DK154832B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive aziridinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive aziridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154832B DK154832B DK098577AA DK98577A DK154832B DK 154832 B DK154832 B DK 154832B DK 098577A A DK098577A A DK 098577AA DK 98577 A DK98577 A DK 98577A DK 154832 B DK154832 B DK 154832B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cyanaziridinyl
- carbamoylaziridinyl
- group
- cyanaziridine
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 154832 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en anal og i fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk aktive aziridinde-rivater.
5 Forbindelser med aziridi nstruktur hører til de biologisk aktive forbindelser og udviser foruden mutagene egenskaber også cytostatisk virkning. I DD patentskrift nr. 110.492 er det anført, at 2-cyanaziridinderivater, hvori aziridi nnitrogenet er acyleret, er mere eller mindre cytostatiske ved dyreforsøg og 10 har ringe toksicitet.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 2.528.460 er det nævnt, at 1-carboxami do-2-cyanazi ridi n ved intravenøs administration foruden en cytostatisk aktivitet også udviser en immunstimule-15 rende virkning, hvilket beror på en kraftig forøgelse af antallet af leukocytter og lymfocytter ved et næsten uforandret antal erythrocytter, samt en formering af de ant i stofdannende mi 1tceller.
20 Da andre cytostatika for det meste virker som immunundertryk-kende midler og således forstærker modtageligheden hos den i øvrigt legemligt svækkede kræftsyge for andre sygdomme, er 1-carboxamido-2-cyanaziridin principielt meget værdifuld. En u-lempe ved denne forbindelse er imidlertid, at den på grund af 25 dens syrelabi1itet i praksis kun kan anvendes ved intravenøs administration, og at den endvidere kun er holdbar i kort tid i pufret vandig opløsning. Der foreligger derfor den opgave at finde frem til andre derivater af 2-cyanaziridin, som ved samme eller forøget cytostatisk og/eller immunstimulerende virk-30 ning er stabile og eventuelt også kan anvendes ved oral administration .
Denne opgave løses ifølge den foreliggende opfindelse ved fremstilling af hidtil ukendte aziridinderivater med den alm-35 ene formel: 2
DK 154832 B
C = N R
\ / (I)
N-C-N
/ 7 ' \ 5 V Ri R2 ' hvori R er en nitril- eller carbamoyl gruppe,
Rj er hydrogen eller.en C^_g-alkyl-, C3_g-cykloalkyl-, 0^.3-10 alkoxycarbony1 -, phenyl- eller thienylgruppe, R2 er hydrogen, en vinylgruppe, som kan være substitueret med en phenylgruppe; en Cj.g-alkylgrupe, som kan være substitueret med 1-3. halogenatomer eller med en C^_g-alkoxy- eller Ci_3-alkoxycarbonylgruppe; en C3_g-cykloalkyl-, cyklohexe-15 nyl-, phenoxymethy1-, C^.g-alkoxycarbony!-, thienyl-, fu- ryl-, 5,4-dihydro-2H-pyranyl- eller phenylgruppe, som kan være substitueret med methyl-, methoxy-, dimethylamino-, nitro-, hydroxyl-, methoxycarbonyl- trifluormethyl-, methy-lendioxygrupper eller med halogen, eller 20 Ri og R2 sammen med carbonatomet, hvortil de er knyttet, dann^ er en C5_g-cykloalkanring, som kan være substitueret med methyl-, methoxy-, Ci_3-alkoxycarbonyl-, hydroxy-, ethoxy-carbonyl-, methyl- eller 2-cyanaziridinylgrupper, eller danner en cyklohexen-, fluoren- eller cyklohexanonring, en 25 tetrahydrothiopyranring, en tetrahydropyranring eller en bi cykl o-[2,2,l]-heptanring.
De hidtil ukendte aziridinderivater omfatter også samtlige stereoisomere former af forbindelserne med den almene formel 30 I, som forekommer på grund af de asymmetriske carbonatomer og ni trogenatomerne.
Forbindelserne med formlen I udviser kraftigt immunstimuleren-de cancerostati ske egenskaber, fører til stimulation af knog-35 lemarven og det reticuloendotheliale system med forøget dannelse af celler af den erythropoeti ske række samt udstrømning af disse celler i den perifere blodbane og forstærker desuden modstandsdygtigheden mod bakterielle infektioner. Forbindel- 3
DK 154832 B
serne er desuden i stand til at fremkalde en immunrestaurering.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen 5 I er ejendommelig ved, at en carbonylforbindelse den almene formel II: 10 " {II) /c\
Ri r2 hvori Rj og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat af en sådan forbindelse, omsættes med 2-cyan-15 aziridin og 2-carbamoylaziridin i molforholdet 10:3-100:0-10, og at en carbamoyl gruppe derpå eventuelt omdannes til en cya-nogruppe med et dehydratiseringsmiddel.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen kan gennemføres i et under 20 reaktionsbetingelserne indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. eddikeester, diethylether, toluen, dioxan, ethylengly-coldimethylether eller acetonitril, men kan i mange tilfælde undvære tilsætningen af opløsningsmidler, da også den benyttede carbonylforbindelse kan fungere som opløsningsmiddel.
25
Under omsætningen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen virker tilsætninger af organiske eller uorganiske baser, såsom trime-thylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, diazabicyklooctan, vandfrit kaliumcarbonat, magnesiumcarbonat, 30 magnesiumoxid eller basisk aluminiumoxid, fremmende på reaktionen. Egnet er også tilsætning af ringe mængder sure katalysatorer, som sædvanligvis fremmer aminaldannelsen, f.eks. uorganiske eller organiske syrer, syrechlorider, phenoler eller ammoniumsalte. Fremgangsmåden gennemføres normalt ved temperatu-35 rer mellem 0°C og 100°C, fortrinsvis mellem 20°C og 60°C. Som forventet er reaktionshastigheden desto mindre, jo lavere reaktionstemperaturen er, men på den anden side dannes der færre bi- og dekomponer ingsprodukter ved lav temperatur.
4
DK 154832 B
Ud fra støkiometrien opnås der for fremgangsmåden et molforhold mellem carbonyl forbi ndel se og aziridin på 10:20, ved hvilket også de gunstigste udbytter opnås. Ved en ændring af molforholdet ændres på den anden side udbyttet ikke så væsent-5 ligt, at et vist overskud af den ene eller den anden komponent ikke også kan være fornuftigt. I tilfælde af dyre carbonylfor-bindelser, eller i tilfælde af at man vil opnå forbindelser med R i betydningen nitril, anvender man derfor 2-cyanaziridin i overskud. I ti 1 fælde af bi 11ige carbonyl forbi ndel ser kan 10 disse samtidig anvendes som opløsningsmiddel og derved anvendes i et vist overskud, 2-carbamoylaziri.din bør især anvendes, når der arbejdes videre med reaktive derivater af carbonyl forbi ndel sen eller i nærvær-15 else af vandbindende midler. Generelt er et molforhold carbonyl forbi ndel se : 2-cyanaziridin : 2-carbamoylaziridin på 10:3-20:0-10 gunstigt, idet molforhold på 10:15-20:0 i tilfælde af normale carbonyl forbindelser og 10:10-15:10 i tilfælde af reaktive carbonylforbindelser foretrækkes. Til opnåelse af for-20 bindeiser med R i betydningen nitril er forhold mellem carbonylforbindelser til 2-cyanaziridin på 10:30 til 10:100 gunstige, idet et forhold på 10:50-100 er foretrukket, og den som mellemprodukt optrædende forbindelse med formlen I med R = carbamoyl også kan anvendes i stedet for carbonyforbindelsen.
25
Ved reaktive derivater af carbonylforbindelserne med formlen II forstås forbindelser som f.eks. ketaler, acetaler, dihalogenforbindelser etc·.. Omsætningen af disse reaktive derivater med formlen II med 2-cyanaziridin kan katalyseres ved tilsæt-30 ning af syrebindende midler.
