HU176646B - Process for producing azirinine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing azirinine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU176646B
HU176646B HU77BO1654A HUBO001654A HU176646B HU 176646 B HU176646 B HU 176646B HU 77BO1654 A HU77BO1654 A HU 77BO1654A HU BO001654 A HUBO001654 A HU BO001654A HU 176646 B HU176646 B HU 176646B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aziridinyl
cyano
carbamoyl
aziridine
mixture
Prior art date
Application number
HU77BO1654A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Wolfgang Kampe
Max Thiel
Erich Fauland
Uwe Bicker
Gottfried Hebold
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19762610156 external-priority patent/DE2610156A1/de
Priority claimed from DE19762632517 external-priority patent/DE2632517A1/de
Priority claimed from DE19762656240 external-priority patent/DE2656240C2/de
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU176646B publication Critical patent/HU176646B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új aziridin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az aziridin szerkezetű vegyületek a biológiailag aktív vegyületek közé tartoznak és mutagén (mutációkat okozó) tulajdonságaik mellett citosztatikus (sejtosztódásgátló) hatásosságot is mutatnak. A 110492 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás közli, hogy a 2-cián-aziridin-származékok, melyekben az aziridin-nitrogén acilezve van, állatkísérletekben kisfokú toxieitás mellett többé-kevésbé citosztatikus hatásúak.
A 25 28 460 0 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírják, hogy az l-karboxamido-2-cián-aziridm intravénásán alkalmazva citosztatikus hatás mellett immunstimuláló hatást is kifejt, amit közel változatlan vörösvérsejtszám mellett a leukociták és lxmfociták számának nagyfokú emelkedése, valamint az ellenanyagképző lépsejtek felszaporodása mutat.
Mivel más citosztatikumok többnyire immunszuppresszív anyagokként hatnak és így a testileg egyébként is legyengült rákos betegek fogékonyságát egyéb betegségekkel szemben fokozzák, ezért az l-karboxamido-2-cián-aziridin elvileg nagyon értékes. Ezen anyag hátránya azonban, hogy savval szemben kevéssé ellenálló és emiatt gyakorlatilag csak intravénásán alkalmazható és pufferezett vizes oldatban is csak rövid ideig tartható el. Ezért kellett egyéb olyan 2-cián-aziridin-szánnazékokat találni, amelyek azonos vagy nagyobb citosztatikus és/vagy immunstimuláló hatás mellett stabilak és adott esetben orálisan is alkalmazhatók.
Ezt a feladatot az alábbiakban leírt I általános 5 képletű új aziridin-származékokkal oldottuk meg, ahol a képletben
R jelentése nitrilcsoport, vagy karbamoilcsoport,
Rf jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, fenilcsoport, vagy etoxi-karbonil-csoport,
R2 jelentése «.hidrogénatom, 1—4 szénatomos > alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal, vagy etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, cíklohexenilcsoport, ben- > zil-csoport, fenil-csoport, amely adott esetben halogénatommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, dimetil-amino-csoporttal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, cianocsoporttal, trí-
Ϊ fluormetilcsoporttal, vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített, fenoxi-metil-csoport, cinnamilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, vagy dihidropiranilcsoport, vagy Rí és R2 jelentése a szénatommal együtt i 5—8 szénatomos cikloalkángyűrű, amely adott esetben metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal,
2-ciano-aziridinil-csoporttal helyettesített, bicikloheptán, fluorén, tetrahidro-tia-pirán vagy tetrahidropirán.
Az alkilcsoport — az alkoxicsoportban is - különösen metil- vagy etilcsoport, amennyiben egyéb csoportról nem teszünk említést.
A cikloalkilcsoport előnyösen ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Halogénatom alatt a fluor-, klór- és brómatomot értjük, ezek közül előnyben részesítjük a klóratomot.
A találmány tárgyát képezik továbbá az I általános képletű vegyületek összes izomer alakjai, amelyek az aszimmetrikus szénatomok, valamint nitrogénatomok jelenléte miatt keletkeznek.
Az I általános képletű vegyületek erélyes immunstimuláló és daganatgátló tulajdonságokat mutatnak, a csontvelőt és a retikuloendoteliális rendszert a vörösvérsejt-sor sejtjeinek fokozott képzésére és e sejteknek a perifériás vérpályába való kiárasztására ingerük és ezáltal erősítik a baktériumos fertőzésekkel szembeni ellenállást. Ezenfelül e vegyületek az immunrestaurációt is elő tudják idézni.
A találmányunk szerinti vegyületek kancerosztatikus és immunstimuláló hatását az alábbi táblázatok szemléltetik.
a) Kancerosztatikus hatás
A találmányunk szerinti vegyületeket beadva, transzplantált tumorok növekedésének következő szignifikáns gátlását értük el (patkányokon vizsgálva):
I. táblázat
Walker-carcinoma 256
Hatóanyag . (az alábbi példa szerinti vegyület) Dózis mg/kg Tumor súlya/g Különbség %
10. példa 10,0 7,9 - 6,0
50,0 5,0 -41,7
100,0 4,5 -46,9
Kontroll - 8,5 —
1. példa 5,0 11,8 -27,1
50,0 12,1 -25,4
100,0 15,6 - 4,1
Kontroll — 16,2 __
II. táblázat
DC-carcinoma-szarkóma
Hatóanyag (az alábbi példa szerinti vegyület) Dózis mg/kg Tumor súlya/g ' Különbség, %
10. példa 100 10,9 -40,0
50 11,0 -38,5
1. példa 300 9,8 -45,0
150 5,9 -67,0
Kontroll _ 17,9 —
Immunstimuláló hatás
A találmányunk szerinti vegyületekkel kezelt és a kezeletlen (kontroll) patkányok leukocitái számának az aránya 50, ill. 200 mg/kg testsúly dózis alkalmazása esetén a következő:
III. táblázat
Hatóanyag (az alábbi példa szerinti vegyület) Leukocita szám kezelt/kezeletlen állat
200 mg/kg testsúly 50 mg/kg testsúly
1. 1,55 1,70
3. 1,82 1,42
6. 1,65 1,15
8.b) 1,38 1,26
9. 1,82 1,32
10. 2,06 0,92
16. 1,50 1,30
19. 1,36 1,00
20. 1,51 1,23
21. 1,30 1,11
26. 1,20 1,25
26.a) 1,30 1,00
27. 1,53 1,17
27.a) 1,66 1,19
27.d) 1,78 1,40
27.e) 1,36 1,30
i
III. táblázat folytatása
Hatóanyag (az alábbi példa szerinti vegyület) Leukocita szám kezelt/kezeletlen állat 5
200 mg/kg testsúly 50 mg/kg testsúly
28. 1,80 1,26
28.a) 1,30 1,09 10
28,b) 1,55 1,20
29.b) 1,40 1,00 15
29.d) 1,30 1,00
29.e) 1,50 1,15
29.0 1,26 1,09 20
30.a) 1,34 1,40
30.b) 1,31 1,22 25
30.c) 2,21 1,70
3O.d) 1,50 1,08
31. 1,41 1,13 30
32. 1,50 1,50
Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk 35 elő, hogy önmagában ismert módon valamely II általános képletű karbonilvegyűletet — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — vagy ennek egy reakcióképes származékát 2-cián-aziridinnel és 2-karbamoil-aziridinnel reagáltatjuk 10 :3—100 :0—10 mól- 40 arányban, majd kívánt esetben egy karbamoilcsoportot dehidratálószerrel nitrilcsoporttá alakítunk át.
