JP2022530882A - エリブリンの中間体、その合成方法および使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、薬物合成分野に属し、具体的にエリブリンの中間体、その合成方法および使用に関する。本発明は、ハリコンドリンＢ、エリブリンまたはその類似体、特にそのＣ２７－Ｃ３５構造断片の合成に用いられる中間体、その製造方法および使用を提供する。本発明における合成経路の出発原料が安価で入手が容易で、その光学純度が保障されるため、ハリコンドリン、エリブリンまたはその類似体におけるＣ２７－Ｃ３５構造断片の光学純度が保障される。Ｃ２７－Ｃ３５構造断片のキラル中心を構築する方法では、高いジアステレオマー選択性および収率を有し、特に式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶ）で示す化合物の製造方法では、反応副生物の一部を再結晶するだけで除去でき、精製が容易でコストを大幅に低減できる。

Description

発明の詳細な説明

本出願は、２０１９年４月２６日に中国国家知識産権局に出願され、出願番号が２０１９１０３４６１４０７であり、発明の名称が「エリブリンの中間体、その合成方法および使用」である先行出願の優先権を主張し、その全体は参照により本出願に組み込まれる。

［技術分野］
本発明は、薬物合成分野に属し、具体的にエリブリンの中間体、その合成方法および使用に関する。

［背景技術］
ハリコンドリンＢ（ＨａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎＢ）は、スポンジ内に存在する複雑な構造を持つ天然物であり、強力な抗腫瘍効果と幅広い医学的展望がある。天然物由来のハリコンドリンＢは、供給が限られており、研究開発の進捗も制限されている。
エリブリン（Ｅｒｉｂｕｌｉｎ）は、ハリコンドリンＢを構造最適化した大環状ケトン類似体である。エリブリンメシレート注射剤は転移性乳癌の治療について米国ＦＤＡに承認されている。

エリブリンは、構造が複雑で、分子内に１９個のキラル炭素原子を含んでおり、現在使用されている全合成経路は６２ステップと長く、全合成プロセスにおける立体制御は技術的に困難であり、さらには、当業者に化学医薬品合成業界の「エベレスト」と呼ばれるものもある。

従来のエリブリンまたはその類似体の合成方法は多くの欠点がある。例えば、合成経路が長すぎ、出発物質の光学的純度を制御することが困難であり、中間体の精製が複雑であり、コストが高い。また、上記の合成方法に用いられるいくつかの反応の中には立体選択性が悪いという欠点があり、加えて、製品分子中のキラル炭素原子が多いことから、合成過程で性質の近い除去の困難な異性体が形成されやすく、製品の純度を保つ面で不利である。

従って、合成効率を改善し、立体選択性を向上させると共に精製操作がより簡便なエリブリン又はその類似体の中間体の合成方法の開発が急務である。

［発明の詳細な説明］
前述した課題を改善するために、本発明は、下式の（ＩＸ）で示す化合物を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシ保護基から選ばれたものであり、そのキラル中心の絶対配置は（２Ｒ，３Ｓ）である。

本発明の実施形態によれば、前記ヒドロキシ保護基は、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アシル、スルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、無機酸からＯＨ基を除去して得られる基、チオホスフィン、または、シリルから選ばれたものであってもよい。

本発明の実施形態によれば、ＰＧ^１、ＰＧ^２は同一または異なって、互いに独立して置換または非置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、シリルから選ばれたものであってもよい。実例として、メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）から選ばれたものであってもよい。

本発明は、さらに、Ｄ－２－デオキシリボース（Ｉ）を原料とし、酸化、ヒドロキシ保護、還元による開環、脱ヒドロキシル保護などの複数の反応を行って、式（ＩＸ）で示す化合物を得るステップを含む式（ＩＸ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明の実施形態によれば、式（ＩＸ）で示す化合物は、Ｄ－２－デオキシリボース（Ｉ）を原料とし、下記の経路で製造される。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２は、前文に記載の定義を有し、ＰＧ^３は独立して前文に記載のヒドロキシ保護基から選ばれたものであり、各Ｘは、同一または異なって、互いに独立してハロゲンから選ばれたものである。）
好ましくは、式（ＩＩ）で示す化合物が式（Ｉ）で示す化合物から液体臭素による酸化反応を経って得られ、式（ＩＩＩ）で示す化合物が式（ＩＩ）化合物とＴｒＸとをＤＭＡＰ、ピリジンの作用で置換反応させて得られ、式（ＩＶ）で示す化合物が式（ＩＩＩ）で示す化合物とＰＧ_３ＸとをＤＭＡＰ、イミダゾールの作用で反応させて得られ、式（Ｖ）で示す化合物が式（ＩＶ）で示す化合物からＢＸ_３の作用でＴｒを低温で除去されて得られ、式（ＶＩ）で示す化合物が式（Ｖ）で示す化合物と

を反応させて得られ、式（ＶＩＩ）で示す化合物が式（ＶＩ）で示す化合物をボランジメチルスルフィドの作用下で還元開環させて得られ、式（ＶＩＩＩ）で示す化合物が式（ＶＩＩ）で示す化合物とＰＧ_２Ｘとを、

を触媒とし、塩基およびヨウ化カリウムの作用で反応して得られ、式（ＩＸ）で示す化合物が式（ＶＩＩＩ）で示す化合物からＴＢＡＦの作用下でＰＧ_３を脱離させて得られ、そのうち、ＰＧ_１、ＰＧ_２、ＰＧ_３、Ｘは、前文に記載の定義を有する。

本発明の実施形態によれば、前記の塩基は、有機塩基または無機塩基から選ばれ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アルキルリチウム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンから選ばれた１種、２種またはそれより多い種である。Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれたものであり、例えば、ヨウ素、臭素から選択られる。市販のＤ－２－デオキシリボース（Ｉ）の低価格、および光学純度が１００％に達することができることを考慮して、本発明の実施形態によれば、式（ＩＸ）の化合物は、光学純度が９９．９％以上に達することが可能である。

本発明は、さらに、式（ＩＸ）の化合物を原料とし、
（１）式（ＩＸ）で示す化合物と

を反応して式（ＩＸａ）で示す化合物を得るステップ、
（２）式（ＩＸａ）で示す化合物と酸ハライド

またはハロゲン化シランＲ^３ _３ＳｉＸとを反応させて、式（ＩＸｂ－１）で示す化合物および／または式（ＩＸｂ－２）で示す化合物を得るステップ、および、
（３）式（ＩＸｂ－１）で示す化合物および／または式（ＩＸｂ－２）で示す化合物を、塩基性条件でアルコール分解し、さらに分子内Ｓ_Ｎ２閉環反応を行って、式（Ｘ）で示す化合物を得るステップ、
を含む、式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２および各Ｘは、独立して前文に記載の定義を有し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、同一または異なって、互いに独立してＨ、アルキル、またはアリールから選ばれたものであり、Ｒ^６はアルキルから選ばれたものである。）
本発明の実施形態によれば、ステップ（１）において、反応は、触媒、好ましくが酸性触媒の存在で行い、前記酸性触媒は、エステル交換に適した酸性触媒から選択され、例えば、ピリジンｐ－トルエンスルホン酸（ＰＰＴｓ）またはプロトン酸（例えば、硫酸、リン酸、塩化水素）から選択された１種、２種またはそれより多い種であってもよい。

は、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト安息香酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチルなどのオルトエステル系化合物から選ばれたいずれの１種から選ばれたものであってもよい。

反応温度は１０℃～４０℃、例えば、２０℃～３０℃であってもよく、反応時間は、０．５～２ｈ、例えば、１ｈであってもよい。

式（ＩＸ）化合物と

のモル比は１：（１～５）、例えば、１：（１～３）、例えば、１：（１．２～１．８）、例えば１：１．５であってもよく、触媒が存在する場合、式（ＩＸ）化合物と触媒とのモル比は、１：（０．０１～０．２）、例えば１：（０．０１～０．１）、例えば１：０．０５であってもよい。

ステップ（２）において、反応温度は１０℃～４０℃、例えば２０℃～３０℃であってもよく、反応時間は０．１～２ｈ、例えば０．５ｈであってもよい。

式（ＩＸａ）の化合物と酸ハライド

またはハロゲン化シランＲ^３ _３ＳｉＸとのモル比は１：（１～５）、例えば１：（１～３）、例えば１：（１．２～１．８）、例えば１：１．５であってもよい。

ステップ（３）において、反応は塩基の存在で行ってもよく、反応温度は１０℃～４０℃、例えば２０℃～３０℃であってもよく、反応時間は５～１５ ｈ、例えば８～１２ｈであってもよい。