Som syrebindende midler kommer organiske og uorganiske baser, såsom diisopropylethylamin, fast kaliumhydroxid, bariumhydroxid, kaliumcarbonat, magnesiumoxid og sølvcarbonat på tale.
3 5
Som reagenser for dehydratiseringen af carbamoylgruppen egner sig eksempelvis methansulfonsyrechlorid, benzensulfonsyrechlo-rid, toluensulfonsyrechlorid, chlormyresyreethylester, N,N‘- 5
DK 154832 B
bicyklohexylcarbodi imid, phosphoroxych1 or id, phosphorpenta-chlorid og triphenylphosphincarbontetrachlorid.
2-cyanazi ridi n kan eksempelvis opnås ud fra α-β-dibrompropio-5 nitril og ammoniak ifølge K. Burzin et al. [Ang. Chem. 84, 108 (1972)]. Fremstillingen af 2-carbamoy1aziridin er beskrevet af E. Kyburz et al. [Helv. 49, 359 (1966)].
Til fremstilling af farmaceutiske midler med immunstimulerende 10 og cancerostatisk virkning blandes forbindelserne med formlen I på i og for sig kendt måde med egnede farmaceutiske bærematerialer og formes eksempelvis i vand eller olie, såsom olivenolie, suspenderes eller opløses og fyldes på stikkapsler.
Da det virksomme stof er syrelabilt, forsynes præparatet med 15 et først i det alkaliske tyndtarmmi1jø opløseligt overtræk eller iblandes en passende bærer, såsom eksempelvis en højere fedtsyre eller carboxymethyIcellulose. Faste bærere er f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, højdisperse kiselsyrer, højeremolekulære fedtsyrer (såsom stearin-20 syre), gelatine, agar-agar, calciumphosphat, magnesiumstearat, animalske og vegetabilske fedtstoffer samt faste højmolekulære polymerer (såsom polyethylenglycoler), og til oral administration egnede præparater kan om ønsket indeholde smags- og sødestoffer .
25
Som injektionsmedium anvendes fortrinsvis vand, som indeholder de i injektionsopløsninger sædvan 1ige tilsætninger, såsom stabiliseringsmidler, opløsningsformidlere eller svagt alkaliske puffere. Sådanne tilsætninger er f.eks. phosphat- eller carbo-30 natpuffere, ethanol, kompleksdannere (såsom ethylendiaminte-traeddikesyre og ikke-toksiske salte deraf), og højmolekulære polymerer (såsom flydende polyethylenoxid) til viskositetsregulering.
35 Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er foruden de i eksemplerne nævnte forbindelser følgende: 1) 1-[2-cyanazi ridi nyl-(1)]-1-[2-carbamoylazi ridi ny1-(1)]-2-ethoxycarbony1-cyklohexan, smp. 123-126°C.
6
DK 154832 B
2. 1,1-bis-[2-cyanaziridinyl-(1)]-ethan, smp. 143-145°C.
3. 2,2-bis[2-cyanaziridiny1-(l)]“propan, smp. 84-86°C.
5 4. <i;a-bis-[2-cyanaziridinyl-(l)]-toluen, smp. 118-121eC.
For at bestemme den cancerostatiske virkning, den immunstimule rende virkning og de hidtil ukendte aziridi nderivaters toksicitet blev følgende forsøg udført: 1° 1. Cancerostatisk virkning.
Transplantationsmodne svulster af forskellig art blev udtaget af umiddelbart forinden dræbte rotter, hvorefter de blev groft 15 formindsket og findelt under tilsætning af 8 ml fysiologisk kogsaltopløsning. Som forsøgsdyr blev benyttet Sprague-Dawley-rotter af hunkøn med en legemsvægt på 80-100 g. Svulstcelle-suspensionen administreres subfacialt til dyrene under sterile betingelser i nakkeområdet i en mængde på 0,5 ml pr. dyr. På 20 den 7. dag efter transplantationen dræbes dyrene, og svulsterne udtages og vejes. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser administres oralt ved hjælp af en spiserørssonde (i 10 ml pr. kg. legemsvægt af en 1% vandig methylhydroxyethyl-celluloseopløsning) 3 dage før svulstadminstrationen. De føl-25 gende tabeller indeholder middel v.ær.dier for forsøgsgrupperne med 20 dyr og viser, at svulstvæksten hæmmes signifikant.
30 35 7
DK 154832 B
Tabel I
a) Walker-Carcinom 256 5 Dosering Svulstvækst Forskel i
Forbindelse mg/kg i g % 1- [ 2-cyanaziri di - 10,0 7,9 - 6,0 ny1-(1)]-I-[2-car- bamoylaziridinyl- 50,0 5,0 - 41,7 (1)]-cyklohexan 1 (eks. 10) 100,0__Ιίδ__- 46,9_
Kontrol - 8,5 2- [2-cyanaziridi- 5,0 11,8 -27,1 ny1-(1)]-2-[2-car- 15 bamoylaziridinyl- 50,0 12,1 - 25,4 (l)]-propan (eks.
1) 100,0 15,8__- 4,1_
Kontrol - 16,2
20 Tabel II
b) DC-Carcino-Sarkom
Dosering Svulstvækst Forskel i 25 Forbindelse mg/kg i g % 1- [2-cyanaziridi- 100 10,9 40,0 nyl-(1)]-1-[2-car- bamoylaziridinyl- 50 11,0 38,5 (1)3-cyklohexan 30 (eks· 101 2- [2-cyanaziridi- 300 9,8 45,0 nyl-(1)]-2-[2-car- bamoylaziridinyl- 150 5,9 67,0 (l)]-propan (eks.
1) 35 Kontrol - 17,9 8
DK 154832 B
2. Immunstimulerende virkning a) Ændring af 1eukocyttal1 et.
5 Den aktive forbindelse bliver i en mængde på 10 ml pr. kg. legemsvægt af en 1% methyl-hydroxyethylcelluloseopløsning administreret oralt til 10 fastende Sprague-Dawley-rotter af hunkøn ved hjælp af en spiserørssonde. På den 4. dag udtages re-troorbitalt blod, og ved hjælp af en "coult-counters" fastslås 10 1eukocyttal1 et. Den følgende tabel, der angiver forholdene mellem middelværdierne af leukocyttallene for forsøgsgruppen og middelværdierne af leukocyttallene for kontrolgruppen, viser, at alle forbindelser ved en administration af 50-200 mg pr. kg. legemsvægt signifikant forøger leukocyttallet og der-15 med forsøgsdyrenes immunforsvar.
Tabel III
Immunstimulering.
20 Forhold mellem forsøgsgruppens og kontrolgruppens leukocyttal.
25 30 35 9
DK 154832 B
Forbindelse 200 mg 50 mg ifølge eks.
5 1 1,55 1,70 3 1,82 1,42 6 1,65 1,15 8 b 1,38 1,26 9 1,82 1,32 10 2,06 0,92 16 1,50 1,30 in 19 1,36 1,00 1 20 1,51 1,23 21 1,30 1,11 27 1,53 1,17 27 a 1,66 1,19 27 d 1,78 1,40 27 e 1,36 1,30 28 1,80 1,26 15 28 a 1,30 1,09 28 b 1,55 1,20 29 b 1,40 1,00 29 d 1,30 1,00 29 e 1,50 1,15 29 f 1,26 1,09 30 a 1,34 1,40 30 b 1,31 1,22 20 30 c 2,21 1,70 30 d 1,50 1,08 31 1,41 1,13 32 1,50 1,50 25 b) Resistensforøgelse overfor infektion med Candida Albicans.