A találmány szerinti eljárást a reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben, például 45 etil-acetátban, dietil-éterben, toluolban, díoxánban, etilénglikol-dimetil-éterben vagy acetonitrilben hajtjuk végre, bár sok esetben az oldószer hozzáadását elhagyhatjuk, mivel a kiindulási karbonilvegyület is szolgálhat oldószerként. 50
A találmány szerinti eljárásnál szerves vagy szervetlen bázisok, mint például trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, diaza-biciklooktán, vízmentes kálium-karbonát, magnéziumkarbonát, magnézium-oxid vagy bázikus alumí- 55 nium-oxid hozzáadásával a reakciók meggyorsíthatók, kismennyiségű, az aminálképződést szokásosan meggyorsító savas katalizátort is alkalmazhatunk, például szervetlen vagy szerves savakat, savkloridokat, fenolokat vaw ammóniumsókat. Az el- É0 járást általában 0°—100 C, előnyösen 20°—60 °C között hajtjuk végre. A várakozásnak megfelelően a reakciósebesség annál kisebb, minél alacsonyabb a reakcióhőmérséklet, másrészt alacsony hőmérsékleten kevesebb mellék- és bomlástermék képződik. gj
A sztöchiometriából adódóan az eljárásnál a karbonilvegyület és az aziridin mólaránya 10:20, amelynél egyúttal a kitermelés is a legkedvezőbb. Másrészt a mólarány változtatásával a kitermelés nem változik olyan mértékben, hogy ne lehetne az egyik vagy a másik komponenst bizonyos fölöslegben alkalmazni. Ezért drága karbonilvegyületeknél, vagy ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R nitrilcsoportot jelent, a 2-cián-aziridínt fölöslegben alkalmazzuk. Olcsóbb karbonilvegyületekből kiindulva azok egyidejűleg oldószerként is használhatók és ezért bizonyos fölöslegben alkalmazzuk őket.
2-Karbamoil-aziridint különösen akkor használunk, ha a karbonilvegyület reaktív származékából indulunk ki, vagy vízmegkötő reagens jelenlétében dolgozunk.
Általában a karbonilvegyület(2-cián-aziridin)2karbamoil-aziridin mólaránya előnyösen 10:3-20:0—10, normál karbonilvegyületeknél a 10:15-20:0, illetve reaktív karbonilvegyületeknél a 10 :10-15 :10 mólarányokat részesítjük előnyben. Olyan vegyületek előállításánál, ahol R nitrilcsoportot jelent, a karbonilvegyület(2-cián-aziridin) kedvező mólaránya 10:3—10:100, előnyösen 10:50-100 és a karbonilvegyület helyett közbenső termékként képződő olyan I általános képletű vegyületet is alkalmazhatunk, ahol R karbamoilcsoportot jelent.
A II általános képletű karbonílvegyületek reaktív származékai alatt például ketálokat, acetálokat, dihalogénvegyületeket értünk. Ezen II általános képletű reaktív származékok és a 2-cián-aziridin reakciója savmegkötőszerek hozzáadása útján katalizálható.
Savmegkötőszerekként szerves és szervetlen bázisok, mint például diizopropil-etil-amin, szilárd kálíum-hidroxíd, bárium-hidroxid, kálium-karbonát, magnézium-oxid vagy ezüst-karbonát jönnek tekintetbe.
A karbamoilcsoport dehidratálására alkalmas reagensek közé tartozik például a metánszulfonsav-klorid, benzolszulfonsav-klorid, toluolszulfonsav-klorid, klór-hangyasav-etil-észter, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, foszforil-(tri)-klorid, foszfor-pentaklorid vagy trifenil-foszfln/tetraklór-metán.
2-Cián-aziridmt 2,3-dibróm-propionitrilből és ammóniából állíthatunk elő K. Burzin és munkatársai szerint (Angew. Chem. 84, 108 /1972/). A 2-karbamoil-aziridin előállítását E. Kyburz és munkatársai írják le (Helv. 49, 359 /1966/).
Immunstimuláló és daganatgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása mellett vízben vagy olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk, vagy kapszulákba töltjük. Mivel a hatóanyag nem saválló, a készítményt csak a lúgos kémhatású vékonybél-közegben oldódó bevonattal látjuk el, vagy megfelelő hordozóanyagot, mint például magasabb szénatomszámú zsírsavat vagy karboxi-metö-cellulózt keverünk hozzá. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymdekulasújyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulasúlyú polimerek (mint polietilénglikolok), az orálisan adagolandó készítmények szükség esetén ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak.
Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely injekciós oldatokhoz szokásosan használt adalékokat, mint stabilizáló-, oldódást fokozó szereket vagy gyengén aíkálikus puffért tartalmaz. Hyen adalékanyag például a foszfát- vagy karbonátpuffer, etanol, komplexképző vegyületek (mint etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem-mérgező sói), nagymolekulasúlyú polimerek (mint folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozása céljából.
A példákban megnevezett vegyületeken kívül a találmány szerint előnyben részesített vegyületek a következők:
1. 2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-hidroxi-propán
2. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoilaziridinil-(l)]-l-ciano-etán
3. 4-[2-cián-aziridinil-(l)]-4-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2,6-dimetil-n-heptán
4. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbainoil-aziridinil-( 1)]- l-ciklopentil-3-metil-bután
5. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-1 -ciklohexil-n-bután
6. [2-cián-aziridinil-( 1)]-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-diciklopropil-metán
7. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-diciklopentil-metán
8. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklopentil-ciklohexil-metán
9. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-1 -[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-1 -ciklopentil-2-ciklohexil-etán
10. 1 -[2-cián-aziridinil-(l)]-1 -[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2-etoxi-karbonil-ciklohexán, olvadáspont 123-126 °C
11. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-indán
12. 1 -[2-cián-aziridinil-( 1)]- l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2-ciklohexén
13. l-[2-cián-aziridinil(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]- 1-p-hidroxi-fenil-etán
14. [2-cián-aziridüiil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexil-fenil-metán
15. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-di[tienil-(2)]-metán
16. 4-[ 2-cián-aziridinil-( 1 )]-4-[ 2-karb amoil-aziridinil-(l)]-tetrahidrotiapirán
17. 4-(2-cián-aziridinil-(l )]-4-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-1 -me til-piperidin
18. 4-[2-cián-aziridinil-(l)]-4-[ 2-karbamoil-aziridinil>(l)]-l-etoxi-karbonil-metil-piperidin
19. 4-[2-cián-aziridinil-(l)]-4-[2-karbamoilaziridinil-(l)]-1 -acetil-piperidin
20. 3-[2-cián-azíridinil-(l)]-3-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-tetrahidropirán
21. l-[2-cián-aziridinjl-(l)]- l-[2-karbainoil-aziridinil-(l)]-l-[furil-(2)]-etán
22. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)J-l-[tienil-(2)]-etán
23. 1 l-[2-cián-azÍridinil-(l)]-l l-[2-karbamoil-aziridmil-(l)]-6-H-dibenz[b,e]oxepin
24. l-[2-cián-aziridmil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-( l)]-2,2,2-triklór-etán
25. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-ecetsav-etil-észter
26. l-[2-cián-aziridinil-(l)]- l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2-fenil-etán
27. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-(4-hidroxi-metil-fenil)-metán
28. 1 -[2-cián-aziridinil-( 1)]-1 -[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-propén-(2)
29. 2-/[2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoilaziridinil-(l)]-metil/-pirrol
30. 3-/[2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-metil/-piridm
31. 4-/[2-cián-aziridinil-(l)]-[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-metil/-piridm-l-oxid
32. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-
- aziridinil-( 1)]-1 -fenil-2-ciano-etán
33. 1 ,l-bisz[2-cián-aziridinil-(l )]-etán, olvadáspont 143—145 °C
34. 2,2-bisz[2-cián-aziridiml-(l)]-propán, olvadáspont 84-86 °C
35. α,α-bisz[2-cián-aziri dinil-( 1 )]-toluol, olvadáspont 118-121 °C
A találmányt közelebbről megvilágítják a következő példák:
1. példa
2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-propán
68,0 g 2-cián-azíridin, 116 g aceton és 36,5 g trietil-amin keverékét 10—12 napig szobahőmérsékleten tartjuk. A képződött kristályokat leszívatjuk, kevés etil-acetát/éter 1 :1 arányú elegyével mossuk és aktív szén hozzáadása mellett etil-acetátból vagy acetonból kristályosítjuk. 28,0 g (az elméletinek körülbelül 29%-a) 156—158 °C olvadáspontú
2- [ 2- cián-aziridinil-( 1 )]-2-[ 2- karbamoil-aziridinil-(l)J-propánt kapunk.