式（ＩＸｂ－１）で示す化合物および／または式（ＩＸｂ－２）で示す化合物と前記塩基とのモル比が１：（１～１０）、例えば１：（１～５）、例えば１：（１．５～２．５）、例えば１：２であってもよい。

本発明の実施形態によれば、ステップ（３）は溶媒中に行ってもよく、前記溶媒は、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール）、水またはそれらの混合物であってもよく、例えば、式（ＩＸ）で示す化合物と前記溶媒との重量体積比は１ｇ：（１～２０）ｍＬ、例えば１ｇ：１０ｍＬであってもよい。

前記製造方法では、式（ＩＸ）の化合物から式（Ｘ）の化合物への転化において、２つのキラル中心の絶対配置が変化しないことを確保し、それによって式（Ｘ）の化合物の光学純度と式（ＩＸ）の化合物の光学純度との相関が確保される。すなわち、高純度の式（ＩＸ）の化合物を原料として得られる式（Ｘ）の化合物も相応の高純度を有する。

本発明は、さらに下記の式（ＸＩ）の化合物を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２は、前文に記載の定義を有し、Ｒ^７は水素または末端アルキニル保護基である。保護基は、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリルなどのシリル基から選ばれたものであってもよい。）
式（ＸＩ）の化合物の製造方法では、式（Ｘ）化合物とＲ^７－Ｃ≡ＣＨを、アルキルリチウムまたはアルキルグリニャール試薬などの強塩基の存在で反応させて、式（ＸＩ）で示す化合物を得ることを含む。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、Ｒ^７は、前文に記載の定義を有する。）
本発明の実施形態によれば、前記反応は、触媒の存在で行ってもよい。例えば、前記触媒は、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素またはその錯体、例えば、三フッ化ホウ素または三フッ化ホウ素メタノール錯体、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素アセトニトリル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素エチルアミン錯体から選ばれた１種、２種またはそれより多い種類であってもよい。

本発明の実施形態によれば、前記式（Ｘ）の化合物とＲ^７－Ｃ≡ＣＨとのモル比は１：（１～１０）、例えば１：（１～５）、例えば１：（１．５～３）、例えば１：２であってもよく、前記式（Ｘ）の化合物とアルキルリチウムとのモル比は１：（１～１０）、例えば１：（１～５）、例えば１：（１．５～３）、例えば１：２であってもよく、前記式（Ｘ）の化合物と触媒とのモル比は１：（１～１０）、例えば１：（１～５）、例えば１：（１．５～３）、例えば１：２であってもよい。

本実施形態によれば、前記強塩基は、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ペンチルリチウム、ヘキシルリチウムなどのアルキルリチウムから選ばれた１種、２種またはそれより多い種類であってもよく、または、アルキルグリニャール試薬、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、へキシル、フェニルなどのグリニャール試薬の１種、２種またはそれより多い種類であってもよく、そのうち、グリニャール試薬に含まれるハロゲンは、塩素、臭素、またはヨウ素であってもよい。

本発明の実施形態によれば、前記反応は、有機溶媒の存在で行ってもよい。前記有機溶媒は不活性有機溶媒であってもよく、反応条件下で不活性な有機溶媒、特に原材料や製品と化学的に反応しない有機溶媒から選択してもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素化合物系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、または、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒、または、エチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒などから選ばれた１種、２種または複数種の混合物であってもよい。本発明の実施形態によれば、反応温度は－８０℃～０℃、例えば、－６０℃～－３０℃であってもよく、反応時間は０．５～５ｈ、例えば、１～３ｈであってもよい。

本発明の実施形態によれば、前記式（ＸＩ）の化合物の製造方法において、製品は、さらに下記の式（ＸＩａ）の化合物を含む。

本発明の実施形態によれば、前記式（ＸＩ）の化合物の製造方法で得られた製品において、式（ＸＩａ）の化合物を除き、式（ＸＩ）化合物の他の異性体の含有量≦０．１％である。

本発明の１つの実施形態によれば、前記式（ＸＩ）の化合物の製造方法において、さらにクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーなど）でＸＩとＸＩａの化合物を分離するステップを含む。

例示的な実施形態によれば、前記カラムクロマトグラフィーの充填媒体はシリカゲルであってもよく、前記カラムクロマトグラフィーの溶離液は、石油エーテルと酢酸エチルの混合物であってもよく、前記混合物の体積比は（５～２０）：１、例えば、１０：１であってもよい。好ましくは、クロマトグラフィーで分離した後、前記式（ＸＩ）の化合物の製造方法で得られた製品中の式（ＸＩａ）の化合物の含有量≦０．１％である。

本発明は、さらに下記の式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）で示す化合物を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、Ｒ^７は、前文に記載の定義を有し、ＰＧ^４、ＰＧ^５は同一または異なって、互いに独立して前文に記載のヒドロキシ保護基から選ばれたものであり、
ただし、ＰＧ^４およびＰＧ^５のいずれも、ＰＧ^１またはＰＧ^２のいずれとも同一ではなく、かつ、ＰＧ^１およびＰＧ^２は、ＰＧ^４およびＰＧ^５を除去する条件下で反応しない。）
本発明の実施形態によれば、ＰＧ^４、ＰＧ^５は同一または異なって、互いに独立してシリルから選ばれたものであり、例えば、ＰＧ^４、ＰＧ^５は、同一または異なって、互いに独立してトリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリルから選ばれたものであり、ＰＧ^１およびＰＧ^２は、同一または異なって、互いに独立してアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、テトラヒドロピラニル、アシル、スルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、無機酸からＯＨ基を除去して得られる基、チオホスフィン基などのシリル基以外のヒドロキシル保護基から選ばれたものである。）
本発明は、さらに、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物とを、エポキシ開環反応させて式（ＸＶ）で示す化合物を得、そして式（ＸＶ）で示す化合物を、ＰＧ^４とＰＧ^５を脱離する条件で反応させて式（ＸＶＩ）の化合物を得るステップを含む下記の式（ＸＶＩ）の化合物の製造方法を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^４、ＰＧ^５は、前文に記載の定義を有する。）
好ましくは、前記式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物との反応がｎ－ブチルリチウムとＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏの存在で行う。

本発明の例示的な実施形態によれば、前記ＰＧ^４とＰＧ^５を脱離する条件として、本分野で周知のこのようなヒドロキシ保護基を脱離する条件で行い、例えば、シリルの脱離は、酸性条件（例えば、ＨＣｌを含有する有機溶媒システム、酢酸とテトラヒドロフランのシステム、トリフルオロ酢酸、フッ化水素およびピリジンのシステム、フッ化カリウムとアセトニトリルのシステムなど）またはフッ化アンモニウム系化合物（例えば、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム）の存在で行う。

本発明の好ましい実施形態によれば、使用される式（ＸＩＶ）の化合物のエナンチオマーの純度が９９．９％未満である場合、式（ＸＶＩ）化合物の粗体を得った後、含有されている下記の式（ＸＶＩａ）の化合物の含有量≦０．１％になるように、再結晶することによって精製させる。

本発明の実施形態によれば、前記再結晶の作業は、式（ＸＶＩａ）の化合物を含有する式（ＸＶＩ）の化合物の粗体を良溶媒に溶け、加熱させて溶けた後貧溶媒を添加し、冷却して、精製した式（ＸＶＩ）の化合物を得ることを含む。

本発明の例示的な実施形態によれば、前記良溶媒は、メタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、アセトン、ジオキサンのいずれであってもよく、前記貧溶媒は、石油エーテル、ｎ－オクタン、シクロヘキサン、ｎ－ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンのいずれであってもよく、前記式（ＸＶＩ）の化合物の粗体と良溶媒と貧溶媒との重量体積比は、１ｇ：（１～５）ｍＬ：（１～５）ｍＬ、例えば１ｇ：（１～２）ｍＬ：（１～２）ｍＬであってもよく、必要に応じて、前記再結晶の作業は、複数回、例えば、１～３回繰り返してもよい。

