DE1770168B2 - Cephalosporinderivate - Google Patents

Description

COOH

worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO-

oder R¹-(S)_m-CH₂CO-

wobei X ein Halogenatom darstellt, und R³ die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R² — S — bedeutet, wobei R⁴ kein Wasserstoffatom ist, wenn R³ die Acetoxygruppe darstellt, und R* ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel X — CH₂ — CO— darstellt, wenn R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel R² — S— bedeutet, oder ein Salz derselben mit einem Thiol der allgemeinen Formel

R² —SH oder R¹ — SH

(ΙΠ)

oder einem Metallsalz derselben oder mit einer Säure der allgemeinen Formel

R¹ — (S)_m — CH₂COOH (I V)

oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt, und, falls gewünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.

9. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel

/ \ R¹-(S)₁₇₁- CH₂CONH-CH—CH CH₂

CO—N C-CH₂-S-R²

COOH
worin R¹ eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridyl- oder Ben-

zotriazolylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Cyclohexylrest, m 0 oder 1 und R² eine Triazolyl-, TetrazolyK 1,3-Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl- oder Purinylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe oder einen Cyclohexylrest substituiert sein können, oder einen 3,4-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-5-yl-Rest bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze derselben.

Die neuen 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivate weisen ein breites antibakterielles Wirkungs-Spektrum auf und sind brauchbar als therapeutische bzw. pharmazeutische Mittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch gramnegative und grampositive Bakterien hervorgerufen werden. Für diese Zwecke können sie entweder parenteral oder oral verabreicht werden.

Dienachfolgenden im einzelnen definierten Cephalosporinderivate gemäß der Erfindung unterscheiden sich von den bekannten Cephalosporin-Derivaten in fundamentaler Weise dadurch, daß sie in der 7-Position einen heterocyclischen Substituenten und in der 3-Position ebenfalls einen heterocyclischen Substituenten, der über ein Schwefelatom an den »Cephalosporin-Nukleus« gebunden ist, enthalten (vgl. Cephaloridin, BE-PS 6 41 338; Cephaloglycin, BE-PS 6 35 137). Eine außerordentlich große Zahl von durchgeführten Versuchen hat ergeben, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine neue Gruppe von Cephalosporin-Derivaten darstellen, die hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere ihrer minimalen Hemmkonzentrationen bei extrem niedriger Toxizität den bekannten Verbindungen überlegen sind. Diese vorteilhaften Eigenschaften haben dazu geführt, daß eine der Verbindungen gemäß der Erfindung, nämlich die 7-[2-(l H-Tetrazol-l-yl)-acetamido> 3 - (5 - methyl -1,3,4 - thiadiazol - 2 - yl) - thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure unter der Bezeichnung Cefazolin in zahlreichen Ländern der Erde als Antibiotikum eingesetzt wird.

Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴—NH-CH-CH CH₂

(Π)

I I

CO-N

C—CH,-R³

COOH

worin R⁴ ein Wassersloffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO- oder R¹ (S)_1n- CH₂CO —

wobei X ein Halogenatom darstellt, und R' die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R² —S— bedeutet, wobei R⁴ kein Wasserstoffatom ist, wenn R³ die Acetoxygruppe darstellt, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel X—CH₂ — CO darstellt, wenn R³ eine Gruppe der allgemeinen Formel R² — S — bedeutet, oder ein Salz derselben mit einem Thiol der allgemeinen Formel

R² — SH oder R¹ — SH

oder einem Metallsalz derselben oder mit einer Säure ίο der allgemeinen Formel

¹— (SL- CH₂COOH

(IV)

oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt, und, falls gewünscht, die erhaltenen Verbindüngen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.

Außerdem sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren der oben definierten Verbindungen und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Der Begriff »Halogen« kann Chlor und Brom umfassen.

Der Begriff »Alkyl« kann gesättigte unverzweigte oder verzweigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste.

Die Reaktion gemäß der Erfindung zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann unter Auswahl der entsprechenden Thiole bzw. Säuren je nach Beschaffenheit der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11 ausgeführt werden.
Alle für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendbaren Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Behandlung des von Stämmen von Cephalosporium erzeugten Antibiotikums Cephalosporin C mit entsprechenden Reaktionsteilnehmern hergestellt werden. Es gibt die verschiedenstcn Verfahren zur Herstellung der erwähnten Ausgangsverbindungen.

Eine Gruppe der Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung, nämlich die 7-Acylamidocephalosporansäuren, können durch Hydrolyse von Cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid und anschließende Behandlung der resultierenden 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACA) mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben oder ferner durch Umsetzung der resultierenden 7-Halogenacylamidocephalosporansäure mit einem entsprechenden Thiol oder dessen Metallsalz im wesentlichen gemäß den Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 1 bis 3 beschrieben werden, erhalten werden.