2. példa
2-[2-Cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-propán
34,0 g 2-cián-aziridin, 58,0 g aceton és 18,0g trietil-amin keverékét 100-120 óráig 40°C-on melegítjük. Az 1. példában leírtak szerinti feldöfgözás után 14,0 g (az elméletinek körülbelül 29%-a) 2-[2-cián-aziridinil-(l )]-2-[2- karbamoil-aziridinil-(l )]-propánt kapunk olvadáspont 156-158 °C.
3. példa
2-[2-Cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-propán
Az 1. vagy a 2. példa szerint előállított nyers kristályok anyalúgját vákuumban bepároljuk. E mézsárga-bama maradék 25 g-ját alumínium-oxidon /t>646 (bázikus A12O3, III. aktivitásfok) etil-acetáttal kromatografáljuk. A tiszta frakciókat vákuumban bepároliuk, a részlegesen kikristályosodott maradékot éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk (10,3 g). Körülbelü 20- 25 mi etii-acetáthol aikristályosítva 8..2 g 5 96-98°C olvadáspontú 2-[2-cian-aziridinil-(l )]-2 -[2-karbamoil- aziridinil-(l)]-propánt kapunk. Mive! az anyag bruttóösszetétele és szerkezeti k'plete azonos az 1. illetve a 2. példa szerint kapott vegyületévei, bizonyára annak egy szteieoizc-mei 10 formájáról van szó.
c) 2-cián-aziridinból és 1-metoxi-acetonból trietil-amin jelenlétében
2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-l -metoxi-propánt színtelen szirup alakjában összegképlet: molekulasúlv:
C1?H:6NaO2 224,26
Elementáranalízis:
számított: C =53,56%. H =7,199?,
N = 24,98%, talált: C = 52,46%, H = 7,26%.
N = 23,27%.
4. példa
2-[2-Cián-aziridinil-(l)]-2[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-propán
3,4 g 2-cián-aziridin, 4,3 g 2-karbamoil-aziridin és 11,6 g aceton oldatát 100-120 óráig 40 °C-on melegítjük. Utána vákuumban bepároljuk és a barna maradékot aktívszén hozzáadása mellett etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,36 g ('az elméletinek körülbelül 14%-a) 2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil- (l)j-propánt kapunk, olvadáspont 154— -157 °C.
5. példa
2-[2-Cián-aziridinil-(l )]-2-[ 2karbamoil-aziridinil-(l)]-1-fluor-propán
6,8 g 2-cián-aziridin és 7,6 g fluor-aceton keverékéhez 10—12°C-ra lehűtve 0,6 ml trietil-amint adunk. 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bázikus alumínium-oxidon (III. aktivitásfok, egymás utáni oldószerek: heptán, éter/etil/acetát) kromatografáljuk. Az anyagot tartalmazó frakciók olajos bepárlási maradéka éter/etil-acetát eleggyel eldörzsölve kikristályosodik. 0,9 g 2-[2-cián-aziridiníl-(l)]-2-[2-karbamoil- aziridínil-(l)]-l-fluor-propánt kapunk, olvadáspont 136—137 °C.
Hasonló módon állítunk elő
a) 2-cián-aziridinből és klór-acetonból trietil-amin jelenlétében 2-[2-cián-aziridin-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-l-klór-propánt, olvadáspont 145 °C (bomlás)
b) 2-cián-aziridinből és trifluor-acetonból
-amin jelenlétében 2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l .1 .l.-trifluor-propánt összegképlet: molekulasúly:
C9HuF3N40 248,2
Elementáranalízis: számított: C =43,55%, H =4,46%,
N = 22,57%, talált: C =41,39%, H =5,12%,
N =20,16%.
H =8,07%,
H = 8,83%, 15 d) 2-cián-aziridinből és 1-dimetil-amino-aceí· trietil-amin jelenlétében 2-[2-cián-aziridiiiil-(l)]-2-['2-karbamoil· -aziridinil-(l)]-l-dimetil-amino-propánt összegképlet: molekulasúlv:
ChH19Ns0 237,3
Elementáranalízis: számított: C = 55,67%,
N =29,51%, talált: C =53,9%,
N =28,12%.
e) 2-cián-aziridinből és 1,3-dihidroxi-acetonból trietil-amin jelehlétében
2-(2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-1,3-dihidroxi-propánt, olvadáspont 158—160 °C
6. példa
2-[2-Cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-propionsav-etil-észter
3,4 g 2-cián-aziridint és 2,9 g piroszőlősav-etil-észtert 5—5 ml éterben oldunk, körülbelül 10 °C-ra való hűtés közben, majd az oldatokat óvatosan elegyítjük egymással. Ezután tovább hűtve, körülbelül 20°C-ra, 1,5 ml trietil-amint adunk az elegy45 hez. Szobahőmérsékleten 1-2 óráig állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és bázikus alumínium-oxidon (III· aktivitásfok, egymás utáni futtatószerek: heptán, éter, etil-acetát) kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 3,6 g
2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil- aziridinil-(l)j-propionsav-etil-észtert kapunk halványsárga szirup alakjában.
összegképlet: molekulasúly:
trietil- C11HJ6N4O3 252,27 55
Elementáranalízis:
C = 52,37%, H = 6,39%,
N =22,21%,
C =51,04%, H = 6,27%,
N =20,92%.
számított:
talált:
Hasonló módon állítunk elő 2-cián-aziridinből és mezoxálsav-etil-észterből 2-[-cián-aziridinil-(l)]-2-(2-karbamoil65 -azirídinil-(l)]-malonsav-dietil-észtert.
7. példa
2-[2-Cián-aziridinil-(l)]-2-(2-karbamoil-aziridinil-(l )]-n-hexán
6,8 g 2-cián-aziridin, 10,0 g hexanon-2 és 2,5 ml trietil-amin keverékét 28 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk (III. aktivitásfok, futtatószer: heptán/etil-acetát 9:1—6:4). A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után kapott színtelen vagy halványsárga szirup hosszabb állás után részlegesen kikristályosodik. Éterrel eldörzsölve 1,5 g 129—131 °C olvadáspontú 2- [ 2- c iá n-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil- aziridinil-(l)]-n-hexánt kapunk.
8. példa
3- [ 2- Cián-aziridinil-(l )]-3-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-pentán
6,8 g 2-cián-aziridin, 8,6 g dietil-keton és 5 ml trietil-amin keverékét szobahőmérsékleten 28 napig állni hagyjuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk (III. aktivitásfok, futtatószer: növekvő koncentrációjú etil-acetátot tartalmazó éter, majd etil-acetát). A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a szilárd maradékot éter hozzáadásával kevés etil-acetátból átkristályosítjuk. 2,1 g 108-112 ÖC olvadáspontú 3-[2-cián-aziridinil-(l)]-3-[2-karbomil-aziridinil-(l)]-pentánt kapunk.
