 1 5 p 1 e 1 14 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan 0.34 g 2-Cyanaziridin und 0.245 g Cyclohexanon werden nach Zugabe von ca. 3-4 mg Phenol zunächst 5 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend 20 Stunden auf 600C erwärmt. Der -beim Erkalten zäune, honigfarbene Rückstand wird mit Äther und etwas Isopropanol verrieben. Der ausgefallene gelblich gefärbte Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol urrikristallisiert. Man erhält 0.143 g (24 % d. Th.) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan vom Schmp.
  • 190-192°C.
  • Ähnlich verläuft die Umsetzung bei Verwendung katalytischer Mengen Acetylchlorid bzw. Pivaloylchlorid oder Salzsäure.
  • B e 1 s p 1 e 1 15 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan 68.0 g 2-Cyanaziridin, 98.0 g Cyclohexanon und 64 ml Triäthylamin werden vorsichtig gemischt, wobei die Temperatur auf ca.
  • 550C ansteigt. Man läßt die Mischung ca. 6 Tage bei Raumtemperatur stehen und saugt anschließend die ausgefallenen Kristalle ab. Das Rohkristallisat wird in 700 ml Chloroform-Methanol (1:1) gelöst, die Lösung filtriert und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 200 ml eingeengt. Man läßt über Nacht kristallisieren und erhält nach Absaugen und Trocknen 31.7 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan vom Schmp. 186-188 C.
  • B e i 5 p i e 1 16 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan Die Mutterlauge des in Beispiel 15 erhaltenen RXeinkristallisats wird im Vakuum eingedampft. Ein Teil des sirupösen Rückstands (125 g) kristallisiert nach einigen Tagen. Man verreibt mit Ligroin unter Zusatz von etwas Essigester, saugt ab und trocknet.
  • Man erhält 5.1 g 1-[2-cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)1-cyclohexan vom Schmp. 86-870C; beim Unkristallisieren einer Probe aus Cyclohexan erhöht sich der Schmp. auf 88-890C.
  • Da die Substanz die gleiche Bruttozusanunensetzung und Strukturformel wie die in den vorangegangenen Beispielen erhaltene Verbindung zeigt, muß es sich um eine stereoisomere Form handeln.
  • B e i 5 p i e 1 17 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclopentan Zu einer bei Raumtemperatur aufzubewahrenden Mischung von 3.4 g 2-Cyanaziridin und 4.1 g Cyclopentanon gibt man im Abstand von etwa 3-4 Tagen jeweils 2-4 Tropfen Triäthylamin.
  • Nach etwa 15 Tagen chromatographiert man an basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Laufmittel nacheinander: Heptan, Äther und Essigester) . Der nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhaltene sirupöse Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit teilweise. Nach Verreiben mit etwas Äther/Essigester erhält man 0.9 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(l)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)3-cyclopentan vom Schmp. 132-1340C.
  • B e i s p i e l 18 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclopentan Die Mutterlauge des Kristallisats aus Beispiel 17 wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther suspendiert. Die nach Stehen über Nacht gebildeten Kristalle werden abgesaugt.
  • Man erhält 1.7 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclopentan vom Schmp. 92-940C. Es handelt sich offenbar urn eine zu Beispiel 17 stereoisomere Form.
  • B e i 5 p i e 1 19 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-4-methylcyclohexan Eine Mischung von 6.8 g 2-Cyanaziridin, 5.6 g 4-Methylcyclohexanon und 5 ml Triäthylamin wird 6 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die entstandenen Kristalle werden nach Zugabe von etwas Äther abgetrennt und zweimal aus ca. 50 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 1.6 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-4-methycyclohexan vom Schmp.
  • 150-l510C B e i s p i e l 20 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-4-rnethoxycarbonylcyclohexan Zu einer Mischung aus 6.8 g 2- Cyanaziridin und 7.8 g 4-Methoxycarbonylcyclohexanon gibt man unter Kühlen auf Zimmertemperatur 2.5 ml Triäthylamin. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur chromatographiert man an basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Laufmittel: zunächst Heptan, dann Heptan/Essigester 95:5 bis 80:20). Nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhalt man 5.6 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-4-methoxycarbonylcyclohexan als schwachgelben Sirup.