本発明の例示的な実施形態によれば、式（ＸＩＩＩ）で示す化合物は、下記のステップの１つまたは複数のステップで製造することができる。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^５、Ｒ^７は、前文に記載の定義を有し、ＬはＯＴＳ，ＯＭＳ、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの脱離基である。）
本発明は、さらに下記の式（ＸＩＸ）で示す化合物およびその製造方法を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２は、前文に記載の定義を有し、ＰＧ^６は、独立して置換または非置換の芳香族アシル基、例えば、置換または非置換のベンゾイル、ナフトイルから選ばれたものである。ＰＧ^７はｏ－ジヒドロキシ保護基である。好ましくは、前記ｏ－ジヒドロキシ保護基がこれと結合している酸素と環状アセタールおよびケタール、シクロシリレン誘導体、環状カーボネートおよび環状ボレートを形成する。アセタールとは－ＣＨＲ－であり、ケタールとは－ＣＲ_２－であり、環状カーボネートとは－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり、環状ボレートとはＯＢＲＯ－であり、そのうち、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、または、アラルキルである。）
本発明の実施形態によれば、前記ｏ－ジヒドロキシ保護基は、置換または非置換のアルキレン、シクロアルキレン、シリレン、アシルから選ばれたものであってもよい。例えば、置換または非置換のメチレン、エチレン、イソプロピリデン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、フェニルメチレン、ジフェニルメチレン、ｐ－メトキシフェニルメチレン、２，４，６－トリメチルフェニルメチレン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシリレン、１，１，３，３－テトライソプロピルシロキサン、カルボニルであってもよい。

本発明の１つの実施形態によれば、式（ＸＩＸ）で示す化合物は、下記のステップで製造することができる。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^６は、前文に記載の定義を有し、ＰＧ^７は、置換または非置換のアルキレン、例えば、ジアルキル置換メチレン、例えば、ジエチル置換メチレンから選ばれたものである。）
好ましくは、式（ＸＶＩ）の化合物と

とをスカンジウムトリフラートの作用で反応して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物からＬｉｎｄｌａｒ触媒の作用で水素化還元して得られ、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）化合物とＰＧ^６ＸをＤＭＡＰ、ピリジンの作用で反応して得られ、そのうち、ＰＧ^６、ＰＧ^７、Ｘは、前文に記載の定義を有する。

本発明は、さらに式（ＸＸ）の化合物を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^６、ＰＧ^７は、前文に記載の定義を有する。）
本発明は、さらに、式（ＸＩＸ）の化合物が酸化剤の作用でビスヒドロキシオキサイド反応を行って式（ＸＸ）化合物を得ることを含む式（ＸＸ）の化合物の製造方法を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^６、ＰＧ^７は、前文に記載の定義を有する。）
本発明の実施形態によれば、前記酸化剤は、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、フェリシアン化カリウム、Ｎ－メチル－Ｎ－オキシモルホリン（ＮＭＯ）から選ばれた１種または複数種であってもよい。本発明の実施形態によれば、前記反応は、必要に応じて共酸化剤を加えることができ、前記共酸化剤は、四酸化オスミウム、オスミウム酸カリウムのいずれの１種であってもよい。本発明の実施形態によれば、前記反応は、塩基の触媒作用で行ってもよく、前記塩基は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンから選ばれた１種または複数種であってもよい。本発明の実施形態によれば、前記式（ＸＩＸ）化合物と酸化剤とのモル比は１：（１～５）であり、好ましくは１：（１～３）であり、前記式（ＸＩＸ）の化合物と前記共酸化剤とのモル比が１：（０．００５～０．１５）であり、好ましくは１：（０．００５～０．１）であり、前記式（ＸＩＸ）の化合物と前記塩基とのモル比が１：（０．４～２）であり、好ましくは１：（０．５～１．５）である。本発明の実施形態によれば、前記反応は、混合溶媒に行ってもよく、前記混合溶媒は有機溶媒と水との混合物、例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール／水、アセトン／水、アセトニトリル／水から選ばれたものであってもよく、前記混合溶媒において、有機溶媒と水との体積比は、（１：５）～（５：１）、例えば、（２～２．５）：（２．５～２）であってもよく、本発明の実施形態によれば、前記式（ＸＩＸ）の化合物の重量と混合溶媒の合計体積との比は、１ｇ：（２～５０ｍＬ）、例えば、１ｇ：４ｍＬ、１ｇ ： ２２．２ｍＬであってもよく、本発明の実施形態によれば、前記反応温度は－１０℃～５０℃であり、例えば、３５℃～４５℃であってもよく、反応時間は１０～６０ｈ、例えば、２４ｈであってもよい。

本発明の好ましい実施形態によれば、従来技術と異なるＰＧ^６を採用すること、および、反応時間、反応温度、反応溶媒の最適化により、反応の立体選択性を大幅向上した。前記反応で得られた生成物において、目的生成物である式（ＸＸ）の化合物の含有量は、９５％より高くなり、副生成物である式（ＸＸａ）の化合物の含有量は、５％未満である。一方、従来技術（ＰＧ^６がアセチルである場合）を利用する場合、目的生成物である式（ＸＸ）の化合物の含有量は、８５％未満である。本発明に係る技術は、生成物における副生成物の割合を著しく減少し、かつ、式（ＸＸ）の化合物およびその後続の誘導体生成物、例えば式（ＸＸＩＩＩａ）で示す化合物の分離困難度を著しく減少した。

本発明は、さらに前記の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＸ）化合物の製造方法の１種、２種またはそれより多い種類を含む下記の式（ＸＸＩＩＩ）化合物の製造方法を提供する。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^７は、前記に記載の定義を有する。）
好ましくは、前記式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の製造方法は、さらにカラムクロマトグラフィーで分離して得られた製品を含む。好ましくは、前記の式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の製造方法において、カラムクロマトグラフィーで分離して得られた製品において、下式で示す化合物（ＸＸＩＩＩａ）の含有量≦０．１％である。

（そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^７は、前記に記載の定義を有する。）
実例として、本発明は、さらに、下記のステップの少なくとも１つを含む下記の式２３の化合物の製造方法を提供する。

好ましくは、式２で示す化合物が式１の化合物を液体臭素で酸化する反応により得られ、式３の化合物が式２の化合物とＴｒＸとをＤＭＡＰ、ピリジンの作用で置換反応して得られ、式４の化合物が式３の化合物とＴＢＤＰＳＸとをＤＭＡＰ、イミダゾールの作用で反応して得られ、式５の化合物が式４の化合物からＢＸ_３の作用で低温でＴｒを脱離して得られ、式６の化合物が式５の化合物と

とを反応して得られ、式７の化合物が式６の化合物をボランジメチルスルフィドの存在下に開環して得られ、式８の化合物が式７化合物とＢｎＸ、

とを、塩基およびヨウ化カリウムの作用で反応して得られ、式９の化合物が、式８の化合物からＴＢＡＦの作用でＴＢＤＰＳを脱離して得られ、式１３の化合物と式１４化合物との反応がｎ－ブチルリチウムとＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏの存在下に行われ、式１６の化合物とペンタノン、

とをスカンジウムトリフラートの作用で反応して式１７の化合物を得られ、式１８の化合物が式１７の化合物をＬｉｎｄｌａｒ触媒の作用で水素化還元して得られ、式１９の化合物が式１８の化合物とＢｚＸとをＤＭＡＰ、ピリジンの作用で反応して得られ、式２１の化合物が式２０の化合物とＭｓＸをＤＭＡＰ、塩基の作用で反応して得られ、式２２の化合物が式２１の化合物を塩基の作用で閉環反応して得られ、式２３の化合物が式２２の化合物をアルキルグリニャール試薬の作用でＭｓ保護基を脱離して得られ、そのうち、各Ｘは同一または異なって、互いに独立してハロゲンから選ばれたものである。

本発明は、さらに前記の式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のいずれの化合物、および／または前記の１種または複数種の製造方法を使用することを含む、エリブリン、その類似物またはそれらのＣ２７－Ｃ３５部分の製造方法を提供する。

本発明は、さらに前記の式（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のいずれの化合物の、エリブリン、その類似物、またはそれらのＣ２７－Ｃ３５部分への使用を提供する。

〔用語および定義〕
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲に記載の基および技術用語に関する定義は、例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載された定義、実施形態における特定の化合物の定義などを含み、互いに任意に組み合わせ、結合することができる。このような組み合わせと結合した基の定義および化合物構造は、本願明細書に記載の範囲内に属するものとする。

特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲に記載の数値範囲は、少なくともそのうちのそれぞれの具体的な整数の数値を記載したものに相当する。例えば、「１－４０」という数値範囲は、少なくとも「１－１０」という数値範囲における各整数の数値、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および、「１１－４０」という数値範囲における各整数の数値、すなわち、１１、１２、１３、１４、１５、…、３５、３６、３７、３８、３９、４０を記載したと理解すべきである。可能な場合、ある数値範囲が「数」として定義されるとき、その範囲の両端、その範囲内の各整数、およびその範囲内の各小数が記載されることが理解されるべきである。例えば、「０～１０の数」は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０の各整数だけでなく、少なくとも、各整数がそれぞれ独立に０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、または０．９と加算してなる数も記載されていると理解されるべきである。１つ、２つ、またはそれ以上を本明細書で説明する場合、「それ以上」は、３以上の整数、例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０を指すことを理解されたい。