Hasonló módon állítunk elő
a) 2-cián-aziridinből és butanon-2-ből trietil-amin jelenlétében 2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-butánt színtelen-halványsárga szirup alakjában összegképlet: molekulasúly:
Ci0Hi6N4O 206,25
Elementáranalízis:
számított: C =57,67%, H =7,74%,
N =26,90%, talált: C =55,78%, H =7,92%,
N = 25,37%.
b) 2-cián-aziridinbŐl és heptanon-4-ből trietil-amin jelenlétében
4- [2-cián-aziridinil-(l)]-4-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-n-heptánt sárgás szirup alakjában összegképlet: molekulasúly:
C13H22N4O 250,34
Elementáranalízis:
számított: C =62,37%, H =8,85%,
N =22,38%, talált: C =60,90%, H =8,85%,
N =21,83%.
c) 2-cián-aziridinből és levulinsav-etil-észterből trietil-amin jelenlétében 4-[2-cián-aziridinil-(l)]-4-[2-karbamoil-aziridinÍl-(l )]-valeriánsav-etil-észtert (olvadáspont 146—150 °C)
9. példa l-[2-Cián-aziridinil-( 1)]-1 -[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]- 1-ciklopropil-etán
3,4 g 2-cián-aziridin, 4,2 g ciklopropil-metil-keton és 2,5 ml trietil-amin keverékét 36 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk (III. aktivitásfok, egymásutáni futtatószerek: heptán, éter és etil-acetát). A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után kapott maradékot éter hozzáadása mellett kevés etil-acetátból átkristályosítjuk. 3,1 g l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-!- ciklopropil-etánt kapunk, olvadáspont 105-110 °C.
Hasonló módon állítunk elő
a) 2-cián-aziridinből és metil-ciklopentil-ketonból trietilamin jelenlétében l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-1 -ciklopentil-etánt összegképlet: molekulasúly:
Ci3H20N4O 248,3
Elementáranalízis;
számított: C =62,88%, H =8,12%,
N = 22,56%, talált: C = 60,38%, H =9,03%,
N =21,07%.
b) 2-cián-aziridinből és etil-ciklohexil-ketonból trietil-amin jelenlétében
1- [2-cián-aziridinil-(l )]-l-[2-karbamoil-aziridinil-( 1)]-1 -cikíohexil-propánt
c) 2-cián-aziridinből és etil-ciklohexil-metil-ketonból trietil-amin jelenlétében
2- [2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-
-aziridinil-( 1)]-1 -ciklohexil-but ánt összegképlet: molekulasúly:
Ci e H2 6 N4 O 290,4
Elementáranalízis:
számított: C =66,17%, H =9,02%,
N =19,29%, talált: C =65,54%, H=10,l%,
N =18,23%.
d) 2-cián-aziridinből és diciklohexil-ketonból trietil-amin jelenlétében [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-
-aziridinil-(l )j-diciklohexil-metánt
e) 2-cián-aziridinből és 1,3-diciklohexil-acetonból trietil-amin jelenlétében 2-[2-cíán-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l,3-dicildohexil-propánt.
10. példa l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-cildohexán
2-Cián-aziridin és ciklohexanon keverékének 50g-ját 25-30 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Az üvegbottal való kapargatás vagy beoltás útján kapott színtelen kristálypépet éténél eldörzsöljük. A kristályokat leszívatjuk és metanolból átkristályosítjuk. ll,0g 191-193°C olvadáspontú l-[2-cián-aziridinil-( 1)] -1 - [ 2-karb amoil-aziridinil-( 1 )]-ciklohexánt kapunk.
11. példa
-[ 2-Cián-aziridinil-(l)]-1 -[ 2-karbamoil-aziridinil(l )]-ciklohexán
A 10. példában leírt keverék 5 g-ját 40 óráig 60°C-on melegítjük. A világos mézszínű kristálypépet éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk és a maradékot kevés metanolból átkristályosítjuk. 1,1 g 190—192°C olvadáspontú l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridi· nil(l)]-ciklohexánt kapunk.
A 10. és a 11. példában használt, 2-cián-aziridinből és ciklohexanonból álló keveréket a
309 529 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint pentametilén-oxaziridin és akril-nitril reagáltatása útján állítjuk elő.
60°C-on melegítünk. Lehűlés után a nyúlós, mézszínű maradékot éténél és izopropanollal eldörzsöljük. A kivált sárgás csapadékot leszívatjuk és kevés metanolból átkristályosítjuk. 0,143 g (az elméleti 5 24%-a) l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2- karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexánt kapunk, melynek olvadáspontja 190-192 °C.
Hasonlóan megy végbe a reakció katalitikus mennyiségű acetil-klorid illetve pivaloil-klorid vagy 10 hidrogén-klorid használata esetében.
15. példa l-[2-Cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)l-ciklohexán
68,0 g 2-cián-aziridint, 98,0 g ciklohexanont és ml trietil-amint óvatosan elkeverünk egymással, 20 miközben a hőmérséklet körülbelül 55 °C-ra emelkedik. A keveréket 6 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a kivált kristályokat leszívatjuk. A nyers kristályos anyagot 700 ml kloroform/metanol :1 elegyben oldjuk, az oldatot leszűqük és vá25 kuumban körülbelül 200 ml térfogatra bepároljuk. Éjszakán át kristályosodni hagyjuk és leszívatás és szárítás után 31,7 g l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil- aziridinil-(l)]-ciklohexánt kapunk, melynek olvadáspontja 186-188 °C.
12. példa
-[ 2-cián- aziridinil-(l)]-1 -[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexán
3,4 g 2-cián-aziridin- és 2,45 g ciklohexanon keverékét 40 óráig 60°C-on melegítjük. A 11. példában leírtak szerinti feldolgozás után 0,9 g (az elméleti 15,5%-a) 189—191 °C olvadáspontú l-[2-cíán-aziridinil-(l)]-l-[2- karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexánt kapunk.
13. példa l-[ 2-Cián-aziridinil-(l)]- l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexán
0,68 g 2-cián-aziridin, 0,86 g 2-karbamoil-aziridin és 0,98 g ciklohexanont 25 ml acetonítrilben oldunk és körülbelül 100 óráig 60°C-on melegítjük. Bepárlás után a barnás maradékot éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. Kevés metanolból átkristályosítva 0,28 g (az elméleti 12%-a) 188-190 °C olvadáspontú l-[2-cián-aziridinil-( 1)]-1 -[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexánt kapunk.
14. példa l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexán
0,34 g 2-cián-aziridint és 0,245 g ciklohexanont körülbelül 3-4 mg fenol hozzáadása után 5 napig szobahőmérsékleten tartunk, majd 20 óráig
16. példa l-[2-Cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexán
A 15. példa szerint kapott tiszta kristályok anyalúgját vákuumban bepároljuk. A szirupos maradék egy része (körülbelül 25 g) néhány nap alatt kikristályosodik. Kevés etil-acetát hozzáadása mellett az anyagot ligroinnal eldörzsöljük, leszívatjuk és szárítjuk. 5,1 g 86—87 °C olvadáspontú l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexánt kapunk, egy mintát ciklohexánból átkristályosítva az olvadáspont 88—89 °C-ra emelkedik.
Mivel az anyag azonos bruttóösszetételt és szerkezeti képletet mutat az előző példákban kapott vegyülettel, bizonyára egy sztereoizomer formáról van szó.
17. példa l-[2-Cián-aziridinil-(l)J-l-[2-karbamoii-aziridinil-(l )]-cildopentán
3,4 g 2-cián-aziridin és 4,1 g ciklopentanon szobahőmérsékleten tartott keverékéhez mintegy
3-4 napos időközönként 2 4 csepp trietil-amint adunk. 15 nap múlva az anyagot bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk (III. aktivitásfok, futtatószerek: heptán, éter és etil-acetát egymás után). A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után kapott szirupos maradék bizonyos idő után részben kristályosodik. Kevés éter/etil-acetát elegy7 '004-0 gyei eláörzsölve 0,9. g 132 -134 °C olvadáspontú l - [ 2-Cián-azindinil-(l)]-1 -[ 2-kaibam< n i-azir idinil ( 1 )]eiklopentár.t kapunk.
l-[2-Cián-aziridinil-(l)} 1 [2 karbamoilaziridiml-(l)]-ciklopentán
Λ 17. példa szerint kapott kristályos anyag ’O anyalúgját vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben szúszpendáljuk. A szuszpenziót éjszakán át állni hagyjuk és a képződött kristályokat ieszüátjuk. 1,7 g 92-94 °C olvadásponttá 1 -[2-cian-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil- -(l)J-cikknentánt *5 kapunk.
