JPS63316777A - ボルネン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、新規なボルネン誘導体に関する。

［発明の背景］ アルカロイド化合物は、その構造により血圧降下作用、
鎮静作用およびトランキライザー作用などの特異的な薬
理作用を示し、医薬品として広く使用されている。

従来、このようなアルカロイド化合物は、植物等からの
抽出によって生産されていた。しかしながら、植物中の
アルカロイド化合物の含有率は非常に低いのが一般的で
あるために、抽出による方法ては、需要に応じきれない
との問題があり、現在多くのアルカロイド化合物は、有
機化学的な合成方法により生産されている。

しかしながら、アルカロイド化合物は、構造自体が非常
に複雑であり、しかも、光学活性によっても薬理効果が
変るため、アルカロイド化合物の合成に際しては、光学
的な点においても合成の選択性が要求される。

たとえば、レセルピンやアジマリシンなどのアルカロイ
ド化合物は、ロガニンやセコロガニンを経由して合成し
得るが、これらの化合物は、多キラル中心を持つ化合物
であり、従来の方法では、このような多キラル中心を有
する化合物の合成は、非常に難しく、特にセコロガニン
は、有機化学的な合成法では、製造することができなか
った。

［発明の目的］ 本発明は、ロガニンおよびセコロガニンなどの多キラル
中心を有する化合物を経由してアルカロイド化合物の構
築に有効に利用することができるボルネン誘導体を提供
することを目的とする。

［前記目的を達成するための手段１ 前記目的を達成するための本発明の構成は、次式［Ｉ］
て表わされることを特徴とするボルネン誘導体である。

・・・・・・・・・［Ｉ］ ただし、上記式［Ｉ］において、Ｒ１は、−Ｃｏ、Ｒ３
（Ｒ３は炭素数１〜５のアルキル基である。）もしくは
−Ｒ’　ＯＨ（Ｒ’は炭素数１〜５のアルキレン基であ
る。）であり　Ｒ２は、次式（１）　、　（２）　、　
（：Ｊ）および（４）で表わされる基よりなる群から選
ばれた一種の基である。

上記のボルネン誘導体は、糖類より誘導されるα、β−
不飽和エステルとシクロペンタジェンとをルイス酸の存
在下に接触させることにより容易に製造することができ
る。

以下、本発明のボルネン誘導体について、下記の好適な
合成法に沿って説明する。

・・（１３） ・・・・（１４） 上記の反応を詳しく説明すると、本発明で用いることが
できる糖類（１１）は、通常は、Ｄ−マンニトールであ
る。このＤ−マンニトールから誘導された３、４−０−
イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールを炭酸水素ナトリ
ウムを含む水に溶解し、この水溶液に過ヨウ素酸塩（例
、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム）の水溶
液を滴下する。

この滴下の際の液温は、５℃以下にするのが良い、過ヨ
ウ素酸塩の水溶液の滴下に要する反応時間は、通常は、
１０分以上（好ましくは２０分〜５時間の範囲内）にあ
る。また、過ヨウ素酸塩は、通常は、用いる：ｌ、４−
０−イソプロピリデンーＤ−マンニトールのモル量の１
〜１００倍（好ましくは１０〜５０倍）の範囲内にて使
用する。

過ヨウ素酸塩の水溶液を滴下後、エチル　ジェトキシホ
スフィニルアセテートを加えてビス（Ｅ）−不飽和エス
テルを生成させる。このエステルのアルキル基は、炭素
数１〜５のものであり、特に本発明においては、メチル
基もしくはエチル基が望ましい。

この反応は、５°Ｃ以下で行なうのがよい、ただし、エ
チル　ジェトキシホスフィニルアセテートを添加した後
は、反応系の冷却を停止し、室温で反応を行なうことが
できる。この場合の反応時間は、通常は、１０時間〜５
０時間である。エチル　ジェトキシホスフィニルアセテ
ートは、３．４−０−イソプロピリデン−〇−マンニト
ールに対して通常大過剰に使用する。