Voksne NMRI-mus af hunkøn med en legemsvægt på 25-30 g inficeres med Candida Albicans - 219. Med henblik herpå indgives intravenøst en suspension af ca. 300.000 kim i 0,2 ml fysiolo-30 gisk kogsaltopløsning pr. dyr. 1 time efter administreeres 50 mg 2-[2-cyanazi ridinyl-{1)]-2-[2-carbamoylazi rid i ny1 -(1)]-propan (eks. 1) pr. kg. legemsvægt oralt ved hjælp af en spise-rørssonde, idet forbindelsen er opløst i 10 ml 0,1% methylhy-droxyethylcellulose. Kontrolgruppen modtager den samme opløs-35 ning uden indhold af den aktive forbindelse.
Efter 6 dage er 18 ud af de 30 dyr i kontrolgruppen døde, medens kun 3 ud af de 30 dyr i forsøgsgruppen er døde, hvilket 10
DK 154832B
svarer til en overlevelsesrate på 90% og tydeligt viser den resistensforøgende virkning. In vitro-forsøg viser, at forbindelsen l,l-bis-[2-cyanaziridinyl-(l)-]-cyklohexan ifølge eksempel 32 ingen fungistatisk virkning har overfor Candida Al-5 bicans.
3. Toksicitet
Den akutte toksicitet (LD 50) af forbindelsen l,l-bis-[2-cyan-10 aziridinyl-(l)]-cyklohexan ifølge- eksempel 32 ved en enkelt intraperi toneal indgivelse andrager 2550 mg/kg for rotter og 2270 mg/kg for mus. I tilfælde af oral indgivelse til rotter opnås værdien 3100 mg/kg. Disse værdier ligger langt over de farmakologisk virksomme doseringer (0,5-50 mg/kg legemsvægt).
15
Fremstillingen af de hidtil ukendte aziridinderivater illustreres i de følgende eksempler.
Eksempel 1 20 2-/2-cyanaziridinyl- (l)7-2-/2-carbamoylaziridinyl- (l^-P^opan.
En blanding af 68,0 g 2-cyanaziridin, 116 g acetone og 36,5 g tri= ethylamin opbevares i 10-12 dage ved stuetemperatur. Man frasuger 25 de dannede krystaller, eftervasker med en smule eddikeester/ether 1:1 og omkrystalliserer fra eddikeester eller acetone under tilsætning af aktivt carbon. Man opnår 28,0 g (^29% af teoretisk) 2-/2-cyanaziri= dinyl-(l27-2-/2-carbamoylaziridinyl-(l)7-propan med smeltepunkt 156-158°C.
30
Eksempel 2 2-/?-cyanaziridinyl- (l_)7-2-/2’-carbamoylaziridinyl- (127-propan.
J5 En blanding af 34,0 g 2-cyanaziridin, 58,0 g acetone og 18,0 g tri= ethylamin opvarmes i 100-120 timer til 40°C. Efter oparbejdning analogt med eksempel 1 opnår man 14,0 g (~29$ af teoretisk) 2-/7-cyan= aziridinyl-(l]7-2-/2-carbamoylaziridinyl-(l]7-ProParL me(3- smeltepunkt 156-158°C.
1 1
DK 154832 B
Eksempel 3 2-/7-cyanaziridinyl-(l27-2-/2-carbamoylaziridinyl-(l_)7-pz‘opan.
5 Moderluden fra det ifølge eksempel 1 eller eksempel 2 opnåede råkryst allis at inddampes i vakuum. 25 g af den honninggule til brune rest kromatograferes på aluminiumoxid (A120^, basisk, aktivitetstrin III) med eddikeester. De rene fraktioner inddampes i vakuum, og den til dels krystalliserende rest findeles med ether og frasuges (10,3 g).
10 Efter omkrystallisation fra ca. 20-25 ml eddikeester opnår man 8,2 g 2-/7-cyanaziridinyl-(l}7-2-/2,-carbamoylaziridinyl-(l)7--propan med smeltepunkt 96-98°C. Da dette materiale viser samme bruttosammen-sætning og strukturformel som den ifølge eksemplerne 1 og 2 opnåede forbindelse, må der være tale om en stereoisomer form.
15
Eksempel 4 2-/2-cyanaziridinyl- (lJi7-2-/2-carbamoylaziridinyl- (ll7-propan.
20
En opløsning af 5,4 g 2-cyanaziridin, 4,3 S 2-carbamoylaziridin og 11,6 g acetone opvarmes i 100-120 timer til 40°0. Derefter inddampes der i vakuum, og den brune rest omkrystalliseres fra eddikeester under tilsætning af aktivt carbon. Man opnår 1,36 g (7»14$ af teoretisk) 25 2-/I-cyanaziridinyl-(l>)7-2-/2-carbamoylaziridinyl-(l27-propan med smeltepunkt 154-157°C.
Eksempel 5 30 2-/7-cyanaziridinyl-(l27-2-/2-carbamoylaziridinyl-(l27-flnor-propan.
En blanding af 6,8 g 2-cyanaziridin og 7,6 g fluoracetone tilsættes under køling til 10-12°C 0,6 ml triethylamin. Efter 2 dages henstand ved stuetemperatur kromatograferes der på basisk aluminiumoxid (akti-35 vitetstrin III, elueringsmiddel i rækkefølge: heptan, ether/eddike= ester). Den til at begynde med olieagtige inddampningsrest fra de materialeholdige fraktioner krystalliserer ved gnidning med ether/ eddikeester. Man opnår 0,9 g 2-/5'-cyanaziridinyl-(l)7-2-/^-carbamoyl= aziridinyl-CiyT-l-fluor-propan med smeltepunkt 136-137°C.
DK 154832 B
12 På analog måde opnår man ud fra a) 2-cyanaziridin og chloracetone i nærværelse af triethylamin 2-/2'-cyanaziridi n- (1^7-/2-carbamoyl- (l)7-l-chlor-propan 5 med smeltepunkt 145°C under dekomponering,
Eksempel 6 a-/2-cyanaziridinyl- (lJ7’-a-/2-carbamoylaziridinyl- (l)7-propionsyre= 10 ethylester.
Opløsninger af henholdsvis 3,4 g 2-cyanaziridin og 2,9 g pyrodruesy-reethylester i 5 ml ether blandes under køling til ca. 10°C forsigtigt med hinanden. Derpå tilsætter man under yderligere køling til 15 ca. 20°C dråbevis 1,5 ml triethylamin. Efter 1-2 timers henstand ved stuetemperatur inddamper man i vakuum og kromatograferer på basisk aluminiumoxid (aktivitetstrin III, euleringsmiddel i rækkefølge: heptan, ether, eddikeester). Efter inddampning af de materialehol-dige fraktioner opnår man 3,6 g a-/2-cyanazirid-inyl-(l_}7-a-/2'-carba= 20 moylaziridinyl-(lJ7-p^,0Pionsyree^yles^er som ei1 svagt gullig sirup.
2 5 2-/2-cyanaziridinyl- (l_)/-2-/2-carbamoylaziridinyl- (lJ7-u-hexan.
En blanding af 6,8 g 2-cyanaziridin, 10,0 g hexanon-2 og 2,5 ml tri= ethylamin lades henstå i 28 dage ved stuetemperatur. Man inddamper i vakuum og kromatograferer resten på basisk aluminiumoxid (aktivi-30 tetstrin III, elueringsmiddel: heptan/eddikeester 9:1 til 6:4). Den efter inddampning af de materialeholdige fraktioner opnåede farveløse til svagt gullige sirup krystalliserer delvis efter længere tids hen- 35
,3 DK 154832 B
stand. Efter gnidning med ether opnår man 1,5 g 2-/2-cyanaziridinyl-(l_]7-2-/2-cart)amoylaziridinyl-(l)7-u--hexan med smeltepunkt 129-131°C.
Eksempel 8 5 3-/2-cyanaziridinyl- (l27-5-/2’-carbamoylaziridinyl- (l_}7-pentan.