Eine andere Gruppe von Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung, nämlich die 3 - (substituiert - Thiomethyl) - cephalosporinderivate, können durch Behandlung von Cephalosporin C mit den entsprechenden Thiolen und durch Hydrolyse des .!-(substituiert-ThiomethyO-cephalosporinC mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid gemäß im wesentlichen der gleichen Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 4 und 5 beschrieben werden, hergestellt werden. Die resultierende 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-ACA kann auch mit einem Halogenacylhalogenid umgesetzt werden, wobei die 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-halogenacyl-ACA. die als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, erhalten

wird, und zwar mittels im wesentlichen der gleichen Verfahrensweise, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 6 beschrieben wird.

Die 3-(3ubstituiert-Thiomet?iyl)-7-ACA kann auch durch Umsetzung von 7-ACA mit den entsprechenden Thiolen gemäß im wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 7 beschrieben werden, erhalten werden.

Wie gesagt, können alle Ausgangsverbindungen für das. Verfahren gemäß der Erfindung mittels im wesentlich der gleichen Verfahrensweisen hergestellt werden, wie sie beispielsweise getrennt als »Herstellungen« beschrieben sind. Diese Ausgangsmaterialien weisen auch antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien auf.

Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in Form von Salzen verwendet; diese Sa'ze können in bekannter Weise unter Verwendung von AlkalimeiaUbicarbonaten, beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R⁴ eine Gruppe der allgemeinen Formel X-CH₂-CO- und R³ die Acetoxygruppe bedeutet, werden mit einem entsprechenden Thiol oder einem Metallsalz desselben umgesetzt, wodurch sie in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Man erhält bei diesem Verfahren Verbindungen de; allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und R² die gleiche heterocyclische Gruppe darstellen. Dabei verwendet man die entsprechenden Thiole vorteilhafterweise in einer Menge von mehr als 2 Mol pro Mol Ausgangsmaterial. Die Metallsalze der Thiole, die vorzugsweise für diese Reaktion verwendet werden, können in bekannter Weise unter Verwendung von Alkalimetallcarbonaten, z. B. Natriumcarbonat, Alkalimetallbicarbonaten, z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder Alkalimetallhydroxyden z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, hergestellt werden.

Die obige Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, oder eines Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wäßrigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Pufferlösungen, z. B. Borat- oder Phosphatpuffer, oder beliebiger anderer geeigneter Verdünnungsmittel ausgeführt werden. Bei der Umsetzung der freien Thiole werden vorzugsweise Puffer verwendet, wodurch die Thiole in eine reaktionsfähige Form übergeführt werden. Die Metalisalze der Thiole werden dagegen vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln umgesetzt. Wenn die Ausgangsverbindungen in freier Form verwendet werden, wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumbicarbonat oder Triäthylamin ausgeführt. Das Vorhandensein einer derartigen Bai'* wird auch bei der Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II entweder in freier Form oder in Form eines Salzes mit den Metallsalzcn der Thiole bevorzugt. Die Umsetzung kann auch bei erhöhter Temperatur unter schwach sauren Bedingungen und erforderlichenfalls unter Druck und oder in einer Atmosphäre eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, ausgeführt werden. Wenn vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden, sind die Reaktionsbedingungen hinsichtlich Temperatur, Druck und pH-Wert nichi von entscheidender Bedeutung.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11, in welchen R⁺ ein Wasserstofiatom darstellt. werden mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umgesetzt, um die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Aceton, Dioxan, Acetonitril. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid. Tetrahydrofuran oder Pyridin, oder eines Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wäßrigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder von Wasser oder von beliebigen anderen geeigneten Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Wenn die freien Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II verwendet werden, wird" die Reaktion in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Triethanolamin ausgeführt. Wenn die freien Säuren verwendet werden, wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmitteis, z. B. N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N' - Diprop>lcarbodiimid, N,N' - Diisobutylcarbodiimid, N,N' - Dicyclohexylcarbodiimid, N - Äthyl - N' - (4 - äthylmorpholino)-carbodiimid, N - Cyclohexyl - N' - morpholinoäthylcarbodiimid, N,N' - Carbonyldi - (2 - methylindazol). Pentamethylenketon - N - cyclohexylimin, 1 - Äthoxy-1 -chloräthylen, Tetraäthylphosphit, Äthylpolyphosphat oder N-Äthyl-5-phenyIisoxazolium-3'-sulfonat ausgeführt. Das Vorhandensein derartiger Kondensationsmittel ist jedoch für die Umsetzung nicht erforderlich, wenn die Säuren nicht in freier Form vorliegen. In diesem Falle werden die Säuren in einer reaktionsfähigen Form verwendet, die beispielsweise durch Behandlung mit Phosgen, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Pivaloylchlorid, Valeroylchlorid, Isovaleroylchlorid, Peroxomonoschwefelsäurechlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Äthylchlorcarbonat, Isopropylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat oder N,N'-Carbodi(imidazol) erhältlich ist. Ferner wird die Reaktion vorteilhafterweise bei Raumtemperatur unter schwach alkalischen Bedingungen und erforderlichenfalls unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, ausgeführt. Wenn die Reaktionsteilnehmer während der Umsetzung in unzulässiger Weise zur Zersetzung neigen, können vorteilhafterweise eine niedrige Temperatur und/oder wasserfreie Bedingungen angewandt werden. Die anderen Reaktionsbedingungen sind nicht von entscheidender Bedeutung und können je nach der Beschaffenheit der Reaktionsteilnehmer gewählt werden.

Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist, können die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe von Wasser oder durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel. Die rohen Produkte können weiter in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Gegenstromverteilung, Chromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Verreiben mit Lösungsmitteln.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden für pharmazeutische Zwecke vorzugsweise in die entsprechenden Salze übergeführt, die beispielsweise durch Behandlunc mit Alkalimetallverhindunppn 7 R

Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat. Aminen, ζ. Β. Diphenylendiamin, Dicyclohexylamin. Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin, hergestellt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in Form pharmazeutischer Präparate, die die 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivate oder deren Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für die orale oder für die parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten, als Arzneimittel verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen, wie beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form, wie beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Gewünschtenfalls können in die obenerwähnten Präparate Hilfsstoffe, z. B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes und Puffer, einverleibt werden.

Die folgenden Herstellungen von Ausgangsstoffen und Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung 1

7-(5-Methyl-l H-tetrazol-1-yl)-

acetamidocephalosporansäure

Zu einer Lösung von 284 mg 5-Methyl-l H-tetrazol-1-essigsäure und 242 mg Triäthylamin in 20 cm³ Tetrahydrofuran, die auf -20C abgekühlt worden war. wurden 240 mg Pivaloylchlorid gegeben. Nach dem Rühren des Gemisches während 30 Minuten wurden in die auf - 10⁰C gekühlte Lösung innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten 20 cm³ einer Lösung von 544 mg 7-Aminocephalosporansäure und 242 mg Triäthylamin in Chloroform gegossen. Die resultierende gemischte Lösung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur 1 Stunde in einem Eiswassergemisch und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch blieb ein öliger Rückstand zurück, der in 15 cm³10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst wurde. Die resultierende wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,0 bis 2,0 gebracht, mit Äther gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extralct wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äthylacetat verrieben wurde, wobei 54 mg 7 - (5 - Methyl -1 H - tetrazol -1 - yl) - acetamidocephalosporansäure vom Schmelzpunkt 119 bis 121⁰C (Zers.) in Form eines Pulvers erhalten wurden.

Herstellung 2
7-Bromacetamidocephalosporansäure

55

Zu einer Lösung von 20,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 14,0 g Natriumbicarbonal in 120 cm³ Wasser und 70 cm³ Aceton, die in einem Eis-Wasser-Gemisch gekühlt wurde, wurde innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten unter Rühren ein Gemisch von 14,0 g Bromacetylchlorid und 50 cm³ Aceton gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei 0 bis 5° C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 6s mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und mit Äther extrahiert. Die resultierende Ätherschicht ließ man stehen, wobei sich Kristalle bildeten, die mit Äther gewaschen wurden und 4.2 g 7-Bromacelamidocephalosporansiiure lieferten.

Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 3,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Kristalle zurückbliebcn. die mit Äther gewaschen wurden und 1,8 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 165^CC (Zers.) ergaben.

Herstellung 3

Nalrium-7-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-

acetamidocephalosporanat aus
7-Bromacetamidocephalosporansäure

Zu einem Gemisch von 1,57 g 7-Bromacetamidocephalosporansäure und 6 cm³ Wasser wurde eine Lösung von 332 mg Natriumbicarbonat in 18 cm³ 95%igem Äthanol gegeben. Dieses Gemisch wurde dann mit 660 mg Natrium-l-methyl-1 H-tetrazol-5-thiolat versetzt. Nach dem Rühren während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 20 cm³ Wasser gelöst, mit 10%iger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und mit Äther behandelt wurde. Die resultierende Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert, wobei eine organische Schicht erhalten wurde, die dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der resultierende Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei 810 mg des rohen Produktes erhalten wurden.

Das rohe Produkt (800 mg) wurde in 10 cm³ Aceton gelöst und mit 310 mg Natrium-a-hexanoat behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der seinerseits mit Äther und Aceton gewaschen wurde und 415 mg Natrium-7-(l-methyl-l H-tetrazol-5-ylthio)-cephalosporanat vom Schmelzpunkt 172 bis 174 C (Zers.) ergab.

Herstellung 4

7-( D-5-Aminoadipinamido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von 14,2 g Natrium-7-(D-5-aminoadipinamido)-cephalosporanat und 5,22 g 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol in 100 cm³ Wasser wurde mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5,5 gebracht und 6,5 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Nach Zusatz von 1000 cm³ Aceton ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, wobei sich ein öliger Niederschlag bildete, der mit 500 cm³ Aceton verrieben, durch Filtration isoliert und mit 300 cm³ Aceton gewaschen wurde; dabei wurden 14,1 g Natrium-7-(D-5-aminoadepinamido)-3-(l -methyl- lH-tetrazol-5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat vom Schmelzpunkt 155 bis 170⁰C in Form eines Pulvers erhalten.