  • In analoger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und a) 4-Hydroxycyclohexanon 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-4-hydroxy- cyclohexan b) 4-Methoxycyclohexanon (fast farbloser Sirup) 1- 2-[Cyanaridinyl- (1)1-1- t2-carbamoylaziridinyl- (1)1 -4-methoxycyclohexan c) 4-ÄthyIendioxycyclohexanon 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-4-äthylendioxycyclohexan d) 4-Hydroxymethylcyclohexanon 1-[2-cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-4-hydroxymethylcyclohexan e) 2-Äthoxycarbonylmethylcyclohexanon 1-[2-cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)l-2-äthoxycarbonylmethyl-cyclohexan f) 2-Dimethylaminocyclohexanon 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-2-dimethylaminocyclohexan g) Cycloheptanon 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cycloheptan h) Cyclooctan 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclooctan i) Adamantanon-2 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-adamantan B e i 5 p i e 1 21 1.3-Bis-[2-cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan Eine Mischung von 4.8 g 2-Cyclohexen-1-on, 3.4 g 2-Cyanaziridin und 3.5 ml Triäthylamin wird bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt.
  • Dabei trübt sich die anfangs klare Lösung. Man trennt die obere Triäthylaminphase ab und rührt das restliche Öl erst mehrmals mit Äther aus, der abqegossen wird. Dann rührt man mit Butylacetat aus. Der Butylacetatextrakt wird mit Äther versetzt, wobei man 1.25 g beigefarbene Kristalle mit unscharfem Schmelzpunkt erhält. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie mit basischem Altlminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Fließmittel: Chloroform-Methanol 9:1). Man erhält so 0.56 g weißes 1.3-Bis-[2-cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan vom Fp. 74-810C (Blasenbildung).
  • In analoger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und 2-Benzoylthiophen [2-Cyanaziridinyl-(1)3-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-phenyl-(2-thienyl)-methan vom Schmp. 159-164 C.
  • B e i s p i e l 22 α-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-α-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-phenylessigsäure-methylester Eine Mischung von 8.2 g Phenylglyoxylsäuremjethylester. 3.4 g 2-Cyanaziridin und 3.5 ml Triäthylamin wird 10 Minuten im Bad von 1000C gerührt. Nach Abkühlen verrührt man mehrmals mit Äther, der abgegossen wird, nimmt den ätherunlöslichen Rückstand in Chloroform auf, filtriert mit Kohle und versetzt das Filtrat mit Ligroin. Das sich abscheidende Produkt wird mit Äther kristallin. Man erhält so 4.9 g a-[2-cyanaziridinyl-(1)]-a-[2-carbamoylaziridinyl- (1)] -phenylessigsäuremethylester. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umfällen mit Essigester-Äther. Danach schmilzt das Produkt bei 740C und schäumt bei 800C auf.
  • In analoger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und a) Phenylaceton 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-phenyl-propan vom Schmp. 112-118 0C b) p-Methoxyacetophenon 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-pmethoxyphenyl- äthan c) p-(Methoxycarbonyl)-acetophenon in Gegenwart von Kaliumcarbonat 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-(p-methoxycarbonyl)-phenyl-ätllan d) 2-Benzoylfuran [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-phenyl-(2-furyl)-methan Fp. 58-620C B e i s p i e l 23 1-l2-cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-tl)]-l-phenyl-äthan Eine Suspension von 0.3 g Kaliumcarbonat in 2.4 g Acetophenon und 2.7 g 2-Cyanaziridin wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Tagen wird mehrmals mit Äther ausgerührt, der unlösliche Rückstand in Essigester aufgenommen, filtriert, mit Ligroin versetzt, wobei keine Kristallisation eintritt und schließlich im Hochvakuum Lösungsmittel entfernt. Man erhält so 1.5 g öliges 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-phenyl-äthan.
  • B e i s p i e l 24 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-phenyl-propan Eine Suspension von 2 g basischem Aluminiumoxyd in 5.4 g Propiophenon und 2.7 g 2-Cyanaziridin wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche verdünnt man mit Methanol, filtriert und dampft im Vakuum ein. Nach mehrmaligem Behandeln mit Äther-Ligroin wird der Rückstand im Hochvakuum von Lösungsmitteln befreit und 0.95 g öliges 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl- (1)] -1-phenyl-propan erhalten.
  • In anloger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und a) Phenoxyaceton 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-phenoxy-propan das sich bei 50°C langsam zersetzt b) p-Chloracetophenon I-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(l)l-1-(p-ch lorpheny l)äthan als öliges Produkt c) p-Methylacetophenon 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-1-p-tolyl-äthan als öliges Produkt d) Cyclopropylphenylketon [2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclopropyl-phenylmethan B e i s p i e l 25 9-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-9-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-fluoren Eine Suspension von 1.8 g Fluoren-9-on in 2 ml 2-Cyanaziridin und 0.7 ml Triäthylamin wird 1 Stunde bei 500C gerührt, wobei Lösung erfolgt. Nach 2 'ragen bei Raumtemperatur wird mehrmals mit Äther ausgerührt, die zurückbleibende Schmiere in Chloroform aufgenommen, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther kristallin. Man erhält so 0.4 g 9-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-9-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-fluoren vom Fp. 1400C.