En "blanding af 6,8 g 2-cyanaziridin, 8,6 g diethylketon og 5 ml tri= ethylamin lades henstå i 28 dage ved stuetemperatur. Man inddamper i vakuum og kromatograferer resten på basisk aluminiumoxid (aktivi-tetstrin III, elueringsmiddel: til at begynde med ether med stigende mængde eddikeester, derpå eddikeester). Den efter inddampning af de materialeholdige fraktioner opnåede faste rest omkrystalliseres fra en smule eddikeester under tilsætning af ether. Man opnår 2,1 g 3-/2-cyanaziridinyl-(l_)7-3-/2-carbamoylaziridinyl-(l)7-pentan med smeltepunkt 108-112°0.
På analog måde opnår man ud fra a) 2-cyanaziridin og butanon-2 i nærværelse af triethylamin 2 0 2-/2-cyanaziridinyl- (l)7-2-/2-carbamoylaziridinyl- (l_)_7-butan som farveløs til svagt gullig sirup, b) 2-cyanaziridin og heptanon-4 i nærværelse af triethylamin 25 4-/2-cyanaziridinyl-(l27-4-/2-carbamoylaziridinyl-(l)7-n-heptan som gullig sirup, c) 2-cyanaziridin og lævulinsyreethylester i nærværelse af triethyl= amin γ-^-cyanaziridinyl-(1^7-y-/2-carbamoylaziridinyl-(l}7-valeriane= syreethylester.(smp. 146-150°C).
Eksempel 9 35 l-/2-cyanaziridinyl- (lJ7-l-/^-carbamoylaziridinyl- (l)7-l-cyklopro= pylethan.
En blanding af 3,4 g 2-cyanaziridin, 4,2 g cyklopropylmethylketon og 2,5 ml triethylamin opbevares i 36 dage ved stuetemperatur. Man ind- 1 k
DK 1 54832 B
damper i vakuum og kromatograferer resten på "basisk aluminiumoxid (aktivitetstrin III, elueringsmiddel i rækkefølge: heptan, ether og eddikeester). Den efter inddampning af de materialeholdige fraktioner opnåede krystallinske rest omkrystalliseres fra en smule eddike= 5 ester under tilsætning af ether. Man opnår 3,1 g l-/£-cyanaziridi= nyl-Cl^Z-l-Z^-carbamoylaziridinyl- (l_}7-l-cyklopropyl-ethan med smeltepunkt 105-110°C.
Eksempel 10 10 _ _ l-/2-cyanaziridinyl-(l]_7-l-/2-carbamoylaziridinyl- (l_]7-cykLohexan.
50 g af en blanding af 2-cyanaziridin og cyklohexan opbevares i ca. 25-30 dage ved stuetemperatur. Den ved· kradsning med en glasstav el-15 ler ved hjælp af podning opnåede farveløse krystalgrød gnides med ether. Krystallerne frasuges og omkrystalliseres fra methanol. Man opnår 11,0 g l-/£-cyanaziridinyl-(lJ7-l-Z2-carbamoylaziridinyl-(l)7- cyklohexan med smeltepunkt 191-193°C.
20 Eksempel 11 l-/2-cyanaziridinyl- (l^-l-Z^-carbamoylaziridinyl- (l)/-cyklohexan.
5,0 g af en blanding ifølge eksempel 10 opvarmes i ca. 40 timer til 60°C. Den let honningfarvede krystalgrød gnides med ether, frasuges, 2 5 og resten omkrystalliseres fra en smule methanol. Man opnår 1,1 g 1-/2-eyanaziridinyl-(l_)_7-l-Z2-carbamoylaziridinyl-(l]7-cyklohexan med smeltepunkt 190-192°C.
Den i eksempel 10 og 11 benyttede blanding af 2-cyanaziridin og cyklo= 3 0 hexanon opnås ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.309*529 ved omsætning af pentamethylen-oxaziridin med acrylonitril.
Eksempel 12 35 1-/2-eyanaziridinyl- (1)/-1-/2-carbamoylaziridinyl- (l]7-cyklohexan.
15
DK 154832 B
En blanding af 3,4 g 2-cyanaziridin og 2,45 g cyklohexanon opvarmes i 40 timer til 60°C. Efter oparbejdning analogt med eksempel 11 opnår man 0,9 g (15,5$ af teoretisk) l-/cyanaziridinyl-(l)/-l-Zcarbamoyl= aziridinyl-(l/7-cyklohexan med smeltepunkt 189-191°0.
5
Eksempel 13 l-/2-cyanaziridinyl- (1)/-1- /2-carbamoylaziridinyl- (l/7-cyklohexan.
10 En opløsning af 0,68 g 2-oyanaziridin, 0,86 g 2-carbamoylaziridin og 0,98 g cyklohexanon i 25 ml acetonitril opvarmes i ca. 100 timer til 60°C. Derpå inddampes, og den brunlige rest gnides med etber og fra-suges. Efter omkrystallisation fra en smule methanol opnår man 0,28 g (12# af teoretisk) l-/2'-cyanaziridinyl-(l)7-l-Z2'-carbamoylaziridi= 15 nyl-(l_)7-cyklohexan med smeltepunkt 188-190°0.
Eksempel 14 I-/?- c yanaz ir idinyl- (l/7-l-/2-carbamoylaziridinyl- (lj/-cyklohexan.
20 0,34 g 2-cyanaziridin og 0,245 g cyklohexanon opbevares efter tilsætning af ca. 3-4 mg phenol til at begynde med i 5 dage ved stuetemperatur og opvarmes derpå i 20 timer til 60°C. Den ved køling seje, honningfarvede rest gnides med ether og noget isopropanol. Det frem-25 komne gulligt farvede bundfald frasuges og omkrystalliseres fra en smule methanol. Man opnår 0,143 g (24# af teoretisk) l-//-cyanaziri= dinyl~(l/7-l-/2-carbamoylaziridinyl-(l)7-cyklohexan med smeltepunkt 190-192°0.
3ø På lignende måde forløber omsætningen ved anvendelse af katalytiske mængder acetylchlorid eller pivaloylchlorid eller saltsyre.
Eksempel 15 l_/2-cyanaziridinyl-(1}/-1-/2-carbamoylaziridinyl-(1/7-cyklohexan.
35 “ 68,0 g 2-cyanaziridin, 98,0 g cyklohexanon og 64 ml triethylamin blandes forsigtigt, hvorved temperaturen stiger til ca. 55°C. Man lader blandingen henstå i ca. 6 dage ved stuetemperatur og frasuger derpå 16
DK 154832 B
de udfældede krystaller. Råkrystallisatet opløses i 700 ml chloroform-methanol (1:1), opløsningen filtreres, og der inddampes i vakuum til et volumen på ca. 200 ml. Man lader krystallisere i løbet af natten og opnår efter frasugning og tørring 31»7 g l-/£-cyanaziridi= 5 nyl-(l)7-l-J/2-carbamoylaziridinyl-(l_)7-cyklohexan med smeltepunkt 186-188°C.
Eksempel 16 1 q l-/2-eyanaziridinyl- (l_)7-l-/2-carbamoylaziridinyl- (127-cyklohezan.
Moderluden fra det i eksempel 15 opnåede rene krystallisat inddampes i vakuum. En del af den sirupagtige rest (ca. 25 g) krystalliseres efter nogle dage. Man findeler med ligroin under tilsætning af en smu-15 le eddikeester, frasuger og tørrer. Man opnår 5,1 g l-/£-cyanaziri= dinyl- (l27-l-/2-carbamoylaziridinyl-(l_)7-cyElohexan med smeltepunkt 86-87°C. Ved omkrystallisation fra cyklohexan af en prøve forøges smeltepunktet til 88-89°C.
Da forbindelsen har samme bruttosammensætning og strukturformel som den i de foregående eksempler opnåede forbindelse, må der være tale om en stereoisomer form.
Eksempel 17 2 5 l-/2-cyanaziridinyl-(lJ7-l-/7-carbamoylaziridinyl-(l]7-cyklopentan.