19. példa l-[2-Cián-aziridinil-(l)]-1 -[2-kaibamoil-aziridinil-(l )]-4-metil-cildohexán
6,8 g 2-cián-aziridin, 5.6 g 4-metil-ciklohexanon és 5 ml trietil-amin keverékét 6 napig szobahőmér- 25 séldeten tartjuk. A képződött kristályokat kevés éter hozzáadása után leszűrjük és körülbelül 50 ml etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. 1,6 g 150-151 °C olvadáspontú l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil- aziridinil-(l)]-4-metil-ciklohexánt 30 kapunk.
20. példa l-[2-Cián-aziridinil-(l)]-1-[ 2-karbamoil aziridÍnil-(l)]-4-metoxi-karbonil-cildohexán
6,8 g 2-cián-aziridin és 7,8 g 4-metoxi-karbonil- 40 -ciklo-hexanon keverékéhez hűtés közben, szobahőmérsékleten 2,5 ni trietil-amint adunk. A keveréket 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk (III. aktivitásfok, futtatószerek: először heptán, majd hep- 45 tán-etil-acetát 95 :5-80 :20 elegye). A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 5,6 g 1-[2-cián-aziridinil-(l)]-1 -[2-karbamoil- aziridinil-(l )]-4-metoxi-karbonil-ciklohexánt kapunk halványsárga szirup alakjában. 50 összegképlet: molekulasúly:
C14H20N4O3 292,3
Elementáranalizis:
számított: C = 57,53%, H = 6,89%,
N =19,16%, 55
talált: C = 56,95%, H =7,67%,
N =18,54%.
Hasonló módon állítunk elő' cián-aziridinből és
a) 4-hidroxi-ciklohexanonból l-[2-cián-azíridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-4-hidroxi-ciklohexánt (csaknem színtelen szirup) 65 molekulasúly:
250,3 összegképiet:
C12H18N4O2
Elementáranalizis számított: C =57,58%,
N =22,38%, talált: C =56,23%,
N =21,01%.
H =7,24%,
H =7,54%,
b) 4-metoxi-ciklohexanonból
-[2-cián-azirídinil-( 1)]-1 - (2-karbamoilaziridinil-(l)]-4-!netoxi-ciklohexánt, olvadáspont: 128—130 °C.
e) 4-eTűén dioxi-ciklohexanonbói i -[ 2-cian-aziridinil-( i)]-1 -[ 2-karbamoii-aziridiniM 1 )]-4-etiién-dioxi-cildohexánt, olvadáspont 136-139 °C.
d) 4-hidroxi metil-ciklohexanonból
-[ 2-cián-aziridinil-(l)]-1 -[2-karbamoil aziridinil-(l)]-4-hidroxi-metil-ciklohexánt összegképlet: molekulasúly:
Ci3H20N4O2 264,3
Elementáranalizis:
számított: C = 59,07%, H = 7,63%,
N =21,20%, talált: C =57,68%, H =8,72%,
N = 19,91%.
e) 2-etoxi-karbonil-metil-ciklohexanonból l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2-etoxi-karbonil-metil-ciklohexánt, olvadáspont 174-175 ' C
f) 2-dimetil-amino-ciklohexanonból l-[2-cián-aziridinil-(l)J-1 -[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )}-2-dimetíl-amino-ciklohexár.t
g) cikloheptanonból l-[2-cián-aziridinil-( 1)]-1 -[ 2-karbamoil-aziridinil-(l )]-cikloheptánt
h) ciklooktanonból l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklooktánt
i) adamantanon-2-ből
2-[2-cián-aziridinil-( 1)]- 2-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-adamantánt összegképlet: molekulasúly:
C16H22N4O 286,3
Elementáranalizis:
számított: C =67,12%, H = 7,74%»·
N = 19,56%, talált: C =66,93%, H = 7,98%,
N =18,93%.
21. példa l,3-bisz[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-( 1) ]-ciklohexán
4,8 g 2-cildohexen-l-on, 3,4 g 2-cián-aziridin és
3,5 ml trietil-amin keverékét szobahőmérsékleten napig keverjük. Eközben az eredetileg áttetsző oldat zavarossá válik. A felső trietil-aminos-fázist elkülönítjük és a visszamaradó olajat először éterrel többször kirázzuk, amelyet elöntünk. Utána butil-acetátos kirázást végzünk. A butil-acetátos kivonatot éterhez adjuk, ekkor 1,25 g beige-színű, nem éles olvadáspontú kristályokat kapunk. A további tisztítást bázikus alumínium-oxiddal osriopkromatográflásan végezzük el (III. aktivitásfok, futtatószer: kloroform/metanol 9:1). 0,56 g fehér
1,3-bisz[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil- aziridinil-(l)]-ciklohexánt kapunk, olvadáspont 74-81 °C (búb orékképződés).
Hasonló módon állítunk elő
2-cián-aziridinből és 2-benzoil-tiofénből [2-cián-aziridinil-(l)J-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-fenil-(2-tienil)-metánt olvadáspontja 159—164 °C.
22. példa
2-[2-Cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-fenil-ecetsav-metil-észter
8,2 g fenil-glioxilsav-metil-észter, 3,4 g 2-cián-aziridin és 3,5 ml trietil-amin keverékét 10 percig 100 °C-os vízfürdőn keverünk. Lehűlés után éténél többször elkeverjük, az étert leöntjük, az éterben oldhatatlan maradékot kloroformban felvesszük, aktív szén hozzáadásával szüljük és a szűrlethez ligroint adunk. A kivált terméket éter hozzáadásával kristályosítjuk. 4,9 g 2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-fenil-ecetsav-metil-észtert kapunk. További tisztítás céljából a terméket etil-acetát/éter elegyből átkristályosítjuk. Ezután a termék 74 °C-on olvad és 80 °C-on habzik.
Hasonló módon állítunk elő
2-cián-aziridinból és
a) fenil-acetonból 2-[2-cián-aziridinil-( 1 )]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]- 1-fenil-propánt olvadáspontja 112-118 +
b) p-metoxi-acetofenonból l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]- 1-p-metoxi-fenil-etánt
c) p-(metoxi-karbonil)-acetofenonból kálium-karbonát jelenlétében 1 -[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-( 1)]-1 -p-metoxi-karbonil)- fenil-etánt
d) 2-benzoil-furánból [2-cián-aziridinil-(l )]-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-fenil-(2-furil)-metánt olvadáspont 58—62 °C.
23. példa l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-feiúl-etán
0,3 g kálium-karbonát, 2,4 acetofenonnal készített szuszpenzióját és 2,7 g 2-cián-aziridint szobahőmérsékleten keveijük. 3 nap múlva éterrel többször kikeverjük, az oldhatatlan maradékot etil-acetátban felvesszük, ligroint adunk hozzá, eközben kristályosodás nem következik be, majd nagyvákuumban az 5 oldószert eltávolítjuk, 1,5 g l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil- (l)j-l-fenil-etánt kapunk.
összegképlet: molekulasúly:
C14H16N4O 256,2 θ Elementáranalízis számított:
(+1/2H2O) C =63,4%, H =6,41%,
N = 21,13%, talált: C =63,05%, H =6,3%, 5 N = 19,93%.
24. példa l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridmil-(l)]- 1-fenil-propán g bázikus alumínium-oxid 5,4 g piopiofenonnal készített szuszpenzióját 2,7 g 2-cián-aziridinnel szobahőmérsékleten keverjük. 1 hét múlva metanollal hígítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. Éter/ligroin elegyével végzett többszöri kezelés után a maradékból nagyvákuumban eltávolítjuk az oldószert. 0,95 g l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoiI-azíridinil-(l)]-l-fenil-propánt kapunk, olaj alakjában.