  • B e i s p i e l 26 α-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-α-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-diphenylmethan In analoger Weise setzt man Benzophenon mit 2-Cyanaziridin in Gegenwart von Triäthylamin um und erhält nach säulenchromatographischer Reinigung eine höherschmelzende Fraktion (Fp. 171-1740C) und eine niederschmelzende Fraktion (ab 780C Blasenbildung) von α-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-α-[2-carbamoylaziridinyl- (1) 1-diphenylmethan.
  • B e i s p i e 1 27 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-äthan Zu einer Lösung von 8.2 g 2-Cyanaziridin und 2.8 ml Triäthylamin in 15 ml Essigsäureäthylester werden 2.6 g Acetaldehyd zugegeben und das entstehende Reaktionsgemisch anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (MERCK DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F 2541 Laufmittel: Acetonitril/Chloroform/Cyclohexan 5:5:1; Sprühreagenz 0.5 proz. Lösung von p-Dimethylaminobenzaldehyd in n-Butanol/ Äthanol/conc. Salzsäure 6:1:0.1). Dann wird der abgeschiedene Kristallbrei durch Filtration abgetrennt, mit etwas Essigester bzw. Äther gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 3,4 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-äthan vom Fp. 170-172°C.
  • In analoger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und a) Isobutyraldehyd 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]--2-methyl-propan vom Fp. 196-1970C b) Formaldehyd 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]--methan vom Fp. 132-1350C c) Trimethylacetaldehyd 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-2. 2-dimethyl-propan vom Fp. 164-16&0C d) Propionaldehyd 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-propan vom Fp. 168-169°C e) Butyraldehyd 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-butan vom Fp. 167-1690C f) 2-Äthylbutyraldehyd 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-2-äthyl-butan g) Methoxyacetaldehyd 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)3-1-[2-carbamoylaZiridinyl-(l) 2-methoxy-äthan vom Fp. 192-193 0C h) 3-Methoxypropionaldehyd 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-3 -methoxy-propan vom Fp. 148-l500C B e 1 s p 1 e 1 28 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-tetrahydrothiapyran Zu einer Lösung von 6.8 g 2-Cyanaziridin und 1.7 ml Triäthylamin in 12 ml Äthylacetat werden 5.8 g Tetrahydrothiapyron-(3) zugegeben und das entstehende Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (vgl Beispiel 27). Dann wird der abgeschiedene Kristallbrei abgesaugt und mehrmals mit Äthylacetat gründlich ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 4.3 g 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-tetrahydrothiapyran vom Fp. 178-180°C.
  • In analoger Weise erhält man aus 2-cyanaziridin und a) Tetrahydropyranon-(4) 4-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-4-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-tetrahy dropyran vom Fp. 162-1650C b) Cyclohexancarboxaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-cyclohexyl-methan vom Fp. 214-215°C c) Indanon-(2) 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-2-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-indan d) Tetralon-(l) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-1.2.3.4.-tetrahydronaphthalin e) Cyclohexandion-(1.4) 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-1-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-cyclohexanon-(4) vom Fp. 108-109 C f) Tetrahydrothiapyron- (4) -l-oxid 4-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-4-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-tetrahydrothiapyran-l-oxid g) Tetrahydrothiapyron-(4)-1.1-dioxid 4-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-4-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-tetrahydrothiapyran-l. l-dioxid h) N-Methyl-piperidon- (3) 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-1-methyl-piperidin i) N-Acetyl-pipc-ridon- (3) 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-1-acetyl-piperazin k) 3-Oxo-9-aza-9-methyl-bicyclo[3.3.1]nonan 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-9-aza-9-methyl-bicyclo[3.3.1]nonan 1) Cylohexyl-thienyl-(2)-keton [2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-cyclohexyl-thienyl-(2)-methan B e i s p i e 1. 29 [2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-phenylmethan Ein Gemisch aus 3.4 g 2-Cyanaziridin, 2.6 g Benzaldehyd und 1 ml Triäthylamin wird 10 Stunden bei 60°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das zu einer festen Kristallmasse erstarrte Reaktionsgemisch mit Äthylacetat bzw. Äther ausgewaschen, die Festsubstanz durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 2.2 g [2-Cyanaziridinyl-(1)]-3-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-phenyl-methan vom Fp. 158-160°C.