Til en ved stuetemperatur opbevaret blanding af 3,4 g 2-cyanaziridin og 4,1 g cyklopentanon sætter man i løbet af ca. 3-4 dage 2-4 dråber triethylamin. Efter ca. 15 dage kromatograferer man på basisk alumi= O Λ niumoxid (aktivitetstrin III, elueringsmiddel i rækkefølge: heptan, ether og eddikeester). Den efter inddampning af de materialeholdige fraktioner opnåede sirupagtige rest krystalliserer delvis efter nogen tid. Efter findeling med noget ether/eddikeester opnår man 0,9 g 1-/2-cyanaziridinyl-(l27-l-/2-carbamoylaziridinyl-(l_)7-cykl0Pentan med 35 smeltepunkt 132-134°C.
Eksempel 18 l-/2-cyanaziridinyl-(lj7-l-Z^-car'baiI103rla2iiridinyl-*(l27-cyklopentan.
17
DK 154832 B
Moderluden fra det ifølge eksempel 17 opnåede krystallisat inddampes i vakuum, og resten suspenderes i ether. De efter henstand natten over dannede krystaller frasuges. Man opnår 1,7 g l-/2'-cyanaziridi= nyl-(l^Z-l-Z^-carhamoylaziridinyl-(lJJ-cyklopentan med smeltepunkt 5 92-94°C. Der er åbenbart tale om en i forhold til forbindelsen opnået ifølge eksempel 17 stereoisomer form.
Eksempel 19 10 l-/2’-cyanaziridinyl-(l27-l-Z2-carbamoylaziridinyl-(l27-4-niethylcyklo= hexan.
En blanding af 6,8 g 2-oyanaziridin, 5,6 g 4-methylcyklohexanon og 5 ml triethylamin opbevares i 6 dage ved stuetemperatur. De dannede 15 krystaller fraskilles efter tilsætning af en smule ether og omkrystalliseres to gange fra ca. 50 ml eddikeester. Man opnår 1,6 g 1-/2-cyanaziridinyl-(l}7-l-/2-carbamoylaziridinyl-(l_)7-4-methylcyklo= hexan med smeltepunkt 150-151°C.
2® Eksempel 20 l~Z2~cyanaziridinyl- (lZ7-l-Z^-car’bamoylaziridiny1“ (127-4-me thoxycar-- bonylcyklohexan.
25 Til en blanding af 6,8 g 2-cyanaziridin og 7,8 g 4-methoxycarbonyl= cyklohexanon sætter man under køling til stuetemperatur 2,5 ml tri= ethylamin. Efter 2 dages henstand ved stuetemperatur kromatograferer man, på basisk aluminiumoxid (aktivitetstrin III, elueringsmiddel: til at begynde med heptan, derefter heptan/eddikeester 95:5 til 80:20)» 3Θ Efter inddampning af de materialeholdige fraktioner opnår man 5,6 g l=Z2-cyanaziridinyl- (l)7-l-Z2-ca,rbamoylaziridinyl- (l)7-4-me thoxycar-bonyl-cyklohexan som en lysegul sirup.
På analog måde opnår man ud fra 2-cyanaziridin og 35 a) 4-hydroxycyklohexanon l-Z^-cya-ttaziridinyl- (l27-l-Z2-carbamoylaziridinyl- (l27-4-hydroxy-cyklohexan;(næsten farveløs sirup) 18
DK 154832 B
Eksempel 21 1,3-bis-/2-eyanaziridinyl-(l27-l-/2-carbamoylaziridinyl-(lJ7-cyklo= hexan.
5
En blanding af 4,8 g 2-cyklohexen-l-on, 3,4 g 2-cyanaziridin og 3,5 ml triethylamin omrøres ved stuetemperatur i 4 dage. Derved bliver den til at begynde med klare opløsning uklar. Man fraskiller den øvre triethylaminfase og udrører den tilbageværende olie til at begynde 10 med nogle gange med ether, der borthældes. Derpå udrører man med butylacetat. Butylacetatekstrakten tilsættes ether, hvorved man opnår 1,25 g beigefarvede krystaller med uskarpt smeltepunkt. Den videre rensning sker ved hjælp af søjlekromatografi med basisk aluminiumoxid (aktivitetstrin III, elueringsmiddel: chloroform-methanol 15 9:1). Man opnår således 0,56 g hvidt l,3-bis-/£-cyanaziridinyl-(l)7-l-/2-carbamoylaziridinyl-(l)7-cyklohexan med smeltepunkt 74-81°C (blæredannelse).
På analog måde opnår man ud fra 2-cyanaziridin og 2-benzoylthiophen 20 _ _ /2 - c yanaz ir i d iny 1 - (1]J-/2-carl>amoylazlrldinyl-(l)J-phenyl- (2-thie= nyl)-methan med smeltepunkt 159-164°C.
25 Eksempel 22 a-/2-cyanaziridinyl- (lJ7-oc-/2-carbamoylaziridinyl- (l)7-phenyl-eddike= syre-methylester.
En blanding af 8,2 g phenylglyoxylsyremethylester, 3,4 g 2-cyanaziri- 3 0 din og 3,5 ml triethylamin omrøres i 10 minutter i et 100°C varmt bad.
Efter afkøling omrører man flere gange med ether, som borthældes, optager den etheruopløselige rest i chloroform, filtrerer med carbon og sætter ligroin til filtratet. Produktet, der skiller ud, bliver 3 5 krystallinsk med ether. Man opnår således 4,9 g a-_/2-cyanaziridinyl-(l)J-cc- J_2-carbamoylaziridinyl- (l)7-phenyleddikesyremethylester. Den yderligere rensning sker ved omfældning med eddikeester-ether. Derefter smelter råproduktet ved 74°C og skummer op ved 80°C.
På analog måde opnår man ud fra 2-cyanaziridin og 19
DK 154832 B
a) phenylacetone 2-/2-cyanaziridinyl-(l_}7'-2-/2-car'bamoylaziridinyl-(lJ_7“l-phenyl- 5 propan med smeltepunkt 112-118°C, b) 2-benzoylfuran j ø /2»cyanaziridinyl- (lJ_7-/2-carbamoylaziridinyl- (l^T-phenyl- (2- furyl)-methan med smeltepunkt 58-62°C.
Eksempel 23 15 l“/2-cyanaziridinyl-(l27-l-/2-car'bamoylaziridinyl-(l27-l-pbenyl-ethan.
En suspension af 0,3 g kaliumcarbonat i 2,4 g acetophenon og 2,7 g 2-cyanaziridin· omrøres ved stuetemperatur. Efter 3 dage udrøres der 20 flere gange med ether, og den uopløselige rest optages i eddikeester, filtreres, tilsættes ligroin, hvorved ingen krystallisation indtræ-der, og opløsningsmidlet fjernes til slut i højvakuum. Man opnår således 1,5 g olieagtig l-/2~cyanaziridinyl-(lJ7-l-/2-carbamoylaziridi= nyl-(l)7-l“Phenyl-ethan.
- 2-5
Eksempel 24 l=/2-cyanaziridinyl-(lj7-l-Z2-car'bamoylaziridinyl-(l27-l“Phenyl-propan.
3ø En suspension af 2 g basisk aluminiumoxid i 5,4 g propiophenon og 2,7 g 2-cyanaziridin omrøres ved stuetemperatur. Efter 1 uge fortynder man med methanol, filtrerer og inddamper i vakuum. Efter behandling flere gange med ether-ligroin befries resten for opløsningsmidler i højvakuum, og der opnås 0,95 g olieagtig l-/7-cyanaziridinyl-(lJJ-l-3g /2-carbamoylaziridinyl- (l_)/-l-phenyl-propan.