Herstellung 5

7-Amino-3-(l-methyl-lH-tctrazo!-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

3,0 g Natrium - 7 - (D - 5 - aminoadipinamido)-3-(l -methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

4-carboxylat wurden in 20 cm³ Ameisensäure, die in einem Eis-Wasser-Gemisch gekühlt wurde, gelöst. Nach Zugabe von 20 cm³ Acetonitril wurde die Lösung auf —12°C abgekühlt und danach mit einer Lösung von 0,78 g Nitrosylchlorid in 6 cm³ Acetonitril behandelt, die unter kräftigem Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 7 Minuten zugesetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde 8 Stunden bei —8° C gerührt und in 400 cm³ Methanol gegossen. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt und mit 0,8 cm³ konzentriertem Ammoniak auf pH 4,0 gebracht, wobei sich Kristalle bildeten, die durch Filtration isoliert und mit Methanol und darauf mit Äther gewaschen wurden, wobei 459 mg 7-Amino-3-(l-methyl-1 H - tetrazol -5-ylthio)-methyl- ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 175° C (Zers.) erhalten wurden.

Herstellung 6

7-Bromacetamido-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-ylthio)-

methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

3,5 g 7-Amino-3-(l -methyl-1 H-tetrazoI-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 3,0 g Natriumbicarbonat wurden in 40 cm³ Wasser und 20 cm³ Aceton gelöst. Nach Zugabe eines Gemisches aus 2,02 g Bromacetylchlorid und 10 cm³ Aceton in einem Eis-Wasser-Bad wurde die Lösung 40 Minuten unter den gleichen Bedingungen und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,0 gebracht -,o und mit Äther behandelt, wobei eine wäßrige Schicht erhalten wurde, die dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äther behandelt wurde und 2,36 g 7-Bromacetamido-3-(I -methyl-1 H-tetrazol-5-yithio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure lieferte.

wurde 5 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Das resultierend öl wurde durch Dekantation gewonnen und mi Äthanol behandelt, wobei 255 mg eines Pulvers voi 7 - (2 - Thienyl) - acetamido - 3 - (1 - cyclohexyl lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbon saure vom Schmelzpunkt 152 bis 156'C (Zers. erhalten wurden.

UV-Spektrum:

_APho_sphalpu(re_r|pH6.4_{l236 27üm}

Ei* 340, 163.

Beispiel 2

In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wurde, ausgehend von der entsprechenden 7-Acylamido-cephalosporansaure und dem entsprechenden Thiol, die folgende Verbindung erhalten: 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(l-n-butyl-lH-tetrazol-5-yithio)-methyl-

^o"^"^^{m arbonsäure vom} Schmelzpunkt 140 bis 145 C (Zers.).

UV-Spektrum:

UV-Spektrum:

_;Phosphatpufc(pH6.4_1268rn(i;

Ei* 214.

Herstellung 7

7-Amino-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yIthio) methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Ei* 288, 158.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1,0 g Natrium-7-(2-thienyl)-acelam.docephalosporanat, _{U g} 1-p-Chlorphenyl-H_;-tetrazoU5-thiol und 420 mg Natriumbicarbonat 6 St'„ T ^.'"on-Robinson-Puffer (pH 4,51) wurde tu3? ·, ?J° ^{C gerÜhrt}· ^Das ReaktiönsLemisch wurde mit 0%,ger Salzsäure auf pH 2,0 «bracht, wöbe, sich ein N.ederschlag bildete, der durch Filtration isoliert und mit Wasser und darauf mit Äther -hen wurde und Natrium-7-(2-thienyI)-acet- -1 - U -p - chlorpheny! -1 H - tetrazol - 5 - ylihio}-i-cepn-J-em-4-carboxylat ergab. Die obiec Ver-

_ami_n K⁸K^WUrJΓ? ^{m Aceton} 8^{elöst und m}'t Dicyclohexvlamin behände t, wobei das Dicyclohexylaminsalz der

IH tPt T^ -,^acetamido - 3 - (1 - ρ - chlorphenylsäur'evo^aZ?"li?"^{y thio})-^methyl-ceph-3-em-4-carbonwurde Schmelzpunkt 176 bis 178° C (Zers.) gebildet

UV-Spektrum:

Zu einem Gemisch aus 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 515 mg 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol in cm³ Wasser und 20 cm³ Aceton wurde Natriumbicarbonat zugesetzt, bis die Reaktionsteilnehmer vollständig gelöst waren. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 60° C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 30 cm³ Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde. Die resultierende Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht, wobei sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtration isoliert und mit 99%igem Äthanol gewaschen wurde und 240 mg 7-Amino- - (1 - methyl -1 H - tetrazol - 5 - yithio) - methyl - ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 175° C (Zers.) lieferte.

Eil 346,5.