összegképlet: molekulasúly:
CisHi 8N4O = 2C2H4N2 (2-Cián-aziridin) Elementáranalízis számított: (+2H2O) C =57,06%, H =6,83%,
N =25,34%, talált: C = 56,05%, H = 6,39%,
N =28,92%.
Hasonló módon állítunk elő
2-cián-aziridinból és
a) fenoxi-acetonból 2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-fenoxi-propánt, amely 50 °C-on lassan elbomlik
b) p-klór-acetofenonból l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-(p-ldór-fenil)-etánt olajos termék alakjában összegképlet: molekulasúly:
C14H15C1N4O 290,7
Elementáranalízis számított:
(+ H2 O) C = 54,4%, Η = 5,5%, talált: C =53,4%, H =5,4%.
c) p-metil-acetofenonból l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-p-tolil-etánt olajos termék alakjában összegképlet: molekulasúly:
Cj 5H18N40 + C3H4N2 (2-cián-aziridin) 338,3
Elementáranalízis számított:
Η 2H2O) C = 57,7%, H = 6,9%.
talált: C -56,9%, H =6,17%.
<1} ciklopropil-fenil-ketonból [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklopropil-fenil-metánt
25. példa
9-[2-Cián-aziridinil-(l)]-9-[2-karbamoil-aziiidinil-(l )]-fluorén
1,8 g fluoren-9-on 2 ml 2-cián-aziridinnel készített szuszpenzióját 0,7 ml trietil-aminnal 1 órán ái 50°C-on keverjük, miközben oldódás következik be. 2 nap múlva szobahőmérsékleten éterrel többször kikeverjük, a visszamaradó kenőcsös anyagot kloroformban felvesszük, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék eteres kezelés után kristályos lesz. 0,4 g 140 °C olvadáspontú 9-[2-cián-aziridinil-(l)]-9-[2-karbamoil- aziridinil-(l)]-fluorént kapunk.
26. példa a-[2-Cián-aziridinil-(l)]-a-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-difenil-metán
Hasonló módon benzofenonhoz 2-cián-aziridint adunk trietil-amin jelenlétében és oszlopkromatográfiás tisztítás után egy magas olvadáspontú (171—174 °C) és egy alacsony olvadáspontú (78 °C-tól buborékképződés), a-[2-cián-aziridinil-(l )]-a-[2-karbamoil- aziridinil-(l)]-difenil-metánb ól álló frakciót kapunk.
«
27. példa l-[2-Cián-aziridinil-( 1)]-1 -[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-etán
8,2 g 2-cián-aziridin és 2,8 ml trietil-amin 15 ml etil-acetáttal készült oldatához 2,6 g acetaldehidet adunk és a kapott reakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lefolyását rétegkromatográfiával követjük (Merek, DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F 254, futtatószer: acetonitril(kloroform)ciklohexán 5:5:1, permetező reagens: 0,5%^os p-dimetil-amino-benzaldehid n-butanol(etanol) koncentrált sósavoldat 6:1 :0,1 elegyben oldva). Ezután a kivált kristálypépet szűréssel elkülönítjük, kevés etil-acetáttal, illetve éterrel mossuk és alkoholból átkristályosítjuk. 3,4 g 170—172 °C olvadáspontú l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-etánt kapunk.
Hasonló módon állítunk elő
2-cián-aziridinből és
a) izobutiraldehidből l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-2-metil-propánt olvadáspont 196-197 °C
b) formaldehid· .
i -[2-cián-aziridinu v 1)J-1 -[2-karbamoil-aziridinil-í 1 )]-metánt olvadáspont 132-135 °C
c) trimetil-acetaidehidből
-[2-cián-azir idinil-( 1)]- l-[2-karbamoil-aziridiml-(l)]-2,2-dimetil-propánt olvadáspont 164- 166°C
d) propionaldehidből i-[2-cián-aziridinil-(l)] l-[2-karbamojl· aziridinil-( 1 )]-propánt olvadáspont 168- 169 'C
e) butiraldehidből l-[2-cián-aziridinil-( i η-1 · [ 2-karbarioiI-aziridinil-( 1 )]-but ám olvadáspont 167-169 °C
f) 2-etil-butiraldehídből l-[2-cián-aziridinil-(l)j-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-2-etil-butánt, olvadáspont: 99—102 °C
g) metoxi-acetaldehidből í -[2-cián-aziridinil-(l )]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-2-metoxi-etánt olvadáspont 192-193 °C
h) 3-metoxi-propionaldehidből l-[2-ciun-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziri diniI-( 1 )]-3-metoxi-propánt olvadáspont 148-150 °C
28. példa
3-[2-Cián-aziridinil-(l)]-3-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-tetrahidro-tia-pirán
6,8 g 2-cián-aziridin és 1,7 m trietil-amin 12 ml 45 etil-acetáttal készült oldatához 5,8 g tetrahidro-tia-piron-3 vegyületet adunk és a kapott reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lefolyását rétegkromatográfiával követjük (lásd a 27. példát). Ezután a kivált kristály50 pépet leszívatjuk, etil-acetáttal többször alaposan kimossuk és megszárítjuk. 4,3 g 178-180 °C olvadáspontú 3-[2-cián-aziridinil-(l)]-3-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-tétrahidro-tia-piránt kapunk.
Hasonló módon állítunk elő
2-cián-aziridinből és
a) tetrahidropiranon-4-ből
4-[ 2-cián-aziridinil-(l)]-4-[ 2-karb amoil-aziridinil-(l )]-tetrahidropiránt olvadáspont 162—165 °C
b) ciklohexán-karboxaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-cildohexil-metánt olvadáspont 214-215 °C
c) indanon-(2)-ből
2- [ 2-cián-aziridinil-( 1)]- 2-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-indánt
d) tetralon-(l)-ből
-[2-cián-aziridinil-(l)]-1 -[2-karbamoil-azir i dinil-(1)]-1,2,3,4-tetrahidronaftalint
e) ciklohexándion-(l,4)-ből l-[2-cián-aziridmil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 -l-ciklohexanon-(4)-1 olvadáspont 1.08 -109 °C
f) tetrahidro-tia-piron(4)-l-oxidból
4-[2-cián-aziridinil-(l)]-4-[2-karbamoil-aziridinil-(1 )]-tetrahidro-tia-
-pirán-oxidot.
g) tetrahidro-tia-piron-(4)-1,1-dioxidból 4-[2-cián-aziridinil(l)]-4-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-tetrahidro-tia-pirán-1,1-dioxidot.
h) N-metil-piperidon-(3)-ból
3- [ 2- cián-aziridinil-( 1)]- 3- [2-karbamoil-aziridinil-( 1)]-1 -metil-piperidint
i) N-acetil-piperidon-(3)-ból
3-[ 2-cián- azi r i dinil-( 1 )]-3-[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-acetü-piperidint
k) 3-oxo-9-aza-9-metil-biciklo[3.3.1 Jnonánból
3-[ 2-cián-aziri dinil-( 1 )]-3-[ 2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-9-aza-9-metil-
-biciklo[3.3.1 Jnonánt
l) ciklohexil-tienil-(2)-ketonból [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-ciklohexil-tienil-(2>metánt
29. példa [2-Cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-fenil-metán
3,4 g 2-cián-aziridin, 2,6 g benzaldehid és 1 ml trietil-amin keverékét 10 órán keresztül 60 °C-on tartjuk. Lehűlés után a tömör kristálytömeggé megszilárdult reakciókeveréket etil-acetáttal, illetve éterrel kimossuk, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. Etil-acetátból átkristályosítva
2,2 g 158—160°C olvadáspontú [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil- aziridinil-(l)]-fenil-metánt kapunk.