20
DK 154832 B
På analog måde opnår man ud fra 2-cyanaziridin og a) phenoxyacetone 2-/2-cyanaziridinyl- (l/7-2-/2-carbamoylaziridinyl- (l/7-l-pbenoxy-5 propan, der dekomponerer langsomt ved 50°C, b) p-chloracetophenon 0 l-/2-cyanaziridinyl- (l/7-l-/2-carbamoylaziridinyl- (1/7-1- (p-chlor= phenyl)-ethan som olieagtigt produkt, c) p-methylacetophenon 15 l-/2-cyanaziridinyl-(1)/-1-/2-carbamoylaziridinyl-(1/7-1-p-tolyl-ethan som olieagtigt produkt,
Eksempel 25 20 -c-- 9-/2-cyanaziridinyl-(1/7- 9-/2-C arbamoylaz iridinyl-(1/7-fluoren.
En suspension af 1,8 g fluoren-9-on i 2 ml 2-cyanaziridin og 0,7 ml triethylamin omrøres i 1 time ved 50°C, hvorved opløsning finder sted. 25
Efter 2 dage ved stuetemperatur udrøres der flere gange med ether, den tilbagehlivende fedtede masse optages i chloroform, og ekstrakten vaskes med vand og tørres og inddampes. Resten bliver krystallinsk med ether. Man opnår således 0,4 g 9-/2-cyanaziridinyl-(1/7-30 g_//_carbamoylaziridinyl-(l/7-fl'u.oren med smeltepunkt 140°C.
Eksempel 26 a_/2-cyanaziridinyl-(l/7-a-/7-carbamoylaziridinyl-(l/7-<iipbenylmethan.
35 21
DK 154832 B
På analog måde omsætter man benzophenon med 2-cyanaziridin i nærværelse af triethylamin og opnår efter søjlekromatografisk rensning en højere-smeltende fraktion (smeltepunkt 171-174°C) og en lavere-smel-tende fraktion (fra 78°C blæredannelse) af a-/2-cyanaziridinyl-(1_)7-5 a-/2-carbamoylaziridinyl- (l^Z-dipiienylmethan.
Eksempel 27 l~/2~eyanaziridinyl-(1)7-1“/2-carbamoylaziridinyl-(1^7“ ethan.
10
Til en opløsning af 8,2 g 2-cyanaziridin og 2,8 ml triethylamin i 15 ml eddikesyreethylester sættes 2,6 g acetaldehyd, og den dannede reaktionsblanding omrøres derpå i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsforløbet følges tyndtlagskromatografisk ("MERCK DC"-færdigplader lg kiselgel "60 E 254"? elueringsmiddel: acetonitril/chloroform/cyklo= hexan 5:5:1, sprøjtereagens 0,5% opløsning af p-dimethylaminobenzal= dehyd i n-butanol/ethanol/konc. saltsyre 6:1:0,1). Derpå fraskilles den udskilte krystalgrød ved hjælp af filtrering, vaskes med en smule eddikeester eller ether og omkrystalliseres fra alkohol. Man opnår 2ø 3s» 4 g l-/?-cyanaziridinyl-(l27-l-Z2-carbamoylaziridinyl-(l)7-ethan med smeltepunkt 170-172°C.
På analog måde opnår man ud fra 2-cyanaziridin og 2§ a) isobutyraldehyd 1-7,2-cyanazir idinyl- (l]7-l-Z^-carbamoylaziridinyl- (l)7-2-me thyl-propan med smeltepunkt 196-197°C, 30 b) formaldehyd l-/2-cyanaziridinyl-(1)7 -l-/2-carbamoylaz iridiny1-(l)7-me than med smeltepunkt 132-135°C, 35 c) trimethylacetaldehyd 1-^2-cyanaziridinyl-(ll7-l-/2-carbamoylaziridinyl-(1^7-2,2-dime= thyl-propan med smeltepunkt 164-166°C, 22
DK 154832 B
d) propionaldehyd l-/2-cyanaziridinyl- (1)7-1- /^-carbamoylaziridinyl- (l)7-propan med smeltepunkt 168-169°C, 5 e) butyraldehyd l_^2_cyanazir idinyl- (lJ7-l-Z2-carbamoylaziridinyl- (lJT’-'b'U-tan med smeltepunkt 167-l69°C, 10 f) 2-ethylbutyraldehyd l-/2-cyanaziridinyl-(l^J-l-Z^-carbamoylaziridinyl-(l)J-2-ethyl-butan, g) methoxyacetaldehyd 15 l_/2-cyanaziridinyl- (l_}/-l-/^-carbamoylaziridinyl- (lJ7-2-methoxy-ethan med smeltepunkt 192-193°C} 20 h) 3-methoxypropionaldehyd l-/2-cyanaziridinyl-(iZZ-l-Z^-carbamoylaziridinyl-(l)/-3-me thoxy-propan med smeltepunkt 148-150°C.
25
Eksempel 28 3-/2-cyanaziridinyl- (lJ7-3-Z2-carbamoylaziridinyl- (l_)_7-tetrahydno= thiapyran.
30 Til en opløsning af 6,8 g 2-cyanaziridin og 1,7 ml triethylamin i 12 ml ethylacetat sættes 5»8 g tetrahydrothiapyron-(3), og den dannede reaktionsblanding omrøres i 24 timer ve.d stuetemperatur. Reaktionsforløbet følges tyndtlagskromatografisk (sammenlign eksempel 27). Derpå frasuges den udskilte krystalgrød, og den udvaskes grundigt 35 flere gange med ethylacetat og tørres. Man opnår 4,3 g 3-/2-cyanazi= ridinyl- (l_)7-3-Z2-carbamoylaziridinyl- (1)7-tetrahydrothiapyran med smeltepunkt 178-180°C.
På analog måde opnår man ud fra 2-cyanaziridin og 23
DK 154832 B
a) tetrahydropyranon-(4) 4-/2-cyanaz ir idinyl- (l27-4-/2-carbamoylazir idinyl- (ijj-trahyd: 5 pyran med smeltepunkt 162-165°C, b) eyklohexancarboxaldehyd 1 o /£-cyanaziridinyl- (1)7“/2-carbamoylaziridinyl- (l)7-cyklohexyl- methan med smeltepunkt 214-215°C, c) cyklobexandion- (1,4) 15 l-/2-cyanaziridinyl- (1J/-1-/2-carbamoylaziridinyl- (1/7-cykl ohexs non-(4) med smeltepunkt 108-109°C, 20 Eksempel 29 /2-cyanazir idinyl- (l/7-/^-carbamoylaziridinyl- (lJ7-pkenyl-me tlian.
En blanding af 3,4 g 2-cyanaziridin, 2,6 g benzaldehyd og 1 ml tri-- ethylamin boldes i 10 timer ved 60°C. Efter afkøling udvaskes den 2 5 til en fast krystalmasse størknede reaktionsblanding med ethylaceti eller ether, og det faste materiale fraskilles ved hjælp af filtrering og tørres. Efter omkrystallisation fra ethylacetat opnår man 2,2 g 7?-cyanaziridinyl-(l_}7-Z2,-carbamoylaziridinyl-(iJZ-plienyl-me: than med smeltepunkt 158-160°C.
30 På analog måde opnår man ud fra 2-cyanaziridin og a) cyklohexancarboxaldehyd 35 /i?-cyanaz ir idinyl- (l27-/2-carbamoylaziridinyl- (l/T-cyklohexyl- methan med smeltepunkt 213-216°C,
DK 154832 B
24 b) 4-chlorbenzaldehyd /2-cyanaziridinyl- (l/7-/2-carbamoylaziridinyl- (1/7- (4-chlorphenyl )-methan _ med smeltepunkt 189-192°C,
D
c) 4-dimethylaminobenzaldehyd /2-cyanaziridinyl- (l/7-/2-carbamoylaziridinyl- (1/7- (dimethylamino-phenyl) -me than 10 med smeltepunkt 204-206°C, d) furfuro1 /2-cyanaziridinyl-(l/7-/2-carbamoylaziridinyl-(l/7-/fnryl-(2 /7- 1 5 methan med smeltepunkt 171-173°0, e) thiophen-(2)-aldehyd /2-cyanaziridinyl-(l/7-/2-carbamoylaziridinyl-(l/7-/thienyl- (2/7- methan med smeltepunkt 182-185°C, f) 3-nitrobenzaldehyd 2 5 /2-cyanaziridinyl- (1/7-/7-carbamoylaziridinyl- (1/7- (3-nitr o- phenyl)-me than med smeltepunkt 180-183°C.