233 πΐμ;

MmdesthemmkonzentrationtMikrogramm/cm³): E. coh 2,0;
S. aur. 0,25.

thiol
trium 7
nTi„" i

Beispiel 4 Beispiel 1

Eine Lösung von 1,0 g Natrium-7-(2-thicnyi)-acetamidocephalosporat und 450 mg 1-Cyclohexyl-H-tetrazol-5-thiol in 20 cm³ PhosphatpufTer (pH 6,4)

von 140 mg 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-Natnumbicarbonat und 400 mg Na- °^traz°l- ^l -ylJ-acetamidocephalosporawasser wurde 11 Stunden bei 60° C Einstellen des pH-Wertes des resul- _-isches auf 3,0 mit 5%iger Salzsäure wäßrippn"^i, I ■ ^{lung der Lösun}8 ^mit Äther in der FMtrS 'r^{ht em Niede}«chlag gebildet, der durch wurde nJ^Srt,^{Und mit} Äthylacetat gewaschen wurde,? ^re _n ^sult»erende rohe Produkt (252mg)

S%0?™κ^ηΙΤ ^AcetOn «^kristallisiert ™d amklo \n ⁸ ΐ?ί^{1η VOn 7}-(lH-Tetrazol-l-yl)-acet-Sh 3"em Ι™^eti^y|-¹'³'⁴-°'"»diazol.5.ylthio).methyl-Srr izTrO ^{bOnSaUrC Vom} Schmelzpunkt 205 bis

Analyse für C₁₄H₁₄N₈O₅S₂:

Berechnet ... C 38,35, H 3,22, N 25,56;
gefunden .... C 38,41, H 3,55, N 25,42.

UV-Spektrum:

EU 253.

Mindesthemmkonzentration (Mikrogramm/cm³):

E. coli 10,0;
S. aur. 1,0.

Beispiel 5

988 mg 7 -(4 - Methyl -1,3 - oxazol- 5 - yl)- acetamidocephalosporansäure und 618 mg 1 - Phenyl-1 H-tetrazol-5-thiol wurden in einer Lösung von 562 mg Natriumbicarbonat in 20 cm³ V/asser gelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 60⁰C gerührt. Nach Zugabe von 150 cm³ Aceton ließ man die Lösung über Nacht stehen und entfernte den resultierenden Niederschlag. Die so erhaltene Acetonschicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der mit Aceton behandelt wurde und 373 mg Natrium-7-(4-methyl-l,3-oxazol - 5 - yl) - acetamido - 3 - (1 - phenyl -1 H - tetrazol-5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat vom Schmelzpunkt 240⁰C (Zers.) ergab.

UV-Spektrum:

λ£·°265Γη_μ;
E¹,^ 157,5.

Mindesthemmkonzentration (Mikrogramm/cm³):
E. coli 10,0;
S. aur. 0,5.

Beispiel 6

1,0 g Natrium - 7 - (1 H - benzotriazol -1 - yl) - acctamidocephalosporanat, 0,8 g- 1-Phenyl-I H-tetrazol-5-thiol und 0,4 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Lösung von 9 cm³ Aceton in 45 cm³ Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur, 2,5 Stunden bei 60° C und wieder 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Acetons wurde der erhaltene Rückstand sofort abgekühlt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Dieser wurde durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab 380 mg weißer Kristalle von Natrium-7-(l H-benzotriazol -1 - yl) - acetamido - 3 - (1 - phenyl -1 H - tetrazol-5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat vom Schmelzpunkt 120 bis 125° C (Zers.).

UV-Spektrum:

E¹,* 263.

Mindesthemmkonzentration (Mikrogramm/cm³):
E. coli 10.0;
S. aur. 1,0.

Beispiel 7

Zu einem Gemisch von 1,5 g 7-(5-Chlor-2-thienylthio)-acetamidocephalosporansäure und einer Lösung von 10 cm³ Aceton in 5 cm³ Wasser wurde eine Lösung von 272 mg Natriumbicarbonat in 5 cm³ Wasser gegeben. Die gemischten Lösungen wurden mit einer Lösung von 800 mg 1 - Phenyl- lH-tetrazol-5-thiol und 380 mg Natriumbicarbonat in 20 cm³ Wasser versetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Tage auf einer Reaktionstemperatur von 40° C gehalten. Nach Zugabe von gesättigter Natriumchloridlösung zu dem Reaktionsgemisch wurde das resultierende öl durch Dekantieren isoliert, in Chloroform gelöst und mit Petroläther behandelt, wobei sich Kristalle bildeten, die in Chloroform gelöst und mit Petroläther behandelt wurden unter Bildung von Kristallen, die in Tetrahydrofuran gelöst wurden.

ίο Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Äther behandelt wurde und 1,04 g Natrium-7-(5-chlor-2 - thienylthio) - acetamido - 3 - (1 - phenyl -1 H - tetrazol-5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat vom Schmelzpunkt 40 bis 45° C in Form eines Pulvers ergab.

UV-Spektrum:

Λ&°262Γημ;
E|*„ 197.

Beispiel 8

Eine Lösung von 500 mg Natrium-7-(l H-tetrazol-1 -yl)-acetamidocephalosporanat und 212 mg 2-Äthyl-

l,3,4-thiadiazol-5-thiol in 20 cm³ Phosphatpuffer (pH 6,4) wurde 5,5 Stunden bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit Äthylacetat behandelt, wobei 200 mg Kristalle von 7-(l H-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3 - (2 - äthyl -1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - met oy 1 - ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 200° C (Zers.) gebildet wurden.