Hasonló módon állítunk elő
2-cián-aziridinből és
a) ciklohexán-karboxaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-cildohexil-metánt olvadáspont 213—216 °C
b) 4-klór-benzaldehidből [ 2-cián-aziridinÜ-( 1 )H 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(4-klór-fenil)-metánt olvadáspont 189—192 °C
c) 4-dimetil-amino-benzoaldehidből [ 2-cián-aziridinil-(l )]-[2-karbamoiI-aziridinil-( 1 )]-(dimetil-amino-fenil)-metánt olvadáspont 204-206 °C
d) furfurolból [ 2-cián-aziridinil-(l )]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-[furil-(2)]-metánt olvadáspont 171—173 °C
e) tiofén-(2)-alaehidből [ 2- cián-aziridinil-( 1)]- [ 2-karbamoil-aziridinil-(’l )]-[tienil-(2)]-metánt olvadáspont 182-185 °C
f) 3-nitro-benzaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(3-nitro-fenil)-metání olvadáspont 180-183 °C
30. példa [2-Cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-(3-nitro-fenil)-metán
10,2 g 2-cián-aziridin és 3 ml trietil-amin 30 ml etil-acetáttal készült oldatához 11,3 g 3-nitro-benzaldehidet adunk, majd a reakciókeveréket 80 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kristályos csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 6,7 g 181—183 °C olvadáspontú [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(3- nitro-fenil)-nietánt kapunk.
Hasonló módon állítunk elő
2-cián-aziridinből és
a) o-tolil-aldehidből [2-cián-aziridinfl-( 1 )]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(2-metÜ-fenil)-metánt olvadáspont 158-161 °C
b) 3-metoxi-benzaldehidből [2-cián-aziridmil-(l )]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(3-metoxi-fenil)-metánt olvadáspont 161—163 °C
c) 4-hidroxi-benzaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(4-hidroxi-fenil)-metánt olvadáspont 161—163 °C
d) p-metoxi-karbonil-benzaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil -(l)]-(4-metoxi-karbonfl-fenil)-metánt olvadáspont: 182—185 °C
e) 2,5-dimetil-benzaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-(2-karbamoil11
-aziridinil-(l)]-(2,5-dimetíl-fenil)-metánt olvadáspont: 165—168°C
f) piperonálból [2-cián-aziridinü-(l)H2-karbanioil-aziridinil-(l )]-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-metánt oldvadáspont 207-209 °C
g) 2,4-diklór-benzaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(2,4-diklór-fenil> -metánt összegképlet: molekulasúly
C13Hi2C12N40 311,2
Elementáranalízis
számított: C 50,17%, H = 3,88%
N 18,00%, Q = 22,78%,
talált: C 50,16%, H = 3,90%,
N 16,78%, Cl = 22,19%.
h) 4-cián-benzaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-(4-cián-fenil)-metánt, olvadáspont 194—195 °C
i) 4-metil-tio-benzaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(4-metil-tio-fenil)-metánt
k) 3-trifluor-metíl-benzaldehidből (2-cián-aziridinil-(l )]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(3-trifluor-metü-fenil)-metánt, olvadáspont 78-80°C
l) 4-karbamoil-benzaldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(4-karbamoil-fenil)-metánt összegképlet: molekulasúly:
Ci4H15Ns02 285,3
Eementáranalízis számított: C = 58,94%, H = 5,30%,
N = 74 talált: 0=58^1 H =5,49%,
N =23,96%.
m) 4-szulfamoil-benzaldehidböl [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-(4-szulfamoil-fenil)-metánt
31. példa
3-[2-Cián-aziridinil-(l)]-3-(2-karbamoil-aziridinil-(l)]-1 -fenil-propén-(l)
6,6 g fahéjaldehidet és 6,8 g 2-cián-aziridint 2,5 ml trietil-aminnal 72 óráig szobahőmérsékleten tartunk. A kemény kristálytömeggé megszilárdult reakciókeveréket etil-acetáttal felszuszpendáljuk, a szilárd anyagot leszívatjuk és alkoholból átkristályosítjuk. 4,6g 166-168°C olvadáspontú 3-[2-cián
-aziridinil-(l)]-3- [2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-fenil-propén-(l>et kapunk.
Hasonló módon állítunk elő
2-cián-aziridinből és
a) N-metil-pirrol-(2)-aldehidből 2-/[2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-metil/-l-metil-pirrolt
b) furfurolból [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-[furil-(2)]-metánt olvadáspont 171—173 C
c) tiofén-(2)-aldehidből [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-[tienil-(2)]-metánt olvadáspont 182—185 °C
d) 3-cildohexén-l-aldehidből [2-cíán-aziridinil-(l )]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-[cildohexenil-[4-(4)]-metánt olvadáspont 195—198 °C
e) 5,6-dihidro-2H-3-formil-piránból [2-cián-aziridinil-(l )]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-[5,6-dihidro-2H-piranil-(3)j-metánt olvadáspont 190—192 °C
f) 2-oxo-biciklo[2.2.1]heptánból 2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-biciklo[2.2.1 jheptánt olvadáspont 148—151 °C
32. példa
1, l-bisz[2-ciáii-aziridinil-(l )]-ciklohexán g 2-cián-aziridin és 20 g ciklohexanon keverékéhez a reakció kezdetén, majd mintegy 8—10 naponként 0,5-0,5 ml éteres sósavoldatot adunk. A keveréket összesen 30 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd körülbelül 500 ml éterhez csepegtetjük és a kivált csapadékot leszívatjuk. Az anyalúgot bepároljuk és bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk (III. aktivitásfok, futtatószer: éter, majd etil-acetát). Az anyagot tartalmazó frakciókat bepárolva 105-106 °C olvadáspontú l,l-bisz[2-cián- aziridinil-(l)]-ciklohexánt kapunk.
33. példa
1, l-bisz[2-cián-aziridinil-(l)]-ciklohexán ml kloroform, 1,5 g tetraklór-metán és l,0g trietil-amin keverékéhez 3,3 g trifenil-foszfínt és 2,3 g l-[2-c$n-aziridinil-(l)]-l-[karbamoil- aziridinil· -(l)]-cilglohexánt (lásd a 10-15. példát) adunk. A szuszpenziót keverés közben, körülbelül 50°C-on melegítjük. 6 óra múlva bepároljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az oldhatatlan anyagot leszívatjuk és a szűrletet szilikagéloszlopon kromatografál· juk futtatószerként étert alkalmazva, A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva és a maradékot kevés éterrel eldörzsölve 0,6 g 105—106 °C olvadáspontú l,l-bisz[2-cián-aziridinil-(l)]cikloliexánt kapunk.
Hasonló módon állítunk elő 2-[2-cián-aziridinil-(1 )[-2-[2-karbamoiI- aziridinil-(l)]-2-fenil-ecetsav-metü-észterből (lásd a 22. példát) olyan nyersterméket, amely szilikagélen heptán/etil-acetát 2 :1 eleggyel kromatografálva két izomerre bontható szét: 139—142°C olvadáspontú és 83—86 °C olvadáspontú 2,2-bisz[2-cián-aziridinil-(l)]-2-fenil-ecetsav-metil-észterre.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletű aziridinszármazékok — ahol a képletben
    R jelentése nitrilcsoport, vagy karbamoilcsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, fenilcsoport, vagy etoxi-karbonil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1—3 halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal, vagy etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklohexemlcsoport, benzil-csoport, fenil-csoport, amely adott esetben halogénatommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, dimetil-amino-csoporttal, nitrocsoporttal, hidroxil-csoporttal, meto xi - k a rbonil-csoporttal, cianocsoporttal, tri-fluormetilcsoporttal, vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített, fenoxi-metil-csoport, cinnamilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport vagy dihidropiranilcsoport, vagy
    Rí és R2 jelentése a szénatommal együtt
    5—8 szénatomos cikloalkángyűrű, amely adott esetben metilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, 2-ciano-aziridinil-csoporttal helyettesített, vagy bicikloheptán, fluorén, tetrahidro-tia-pirán vagy tetrahidropirán gyűrű — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű karbonilvegyületet - ahol Rj és R2 jelentése a fenti - vagy ennek egy reaktív származékát 2-cián-aziridinnel és 2-karbamoil-aziri5 dinnel reagáltatjuk 10 :3-100 : 0-10 mólarányban majd kívánt esetben a karbamoilcsoportot dehidratálószerrel nitrilcsoporttá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1976. december 11.)