Eksempel 30 30 /2-cyanaziridinyl- (lJ7“/7”Carbamoylaziridinyl- (l_27- (3-nitro-phenyl )- methan.
Til en opløsning af 10,2 g 2-cyanaziridin og 3 ml triethylamin i 30 35 ml ethylacetat sættes 11,3 g 3-nitrobenzaldehyd, hvorpå reaktionsblandingen omrøres i 80 timer ved stuetemperatur. Derpå frasuges det udskilte krystallinske materiale, vaskes med ether og omkrystalliseres fra ethylacetat. Man opnås 6,7 g /2-cyanaziridinyl-(1/7-/7-carbamoylaziridinyl-(1/7-(3-nitro-phenyl)-methan med smeltepunkt 181-183°C.
25 DK 154832 B
På analog måde opnår man ud fra 2-cyanaziridin og a) o-tolylaldehyd /2-cyanaziridinyl-(l27-/2-carbamoylaziridinyl-(1)7-(2-methyl-5 phenyl)-me than med smeltepunkt 158-161°C, h) 3-methoxybenzaldehyd 1 0 /2-cyanaz ir idinyl- (1_)_7 - /S"-c arbamoylaz ir idinyl- (1)J- (3-me thoxy- phenyl)-me than med smeltepunkt 161-163°C, c) 4-hydroxy-benzaldehyd 15 7^-cyanaziridinyl-(lJ7-/^-carbamoylaziridinyl-(1 ]J-(4-hydroxy-phenyl)-methan med smeltepunkt 161-163°C, 20 d) p-methoxycarhonyl-henzaldehyd ^2-cyanaziridinyl-(1}/-/2-carbamoylaziridinyl-(1)7-(4-methoxycar= b ony1-pheny1)-me than med smeltepunkt 182-185°C, 25 e) 2,5-dime thylbenzaldehyd /2-cyanaziridinyl-(l27-/2-carbamoylaziridinyl-(l)J~(2,5-dimethyl-phenyl)-me than med smeltepunkt 165-168°C, 30 f) piperonal /2-cyanaziridinyl- (1^7-/2-carbamoylaziridinyl- (1/7- (3,4-methylen= dioxy-phenyl)-methan 35 med smeltepunkt 207-209°C, 26
DK 154832 B
Eksempel 31 3-/2’-cyanaziridinyl- (l]7-3-/£-carlamoylaziridinyl- (127-1-ph.enyl-propen-(l).
5 6,6 g kanelaldehyd og 6,8 g 2-cyanaziridin koldes ved stuetemperatur i 72 timer under tilsætning af 2,5 ml triethylamin. Een til en fast krystalmasse størknede reaktionsblanding opslæmmes med eddikeester, det faste materiale frasuges, og der omkrystalliseres fra alkohol.
10 Man opnår 4,6 g 3-/£-cyanaziridinyl-(ll7-3-/7-carbamoylaziridinyl-(ll7-l-phenyl-propen-(l) med smeltepunkt 166-168°C.
På analog måde opnår man ud fra 15 a) furfurol /2-cyanaziridinyl- (ll7-/2-carbamoylaziridinyl- ((2/7-methan med smeltepunkt 171-173°C, 20 b) thiophen-(2)-aldehyd /2-cyanaziridinyl- (lJ7-/^-carbamoylaziridinyl- (1/7-/7111 eny1_ (2/7-methan med smeltepunkt 182-185°0, 25 c) 3-cyklohexen-l-aldehyd /2-cyanaziridinyl-(ll7-/7-carl:)amoylaziridinyl-(ll7-/c,ylclohexenyl- (4l7-methan 30 med smeltepunkt 195-198°C, d) 5,6-dihydro-2H-3-formyl-pyran /2-cyanaziridinyl- (117-/2-carbamoylaziridinyl-(1/7-/5,6-dihydr o- 2H-pyranyl-(3l7-methan 35 med smeltepunkt 190-192°C, 27
DK 154832 B
e) 2-oxo-bicyklo/2’, 2, l/heptan 2-/7-Gyanaziridinyl-(l_}7-2-/2-carliamoylaziridinyl-(lJ_7-"bicyklo-/2,2, lTheptan med smeltepunkt 148-151°C.
5
Eksempel 32 1.1- bis-/£-cyanaziridinyl-(l)7-cyklohexan.
10 Til en blanding af 10 g 2-cyanaziridin og 20 g cyklohexanon sætter man til at begynde med 0,5 ml etherisk saltsyre og derpå efter ca.
8-10 dage yderligere 0,5 ml etherisk saltsyre. Efter ialt 30 dages henstand ved stuetemperatur tildryppes blandingen til ca. 500 ml ether, og det udfældede bundfald frasuges. Moderluden inddampes og 15 kromatograferes på basisk aluminiumoxid (aktivitetstrin III, elue-ringsmiddel: ether og derpå eddikeester). Efter inddampning af de materialeholdige fraktioner opnår man ljl-bis-Z^-cyanaziridinyl-il} cyklohexan med smeltepunkt 105-106°C.
• 20 1 Eksempel 33 1.1- bis-/2-eyanaziridinyl-(lJ7-cyklohexan.
Til en blanding af 10 ml chloroform, 1,5 g carbontetrachlorid og 1, 25 g triethylamin sætter man 3,3 g triphenylphosphin og 2,3 g l-/2!-cya: aziridinyl-(l_)_7-l-/2-carbamoylaziridinyl-(l^Z-cyklohexan (sammenlig: eksemplerne 10-15). Suspensionen opvarmes under omrøring til ca. 50°C. Efter 6 timer inddamper man og optager resten i ether. Uopli seligt materiale frasuges, og filtratet kromatograferes på en tør 30 kiselgelsøjle med ether som elueringsmiddel. Efter inddampning af de materialeholdige fraktioner og gnidning af resten med en smule ether opnår man 0,6 g l,l-bis-/2'-cyanaziridinyl-(lJ_7-cyklohexan med smeltepunkt 105-106°0.