UV-Spektrum:

'. PhosphatpufTcr (pH 6.4) *)*71 _· .
Am« *~'J »Ιμ,

E!!t 293.

Beispiel 9

Eine Lösung von 1,0 g Natrium-7-(2-thicnyl)-acetamidocephalosporanat, 550mg 2-Phenyl-1.3.4-oxadiazol-5-thiol und 260 mg Natriumbicarbonat in

20 cm³ Wasser wurde 4 Stunden bei 55° C behandelt.

Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit Äther gewaschen, wobei man 710 mg Natrium - 7 - (2 - thienyl) - acetamido - 3 - (2 - phenyll,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carb- oxylat vom Schmelzpunkt 230 bis 23TC (Zers.] erhielt.

UV-Spektrum:

-* ^2%igcs Dimethylformamid 276 mn ·

EU 429.

Beispiel 10

Eine Lösung von 1,0 g Natrium-7-(2-thienyl)-acet amidocephalosporanat, 420 mg Natriumbicarbona und 1,03 g 1-Phenyl-1 H-tetrazol-5-thiol in 40 cm einer Mischung von Aceton und Wasser im Vcrhältni 1:1 wurde bei 60° C in einer Stickstoffgasatmosphär 6 Stunden gerührt. Dann wurde das Aceton aus dei Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck en fernt, wobei ein wäßriges Konzentrat zurückbliel das mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht un mit Äthylacetat extrahiert wurde. Nach dem Wasche der Äthylacetatschicht mit einer gesättigten Natriun Chloridlösung und Trocknen über Natriumsulfat wun die resultierende Lösung eingeengt, wobei ein Rücl stand zurückblieb, der mit Äther behandelt wurd

Der resultierende Niederschlag wurde dann in Aceton gelöst und mit Natrium-2-äthylhexanoat behandelt, wobei ein Rückstand gebildet wurde, der dann mit 75%igem Äthanol behandelt wurde und 450 mg Kristalle von Natrium-7-(2-thienyl)-acetamido-3 - (1 - phenyl -1 H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph-3-em-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 155 bis 157' C (Zers.) ergab.

UV-Spektrum:

_APho_Sph»lpulTcrlpHM)

₂35

U 345.

Beispiel 11

Eine Lösung von 860 mg 7-(l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetamidocephalosporansäure, 288 mg 2-Äthyi-1,3,4 - thiadiazol - 5 - thiol und 400 mg Natriumbicarbonat in Phosphatpuffer (pH 7,0) wurde 5 Stunden bei 60⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 gebracht und mit Äther gewaschen. Nach dem Waschen der resultierenden wäßrigen Schicht mit Äthylacetat wurde «ie mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die resultierende Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser wurde mit Äther verrieben, wobei man ein rohes Pulver (167 mg) von 7-(l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetamidö - 3 - (2 - äthyl -1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 95 bis 102° C erhielt.

UV-Spektrum:

- PhosphalpulTcr IpM 6.41 -wo _, .
'-max /.UO ιιιμ.

306.

Beispiel 12

In der gleichen Weise wie im Beispiel 11 wurden, ausgehend von den entsprechenden 7-Acylamidocephalosporansäuren und den entsprechenden Thiolea die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 7 - (1,3,4 - Thiadiazol - 2 - ylthio) - acetamido-3 - (2 - η - propyl -1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthio) - methylceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 185 bis I86^cC(Zers.).

UV-Spektrum:

■ PhosphalpufTcr (pH 6.41 259 _m„·

Eil 322.

b) Dicyclohexylaminsalz der 7-(l,3,4-Thiadiazol-2 - ylthio) - acetamido - 3 - (1 - äthyl -1 H - tetrazol - 5 - yl-Ihio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 169 bis 173° C (Zers.).

UV-Spektrum:

Eil 211.

c) 7 - (1 H - Benzotriazol - 1 - yl) - acetamido-3 - (1 - methyl -1 H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph-3-_em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 105 bis 110⁰C (Zers.).

UV-Spektrum:

'. PhosphatpufTer (pH M) ^tA mit·

EiM 330.

^* 14

Beispiel 13

Eine Lösung von 856mg 7-(2-Mcthyl-l.3.4-oxadiazol - 5 - ylthio) - acelamidocephalosporansäurc.

322 mg 2-Äthyl -1,3.4- ihiadiazol - 5 - thiol und 168 mg Natriumbicarbonat in 50 cm³ Phosphatpuffer (pH 6,51 wurde 6 Stunden bei 60 C gerührt. Nach dem Waschen des Reaktionsgemisclics mit Äther wurde die resultierende wäßrige Schicht mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit zwei Portionen von 50 cm³ Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser wurde mit Äther verrieben, wobei man 404,5 mg eines rohen Pulvers von 7-(2-Methyl-1,3,4 - oxadiazol - 5 - ylthio) - acetamido - 3 - (2 - äthyl-1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 110 bis 115C (Zers.) erhielt.