    0 2. Eljárás l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexán előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) ciklohexanon és 2-cián-aziridin 3:1-1:3
    5 mólarányú, előnyösen 1 :2 mólarányú keverékét több órán keresztül 20 és 120°C közötti, előnyösen 40 és 60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, vagy
    b) ciklohexanon, 2-cián-aziridin és 2-karbamoil0 -aziridin előnyösen 1:1:1 mólarányú keverékét több órán keresztül 20 és 120 °C közötti, előnyösen 40 és 60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. (Elsőbbsége: 1976. március 11.) 5 3. Eljárás 2-[2-cián-aziridinil-(l)-2-[2-karbamoil-aziridinil- (l)J-propán előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) aceton és 2-cián-aziridin 3 :1—1 :3 mólará0 nyú, előnyösen 1 :2 mólarányú keverékét több órán vagy napon keresztül 20 és 60 °C közötti, előnyösen 20 és 40 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, vagy
    b) aceton, 2-cián-aziridin és 2-karbamoil-aziridin
    5 előnyösen 1:1:1 mólarányú keverékét több órán vagy napon keresztül 20 és 60 °C közötti, előnyösen 20 és 40 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. (Elsőbbsége: 1976. július 20.) ) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű aziridinszármazékból — ahol a képletben R, Rí és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű — a gyógysze; rek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva tablettákat, drazsékat, kapszulákat, kúpokat, oldatokat, szuszpenziókat, injekciós oldatokat, stb. készítünk. (Elsőbbsége: 1976. december 11.)
HU77BO1654A 1976-03-11 1977-03-09 Process for producing azirinine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU176646B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762610156 DE2610156A1 (de) 1976-03-11 1976-03-11 1-eckige klammer auf 2-cyanaziridinyl-(1)eckige klammer zu-1-eckige klammer auf 2-carbamoyl-aziridinyl- (1)eckige klammer zu-cyclohexan
DE19762632517 DE2632517A1 (de) 1976-07-20 1976-07-20 2- eckige klammer auf 2-cyanaziridinyl- (1) eckige klammer zu -2- eckige klammer auf 2-carbamoyl-aziridinyl-(1) eckige klammer zu -propan und verfahren zu dessen herstellung
DE19762656240 DE2656240C2 (de) 1976-12-11 1976-12-11 Neue Aziridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176646B true HU176646B (en) 1981-04-28

Family

ID=27186778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77BO1654A HU176646B (en) 1976-03-11 1977-03-09 Process for producing azirinine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4370323A (hu)
JP (1) JPS52111563A (hu)
AR (1) AR214733A1 (hu)
AT (1) AT351043B (hu)
CA (1) CA1086321A (hu)
CH (1) CH629770A5 (hu)
DD (1) DD128615A5 (hu)
DK (1) DK154832B (hu)
EG (1) EG13513A (hu)
ES (1) ES456632A1 (hu)
FI (1) FI67212C (hu)
FR (1) FR2343739A1 (hu)
GB (1) GB1518494A (hu)
GR (1) GR73009B (hu)
HU (1) HU176646B (hu)
IE (1) IE44640B1 (hu)
IL (1) IL51602A (hu)
IT (1) IT1076885B (hu)
LU (1) LU76918A1 (hu)
NL (1) NL177916C (hu)
NO (1) NO147185C (hu)
NZ (1) NZ183528A (hu)
OA (1) OA05594A (hu)
PL (1) PL106627B1 (hu)
PT (1) PT66275B (hu)
SE (1) SE436128B (hu)
SU (1) SU673167A3 (hu)
YU (1) YU63077A (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT386195B (de) * 1978-08-03 1988-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten aziridin-2-carbonsaeurederivaten und ihren salzen
US4925835A (en) * 1986-05-01 1990-05-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828024A (en) * 1970-12-21 1974-08-06 Hercules Inc Poly(aziridine)s

Also Published As

Publication number Publication date
AT351043B (de) 1979-07-10
FI770718A (hu) 1977-09-12
YU63077A (en) 1982-06-30
NZ183528A (en) 1978-07-28
GB1518494A (en) 1978-07-19
PL196543A1 (pl) 1978-02-27
DD128615A5 (de) 1977-11-30
IE44640L (en) 1977-09-11
NO147185C (no) 1983-02-16
FR2343739B1 (hu) 1980-04-30
GR73009B (hu) 1984-01-24
DK98577A (da) 1977-09-12
AU2295477A (en) 1978-02-09
IE44640B1 (en) 1982-02-10
CA1086321A (en) 1980-09-23
SE436128B (sv) 1984-11-12
NO147185B (no) 1982-11-08
EG13513A (en) 1981-12-31
NO770847L (no) 1977-09-13
NL177916C (nl) 1985-12-16
DK154832B (da) 1988-12-27
US4370323A (en) 1983-01-25
NL7702527A (nl) 1977-09-13
FR2343739A1 (fr) 1977-10-07
AR214733A1 (es) 1979-07-31
IL51602A (en) 1980-11-30
SU673167A3 (ru) 1979-07-05
IL51602A0 (en) 1977-05-31
FI67212B (fi) 1984-10-31
SE7702521L (sv) 1977-09-12
PT66275B (de) 1978-08-08
FI67212C (fi) 1985-02-11
ATA154277A (de) 1978-12-15
CH629770A5 (de) 1982-05-14
PT66275A (de) 1977-04-01
JPS52111563A (en) 1977-09-19
PL106627B1 (pl) 1980-01-31
ES456632A1 (es) 1978-01-16
IT1076885B (it) 1985-04-27
OA05594A (fr) 1981-04-30
LU76918A1 (hu) 1977-07-12
JPS6153342B2 (hu) 1986-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
JPS59176275A (ja) 置換された４−アミノメチレン−クロマン類及び−クロメン類
DE69032537T2 (de) Verbindungen zur Behandlung von Bauchentzündungen
EP0373998A1 (fr) Ethers d&#39;oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0589037B1 (en) Indian derivative and thromboxane antagonist containing the same
EP0566446B1 (fr) Dérivés d&#39;indane-1, 3-dione et d&#39;indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique
FR2676057A1 (fr) Derives de 1,2-dithiole-3-thione, procede de preparation de ces derives, ainsi que l&#39;utilisation de ces derives comme intermediaires de synthese ou comme medicaments.
US5449693A (en) Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
HU176646B (en) Process for producing azirinine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4061769A (en) Method and composition for treating hypertension
HU207858B (en) Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component
FI73206C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU195644B (en) Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US3963756A (en) Derivatives of 6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
US4376731A (en) 1-Aziridine carboxylic acid derivatives with immunostimulant activity
US3413310A (en) 2&#39;-guanidino-spiro-(1, 4-benzodioxane-2, 1&#39;-cyclopropanes)
DE2656240C2 (de) Neue Aziridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel
US4201790A (en) Benzophenone derivatives
US3499004A (en) Thiophene-2-aldehyde-thiosemicarbazone
WO2000053581A2 (en) Heterocyclic compounds having antitumor activity
US3519643A (en) Sulfonylurea derivatives
FR2508032A1 (fr) Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2544313A1 (fr) Les n-cycloalcoyl methyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 as triazines, leur procede de fabrication et leur utilisation en tant que medicament
US3639478A (en) N n-alkylenebis(2-lower alkoxy) - 2-sub-stituted-alkanamidines) and their preparation