上記反応により生成したα、β−不飽和エステル（１２
）は、ハロゲン化アルキルのような有機溶媒を用いて抽
出することにより反応液から分離することができる。

次いで、このようにして得られたα、β−不飽和エステ
ル（１２）とシクロペンタジェンとをルイス酸の存在下
に反応させることにより、ダブルディールスアルダー反
応が進行して１式（１３）および（１４）て表わされる
ボルネン誘導体の混合物を得ることができる。

本発明で用いるルイス酸の例としては、アルキルアルミ
ニウムジクロライト、ジアルキルアルミニウムクロライ
ド、アルミニウムクロライド、三フッ化ホウ素および四
塩化スズなどを挙げることができる。特に本発明におい
ては、ルイス酸としてジエチルアルミニウムクロライド
を用いるのが望ましい、ジエチルアルミニウムクロライ
ドは、通常は、α、β−不飽和エステル（１２）　１モ
ルに対して２モル以上を用いる。

また、シクロペンタジェンは、用いるα、β−不飽和エ
ステル（１２）　１モルに対して、通常は、２〜２０モ
ル（好ましくは５〜１５モル）の範囲内で使用する。

前記の反応は、通常は、有機溶媒中で行なわれ、本発明
においては、上記のシクロペンタジェンおよびα、β−
不飽和エステル（１２）に対して反応性を有しない有機
溶媒であって、融点の低いものを用いることができる。

こうした有機溶媒としては、特にハロゲン化アルキル溶
媒（例、ジクロルメタン）か好適である。

上記の反応は、低温で行なわれる０通常、反応温度は、
０℃以下（好ましくは一１Ｏ℃以下）である、また、反
応時間は、通常は、ｌＯ分間〜１時間抜の範囲内に設定
される。

上記の反応終了後、反応液を室温にて炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で処理し、有機層を分離した後、有機溶媒を減
圧下に除去する。

次いで、分離した有機層を、シリカゲルを充填したカラ
ムを有するクロマトグラフィを利用して精製することに
より、前記式［Ｉ］のＲ１が−Ｃｏ、Ｅｔであり、Ｒ２
が以下に示す（１°）もしくは（３°）で表わされる基
である化合物（１３）および（１４）を得ることができ
る。

・・・・（１′）　　　　　　　・・・・（３°）クロ
マトグラフィによる分離を利用する場合。

展開溶媒としては、ヘキサン／エーテル（混合容量比＝
　１０：１）を用いると良い。

また、前記式［Ｉ］のＲｔがヒドロキシメチル基であり
、かつＲ２が次式（２） で表わされる基である下記式（１５）で表わされるボル
ネン誘導体は、次のようにして製造することがてきる。

・・（１５） すなわち、上述した方法て製造した下式で表わされる化
合物（１３）をリチウムアルミニウムハイドライドなど
を用いてエステル部分を還元することにより製造するこ
とかできる。

・・（１３） この水素化反応は、通常は、テトラヒドロフランなどの
不活性溶媒中で行なわれる。また、この反応の際の反応
温度は、通常は５℃以下であり、反応時間は、５分〜１
時間である。

また、前記式［１］のＲ１かヒドロキシメチル基てあり
、かつＲ２か次式（４） で表わされる基である式（１６）て表わされる化合物は
、次のようにして製造することができる。

すなわち、前述の方法で製造した下式て表わされる化合
物（１４）を、上記の式（１３）で表わされる化合物か
ら式（１５）で表わされる化合物を製造するのと同様の
条件で処理することにより製造することができる。

第１図にＤ−マンニトールから本発明の化合物を合成す
る際の反応の経路図を示す。

なお１本発明の中間体を製造する際には、反応系に、ア
ルゴンガスや窒素ガス゛などの不活性気体を導入して、
反応を行なうのが望ましい。

［発明の効果］ このようにして得られた本発明のボルネン誘導体は、ロ
ガニンやセコロガニンなどを経由してアルカロイド化合
物の合成の際の中間体として有効に使用することができ
る。