UV-Spektrum:

'«ma» 2/Umu;

El™ 239.

Beispiel 14

In der gleichen Weise wie im Beispiel 13 wurden ausgehend von den entsprechenden 7-Acylamidocephalosporansäuren und den entsprechenden Thiolen die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 7 - (2 - Methyl -1.3.4"- oxadiazol - 5 - ylthio) - acc)· amido - S - (2 - η - propyl -1.3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio)· methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 98 bis 103'C (Zers.).

UV-Spektrum:

;
'-max

l*

270.5 ma:

El* 243,1.

b) 7 - (2 - Methyl -1.3.4 - oxadiazol - 5 - vlthio) - acetamido - 3 - (1 - äthyl -1 H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 99 bi: 105° C (Zers.).

UV-Spektrum:

- PhosphatpuiTci IpH M) ->-ic\
inf J- /VJ 111 LL »

Eil 199.

c) 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(1.3.4-thia diazol-2-ylthio)-mcthyl-ccph-3-em-4-carbons;iun vom Schmelzpunkt 155 C (Zers.).

UV-Spektrum:

; PhosphalpulTcr IpH M) -1-7-,

c₀ '-max ζ/3ηΐμ;

Eil 274.

d) 7-(1 H-Tetrazol-1-yD-acetamido-3-(I-äthyl lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-ern-4-carbon säure vom Schmelzpunkt 145° C (Zers.).

UV-Spektrum:

204.

_ΐη

e) 7 - (4 - Pyridylthio) - acetamido - 3 - (2 - äthyl 1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - cm 4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 15° C (Zers.).
UV-Spektrum:

; PhosphüipoiTci (pH 64| V_{1 c}
^Amax ΖθΛ3Π1μ;

^E!™³'4.

0 7-(2-ThienyI)-aceiamido-3-(l-äthyl-1 H-lctrazol 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure vor

UV-Spektrum:

■⁴¹ 235, 268 πΐμ; EJ*. 315, 186.

g) Natrium - 7 - (2 - thienyl) - acetamido - 3 - (2 - isopropyl - 1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph-3-em-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 195 bis 197° C (Zers.).

UV-Spektrum:

Amax 237, 272 ΓΠμ.^

EJ*, 301, 254.

h) Natrium-7-(2-thienyl)-acetamido-3-(2-n-propyl -1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 192 bis 194" C (Zers.).

UV-Spektrum:

; I'hosphalpufTcr (pH 6.41 TOT -}η-) m,,. max wi) λ. I^. ιιιμ,

EJ *„ 295, 242.

i) Dicyclohexylaminsalz der 7 - (2 - Thienyl) - acetamido - 3 - (1 - methyl -1 H - tetrazol - 5 - ylthio) - methy 1-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 192 bis 194° C (Zers.).

UV-Spektrum:

271.

270 mu;

UV-Spektrum:

_A95%,₈c_S C₁H

EJ* 254.

245 πΐμ;

UV-Spektrum:

EU

213.

268 mix:

n) 7 - (4 - Methyl - 1,3 - thiazol - 2 - yl) - aoelamido-3-(I -methyl-1 H -tetrazol-5-yllhio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsaure vom Schmelzpunkt 120 C (Zers.).

UV-Spektrum:

EiS. 122.

j) 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 92 bis 94° C (Zers.).

UV-Spektrum:

^max Zj J^ ZOO ΙΠμ,

Eil 372,231.

k) Dicyclohexylaminsalz der 7-(5-Chlor-2-thienyl)-acetamido - 3 - (1 - methyl - 1 H - tetrazol - 5 - ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 183° C (Zers.).

o) 7 - (1 - Methyl -1 H - tetrazol - 5 - yl) - acetamido-3-(l-üihyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 155" C (Zers ).

UV-Spektrum:

- l'ho_sphaipuilcr (pH 6.4i xo _. .
'•mal —uo in μ,

e;i 203.

p) 7-(I -Methyl-1 H -tetrazol-5-yl)-acetamido-3 - (1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 160 bis 165'C (Zers.).

UV-Spektrum:

- PhasphalpufTcr (pH 6.41 -J-J-) _, .

tTi 254.

q) 7 -1 - Methyl - (1 H - tetrazol - 5 - yl) - acetamido-3-(2-äthyl-1.3.4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsä"ure vom Schmelzpunkt 15) bis 157 C (Zers.).

UV-Spektrum:

- Phosphat puffer IpH Ml 0"7O «-., .

Ell 241,5.

r) 7-(I - Methyl-1 H - tetrazol - 5 -yU-acetamido-3 - (1 - methyl -1 H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 107 bis 112' C (Zers.!.

UV-Spektrum:

; Phosphat puffer IpH h.4i T/io ™,
'-max -UO III μ.

Eil 201.

1) Natrium - 7 - (1 H - tetrazol - 1 - yl) - acetamido-3 - (1 - methyl -1 H - tetrazol - 5 - ylthio) - methy 1 - ceph-3-em-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 188 bis 191° C (Zers.).