  • In analoger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und a) Cyc lohexancarboxaldehyd (2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-cyclohexyl-methan vom Fp. 213-216°C b) 4-Chlorbenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(4-chlorphenyl)-methan vom Fp. 189-192 0C c) 4-Dimethylaminobenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(dimethylamino-phenyl) -methan vom Fp. 204-206°C d) Furfurol [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-[furyl-(2)1-methan vom Fp. 171-1730C e) Thiophen-(2)-aldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-[thienyl-(2)]-methan vom Fp. 182-1850C f) 3-Nitrobenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-[3-nitro-phenyl) -methan vom Fp. 180-183°C B e i s p i e l 30 [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(3-nitrophenyl) -methan Zu einer Lösung von 10.2 g 2-Cyanaziridin und 3 ml Triäthylamin in 30 ml Äthylacetat werden 11.3 g 3-Nitrobenzaldehyd zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 80 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann wird die kristalline Abscheidung abgesaugt, tnit Äther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 6.7 g [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-(3-nitro-phenyl)-methan vom Fp. 181-183°C.
  • In analoger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und a) o-Tolylaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(2-methyl-phenyl)-methan vom Fp. 158-1610C b) 3-Methoxybenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(3-methoxy-phenyl)-methan vom Fp. 161-163°C c) 4-Hydroxy-benzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(4-hydroxy-phenyl)-methan vom Fp. 161-163 0C d)p-Methoxycarbonyl-benzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-methan vom Fp. 182-185 0C e) 2.5-Dimethylbenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(2.5-dimethyl-phenyl)-methan vom Fp. 165-1680C f) Piperonal [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(3.4-methylendioxy-phenyl)-methan vom Fp. 207-2090C g) 2.4-Dichlorbenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(2.4-dichlor-phenyl)-methan h) 4-Cyanbenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(4-cyan-phenyl)-methan i) 4-Methylthiobenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(4-methylthio-phenyl)-methan k) 3-Trifluormethylbenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(3-trifluormethyl-phenyl)-methan l) 4-Carbamoylbenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-(4-carbamoyl-phenyl)-methan m) 4-Sulfamoylbenzaldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylaziridinyl-(1)-(4-Xulfamoyl-phenyl)-methan B e i S p i e 1 31 3-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-1-phenyl-propan-(1) *.* g Zimtaldehyd und 6.8 g 2-Cyanaziridin werden unter Zusatz von 2.5 ml Triäthylamin 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten.
  • Das zu einer festen Xristallmasse er starte Reaktionsgemisch wird mit Essigester anqeschlämmt, die Festsubstanz abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 4.6 g 3-[Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-1-phenyl-propen-(1) vom Fp. 166-1680C.
  • In analoger Weise erhält man aus 2-Cyanaziridin und a) N-Methyl-pyrrol-(2)-aldehyd 2-{[2-Cyanaziridlnyl-(1)|-[2-carbamoylazirldinyl-(1)]-methyl]-1-methyl-pyrrol b) Furfurol [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-[thienyl-(2)]-methan vom Fp. 171-173 0c c) Thiophen-(2) -aldohyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-[thienyl-(2)]-methan vom Fp. 182-185 0C d) 3-Cyclohexen-l-aldehyd [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-[cyclohexenyl- (4)1 -methan vom Fp. 195-198°C e) 5. 6-Dihydro-2H-3-formyl-pyran [2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-[5.6-dihydro-2H-pyran-(3)]-methan vom i'p. 190-1920C f) 2-Oxo-bicyclo[2.2.1]heptan 2-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-[2-carbamoylazirindinyl-(1)]-bicyclo t2 .2. llheptan vom Fp. 148-151°C B e i 5 p i e 1 32 1.1-Bis-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-cyclohexan Zu-einer Mischung aus 10 g 2-Cyanaziridin und 20 g Cyclohexanon gibt man zu Beginn und dann im Abstand von ca. 8-10 Tagen je 0.5 ml ätherische Salzsäure. Nach insgesamt dreißigtägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung in ca. 500 ml Äther eingetropft und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Die Mutterlauge wird eingedampft und an basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III, Laufmittel: Äther, dann Essigester) chromatographiert. Nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen erhält man 1.1-Bis-[2-cyanaziridinyl-(1)]-cyclohexan vom Fp. 105-106 C.