しかも、α、β−不飽和エステルの二個所の二重結合で
ディールスアルダー反応が同時に進行するので、反応操
作が煩雑にならず、工業的に極めて有利である。

また、収率も非常に高く分離精製も容易であるとの利点
もある。

［実施例］ 次に本発明の実施例を示す。

（実施例１） Ｄ−マンニトールより得られた３、４−０−インプロピ
リデン−Ｄ−マンニトール（１１）２．８２ｇ　（１，
２７ミリモル）を含む５％炭酸水素ナトリウム水溶液２
５ｍ１に、過ヨウ素酸ナトリウム８．１５ｇ　（３８ミ
リモル）を含む水溶液２５ｍ１を攪拌しなから０°Ｃで
加え、室温で１時間攪拌した０次いで、攪拌しなからエ
チル　ジェトキシホスフィニルアセテート（１０，１ｍ
　ｌ、５０．８ミリモル）を加え、さらに、０℃で１０
モルの炭酸カリウム水溶液５０ｍ　ｌを加えた。引き続
き室温にて攪拌を１６時間行なったのち、反応液を５０
ｍ　ｌのジクロルメタンて４回抽出した。抽出液を合せ
て、５０ｍ　ｌの食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
させ、減圧下に溶媒を除去した。

溶媒を除去して得られた油状物を、１００　ｇのシリカ
ゲルを充填したカラムを備えたクロマトグラフィでヘキ
サン／エーテル混合溶媒（混合容量＝１０：１）を展開
溶媒として用いて分離精製し、無色油状のジエチル　（
４Ｒ，５Ｒ）−４，５−０−イソプロピリデン−４，５
−ジヒドロキシ−１，７−オクタシエンー１．８−ジカ
ルボキシレート（１２）２．３６ｇ　（収率；６２％）
を得た。

この化合物（１２）の物性は、次の通りである。

・沸点；　１：１５〜１４０℃１０．２トール（にｕｇ
ｅｌｒｏｈｒ）・［ａ　］　Ｍ　；　＋６７．６１”　
（ｃ−１，１５、ＣＨＣｆＬｘ）・元素分析結果；Ｃｌ
５Ｈ２□０６ 炭素（ｚ）　　　水素（ｚ） 計算値　　６０．３９　　　７．４３ 測定値　　６０．２２　　　７．３７ ・ＩＲ（フィルム） シ＝１７２５ｃ膳−１ −１）（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、／ＴＭＳ）δ＝　１．３
０（ｔ、６８．Ｊ−７，０Ｈｚ）、１．４８（ｓ、６Ｈ
）、４．２３（ｑ、４１１．Ｊ＝７．０　　Ｈｚ）、４
．２５　〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｄｄ、２
１１、Ｊ＝１５および１Ｈｚ）、Ｉｉ、８８（ｄｄｄ　
、２＋１．Ｊ＝１５．４および２Ｈｚ） ・マススペルトル ｍ／ｅ＝２８：ｌ　（Ｍ”−１５）、１１２（１００％
）１３およ′１４　　で−わされる　　　の上記で得ら
れたジエチル　（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−０−イソプロ
ピリデン−４，５−ジヒドロキシ−１，７−オクタジエ
：７−１．９−ジカルボキシレート（１２）６．０　ｇ
　（２０ミリモル）をジクロルメタン６０ｍ　ｌに溶解
し、これにジエチルアルミニウムクロライド（４４ミリ
モル）のヘキサン溶液４４ｍＱを一２０℃で加え、さら
に、攪拌しながら１６．６ｍ　ｌ　（２００ミリモル）
のシクロペンタジェンを３０分かけて加えた。このとき
の反応液の温度を一２０℃に維持した。さらにこの温度
で２０時間反応を続けた。

反応終了後、反応液を５ｚ炭酸水素ナトリウム水溶液２
０ｍｊＬを用いて室温で処理し、さらに５時間攪拌を続
けた。

次いでこの混合液にジクロルメタン（ＳＯｍ　ｌ　）を
加えて稀釈し、セライトを用いて濾過した。

有機層を分離し、食塩水（ＳＯｎＪＬ）で洗浄し、炭酸
カリウムを用いて乾燥させ、さらに溶剤を減圧下に除去
した。

得られた半固体を、シリカゲル１００　ｇを充填したカ
ラムを装着したクロマトグラフィを利用して、展開溶媒
としてヘキサン／エーテル（混合容量比＝　１０：ｌ）
を用いて分離精製を行なった。溶出液から結晶性物質お
よび油状残渣が得られた。結晶性物質を石油エーテルか
ら再結晶することにより、無色の柱状結晶（化合物（１
３））を得た。

油状残渣は、シリカゲルを１７０　ｇ充填したクロマト
グラフィを利用して、展開溶媒としてヘキサン・エーテ
ル（混合容量比＝２０：１）を用いて、再度分離精製す
ることにより、無色の油状化合物（１４）を得た。

得られた化合物（１３）および（１４）の物性は次の通
りである。

化」Ｌ糎！ ・収量；　５．５３ｇ ・収率；６４％ ・融点；７７〜７８゜ −［ａ　］　”ｔ　　；　　◆１３．８１°　（ｃ−１
，００、ＣＨＣｌ　３）・元素分析結果：Ｃ□Ｈ３４０
ｇ 炭素（ｚ）　　　水素（ｚ） 計算値　　６９．７４　　　７．９６ 測定値　　６９．６０　　　７．８１ ・ＩＲ（フィルム） ｙ＝１７２０ｃｍ−’ ・　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ見、／ＴＭＳ）δ＝　１．１
５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、６Ｈ，Ｊ−
７，０Ｈｚ）、１．４２（ｓ、６Ｎ）、１．６８（ｄｄ
、２Ｈ１Ｊ−８，０および７．０Ｈｚ）、１．８２〜２
．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、　Ｊ−４，０及
び３．０Ｈｚ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、３．１８（−
５２Ｈ）、：１．９５〜４．２０（腸、６旧、６．０５
（ｄｄ、　２Ｈ％Ｊ−７．０および３．０）１ｚ）、６
．３０（ｄｄ、２４１、Ｊ＝７．０および：１．０Ｈｚ
） ・マススペルトル ｍ／ｅ１１４３１　　（Ｍ”＋１）、４３０（Ｍ”）、
６６（１０口２）化イＬＬに（Ｌ ・収量；　２．７６ｇ ・収率：３２％ −［ａ　］　ｖ；　＋１５．１７＠（ｃ−１，旧、ＣＨ
Ｃｊｌ：＋）・元素分析結果；　Ｃ２ｓＨ：１４０　ｓ
炭素（Ｘ）　　　水素（ｘ） 計算値　　６９．７／Ｉ　　　　７．９６測定値　　６
９．７９　　　７゜９３ ・ＩＲ（フィルム） ν＝　ｌ　７２０ｃｍ−’ ・　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＴＭＳ）δ＝　１．２
０〜１．６０（ｍ、２１１）、１．２５（ｔ、３１（、
Ｊ１７．ＯＨｚ）、１．２７（ｔ、　　：ｌｌ量、Ｊ−
７，ロ　　）１ｚ）　、　１．４２（ｓ、６１１）　、
　１．７０〜２．１０（■、４）１）、２．７０（■、
２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｎ）、３．６６（ｄｄ、　２
Ｈ１Ｊ−８，０および７．０Ｈｚ）、４．０８（ｑ、２
Ｈ％Ｊ−７．０　Ｈｚ）、４．１０（ｑ、２８．　Ｊ−
７，０Ｈｚ）、５．８０〜６．１５（ｓ、２Ｈ）、６．
２０〜６．４０（騰、２Ｈ） ・マススペルトル ｍ／ｅ−４３０（Ｍ争）、６６（１００１）（実施例２
） 実施例１で製造した化合物（１３）を１．２９ｇ　（３
，０ミリモル）とり、これを３ｍＭのテトラヒドロフラ
ンに溶解した。

別に、２２７　ｍ　ｇ　（６，０１ミリモル）のリチウ
ムアルミニウムハイドライドをｌＯｍ　ｌのテトラヒド
ロフランに溶解した溶液を用意し前記の化合物（１３）
のテトラヒドロフラン溶液を０℃で滴下した。この反応
溶液を０℃に保って２０分間攪拌した。

次いで、この反応液に３０％の水酸化アンモニウムを２
ｍＭ加え、未反応の水素化試薬（リチウムアルミニウム
ハイドライド）を分解した。

反応液をセライトを用いて濾過し、鑓液を５ｍＭの食塩
水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
た。

反応溶媒を減圧下に除去して、無色油状のビス−アルコ
ール化合物（１５）を得た。

この化合物の（１５）の物性は次の通りである。

ビ　−アルコール　　　　１５ ・収量、　１．０３ｇ ・収率；９９％ ・ＩＲ（フィルム） ν　＝３３４０ｃ■−１ ・　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ文３　／ＴＭＳ）δ　＝　１
．０５〜１．５０（■、４Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）
、ｌ、６０〜１、ａＯ（ｓ、２）１）、１．８０〜２．
１５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ、ｓ、　２８．互換
性有り）　、２．６５〜３．０７（ｓ＋％４Ｈ）、　３
．１０〜３Ｊ５（醜、４１１）、３．９０〜４．１５（
ｓ、２Ｈ）、５．９８〜６．１０（ｍ、２Ｈ）、６．１
８〜６．３２（■、２１１） ・マススペルトル ｓ／ｅ＝：ｌ：１１（Ｍ”　−１５）、６６（１００％
）（実施例３） 実施例１で製造した化合物（１４）を２００ｍｇ　（０
，４７ミリモル）とり、これを１ｍＭのテトラヒドロフ
ランに溶解した。

別に、：１５ｍ　ｇ　（（１，９３ミリモル）のリチウ
ムアルミニウムハイドライドを２ｍＪＬのテトラヒドロ
フランに溶解した溶液を用意し、これに前記の化合物（
１６）のテトラヒドロフラン溶液な０℃で滴下した。こ
の反応溶液な０℃に保って１時間攪拌した。

上記以外は実施例２と同様にして無色油状のビス−アル
コール化合物（１６）を得た。

この化合物の（１６）の物性は次の通りである。

ビス−アルコール　　　　１６ ・収量：１５９■ｇ ・収率：９９％ ・ＩＲ（フィルム） ν　＝　３　３　６　０ｃｍ−’ ・　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ文３／ＴＭＳ）δ＝　１．０
８〜１．５０（■、４Ｈ）、１．４０（ｓ、６旧、１．
４０（ｓ、６Ｈ）、１．５５へ１．９３（ｓ、２Ｈ）、
１．９５〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒ、ｓ
、　２Ｈ，互換性有り）、２．６０〜２．８５（ｍ、４
Ｎ）、３．１０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．６８〜４
．１０（■、２１１）、６．００〜６．１５（−５２Ｈ
）、６．１５へ６．：１０（−１２８）・マススペルト
ル ＠／ｅ＝３３１（Ｍ”−１５）、６Ｇ（ＬＱＯＸ）

【図面の簡単な説明】

第１図はＤ−マンニトールから本発明の化合物を合成す
る際の反応の一例を示す経路図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式［ I ］で表わされることを特徴とするボル
   ネン誘導体； ▲数式、化学式、表等があります▼………［ I ］ （ただし、上記式［ I ］において、Ｒ＾１は、−ＣＯ
   ＿２Ｒ＾３（Ｒ＾３は炭素数１〜５のアルキル基である
   。）もしくはＲ＾４ＯＨ（Ｒ＾４は炭素数１〜５のアル
   キレン基である。）であり、Ｒ＾２は、次式（１）、（
   ２）、（３）および（４） ▲数式、化学式、表等があります▼…（１）▲数式、化
   学式、表等があります▼…（３） ▲数式、化学式、表等があります▼…（２）▲数式、化
   学式、表等があります▼…（４） で表わされる基よりなる群から選ばれた一種の基である
   。）。