「アルキル」という用語は、好ましくは１～４０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和一価炭化水素基を意味し、好ましくはＣ１～１０アルキル基を意味すると理解されるべきである。「Ｃ１－１０アルキル」は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。前記アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、または、それらの異性体である。特に、前記基は、１、２、３、４、５、６個の炭素原子（「Ｃ_１－６アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルであり、より特に、前記基は、１、２または３個の炭素原子（「Ｃ_１－３アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、または、イソプロビルである。

「アルケニル」という用語は、好ましくは１つまたは複数の二重結合を含み、かつ２～４０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、好ましくが「Ｃ_２－６アルケニル」である。「Ｃ_２－６アルケニル」は、好ましくは１つまたは複数の二重結合を含み、かつ２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子（「Ｃ_２－３アルケニル」）を有する直鎖または分枝状の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。前記アルケニルが２つ以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は、互いに分離または共役していってもよいと理解されたい。前記アルケニルは、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）－２－メチルビニル、（Ｚ）－２－メチルビニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、（Ｅ）－ブタ－１－エニル、（Ｚ）－ブタ－１－エニル、ペント－４－エニル、（Ｅ）－ペント－３－エニル、（Ｚ）－ペント－３－エニル、（Ｅ）－ペント－２－エニル、（Ｚ）－ペント－２－エニル、（Ｅ）－ペント－１－エニル、（Ｚ）－ペント－１－エニル、ヘキサ－５－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－４－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－４－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、イソプロペニル、２－メチルプロパ－２－エニル、１－メチルプロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、（Ｅ）－１－メチルプロパ－１－エニル、（Ｚ）－１－メチルプロパ－１－エニル、３－メチルブタ－３－エニル、２－メチルブタ－３－エニル、１－メチルブタ－３－エニル、３－メチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－２－メチルブタ－２－エニル、（Ｚ）－２－メチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－１－メチルブタ－２－エニル、（Ｚ）－１－メチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－３－メチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－３－メチルブタ－１－エニル、（Ｅ）－２－メチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－２－メチルブタ－１－エニル、（Ｅ）－１－メチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－１－メチルブタ－１－エニル、１，１－ジメチルプロパ－２－エニル、１－エチルプロパ－１－エニル、１－プロビルビニル、１－イソプロピルビニルがある。

「シクロアルキル」という用語は、好ましくは３～４０個の炭素原子を有する飽和または不飽和の一価単環、二環式炭化水素環又は橋かけ環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、好ましくが「Ｃ_３－１０シクロアルキル」である。「Ｃ_３－１０シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する飽和の一価単環、二環式炭化水素環又は橋かけ環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。前記Ｃ_３－１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルなどの単環式炭化水素基、またはデカリン環などの二環式炭化水素基であってもよい。

「複素環基」という用語は、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有し、総環形成原子数が３～２０個（例えば、原子数が３、４、５、６、７、８、９、１０などである）である非芳香族環式基を含む飽和または不飽和一価単環、二環式炭化水素環又は橋かけ環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、好ましくは「３～１０員の複素環式基」である。「３～１０員の複素環基」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１－５個、好ましくが１－３個のヘテロ原子を含む飽和の一価単環、二環式炭化水素環又は橋かけ環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。前記複素環基は、前記炭素原子におけるいずれまたは窒素原子（存在する場合）によって分子の他の部分と連結してもよい。特に、前記複素環基は、アゼチジニル、オキセタニルなどの４員環、テトラヒドロフラン、ジオキソラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなどの５員環、または、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアアルキル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはトリチアアルキルなどの６員環、または、ジアザシクロヘプタニルなどの７員環を含むが、これらに限定されない。任意的に、前記複素環基は、ベンゾ縮合複素芳香環であってもよい。前記複素環基は、二環式芳香族複素環であってもよく、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル環等の５，５員環、またはヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル環等の５，６員環の二環があるが、これらに限定されない。窒素原子を含む環は、部分的に不飽和であってもよく、すなわち、１つまたは２つの二重結合を含んでもよく、例えば、２、５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、４Ｈ－［１、３、４］チアジアジニル、４、５－ジヒドロオキサゾリル、もしくは４Ｈ－［１，４］チアジニル基などがあるがこれらに限定されず、また、ベンゾ縮合しているものであってもよく、例えば、ジヒドロイソキノリニルがあるがこれらに限定されない。本発明によれば、前記複素環基は芳香族性を有しない。

「アリール」という用語は、好ましくは、６～２０個の炭素原子を有する一価芳香族性または部分芳香族性を有する単環式、二環式または三環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、好ましくは、「Ｃ_６－１４アリール」である。「Ｃ_６－１４アリール」という用語は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する一価芳香族性または部分芳香族性を有する単環式、二環式または三環式炭化水素環（「Ｃ_６－１４アリール」）、特に６個の炭素原子を有する環（「Ｃ^６アリール」）、例えば、フェニル、または、ビフェニルがあり、または、９個の炭素原子を有する環（「Ｃ_９アリール」）、例えば、インダニルまたはインデニルがあり、または、１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１０アリール」）、例えば、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、またはナフチルがあり、または、１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１３アリール」）、例えば、フルオレニルがあり、または１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ_１４アリール」）、例えば、アントリルがある。前記Ｃ_６－２０アリールが置換される場合、一置換でも多置換でもよい。また、置換位は、制限がなく、例えば、オルト位、パラ位又はメタ位に置換されてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは５～２０個の環形成原子を含み、かつ、独立してＮ、ＯおよびＳから選ばれた１－５個のヘテロ原子を含む一価の単環式、二環式または三環式芳香族環系を含むと理解されるべきであり、例えば「５－１４員ヘテロアリール」がある。「５－１４員ヘテロアリール」という用語は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子を有し、特に５、６、９または１０個の炭素原子を有し、かつ、独立してＮ、ＯおよびＳから選ばれた１－５個、好ましく１－３個のヘテロ原子を含み、かついずれの場合でもベンゾ縮合しているものであってもよい一価の単環式、二環式または三環式芳香族環系を含むと理解されるべきである。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チオ－４Ｈ－ピラゾリルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど、または、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど、または、アゼピニル、インジノアジニル、プリニルなどおよびそれらのベンゾ誘導体、または、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどから選ばれたものである。前記５～２０員ヘテロアリールが他の基に結合して本発明の化合物を形成する場合、５～２０員ヘテロアリール環の炭素原子は、他の基に結合していてもよく、５～２０員ヘテロアリール環のヘテロ原子は、他の基に結合していてもよい。前記５～２０員ヘテロアリールが置換される場合、それは一置換または多置換され得る。また、置換位に制限はなく、例えば、ヘテロアリール環の炭素原子に結合している水素が置換されたり、ヘテロアリール環のヘテロ原子に結合している水素が置換されたりすることができる。

特に明記しない限り、複素環基、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、例えばその位置異性体などのすべての異性体を含む。したがって、いくつかの例示的な非限定的な例について，その１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－、８－、９－、１０－、１１－、１２－位など（存在する場合）の１つ、２つ、またはより多い位置で置換または他の基と結合する形式を含み、ピリジン－２－イル、ピリジレン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジレン－３－イル、ピリジン－４－イルおよびピリジレン－４－イル、チオフェン－２－イル、チエニレン－２－イル、チオフェン－３－イルおよびチエニレン－３－イルなどのチエニルまたはチエニレン、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イルを含む。

前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（置換または非置換のアミノ、例えば、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ_１－６アルキル）、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アジド、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリールなどの基で置換されてもよい。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

特に明記しない限り、本出願における用語の定義は、当該用語を含む基にも適用でき、例えば、Ｃ_１－６アルキルの定義は、Ｃ_１－６アルキルオキシ、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、－ＮＨＣ_１－６アルキルまたは－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－６アルキルなどにも適用する。

本発明における「ヒドロキシ保護基」は、合成プロセスに導入されたヒドロキシを保護する基を指し、その目的は、反応条件下でヒドロキシの望ましくない化学反応を回避することである。また、ヒドロキシを回復するために、当該ヒドロキシ保護基は、後続の合成ステップで除去される。例示的なヒドロキシ保護基として、下記の基があるがこれらに限定されない。