  • B e i s p i e l 33 l.l-Bis-[2-Cyanaziridinyl-(l)l-cyclohea Zu einer Mischung von 10 ml Chloroform, L. g Tetrachlorkohlenstoff und 1.Og Triäthylamin gibt man 3.3 g Triphenylphosphin und 2.3 g 1-[2-Cyanaziridinyl-(1)-1-[2-carbamoylaziridinyl-(1)]-cyclohexan (vgl. Beispiele 10-15). Die Suspension wird unter Rühren auf ca. 50°C erwärmt. Nach 6 Stunden dampft man ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Unlösliches Material wird abgesaugt und das Filtrat an einer Kieselgeltrockensäule mit Äther als Laufmittel chromatographiert. Nach Eindampfen der substanzhaltigen Fraktionen und Verreiben des Rückstands mit wenig Äther erhält man 0.6 g 1.1-Bis-[2-Cyanaziridinyl-(1)]-cyclohexan vom Fp. 105-106°C.
  • In analoger Weise erhält man aus a-E2-Cyanaziridinyl-(1)J-a-(2-carbamoylaziridinyl- (1) J-phenylessigsäuremethylester (vgl. Beispiel 22) ein Rohprodukt, das sich durch Chromatographie an einer Kieselgelsäure mit Heptan/Essigester 2:1 als Laufmittel in zwei Isomere auftrennen läßt, nämlich α,α-Bis-[2-cyanaziridinyl-(1)]-phenylessigsäuremethylester vom Schmp. 139-142 C und ein Isomeres vom Schmp. 83-860C.

Claims (4)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1- Aziridinderivate der allgemeinen Formel I in der R eine Nitril- oder Carbamoylgruppe, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe, mit bis zu 10, vorzugsweise bis zu 6, C-Atomen, die geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Cyano, 1-3 Halogenatome, Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy substituiert sein kann, eine Nitril- Carboxyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls hydrierte monocyclische Hetaryl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkoxycarbonyl-, Dialkylamino-, Alkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carbamoyl-, Nitril-, Sulfonamido-, Hydroxyalkyl-, Methylendioxygruppen oder Halogen substituiert sein können, bedeutung, wobei 1?1 und R2 auch zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 8 Ringgliedern bilden können, der auch durch O, S, SO, SO2, NH, N-Alkyl, N-Acyl, N-Alkoxycarbonylalkyl unterbrochen, durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylendioxy-, Alkoxy-, carbonyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Dialkylamino-, Oxo- und 2-Cyanaziridinogruppen, substituiert, mit 1-2 Benzolringen anelliert oder durch Alkylengruppen mit 1-3 C-Atomen überbrückt sein kann.
  2. 2 Verfahren zur Herstellung von Aziridinderivaten der allgemeinen Formel I in der R eine Nitril- oder Carbamoylgruppe, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkylgruppe, mit bis zu 1.0, vorzugsweise bis zu 6, C-Atomen, die geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder unyesättigt sein kann und gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Cyano, 1-3 Halogenatome, Cycloalkyl, Phenyl, Phenoxy- substituiert sein kann, eine Nitril-, Carboxyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls hydrierte monocyclische Hetaryl- oder Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkoxycarbonyl-, Dialkylamino-, Alkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carbamoyl-, Nitril-, Sulfonamido-, Hydroxyalkyl-, Methylendi oxyyrupp en oder Ilalogen substituiert sein können, bedeuten, wobei R1 und R2 auch Zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 8 Ringgliedern bilden können, der auch durch O, S, SO2, NH, N-Alkyl, N-Alkyl, N-Alkoxycarbonylalkyl unterbrochen, durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkyendioxy-, Alkoxy-, carbonyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Dialkylamino-, Oxo- und 2-Cyanaziridinegruppen, substituiert, mit 1-2 Benzolringen anelliert oder durch Alkylengruppen iiiit 1-3 C-Atomen überbrückt sein kann dadurch gekennzeichnet , daß man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel II bzw.
    ein reaktives Derivat derselben in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 2-Cyanaziridin und 2-Carbamoylaziridin im Molverhältnis 10:3-100:0-10, umsetzt und anschließend gegebenenfalls eine Carbamoylgruppe durch Dehydratisierungsmittel in eine Nitrilgruppe überführt.
  3. 3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Azidirinderivaten gemäß Anspruch 1 und pharmakologisch vorträglichen Trägerstoffen.
  4. 4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunistimulierender, knochenmarkstimulierender oder cancerostatischer Wirkung.
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