35 På analog måde opnår man ud fra a-/2--cyanaziridinyl-(ll/-a-i/2-carbamc ylaziridinyl-ZliAphenyleddikesyremethylester (sammenlign eksempel 22 et råprodukt, som ved kromatografi på en kiselgelsøjle med heptan/edd keester 2:1 som elueringsmiddel kan skilles i to isomere, nemlig α,α-bis-/2-cvanaziridinvl-(l)/~ohenvleddikesvremethvlester med smeltepunk
Claims (2)
10 N-C—N / 7 \ \ v Ra R2 N hvori R betyder en nitril- eller carbamoylgruppe,
15 R^ er hydrogen eller en Cj.g-alkyl-, C3_6-cykloalkyl-f Cj_3-alkoxycarbonyl-, phenyl - eller thienylgruppe, R2 er hydrogen, en vinylgruppe, som kan være substitueret med en phenylgruppe; en Cj^g-alkylgrupe, som kan være substitueret med 1-3 halogenatomer eller med en Cj_g-alkoxy- eller 20 Ci_3-alkoxycarbonylgruppe; en C3_g-cykloalkyl-, cyklohexe- nyl-, phenoxymethy1-, Ci_3~alkoxycarbonyl-, thienyl-, fu-ryl-, 5,4-dihydro-2H-pyranyl- eller phenylgruppe, som kan være substitueret med methyl-, methoxy-, dimethyl ami no-, nitro-, hydroxyl-, methoxycarbonyl” trif1uormethy1-, methy-25 lendioxygrupper eller med halogen, eller Ri og R2 sammen med carbonatomet, hvortil de er knyttet, danner en C5_g-cykloalkanring, som kan være substitueret med methyl-, methoxy-, Ci_3-alkoxycarbonyl-, hydroxy-, ethoxy-carbonyl-, methyl- eller 2-cyanaziridinylgrupper, eller 30 danner en cyklohexen-, fluoren- eller cyklohexanonring, en tetrahydrothiopyranring, en tetrahydropyranring eller en bicyklo-[2,2,l]-heptanring, kendetegnet ved, at en carbonylforbindelse med den almene formel II: 35 DK 154832 B O il (ID /C\ Ri R2 5 hvori Ri og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat af en sådan forbindelse, omsættes med 2-cyan-aziridin og 2-carbamoylaziridin i molforholdet 10:3-100:0-10, og at en carbamoylgruppe derpå eventuelt omdannes til en cya-10 nogruppe med et dehydratiseringsmiddel. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2610156 | 1976-03-11 | ||
| DE19762610156 DE2610156A1 (de) | 1976-03-11 | 1976-03-11 | 1-eckige klammer auf 2-cyanaziridinyl-(1)eckige klammer zu-1-eckige klammer auf 2-carbamoyl-aziridinyl- (1)eckige klammer zu-cyclohexan |
| DE2632517 | 1976-07-20 | ||
| DE19762632517 DE2632517A1 (de) | 1976-07-20 | 1976-07-20 | 2- eckige klammer auf 2-cyanaziridinyl- (1) eckige klammer zu -2- eckige klammer auf 2-carbamoyl-aziridinyl-(1) eckige klammer zu -propan und verfahren zu dessen herstellung |
| DE2656240 | 1976-12-11 | ||
| DE19762656240 DE2656240C2 (de) | 1976-12-11 | 1976-12-11 | Neue Aziridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK98577A DK98577A (da) | 1977-09-12 |
| DK154832B true DK154832B (da) | 1988-12-27 |
Family
ID=27186778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK098577AA DK154832B (da) | 1976-03-11 | 1977-03-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive aziridinderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4370323A (da) |
| JP (1) | JPS52111563A (da) |
| AR (1) | AR214733A1 (da) |
| AT (1) | AT351043B (da) |
| CA (1) | CA1086321A (da) |
| CH (1) | CH629770A5 (da) |
| DD (1) | DD128615A5 (da) |
| DK (1) | DK154832B (da) |
| EG (1) | EG13513A (da) |
| ES (1) | ES456632A1 (da) |
| FI (1) | FI67212C (da) |
| FR (1) | FR2343739A1 (da) |
| GB (1) | GB1518494A (da) |
| GR (1) | GR73009B (da) |
| HU (1) | HU176646B (da) |
| IE (1) | IE44640B1 (da) |
| IL (1) | IL51602A (da) |
| IT (1) | IT1076885B (da) |
| LU (1) | LU76918A1 (da) |
| NL (1) | NL177916C (da) |
| NO (1) | NO147185C (da) |
| NZ (1) | NZ183528A (da) |
| OA (1) | OA05594A (da) |
| PL (1) | PL106627B1 (da) |
| PT (1) | PT66275B (da) |
| SE (1) | SE436128B (da) |
| SU (1) | SU673167A3 (da) |
| YU (1) | YU63077A (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT386195B (de) * | 1978-08-03 | 1988-07-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten aziridin-2-carbonsaeurederivaten und ihren salzen |
| US4925835A (en) * | 1986-05-01 | 1990-05-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828024A (en) * | 1970-12-21 | 1974-08-06 | Hercules Inc | Poly(aziridine)s |
-
1977
- 1977-03-03 CA CA273,107A patent/CA1086321A/en not_active Expired
- 1977-03-06 EG EG137/77A patent/EG13513A/xx active
- 1977-03-07 FI FI770718A patent/FI67212C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 SE SE7702521A patent/SE436128B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-07 DK DK098577AA patent/DK154832B/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-07 PT PT66275A patent/PT66275B/pt unknown
- 1977-03-07 GB GB9499/77A patent/GB1518494A/en not_active Expired
- 1977-03-07 IT IT21008/77A patent/IT1076885B/it active
- 1977-03-07 IL IL51602A patent/IL51602A/xx unknown
- 1977-03-08 DD DD7700197731A patent/DD128615A5/xx unknown
- 1977-03-08 NZ NZ183528A patent/NZ183528A/xx unknown
- 1977-03-08 ES ES456632A patent/ES456632A1/es not_active Expired
- 1977-03-08 AT AT154277A patent/AT351043B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 YU YU00630/77A patent/YU63077A/xx unknown
- 1977-03-09 PL PL1977196543A patent/PL106627B1/pl unknown
- 1977-03-09 LU LU76918A patent/LU76918A1/xx unknown
- 1977-03-09 JP JP2586777A patent/JPS52111563A/ja active Granted
- 1977-03-09 GR GR52957A patent/GR73009B/el unknown
- 1977-03-09 NL NLAANVRAGE7702527,A patent/NL177916C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 US US05/776,068 patent/US4370323A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-09 HU HU77BO1654A patent/HU176646B/hu unknown
- 1977-03-09 IE IE518/77A patent/IE44640B1/en unknown
- 1977-03-09 CH CH296577A patent/CH629770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-10 NO NO770847A patent/NO147185C/no unknown
- 1977-03-10 FR FR7707061A patent/FR2343739A1/fr active Granted
- 1977-03-11 SU SU772459152A patent/SU673167A3/ru active
- 1977-03-11 OA OA56096A patent/OA05594A/xx unknown
- 1977-03-11 AR AR266818A patent/AR214733A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2657760B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| US4595693A (en) | Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists | |
| EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4009847A (en) | 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted thienyl)ureas and 1-tertiary-alkyl-3-(substituted thietyl)ureas as antihypertensive agents | |
| JPH02172975A (ja) | 新規な抗ウイルス化合物 | |
| US3852291A (en) | Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines | |
| JP2008526951A (ja) | 抗炎症活性を有するビス−（クマリン）化合物 | |
| FR2525601A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0589037B1 (en) | Indian derivative and thromboxane antagonist containing the same | |
| JPH03503889A (ja) | ＰＡＦ拮抗剤としての１Ｈ／３Ｈ‐［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジシクロアルキル／分枝アルキルカルボキサミド）‐ベンジル］イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類 | |
| JPH04334368A (ja) | 新規抗ビールス化合物 | |
| HRP980480A2 (en) | Ureido and thioureido derivatives of 4-amino-2(5h) -furanones and 4-amino-2(5h)-thiophenones as antitumor agents | |
| DK154832B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive aziridinderivater | |
| WO2017025031A1 (zh) | 一种抗病毒活性双氮氧杂环螺二酮哌嗪生物碱衍生物及其制备方法 | |
| Hann et al. | 1, 3-Anhydro-2, 4-methylene-D, L-xylitol and related compounds | |
| US4061769A (en) | Method and composition for treating hypertension | |
| IE43660B1 (en) | 3-phenyl-n-phenylsulphenyl spiro/isobenzofuran-1,4'-piperidine/and derivatives thereof | |
| HU207858B (en) | Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| US3021331A (en) | Azabenzopyridocolines | |
| JPH032116A (ja) | ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 | |
| US5530141A (en) | 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase | |
| WO1996015117A1 (fr) | Compose optiquement actif | |
| US2830008A (en) | Amines | |
| SE506380C2 (sv) | Ett nytt 5-H-bensodiazepinderivat, farmaceutiska kompositione r innehållande detsamma, förfarande för framställning av detta samt användning därav | |
| JPS6117828B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |