JPS6143354B2

JPS6143354B2 -

Info

Publication number: JPS6143354B2
Application number: JP52056019A
Authority: JP
Inventors: Takeya Nakayama; Aoi Kunishima; Akira Matsuda; Tomio Takeuchi; Hamao Umezawa
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1977-05-17
Filing date: 1977-05-17
Publication date: 1986-09-26
Also published as: US4190589A; IT7849350A0; FR2391206B1; JPS53141262A; CA1123445A; IT1156738B; GB1580682A; FR2391206A1; DE2821189A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）（式中、Ｒ：―CO（CH₂）₆CH₃、―COCH
（OH）（CH₂）₅CH₃ Ｘ：＝CH₂、―COOH、―COO低級アルキルＹ：＝OH、＝ＯＺ：―OH、―OCH₃）で表わされるコリオリン誘導体及びその製造法に
関するものである。コリオリン、コリオリンＢ及びコリオリンＣは
梅沢ら〔J.Antibiotics 24，631（1971）、22，
215（1969）、Tetrahedron Letters 1971，1955
参照〕により、担子菌コリオルス・コンソールス
（Coriolus consors）の培養液から抽出、単離さ
れた天然テルペノイドである。従来抗腫瘍活性を
有するコリオリン系物質としては上記のコリオリ
ン、コリオリンＣのほか、５―デヒドロコリオリ
ンＢ、５，８―デヒドロコリオリンＢなどの誘導
体（上記J.A.誌及びTetrahedran Letters参照）
が知られている。本発明の化合物（）は上記のコリオリン系化
合物のC₄位エポキシ基をα―置換５員ラクトン
構造に改変したもので、マウス白血病Ｌ―1210に
延命効果を有するのみならず、HeLa細胞の如き
実験的腫瘍細胞に対し既知のコリオリン系化合物
に優る阻害活性を示し、ヒトの腫瘍の治療に用い
られることが期待されるものである。本発明の化合物（）の代表例をあげれば次の
通りである。

【表】

【表】本発明の化合物（）は次の反応式で示される
Ａ法およびＢ法により製造することができる。（式中式R¹：―CO（CH₂）₆CH₃，―COCH
（OH）（CH₂）₅CH₃， Z¹：―OCH₃，―OH，Ｏ―保護基Ｒ：―CO（CH₂）₆CH₃，―COCH（OH）
（CH₂）₅CH₃ Ｚ：―OH，―OCH₃）（式中R¹，Z¹，Ｒ，Ｚは上記と同じ意味を示
す。Ｘ：＝CH₂，―COOH，―COO低級アルキ
ル）即ちＡ法により化合物（）のうちの（′）
を製造するには溶媒中で化合物（）にジアルキ
ルアミンとホルムアルデヒドを作用させ、保護基
がある場合その保護基を除去すればよい。更に詳
しくは、化合物（）１モルを不活性溶媒、好ま
しくはメタノールなどの低級アルコール２〜10倍
容量に溶解しその溶液にジアルキルアミン、たと
えばジエチルアミン1.5〜８倍モル、好ましくは
３〜５倍モル及びホルマリン1.5〜６倍モル、好
ましくは２〜４倍モルを加え、５〜50℃、好まし
くは15〜30℃で２〜８時間、好ましくは３〜５時
間反応させる。反応終了後反応液を、又、保護基
のある場合は濃塩酸で保護基を除去後、水で薄め
た反応液を、酢酸エチル、クロロホルムの様な水
と混合しない揮発性溶剤で抽出し、抽出液を減圧
下に濃縮、乾固し、得られた残渣をノルマルヘキ
サンの様な揮発性炭化水素（石油系）で処理して
目的物を結晶化し採取する。この操作により純品
が得られないか又は収量の悪いときは上記の反応
液の抽出物又は結晶母液部についてクロマトグラ
フイの如き吸着剤を使用する方法で分離精製し、
上記と同様にして結晶化することにより純品が、
収率よく得られる。Ｂ法により化合物（）のうち（″）を製造
するには化合物（）、そのエステル、又は保護
基があつてもよい化合物（′）を有機溶媒中、
酸化剤で酸化すればよい。この場合の有機溶媒としてはピリジン、ベンゼ
ン、アセトン、酢酸、ジメチルスルホキシド又は
これらの混合溶媒が好ましい。又酸化剤としてはクロム酸、二酸化マンガン、
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが好ましい
が、最良の方法はクロム酸をビリジン溶液として
用いる方法で、この場合のクロム酸の使用量は原
料化合物に対し0.5〜２倍量、好ましくは0.7〜1.5
倍量がよい。反応温度は１〜15℃、反応時間は20〜80時間が
好ましい。反応液から目的化合物（）を得るには反応液
を過し液に水を加えて酢酸エチルエステル、
クロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、濃縮、乾
燥後、再結晶又はシリカゲルクロマトにより精製
すればよい。次に本発明化合物（）の制癌制果及び効菌力
について述べる。制癌試験 (1) HeLa S₃ 細胞に対する効果直径６cmのプラスチツクシヤーレに0.7×
10⁵cells／plateになるようにHeLa S₃ 細胞を
まく。培地はカナマイシン６μｇ／ml及び10
％仔牛血清を含むMEM培地を用いる。２日目
に本発明化合物の入つた培地と交換する。この
ときの細胞数は1.58×10⁵cells／plateであつ
た。これに本発明化合物（）を添加し、添加
後、３日間培養し、培地を抜き取り、生理食塩
水で洗い、0.05％トリプシンで約15分間、室温
で処理しピペツテイングして細胞を分散させ
る。これをカウンターで細胞数を計測し、化合
物無添加の対照の細胞数から次式により阻止％
を求め、ID₅₀を算出した。阻止率％＝〔１−（化合物添加後のＣｅｌｌ数）−（化合物添加時のＣｅｌｌ数）／（対照のＣｅｌｌ数）−（化合
物添加時のＣｅｌｌ数）〕×100 (2) Ｌ―1210（リンパ白血病株）に対する効果Ｌ
―1210 Cell １×10⁵、0.05mlをBDFマウス腹
腔内に接種し、24時間後より一定量の薬剤
（0.5％CMC水中に懸濁）を毎日、１回、10日
間投与する。その後マウスが死亡する迄観察ち、対照群
（0.5％CMC水のみを投与）と平均生存日数を
比較し、次式に従つて延命率を算出した。延命率＝〔（試験群平均生存日数）−（対照群平均生存日数）／対照群平均生存日数〕×100 試験結果 HeLa S₃細胞に対する効果を第２表に、Ｌ―
1210マウスにおける延命効果を第３表に示した。

【表】

【表】注、延命効果％は無投与群の平均生存日数を
100％として計算したものである。
抗菌力試験本発明化合物（）の抗菌力を寒天稀釈法によ
る最小生育阻止濃度により測定した。その結果を
第４表に示す。

【表】以上の成績から明らかなように本発明化合物
（）は、実験的癌細胞のHeLa細胞に低濃度で阻
害活性を示し、白血病Ｌ―1210を接種したマウス
に対する延命効果も対照の既知のコリオン誘導体
に比し劣らなかつたのみならず、対照のコリオリ
ン誘導体では100μｇ／マウスで毒性が認められ
たのに対して本発明化合物（）には全く毒性は
認められなかつた。又本発明化合物（）には抗
菌効果が認められるで制癌剤及び抗菌剤として期
待できる。尚本発明で使用される出発物質（）及び
（）は次のようにして製造したものである。即
ち担子菌コリオルス・コンソルス（Ccriolus
consors）の培養液から好収量で単離されるコリ
オリンＢ（特公昭49―46078号公報参照）及び５
―ジヒドロコリオリンＣ（特開昭48―67490号公
報参照）を原料とし、次に示す工程を経て製造さ
れる。

【表】次に参考例により本発明の原料化合物の製造法
について述べる。参考例１１α―オクタノイル―４―（16―カルボエトキ
シ―15α―ブタノリド）―５β―ヒドロキシ―
６β，７β―オキシド―８β―メトキシヒルス
タンの合成 (1) ５―アセチルコリオリンＢの合成コリオリンB3ｇをピリジン15ml、無水酢酸1.05
mlの混液に溶解し、５℃で２日間放置する。この
反応液を水100mlに注加し沈殿物を取し、水、
ノルマルヘキサンで順次に洗滌後、乾燥する。こ
のものをメタノール総量20mlで抽出し、抽出液を
濃縮、乾燥後、アセトン―水から再結晶し、粗結
晶1.75ｇを得る。本品をシリカゲル85mlを充填したカラムに注
ぎ、目的物を吸着させた後、クロロホルムで溶出
し、アセトン―水から再結晶して、５―アセチル
コリオリンＢの針状結晶1.6ｇを得る。融点145℃、収率46.5％ (2) ８―メトキシコリオリンＢの合成５―アセチルコリオリンB1.5ｇをジメチルホル
ムアミド３mlに溶解し、撹拌下にヨウ化メチル
3.0mlと酸化銀750mgを加え、40〜42℃で４時間撹
拌する。反応液を過し、沈殿をクロロホルムで
洗滌して液を合併する。この溶液に約５倍容の
水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を減
圧下に濃縮、乾固し、残渣を少量のクロロホルム
に溶解して、シリカゲル50mlをクロロホルムと共
に充填したカラムに注入、吸着させた後、クロロ
ホルムで溶出する。５―アセチル―８―メトキシ
コリオリンＢを含む溶出液フラクシヨンを集めて
減圧下に濃縮乾固し、残渣をノルマルヘキサンと
撹拌すると５―アセチル―８―メトキシコリオリ
ンＢの針状結晶が析出するので取し、乾燥す
る。収量1.22ｇ、融点115〜116℃、収率79.7％この５―アセチル―８―メトキシコリオリン
B650mgをメタノール65mlに溶解し、２％炭酸水
素ナトリウム水溶液1.3mlを加え49〜52℃で１時
間40分反応させる。この反応液を稀塩酸でPHを
5.0に修正し、クロロホルムで抽出する。抽出液
を減圧下に濃縮、乾固し、酢酸エチルエステル―
ノルマルヘキサンの混液から再結晶し、８―メト
キシコリオレンB550mgを得る。針状結晶、融点
74.5〜75℃、収流93.0％。 NMR（CDCl₃）δ：3.34（―OCＨ _３，Ｓ） (3) １α―オクタノイル―４―（16―カボエトキ
シ―15α―ブタノリド）―５β―ヒドロキシ―
６β，７β―オキシド―８β―メトキシヒルス
タンの合成金属ナトリウム473mgを無水のエタノール９ml
に加えて溶解し、液温を52℃に保ちつつ撹拌下マ
ロン酸ジエチルエステル９mlを一回に加える。こ
の反応液の温度をそのまゝ30分保つてから、８―
メトキシコリオリンB1.6ｇを一回に加えて撹拌溶
解させ、更に液温を50〜52℃に８時間保つ。この反応液に酢酸エチルエステルと水、各40ml
を加え、分液ロ―ト中で振盪して静置し水層を除
き、上層を塩酸で中和後、水20mlで洗滌する。酢酸エチルエステル層を減圧下に濃縮、乾固
し、この残渣をノルマルヘキサン少量と撹拌し、
生成した目的物の結晶を取、乾燥し、針状結晶
1.05ｇを得た。融点152〜152.5℃。 NMR（CDCl₃）δ：3.26（―OCH₃，Ｓ）；
4.29，4.06（―CH₂CH₃，ｄ，ｊ＝７）結晶母液は濃縮、乾燥後、シリカゲル45mlを用
いてクロマトを行ない、クロロホルム次いで１％
メタノール―クロロホルムで溶出し、目的物を含
むフラクシヨンを濃縮乾固、この残渣をノルマル
ヘキサンで処理し、針状結晶190mgを得た。融点149〜151℃。参考例２１α―オクタノイル―４―（16―カルボエトキ
シ―15α―ブタノリド（―６β，７β―オキシ
ード―５β，８β―ジヒドロキシヒルスタンの
合成 (1) ８―Ｏ―テトラヒドロピラニルコリオリンＢ
の合成５―アセチルコリオリンB1.48ｇを無水ベンゼ
ン30mlに溶解し、パラトルエンスルホン酸28mgと
３，４―ジヒドロー2H―ピラン0.54mlを撹拌下
に加え、室温で２時間40分放置する。反応液は水
10ml宛で２回水洗し、ベンゼン層を分離し、減圧
下に濃縮、乾固すると５―アセチル―８―Ｏ―テ
トラヒドピラニルコリオリンＢの油状物2.1ｇが
得られる。本品全量をメタノール140mlに溶解し
２％炭酸水素ナトリウム水溶液2.8mlを加え、55
〜60℃に１時間20分保つ。反応液を塩酸で中和
し、濃縮、残渣を酢酸エチルエステルに溶解、少
量の水で洗滌し、酢酸エチル層を分離して減圧下
に濃縮、乾燥すると８―Ｏ―テトラヒドロピラニ
ルコリオリンＢの油状物1.68ｇが得られた。 (2) １α―オクタノイル―４―（16―カルボエト
キシ―15α―ブタノリド）―６β，７β―オキ
シド―５β，８β―ジヒドロキシヒルスタンの
合成金属ナトリウム433mlを無水エタノール９mlに
溶解し、マロン酸ジエチルエステル９mlを添加
し、52〜63℃に30分保ち、これに８―Ｏ―テトラ
ヒドロピラニルコリオリンB1.68ｇを無水エタノ
ール2.2mlに溶かして加える。４時間30分の間、
54〜60℃で反応させ参考例1.(3)の場合と同様に処
理して目的物を抽出し、抽出液から溶媒を留去す
る。この残渣8.6ｇをメタノール88mlに溶解し、
濃塩酸0.18mlを添加して室温で１時間放置後、
1N苛性ソーダで中和、濃縮する。残渣に水を加えて酢酸エチルエステルで抽出、
抽出液を水洗後、濃縮乾固し、少量のノルマルヘ
キサンで処理すると目的物が結晶化するので、こ
れを取、乾燥し、針状結晶650mgを得た。融点183〜186℃、収率36.4％。 NMR（CDCl₃）〓：
4.25，4.03（OCH₂CH₃，ｄ，ｊ＝７）参考例３１α―（α―ヒドロキシオクタノイル）―４―
（16―カルボエトキシ―15α―ブタノリド）―
５β―ヒドロキシ―６β，７β―オキシド―β
―メトキシヒルスタンの合成 (1) 2′.5―ジアセチル―５―ジヒドロコリオリン
Ｃの合成参考例1.(1)と同様にして５―ジヒドロコリオリ
ンC2ｇをピリジン10ml、無水酢酸1.4mlでアセチ
ル化し、シリカゲルクロマト、再結晶により2′5
―ジアセチル―５―ジヒドロコリオリンC1.12ｇ
を得る。針状結点融点133.5℃収率47％。 (2) ５―ジヒドロ―８―メトキシコリオリンＣ 2′―５―ジアセチル―５―ジヒドロコリオリン
C700mgをジメチルホルムアミド1.0mlに溶解し、
酸化銀182mgの存在下、ヨウ化メチル１mlと40℃
で２時間反応させ、反応物からシリカゲルクロマ
トにより2′，５―ジアセチル―５―ジヒドロ―８
―メトキシコリオリンＣの油状物318mgを得る。
収率63.8％。この化合物1.3ｇをメタノール100mlに溶解し、
２％炭酸水素ナトリウム水溶液4.8mlを加え、57
〜60℃で１時間処理する。反応液を1N塩酸で中
和後、濃縮し、濃縮液を少量の酢酸エステルに溶
解して水洗し、酢酸エチル層を濃縮、乾燥する。
この残渣と少量のクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲル30mlを用いたクロマトを行なう。クロロホルム、次いで0.5％メタノール―クロ
ロホルム液で溶出し、溶出液を濃縮、乾燥するこ
とにより無定形固体の目的物620mgを得る。収率56.83％。 NMR（CDCl₃）〓：3.35（−OCH₃，Ｓ） (3) １α―（α―ヒドロキシオクタノイル）―４
―（16―カルボエトキシ―15α―ブタノリド）
―６β，７β―オキシド―８β―メトキシヒル
スタンの合成金属ナトリウム180mgを無水エタノール３mlに
溶解し、マロン酸ジエチルエステル３mlを添加
し、55℃で、30分保つ。この液に５―ジヒドロ―
８―メトキシコリオリンC473mgを１mlのエタノ
ールに溶かして加える。57〜62℃で２時間反応さ
せ、反応液に酢酸エチルエステルと水各15mlを加
えて振盪後、酢酸エチルエステル層を分取、水洗
する。この酢酸エチルエステル溶液を減圧下に濃
縮、乾固し、残渣に少量のノルマルヘキサンを加
えて結晶化させ、過、乾燥し、目的物の針状結
晶225mgを得る。融点104.5〜105.5℃、収率38.2％。 NMR（CDCl₃）〓：3.25（DCH₃，Ｓ）：
4.25，4.00（−OCH₅CH₃，ｄ，ｊ＝７）参考例４１α―（α―ヒドロキシオクタノイル）―４―
（16―カルボエトキシ―15α―ブタノリド）―
６β，７β―オキシド―５β，８β―ジヒドロ
キシヒルスタンの合成 (1) ８―Ｃ―テトラヒドロピラニル―５―ジヒド
ロコリオリンＣの合成 2′・５―ジアセチル―５―ジヒドロコリオリン
C1.0ｇを無水のベンゼン20mlに溶解し、パラト
ルエンスルホン酸20mgと3.4―ジヒドロ―2H―ピ
ラン0.37mlを加え参考例２(1)と同様に反応させた
後、目的物を酢酸エチルエステルで抽出し、油状
の2′.5―ジアセチル―８―Ｏ―テトラヒドロピラ
ニル―５―ジヒドロコリオリンC1.35ｇを得た。
これをメタノール中、炭酸水素ナトリウム２％水
溶液で加水分解し、８―Ｏ―テトラヒドロピラニ
ル―５―ジヒドロコリオリンＣの油状物1.06ｇを
得た。 (2) １α―（ヒドロキシオクタノイル）―４―16
―カルボエトキシ―15α―ブタノリド）―６
β，７β―オキシド―５β，８β―ジヒドロキ
シヒルスタンの合成金属ナトリウム100mgを無水エタノール２mlに
溶解し、マロン酸ジエチルエステル２mlを添加し
て55℃に30分保ち、この液に８―Ｏ―テトラヒド
ロピラニル―５―ジヒドロコリオンC309mgを１
mlのエタノールに溶かして加える。３時間、58℃
で反応させ、反応液に酢酸エチルエステルと水各
10mlを加えて振盪後、酢酸エチルエステル層を分
取、水洗する。溶剤層を減圧下に濃縮、乾燥し、残渣をメタノ
ール15mlに溶解し、濃塩酸0.03mlを添加し、室温
で１時間放置する。反応液を濃縮後、酢酸エスチ
ルエステルと水を加えて振盪して、溶剤層を分
取、水洗後、濃縮、乾固する。得られた残渣に少
量のノルマルヘキサンを加えて結晶化、生成した
結晶を取、乾燥し、目的物の針状結晶120mgを
得た。融点129〜131℃、収率37.5％。 NMR（CDCl₃）〓：4.18，3.97
（−OCH₂CH₃，ｄ，ｊ＝７）参考例５１α―オクタノイル―４―（16―カルボメトキ
シ―15α―ブタノリド）―５β―ヒドロキシ―６
β，７β―オキシド―８β―メトキシヒルスタン金属ナトリウム60mgを無水のメタノール1.0ml
に加えて溶解し、液温を57℃に保ちつゝ、撹拌
下、マロン酸ジメチルエステル0.85mlを加える。
この反応条件下に30分保つてから８―メトキシコ
リオリンB200mgを加え、58〜61℃に７時間保
ち、その後、室温で１晩放置する。反応液を1N塩酸で中和し、析出する沈澱を
取、含水メタノールで洗滌、乾燥すると目的物の
粗結晶140mgが得られる。このものを含水メタノールから再結晶し針状結
晶70mgを得た。融点138〜139℃。このものを更に
錯酸エチルとノルマルヘキサンの混液から再結晶
し、目的物の針状結晶50mgを得た。融点149.5〜
151℃。 NMR（CDCl₃）〓：3.25（−OCH₃，Ｓ）；
3.75（−COOCH₃，Ｓ）次に実施例により本発明の製造法を具体的に説
明する。実施例１１α―オクタノイル―４―（16―メチレン―15
α―ブタノリド）―５β―ヒドロキシ―６β，
７β―オキシド―８β―メトキシヒルスタン
（化合物No.１）の合成 (1) １α―オクタノイル―４―（16―カルボエト
キシ―15α―ブタノリド）―５β―ヒドロキシ
―６β，７β―オキシド―８β―メトキシフヒ
ルスタン650mgをメタノール65mlに溶解し、1N
苛性ソーダ6.5mlを加えて１時間20分間還流加
熱する。反応液を1N塩酸で中和し、濃縮後、
水と酢酸エチルエステル各20mlを加えて振盪
し、酢酸エチルエステル層を分取し、少量の水
で洗滌する。酢酸エステル層を濃縮、乾固し、
酢酸エチル―ノルマルヘキサンから再結晶し、
１α―オクタノイル―４―（16―カルボオキシ
―15α―ブタノリド）―５βヒドロキシ―６
β，７β―オキシド―８β―メトキシヒルスタ
ンの針状結晶を635mg得た。融点（分解点）178〜179℃を得る。 (2) (1)で得た化合物635mgをメタノール2.9mlに溶
解し、ジエチルアミン0.53mlと30％ホルムアル
デヒド水溶液0.31mlを撹拌下に加え、室温で２
時間反応させる。反応液を減圧下に濃縮し、残
液に酢酸エチルエステル50ml、水30mlと若干量
の1N塩酸を加えて振盪しPH４にする。酢酸エ
チル層を分取し、少量の水と1N苛性ソーダを
加えてPHを7.5とし、酢酸エステル層を分取し
て少量の水で水洗する。この酢酸エチルエステ
ル層を濃縮し、残渣495mgを酢酸エチルエステ
ル―ノルマルヘキサンから再結晶し、目的のNo.
１のの化合物、160mgを得た、針状結晶、融点
152〜153℃、NMR（CDCl₃）〓，3.43（−
OCH₃，Ｓ）；6.23，5.59（＝CH₂，Ｓ）を得
る。再結晶の母液部を濃縮、乾固し、シリカゲル
15ml入れたカラムに加えクロロホルム、0.5％
メタノール―クロロホルム、１％メタノール―
クロロホルムで順次に溶出し、目的物を含むフ
ラクシヨンを分散、濃縮、再結晶し、第二次結
晶140mgを得た。融点149〜149.5℃。合計収量
300mg。実施例２〜４実施例１と同様にして次表の化合物を合成し
た。

【表】実施例５１α―オクタノイル―４―（16―メチレン―15
α―ブタノリド）―５―オキソ―６β，７β―
オキシド―８β―メトキシヒルスタン（化合物
No.５）の合成１α―オクタノイル―４―（16―メチレン―15
α―ブタノリド）―５β―ヒドロキシ―６β，７
β―オキシド―８β―メトキシヒルスタン200mg
をピリジン５mlに溶解し、氷冷下し、クロム酸
250mgをピリジン７mlに加えて作つた懸濁液を氷
冷下に加え、さらに10℃で48時間撹拌、反応させ
る。反応液を過し、液に水を加えて酢酸エチ
ルエステルで抽出する。酢酸エチルエステル層を
分取、水洗後、濃縮、乾固する。残渣をシリカゲ
ル1.0mlを用いてクロマトにかける。シリカゲル
吸着層をクロロホルム、次いで0.7％メタノール
ークロロホルムで順次に溶出し、0.7％メタノー
ルークロロホルム溶出のフラクシヨンを濃縮、乾
固し、酢酸エチルーノルマルヘキサンより再結晶
し、180mgの目的を得た。針状結晶、融点68〜69
℃、収率89.6％。 NMR（CDC1₃，δ）；3.45（Ｓ，OCH₃）；
5.58，6.17（＝CH₂）実施例６１α―オクタノイル―４―（16―メチレン―15
α―ブタノリド）―５―オキソ―６β，７β―
オキシド―８β―ヒドロキシヒルスタン（化合
物No.６）の合成 (1) １α―オクタノイル―４―（16―メチレン―
15α―ブタノリド）―６β，７β―オキシド―
５β―アセトキシ―８β―ヒドロキシヒルスタ
ンの合成１α―オクタノイル―４―（16―メチレン―
15α―ブタノリド）―６β，７β―オキシド―
５β，８β―ジヒドロキシヒルスタン700mgを
ピリジン３mlに溶解し、無水酢酸0.21mlを加え
24時間、２〜３℃で反応させる。反応液を水で
稀釈し、酢酸エチルエステルで抽出、抽出液を