置換または非置換のアルキル、例えば、メチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよび他のＣ_１－Ｃ_６アルキル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、２－メトキシエトキシメチル、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、双（２－クロロエトキシ）メチルおよび２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、１－エトキシエチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－イソプロポキシエチル、２，２，２－トリクロロエチルおよび２－メトキシエチル、１－ヒドロキシアルキル、例えば、１－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシへキシル、１－ヒドロキシデシル、１－ヒドロキシヘキサデシルおよび１－ヒドロキシ－１－フェニルメチル、置換または非置換のアリールアルキル、例えば、ベンジル、メトキシベンジル、２，６－ジクロロベンジル、３－ブロモベンジル、２－ニトロベンジルおよびトリフェニルメチル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環基アルキル、
置換または非置換のアルケニル、例えば、アリル、
置換または非置換のシクロアルキル、例えば、シクロヘキシル、
置換または非置換のアリール、例えば、フェニル、２，４－ジニトロフェニル、
置換または非置換のヘテロアリール、
置換または非置換の複素環基、
置換または非置換のテトラヒドロピラニル、置換または非置換のテトラヒドロフリル、および、他のヒドロキシとアセタール基やヘミアセタール基を形成しうる基、
置換または非置換のアシル、例えば、ホルミル、置換または非置換のアルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、へキシルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニル、デシルカルボニル、ノニルカルボニル、ドデシルカルボニル、テトラデシルカルボニル、ヘキサデシルカルボニル、オクタデシルカルボニルおよび他の置換または非置換のアルキルカルボニル、アセトアセチル、置換または非置換のシクロアルキルカルボニル、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、置換または非置換のアリールアシル、例えば、ベンゾイル、ナフトイル、置換または非置換のカルバモイル、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイルおよびフェニルカルバモイル、
置換または非置換のスルホニル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニル、
置換または非置換のアルキルオキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび他のＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、
置換または非置換のアリールアルキルオキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニルおよびｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、
無機酸（例えば、硫酸、硝酸、リン酸、およびホウ酸）からＯＨ基を除去して得た基、
ホスフィンスルフィド基、例えば、ジアルキルホスフィンスルフィド基（例えば、ジメチルホスフィンスルフィド基）、ジアリールホスフィンスルフィド基（例えば、ジフェニルホスフィンスルフィド基）、
シリル、そのうち、アルキルの定義は前記の定義と同じである。例えば、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリルおよびトリフェニルシリルがある。

本発明における「ヒドロキシ保護基」は、それと結合している酸素原子と以下に例示された基を形成する。すなわち、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタノエート、４，４－（エチレンジチオ）吉草酸エステル、（トリメチルアセチル）ピバレート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、安息香酸、ｐ－安息香酸ベンジル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、または、下記の基が形成した炭酸エステル：メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、ｐ－ニトロフェニルの炭酸エステルを形成でき、下記のシリルエーテル：トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、下記のアルキルエーテル：メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、３，４－ジメトキシベンジルエーテル、トリベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、アリルオキシカルボニルエーテル、下記のアルコキシアルキルエーテル：メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２－メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、下記のアリールアルキルエーテル：ベンジルエーテル、２，６－ジクロロベンジルエーテル、ｐ－シアノベンジルエーテル、２－ピリジンメチルエーテルおよび４－ピリジンメチルエーテルを形成できる。

本発明における「ｏ－ジヒドロキシ保護基」とは、合成プロセスに導入されたｏ－ジヒドロキシを保護する基を指し、その目的は、反応条件下でのｏ－ジヒドロキシの望ましくない化学反応を回避することである。また、ジヒドロキシを回復するために、当該ｏ－ジヒドロキシ保護基は、後続の合成ステップで除去される。前記ジヒドロキシ保護基は、それと結合している酸素と環状アセタールおよびケタール、シクロシリレン誘導体、環状カーボネートおよび環状ボレートを形成する。アセタールとは－ＣＨＲ－を意味し、ケタールとは、－ＣＲ_２－を意味し、環状カーボネートとは－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－を意味し、環状ボレートとはＯＢＲＯ－を意味し、そのうち、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、または、アラルキルであり、例示的なｏ－ジヒドロキシ保護基として、置換または非置換のアルキレン（例えば、メチレン、エチレン、イソプロピリデン、フェニルメチレン、ジフェニルメチレン、ｐ－メトキシフェニルメチレン、２，４，６－トリメチルフェニルメチレン）、シクロアルキレン（例えば、シクロヘキシレン、シクロペンチレン）、ジ（Ｃ_１－６アルキル）シリル（例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシリレン、１，１，３，３－テトライソプロピルシロキサン）、ホウ酸メチル、ホウ酸エチル、ホウ酸フェニル、２，６－ジアセトアミドフェニルボレートがあるがこれらに限定されない。

特に明記しない限り、本発明における溶媒は、好ましくは無水溶媒である。

本発明の有益な効果
本発明は、エリブリンまたはその類似物、特にそのＣ２７－Ｃ３５の構造断片の合成に用いられる中間体、その製造方法および使用を提供する。本発明における合成経路の設計は、先行技術における既存の方法の原料と経路ステップを変更したものであり、出発物質が安価で入手が容易であり、光学純度は制御可能であり、そしてキラル中心を構築する方法（特に式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶ）で示す化合物の合成ステップ）は、高いジアステレオ選択性および収率を有するため、エリブリンまたはその類似物におけるＣ２７－Ｃ３５構造断片の最終生成物の光学純度を確保でき、その不純物の種類が少なく、立体異性体の不純物の合計含有量は、１０００分の１以下に制御でき、原料薬に関する不純物規制指導原則の限界を満たし、後続の不純物の研究および精製工程を減少し、多段反応において、カラムクロマトグラフィー精製を必要とせずに次の工程に投入することができるため、精製コストを低減でき、一部の反応は、簡単な後処理の後、再結晶により副生成物と異物の一部を除去して純度を９９．９％より高くすることができる。これにより、精製ステップが簡略化するだけでなく、最終製品の光学的純度が保証され、不純物の合成と分離と精製のコストを大幅に削減できる。

［図面の説明］
図面１は、化合物１６のＨＰＬＣスペクトルである。

図面２は、化合物２３のＨＰＬＣスペクトルである。

［発明を実施するための形態］
以下は、具体的な実施例を組み合わせて本発明に係る製造方法をさらに詳しく説明する。下記の実施例は、本発明を例示的な説明にすぎず、本発明の保護範囲を制限するものと解釈されるべきではない。本発明の上述の内容に基づいて実現される技術は、本発明の保護を意図する範囲内に含まれる。

下記の実施例に使用する試験方法について、特に指定のない限り、これらはすべて従来の方法です。以下の実施例で使用される試薬および材料は、特に指定のない限り、市販されているものである。

〔実施例１ 化合物９の合成〕
１．１ 化合物４の合成

デオキシリボース１（１００ｇ）を水（４００ｍＬ）に溶け、約５℃に降温し、液体臭素（２００ｇ）を３時間かけてゆっくり滴下し、滴下完了後、３０℃に昇温し、２４ｈ（原料がなくなったことをドットプレートの検測で確認した）反応した。後処理：１）酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を添加して抽出し、有機相は下層にあり、３回目で酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相は上層にあり、２）有機相と合わせ、その中に含まれる生成物を水（５０ｍＬ×２）で抽出し、３）水相を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウムを使用して臭素（使用量：少量）を中和し、そして０℃まで降温し、溶液をｐＨが約３になるように調整（固体ＮａＯＨ使用量：約６１ｇ）し、珪藻土でろ過し、４）濾液を少量の固体を含む粘稠液体になるように濃縮し、イソプロパノール（２００ｍＬ）を添加し、攪拌しながら８０℃まで加熱し、熱いうちにろ過し、固体をイソプロパノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をイソプロパノール（１００ｍＬ）に加えて溶解し、濾過し、固体をイソプロパノール（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、そして残留物をアセトン（１００ｍＬ）に加えて溶解し、ろ過して、８０°Ｃに加熱したアセトン（１００ｍＬ×２）で固体を抽出し、濾液を合わせて蒸発乾固し、（少量の固体を含む）油状物として化合物２の粗体を約９５ｇ得た。

化合物２の粗体（４４ｇ）をピリジン（２００ｍＬ）に溶け、塩化トリフェニルメチル（８８ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４．５ｇ）を加え、５０℃に加熱し、一晩反応させた。後処理：減圧蒸留によりピリジンを除去し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）を添加し、１Ｎ塩酸（３００＋２００ｍＬ）を添加して分液し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で各水相を抽出し、有機相と合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮し、そのまま次の工程に用いられる。

化合物３の粗体をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶け、そしてイミダゾール（２９ｇ）、ＤＭＡＰ（４．５ｇ）を加え、０℃に降温し、ｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ、７７ｍＬ）をゆっくり滴下し、適下完了後、室温に昇温して２－６ｈ反応した。後処理：水（３００ｍＬ×２）を添加し、分液し、毎回ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相と合わせ、乾燥、濃縮し、メタノール（１５０ｍＬ×２）を添加して２回濃縮し、最後にメタノール（３００ｍＬ）、ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、２００～３００ｍＬ程度まで減圧濃縮し、攪拌しながら約１０℃に降温し、溶液から白色固体を析出し、ろ過し、固体を少量の冷メタノールで洗浄した。固体を取り出し、減圧下、残留された溶媒を留去して生成物としての化合物４を、約１３６ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８－７．２５（ｍ，２５Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．
１．２ 化合物７の合成

化合物４（２８６ｇ）をジクロロメタンに溶け、－２０℃まで降温し、１ｈをかけて三塩化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液２３３ｍＬ）をゆっくり滴下し、滴下完了後、引き続き０．５ｈ反応した。後処理：無水メタノール（７００ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、そして炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨを塩基性に調整し、分液し、水相をジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥、ろ過、濃縮した。残留物を無水メタノール（３５０ｍＬ）に溶け、１０分間攪拌し、ろ過し、固体を少量のメタノールで洗浄し（このステップにより、８０％以上のＴｒＯＭｅを除去することができる）、濾液を濃縮し、残留物をトルエンで２回洗浄することにより、残留のメタノールを除去して得られた最後の生成物は、約１９０ｇであった。

前記のステップに得られた粗体５をジクロロメタン（１５００ｍＬ）に溶け、カンファースルホン酸（ラセミ体、１６ｇ）を添加し、氷浴に降温し、そしてＰＭＢのトリクロロイミド（１５８ｇ）をゆっくり滴下し、滴下完了後、室温に昇温し、一晩反応した。後処理：飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有机相をろ過してカンファースルホン酸塩固体を除去し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥、ろ過、濃縮して化合物６の粗体を約３１３ｇ得た。

前記のステップに得られた化合物６の粗体をテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）に溶け、氷浴に降温し、アルゴンガス保護下でボランジメチルスルフィド（１０Ｍ、７０ｍＬ）をゆっくり滴下し、滴下完了後、室温に昇温し、１０分間反応し、そして５５℃～６０℃に加熱して一晩反応した。後処理：氷浴に降温し、メタノールを（気泡が発生しなくなるまで）ゆっくり滴下して反応をクエンチし、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶け、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、残留物にメタノールを添加して蒸発乾固することを２回繰り返し、カラムクロマトグラフィーにより化合物７を、約１５６ｇを得、合計收率が６８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，７．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。

１．３ 化合物９の合成

化合物７（１０３．４ｇ）をアセトニトリル（１Ｌ）に溶け、ＳＭ２（４．７ｇ）、炭酸カリウム（３７．５ｇ）、ヨウ化カリウム（３８．２ｇ）およびブロモベンジル（３７．３ｍＬ）を添加し、７０℃～８０℃に加熱して３－５時間（原料がなくなることもしくは僅かに残るだけで変化しなくなることをドットプレートで検知する）反応した。後処理：水を添加し、酢酸エチルで２－３回抽出し、乾燥、濃縮してそのまま次の反応に用いられた。

化合物８の粗体をテトラヒドロフラン（３１４ｍＬ）に加え、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、３１４ｍＬ）を添加し、２５℃で一晩反応した。後処理：減圧濃縮し、残留物を水および酢酸エチルに溶け、分液し、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１－１：１）を行った。最後に、化合物９を約６２ｇ得、２つのステップでの合計收率は約８６％であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４４－７．２１（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，１Ｈ）．
〔実施例２ 化合物１０の合成〕

化合物９（１４９．５ｇ）をＤＣＭ（８１８ｍＬ）に溶け、ＰＰＴｓ（５．４ｇ）を添加し、オルト酢酸トリメチル（８２．４ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、室温で１ｈ反応し、溶媒を蒸発乾固して生成物であるエピマー混合物９ａを得た。前記に得られた化合物９ａを再びＤＣＭ（８１８ｍＬ）に溶け、臭化アセチル（４７．９ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、室温で０．５ｈ反応し、溶媒を蒸発乾固して化合物９ｂ－１と９ｂ－２の混合物を得た。前記の化合物９ｂ－１と９ｂ－２の混合物を無水メタノール（１５００ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（１１９ｇ）を添加し、室温で８ｈ反応した。後処理：飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、ＤＣＭで抽出し、乾燥、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１２３ｇの化合物１０精製生成物を８７％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８－７．２５（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０－４．３８（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．００－１．６６（ｍ，２Ｈ）．
〔実施例３化合物１１の合成〕

アルゴン保護下、トリメチルシリルアセチレン（１５．５ｇ）を３００ｍＬ無水トルエンに溶け、－５０℃に冷却し、６４ｍＬの２．５Ｍｎ－ＢｕＬｉのｎ－ヘキサン溶液をゆっくり滴下し、滴下完了後、攪拌しながら３０ｍｉｎ反応した後、化合物１０のトルエン溶液（２６ｇ化合物１０を１００ｍＬのトルエンに溶解してなるもの）を滴下し、滴下完了後、ＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ（２２．６ｇ）をゆっくり滴下し、温度を－３０℃以下に維持し、滴下完了後、３ｈ反応し、反応が完了したことをＴＬＣで確認した。３００ｍＬの飽和塩化アンモニウムを添加して反応を処理し、分液し、水相を酢酸エチルで２回（２００ｍＬ×２）抽出し、有機相と合わせ、飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、濃縮して粗体４４ｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。カラムクロマトグラフィーの結果は、下記に示した。化合物１１は２２ｇ、收率が６５％であり、下式１１’で示す位置異性体は１０ｇであった。

化合物１１^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８－７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．００（ｔｔ，Ｊ＝６．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔｔ，Ｊ＝５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ），０．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９Ｈ）．ＨＰＬＣにより、化合物１１における１１’の含有量≦０．１％であり、化合物１１の他のエピマーの含有量≦０．１％であった。

〔実施例４化合物１６の合成〕
４．１化合物１３の合成

氷浴条件下、化合物１１（２１ｇ）を無水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）にとけ、６．８ｇ２，６－ジメチルピリジンを添加した後、ＴＢＳＯＴｆ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸、１５．６ｇ）を滴下し、滴下完了後、室温に昇温して、１ｈ反応し、そして、ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の水溶液を添加して反応をクエンチし、分液し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相と合わせ、１Ｎ塩酸で２，６－ジメチルピリジンを洗浄し、再び飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濾液を濃縮して粗体としての２５．７ｇの黄褐色油状物（化合物１２）を得た。前記化合物１２の粗体を２００ｍＬの無水メタノールに溶け、炭酸カリウム粉末（１３．５ｇ）を添加し、室温で一晩反応し、ＴＬＣで反応が完了したことを確認し、２００ｍＬの酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、珪藻土をろ過助剤として使って固体をろ過し、生成物を残留しないように固体を酢酸エチルで洗浄し、濃液を濃縮し、黄褐色粘稠物を得、２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、十分に攪拌して溶解させ、珪藻土をろ過助剤として使ってろ過し、フィルターケーキを生成物が残留しないように酢酸エチルで洗浄し、濃液を濃縮して黄褐色油状物の粗体３０ｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色油状物として化合物１３を約２０．７ｇ得、２つのステップでの合計收率は９０％であった。化合物１３^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），－０．０１（ｓ，６Ｈ）．
４．２化合物１５の合成

アルゴン保護下、化合物１３（１０．８ｇ）を無水トルエン１００ｍＬに溶け、－７８℃に降温し、２．５Ｎｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１１ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、３０ｍｉｎ反応した後、５．６４ｇの化合物１４（市販商品、光学純度＞９９％）をトルエン５０ｍＬに溶けた後、反応システムに滴下し、滴下完了後、ＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ（４．０ｇ）を徐々に滴下し、滴下完了後、当該温度を維持しながら引き続き２ｈ反応させ、そして反応が完了したことをＴＬＣで確認した。飽和塩化アンモニウム１５０ｍＬを加えて反応をクエンチし、分液し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相と合わせ，飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して油状物粗体１７．８ｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して約１４．５ｇの化合物１５を得、收率は９６％であった。化合物１５^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４２－７．２４（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．１，５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．８４（ｍ，１８Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．
４．３化合物１６の合成

室温条件下、化合物１５（４６ｇ）を無水メタノール５００ｍＬに溶け、３ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液１３ｍＬを加え、室温で一晩反応した後、反応が完了したことをＴＬＣで確認し、アンモニア水（２５－２８％）８ｍＬを加え、攪拌して反応をクエンチし、無水硫酸ナトリウムを添加し、乾燥して水を除去し，ろ過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、濃液を濃縮して淡黄色油状物３４．２ｇを得、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンで再結晶して白色晶体２６ｇを得、単一な生成物であることをＴＬＣで確認した。当該白色結晶を再び再結晶して２５．２ｇの白色結晶である化合物１６を得、收率は８３．３％であり、光学純度＞９９．９％であり、ＨＰＬＣスペクトルは図面１に示した。化合物１６^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ７．３５－７．２４（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．３４（ｍ，７Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．５６－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
〔実施例５化合物２０の合成〕
５．１化合物１７の合成

化合物１６（２４．２ｇ）をアセトニトリル７０ｍＬに溶け、ペンタノン２５ｍＬおよびオルトギ酸トリメチル９．８ｍＬを加え、最後にスカンジウムトリフラート２７０ｍｇを添加し、室温で１ｈ反応した後、反応が完了したことをＴＬＣで確認した後、反応液にトリエチルアミンを加えて反応をクエンチし、溶媒を留去して粗体２９．４ｇを得、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物１７２６．６ｇを得、收率は９５％であった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０－７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６０－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．４３（ｍ，５Ｈ），２．８７－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｑ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝２２．５，７．９，７．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
５．２化合物１８の合成

２３．８ｇ化合物１７を無水メタノール１５０ｍＬに溶け、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒２．４ｇを加え、常圧で水素化反応し、原料が完全に反応しなくなるまで反応の進行をＴＬＣでモニターし、触媒を濾去し、濾液を濃縮して化合物１８の粗体２３．６ｇを得、精製せずにそのまま次の工程に用いられる。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．９Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）．
５．３化合物１９の合成

氷浴の条件で化合物１８（８．３ｇ）をピリジン５０ｍＬに溶け、ＢｚＣｌ（塩化ベンゾイル）２．５８ｇを徐々に加え、最後にＤＭＡＰ２００ｍｇを添加し、室温に昇温して３ｈ反応した後、反応が完了したことをＴＬＣで確認し、酢酸エチル１００ｍＬで反応液を希釈し、水１００ｍＬで反応をクエンチし、分液し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相と合わせ，まず水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、そして１Ｎ希塩酸で中性になるまで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで残留ＨＣｌを洗い、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃液を濃縮して粗体１７ｇを得、カラムクロマトグラフィーで分離して約１０．１ｇの化合物１９を得、收率は９９％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６８－５．５６（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
５．４化合物２０の合成

室温条件下、化合物１９（１０ｇ）をｔｅｒｔ－ブタノール／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合溶媒に溶け、ＮＭＯ（５．９ｇ）を加え、最後に四酸化オスミウムの０．０５Ｍトルエン溶液（１１ｍＬ）を添加し、４５℃に加熱し、攪拌しながら２４ｈ反応した後、反応が実質的に完了したことをＴＬＣで確認し、飽和亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、攪拌して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で反応液を抽出し、有機相と合わせ、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して粗体１１ｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して約９．８ｇの化合物２０を得、收率は９２％であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔｔ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄｑ，Ｊ＝８．７，２．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．６４（ｍ，７Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔｔ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．５，７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），０．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．８，７．５Ｈｚ，６Ｈ）．
５．５化合物２０の合成

室温の条件で化合物１９（９０ｍｇ）をｔｅｒｔ－ブタノール／水（１ｍＬ／１ｍＬ）の混合溶媒に溶け、ＤＡＢＣＯ（１７ｍｇ）およびＮＭＯ（５３ｍｇ）を加え、最後に四酸化オスミウムの０．０５Ｍトルエン溶液（０．１５ｍＬ）を添加し、攪拌しながら２４ｈ反応した後、反応が実質的に完了したことをＴＬＣで確認し、飽和亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、攪拌して反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で反応液を抽出し、有機相と合わせ、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して粗体１１０ｍｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して化合物２０ ６７ｍｇを得、收率は７０％であった。

５．６化合物２０－Ａｃの合成

室温条件下、化合物１９－Ａｃ（５５ｇ）をｔｅｒｔ－ブタノール／水（４２５ｍＬ／４２５ｍＬ）の混合溶媒に溶け、０℃に降温し、ＮＭＯ（３６ｇ）を加え、最後に四酸化オスミウムの０．０５Ｍトルエン溶液（１００ｍＬ）を添加し、室温に昇温し、攪拌しながら２４ｈ反応した後、ＴＬＣで出発物質の一部が残っていることを検出し、処理し、飽和亜硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）を添加して撹拌し、反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で反応液を抽出し、有機相と合わせ、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して粗体６５ｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、原料とする化合物１９－Ａｃ １４．８ｇを回収して、約３８．２ｇの化合物２０－Ａｃを得、收率は８９．６％であり、純度は８５％（そのうち、異性体は主に化合物２０－Ａｃ’であった）であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．３５－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝９．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．

〔実施例６化合物２３の合成〕
６．１化合物２２の合成

氷浴条件下、化合物２０（３２ｇ）を無水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（３６．５ｍＬ）とＤＭＡＰ（６４０ｍｇ）を添加し、ＭｓＣｌ（１９．５ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、室温に加温して１ｈ反応した後、反応が終了したことをＴＬＣで確認した後、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、分液し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相と合わせ、水（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して約３９．４ｇの黄褐色油状粗体化合物２１（理論的生成量３９．８ｇ）を得た。そして精製せず直接に次のステップに用いられた。化合物２１粗体（３９．４ｇ）を無水メタノール（３００ｍＬ）に溶け、無水炭酸カリウム粉末（１９ｇ）を加え、攪拌しながら一晩反応させ、ＴＬＣで反応が終了したことを確認した後、減圧濃縮することによって溶媒を留去し、水３００ｍＬを添加し、ジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機相と合わせ，飽和塩化ナトリウム（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して粗体３３ｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して約２７ｇの化合物２２を得、２つのステップの合計收率は９０％であった。化合物２２^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８－７．１７（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．３６（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝５．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，６．３，５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）．
６．２化合物２３の合成

氷浴条件下、化合物２２（７．８ｇ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶け、３Ｍ臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１３．５ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、室温に加温して一晩反応させ、ＴＬＣで反応が終了したことを確認した後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相と合わせ、飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して無色油状粗体８ｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して化合物２３ ５．８ｇを得、収率が８６％であり、同時に、化合物２３’ ０．２ｇを得た。化合物２３の純度＞９９．９％であり、ＨＰＬＣスペクトルを図２に示した。下記に示す不純物２３’の含有量は０．０９％であった。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝２１．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１９．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．
以上、本発明の実施形態を説明したが、本発明は、上記の実施形態に限定されるものではない。本発明の構想および原理の範囲内で行われたいかなる変形、交換、改良等は本発明の範囲に含まれるものとする。

図面１は、化合物１６のＨＰＬＣスペクトルである。 図面２は、化合物２３のＨＰＬＣスペクトルである。

Claims (10)

1. 式（ＩＸ）で示す化合物。
   

   

   
   （そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシ保護基から選ばれたものであり、そのキラル中心の絶対配置は（２Ｒ，３Ｓ）であり、
   好ましくは、前記ヒドロキシ保護基が置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アシル、スルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、無機酸からＯＨ基を除去して得られる基、チオホスフィン、または、シリルから選ばれたものである。）
2. 請求項１に記載の式（ＩＸ）で示す化合物の製造方法であって、
   Ｄ－２－デオキシリボース（Ｉ）を原料とし、酸化、ヒドロキシ保護、還元による開環、脱ヒドロキシル保護なおの複数の反応を行って、式（ＩＸ）で示す化合物を得るステップを含み、
   好ましくは、式（ＩＸ）で示す化合物がＤ－２－デオキシリボース（Ｉ）を原料とし、下記の経路で製造される、請求項１に記載の式（ＩＸ）で示す化合物の製造方法。
   

   

   
   （そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２は、請求項１に記載の定義を有し、ＰＧ^３は独立して請求項１に記載のヒドロキシ保護基から選ばれたものであり、各Ｘは、同一または異なって、互いに独立してハロゲンから選ばれたものであり、前記の塩基は、有機塩基または無機塩基から選ばれたものであり、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アルキルリチウム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンから選ばれた１種、２種またはそれより多い種である。）
3. （１）請求項１に記載の式（ＩＸ）で示す化合物と
   

   

   
   とを反応して式（ＩＸａ）で示す化合物を得るステップ、
   （２）式（ＩＸａ）で示す化合物と酸ハライド
   

   

   
   またはハロゲン化シランＲ^３ _３ＳｉＸと反応させて式（ＩＸｂ－１）で示す化合物および／または式（ＩＸｂ－２）で示す化合物を得るステップ、および、
   （３）式（ＩＸｂ－１）で示す化合物および／または式（ＩＸｂ－２）で示す化合物と反応させて式（Ｘ）で示す化合物を得るステップ
   を含む式（Ｘ）で示す化合物の製造方法。
   

   

   
   （そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２および各Ｘは、独立して請求項１または２に記載の定義を有し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、同一または異なって、互いに独立してＨ、アルキルまたはアリールから選ばれたものであり、Ｒ^６はアルキルから選ばれたものである。）
4. ステップ（１）において、前記反応は、触媒、好ましくは酸性触媒の存在下で行うことができ、前記酸性触媒は、エステル交換に適した酸性触媒から選択され、例えば、ピリジンｐ－トルエンスルホン酸（ＰＰＴｓ）またはプロトン酸（例えば、硫酸、リン酸、塩化水素）から選択された１種、２種またはそれより多い種であり、前記
   

   

   
   は、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト安息香酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチルなどのオルトエステル系化合物から選ばれたいずれの１種であり、前記式（ＩＸ）化合物と前記
   

   

   
   とのモル比は１：（１～５）であり、前記触媒が存在する場合、前記式（ＩＸ）で示す化合物と前記触媒とのモル比が１：（０．０１～０．２）であり、
   ステップ（２）において、前記式（ＩＸａ）で示す化合物と前記
   

   

   
   またはハロゲン化シランＲ^３ _３ＳｉＸとのモル比が１：（１～５）であり、
   ステップ（３）において、反応が塩基の存在で行い、前記式（ＩＸｂ－１）で示す化合物および／または式（ＩＸｂ－２）で示す化合物と前記塩基とのモル比が１：（１～１０）であり、
   ステップ（３）が溶媒中に行い、前記溶媒が、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール）、水またはそれらの混合物であり、例えば、前記式（ＩＸ）で示す化合物と前記溶媒との重量体積比が１ｇ：（１～２０）ｍＬであることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
5. 下記の（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）で示す化合物。
   

   

   
   （そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２は、請求項１に記載の定義を有し、Ｒ^７は水素または末端アルキニル保護基であり、前記保護基は、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリルなどのシリル基から選ばれたものであり、ＰＧ^４、ＰＧ^５は、同一または異なって、互いに独立して請求項１に記載のヒドロキシ保護基から選ばれたものであり、
   ただし、前記ＰＧ^４および前記ＰＧ^５のいずれも、前記ＰＧ^１または前記ＰＧ^２のいずれとも同一ではなく、かつ、前記ＰＧ^１および前記ＰＧ^２は、前記ＰＧ^４および前記ＰＧ^５を除去する条件下で反応しない。）
   好ましくは、前記ＰＧ^４、前記ＰＧ^５は、同一または異なって、互いに独立してシリルから選ばれたものであり、例えば、前記ＰＧ^４、前記ＰＧ^５は、同一または異なって、互いに独立してトリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリルから選ばれたものであり、前記ＰＧ^１および前記ＰＧ^２は、同一または異なって、互いに独立してアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、テトラヒドロピラニル、アシル、スルホニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、無機酸からＯＨ基を除去して得られる基、チオホスフィン基などのシリル基以外のヒドロキシ保護基から選ばれたものである。）
6. 下式（ＸＩＸ）で示す化合物。
   

   

   
   （そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２は、請求項１に記載の定義を有し、ＰＧ^６は、独立して置換または非置換のベンゾイル、ナフトイルなどの置換または非置換の芳香族アシルから選ばれたものであり、ＰＧ^７はｏ－ジヒドロキシ保護基であり、
   前記ｏ－ジヒドロキシ保護基は、これと結合した酸素と環状アセタールおよびケタール、シクロシリレン誘導体、環状カーボネートおよび環状ボレートを形成し、アセタールとは－ＣＨＲ－であり、ケタールとは－ＣＲ_２－であり、環状カーボネートとは－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり、環状ボレートとはＯＢＲＯ－であり、そのうち、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリール、または、アラルキルであり、例えば、置換または非置換のメチレン、エチレン、イソプロピリデン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、フェニルメチレン、ジフェニルメチレン、ｐ－メトキシフェニルメチレン、２，４，６－トリメチルフェニルメチレン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシリレン、１，１，３，３－テトライソプロピルシロキサン、シクロカーボネート、ホウ酸メチル、ホウ酸エチル、ホウ酸フェニル、２，６－ジアセトアミドフェニルボレートであってもよい。）
7. 請求項６に記載の式（ＸＩＸ）の化合物が酸化剤の作用でビスヒドロキシオキサイド反応を行って式（ＸＸ）化合物を得る式（ＸＸ）化合物の製造方法。
   

   

   
   （そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^６、ＰＧ^７は、請求項６に記載の定義を有し、前記酸化剤は、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、フェリシアン化カリウム、Ｎ－メチル－Ｎ－オキシモルホリン（ＮＭＯ）から選ばれた１種または複数種であり、前記反応は、必要に応じて共酸化剤を加えることができ、前記共酸化剤は、四酸化オスミウム、オスミウム酸カリウムのいずれの１種であり、前記反応は、塩基の触媒作用で行い、前記塩基は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンから選ばれた１種または複数種であり、前記式（ＸＩＸ）の化合物と酸化剤とのモル比が１：（１～５）であり、好ましくが１：（１～３）であり、前記式（ＸＩＸ）の化合物と前記共酸化剤とのモル比が１：（０．００５～０．１５）であり、好ましくが１：（０．００５～０．１）であり、前記式（ＸＩＸ）の化合物と前記塩基とのモル比が１：（０．４～２）であり、好ましくが１：（０．５～１．５）であり、前記反応が混合溶媒中に行い、前記混合溶媒が有機溶媒と水との混合物であり、例えば、ｔｅｒｔ－ブタノール／水、アセトン／水、アセトニトリル／水から選ばれたいずれのシステムであり、前記混合溶媒における有機溶媒と水との体積比が（１：５）～（５：１）であり、例えば（２～２．５）：（２．５～２）であり、
   前記式（ＸＩＸ）の化合物の重量と混合溶媒の総体積との比が１ｇ：（２～５０ｍＬ）であり、例えば１ｇ：４ｍＬ、１ｇ：２２．２ｍＬであり、
   前記反応温度が－１０℃～５０℃であり、例えば、３５℃～４５℃であってもよく、反応時間が１０～６０ｈであり、例えば、２４ｈであってもよい。）
8. 請求項２、３、４、７に記載の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＸ）化合物の製造方法の１種、２種またはそれより多い種を含む、式（ＸＸＩＩＩ）化合物の製造方法であって、
   

   

   
   （そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^７は、請求項７に記載の定義を有する。）
   好ましくは、前記式（ＸＸＩＩＩ）で示す化合物の製造方法がさらにカラムクロマトグラフィーで分離された生成物を含み、
   好ましくは、前記式（ＸＸＩＩＩ）で示す化合物の製造方法において、前記ラムクロマトグラフィーで分離された生成物における下記で示す化合物（ＸＸＩＩＩａ）の含有量≦０．１％である、式（ＸＸＩＩＩ）化合物の製造方法。
   

   

   
   （そのうち、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^７は請求項７に記載の定義を有する。）
9. 請求項１、５、６のいずれに記載の式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のいずれの化合物、および／または請求項２、３、４、７、８のいずれに記載の１種または複数種の製造方法を使用する、エリブリン、その類似物、またはそれらのＣ２７－Ｃ３５部分の製造方法。
10. 請求項１、５、６のいずれに記載の式（Ｉ）～（ＸＸＩＩＩ）のいずれの化合物の、エリブリン、その類似物、またはそれらのＣ２７－Ｃ３５部分への使用。
    
    

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