水洗後、減圧下に濃縮し、得られた残渣87.0ml
をシリカゲル30mlを用いてクロマトにかける。
クロロホルム、0.5％メタノールークロロホル
ム、１％メタノールークロロホルムで順次に溶
出し、目的物を含むフラクシヨンを濃縮、乾固
し、５―アセトキシ化合物640ml（収率82.9
％）を得た。無定形粉末NMR（CDC1₃）δ：
2.13（―OCOCH₃，Ｓ） (2) １α―オクタノイル―４―（16―メチレン―
15―ブタノリド）―６β，７β―オキシド―５
β―アセトキシ―８β―Ｏ―テトラヒドロピラ
ニルヒルスタンの合成 (1)で得た５―アセトキシ化合物640mgをベン
ゼン14mlに溶解し、撹拌下に３，４―ジヒドロ
―2H―ピラン0.2ml、パラトルエンスルホン酸
18mlを加え、30時間、室温で反応させる。反応液を分液ロートに入れ、ベンゼン層を水
５ml、２％重曹水５ml、水６mlで順次に洗滌す
る。ベンゼン層を濃縮、乾固し、残渣をメタノー
ル50mlに溶解し、２％重曹水1.2mlを加え、48
〜53℃に２時間保つ。反応液を濃縮し、濃縮液
に少量の水と酢酸エチルエステルを加えて振盪
し、酢酸エチルエステル層を分取し、水洗後、
濃縮、乾燥すると、油状の８―Ｏ―テトラヒド
ロピラニル化合物720mgが得られた。 (3) １α―オクタノイル―４―（16―メチレン―
15α―ブタノリド）―５―オキソ―６β，７β
―オキシド―８β―ヒドロキシヒルスタンの合
成 (2)で得た８―Ｏ―テトラヒドロピラニル化合物
720mlをピリジン７mlに溶解し氷冷下クロム酸500
mlをピリジン8.5mlに加えてつくつた懸濁液を氷
冷下に加え、さらに20℃に24時間保つ。反応液を
過し、液に水を加えて酢酸エチルエステルで
抽出する。酢酸エチルを分取、水洗後、濃収、乾固する。残渣をメタノール16mlに溶解し、濃塩酸0.08ml
を加え、２時間室温に放置してテトラヒドロピラ
ニル基を除去する。反応液に水を加え、酢酸エチルエステルで抽出
し、抽出液を水洗、濃縮、乾固し、残渣をシリカ
ゲル25mlを用いてクロマにかける。シリカゲル吸
着層をクロロホルムと１％メタノールークロロホ
ルムで順次に溶出し、１％メタノールークロロホ
ルム溶出のフラクシヨンを濃縮、乾固し、酢酸エ
チル―ノルマルヘキサンより再結晶し、目的物を
245mg得た。針状結晶、融点175〜175.5℃NMR
（CDC1₃）δ：5.40，6.35（＝CH₂）実施例９〜14 実施例８、(3)と同様にして下表の化合物を合成
した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒ：―CO（CH₂）₆CH₃、―COCH
（OH）（CH₂）₅CH₃ Ｘ：＝CH₂、―COOH、―COO低級アルキルＹ：―OH、＝ＯＺ：―OH、―OCH₃）で表わされるコリオリン誘導体。２一般式（式中、R¹：―CO（CH₂）₆CH₃、―COOH
（OH）（CH₂）₅CH₃、 Z¹：―OCH₃、―OH、―Ｏ―保護基）で表わされる化合物をジアルキルアミン及びホル
ムアルデヒドと反応させ、次いで保護基のある場
合、その保護基を除去することを特徴とする一般
式（式中、Ｒ：―CO（CH₂）₆CH₃、―COCH
（OH）（CH₂）₅CH₃ Ｚ：―OH、―OCH₃ で表わされるコリオリン誘導体の製造法。３一般式（式中、R¹：―CO（CH₂）₆CH₃、―COCH
（OH）（CH₂）₅CH₃、 Z¹：―OCH₃、―OH、―Ｏ―保護基Ｘ：＝CH₂、―COOH、―COO低級アルキルで表わされる化合物を酸化剤で酸化し、次いで保
護基のある場合、その保護基を除去することを特
徴とする一般式（式中、Ｒ：―CO（CH₂）₆CH₃、―COCH
（OH）（CH₂）₅CH₃ Ｘ：＝CH₂、―COOH、―COO低級アルキルＺ：―OCH₃、―OH）で表わされるコリオリン誘導体の製造法。