UV-Spektrum:
λ&°269πΐμ;

eh 220.

m) 7 - (5 - Methyl -1 H - tetrazol -1 - yl) - acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 98 bis 103' C (Zers.).

Beispiel 15

Eine Lösung von 1.0 g Natrium-7-(2-ihienyl)-acetamidocephalosporanat und 0.4 g 3,4-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-5-thiol in 20 cm³ Phosphatpuffer (pH 6,4) wurde 5 Stunden bei 60 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Salzsäure au] pH 2,0 gebracht und mit 200 cm³ Äthylacetat extrahiert. Die resultierende Äthylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Niederschlag zurückblieb, der mit 77 mg Dicyclohexylamin in wäßrigen Aceton in das Dicyclohexylaminsalz der 7-(2-Thienyl) acetamido - 3 - (3,4 - dimethyl - 4 H -1.2,4 - triazol - 5 - yl thio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsüure vom Schmelz punkt 178 bis 182^e C (Zers.) übergeführt wurde.

UV-Spektrum:

Eil 214.

Beispiel 16

In der gleichen Weise wie im Beispiel 15 wurder ausgehend von den entsprechenden 7-Acylamidc cephalosporansäuren und den entsprechenden Thiolei die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 7 - (5 - Methyl -IH- tetrazol - I - yl) - acetamide 3 - (i - phenyl -IH- tetrazol - 5 - ylthio) - methyl - cepl 3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 110 bis 116' (Zeis.).

UV-Spektrum:

C;-"'"¹'·¹¹·"¹¹ 263 ma;
F!^% 206.

b) 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vo-n Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C (Zers.).

UV-Spektrum:

- Phosphat puffer ipH 6,4) "y-t-y _„ '•max Z. f Z. ΠΙ [J.,

EJl 283.

c) Dicyclohexylaminsalz der 7-(2-Thienyl)-acetamido - 3 - (1 ,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 186° C (Zers.).

UV-Spektrum:

■ PhosphaipulTcr IpH Wl

UV-Spektrum:
EU 263, 185.

, 276 mμ;

d) 7 - (2 - Thienyl) - acetamido - 3 - (2 - methyl-1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 176°C (Zers.).

UV-Spektrum:

/™^C'^H'^OH2
EJl 322, 275.

9, 273 ηΐμ;

e) Dicyclohexylaminsalz der 7 - (2 - Thienyl) - acetamido-3-(l-isopropyl-lH-tetrazol-5-yrthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure vorn Schmelzpunkt 175 bis 176° C.

UV-Spektrum:

/S'^ecsC'^H>^ÜH232bis233n^; E{1 298.
_A9_n5%igcsc₂H,oH_271m[jt;

EIl 146.

0 Dicyclohexylaminsalz der 7 - (2 - Thienyl) - acetamido - 3 - (2 - äthyl -1,3,4- thiadiazol - 5 - ylthio) - methyleeph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 158 bis 1.6 Γ C (Zers.).

UV-Spektrum:

1⁹£*'^C>^H'^OH 236, 277 Γη_μ;
EU 238, 163.

g) 7 - (2 - Methyl -1,3,4 - oxadiazol - 5 - ylthio) - acetamido - 3 - (2 - methyl - 1,3,4 - thiadiazol - 5 - ykhio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 113 bis 114° C (Zers.).

UV-Spektrum:

ι Phosphat puffer (pH 6,4) ^n ι __ A_max δ 11 ΓΠμ,

EU 232.

h) 7 - (2 - Methyl -1,3,4 - oxadiazol - 5 - ylthio) - acetamido - 3 - (1 - methyl -1H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl-Ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 193 bis 194° C (Zers.).

UV-Spektrum:

EU 220.

i) 7-(l -Methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio)-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5 -ylthio)-methyl -ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 120 bis 123° C (Zers.).

E|l 250,4.

k) Dicyclohexylaminsalz der 7 - (2 - Methyl-1,3,4- thiadiazol - 5 - ylthio) - acetamido - 3 - (1,3,4 - thiadiazol -5-ylthio) -methyl- ceph- 3-em- 4 -carbonsäure vom Schmelzpunkt 178 bis 179° C.

UV-Spektrum:

Ell 249.

1) 7 - (1,3,4 - Thiadiazol - 5 - yllhio) - acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 79 bis 83 C (Zers.).
UV-Spektrum:

-PhosphalpuffalpHMl ₂gg Π1(Χ" '■max ^"'

EU 278,7.

m) 7-(2-Methyl- 1,3,4-oxadiazolo-ylthioJ-acetamido - 3 - (1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthio) - methyl - ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 100 bis 102 C (Zers.).
UV-Spektrum:

; Phosphalpuffcr (pH M) Jfß mix"

'■max >~

EU 246.

n) 7 - (1 - Methyl -1 H - tetrazol - 5 - yl) - acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph- 3_em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 149 bis 154" C (Zers.).

UV-Spektrum:

·. PhosphatpufTcr IpH 6.4) -1-ιτ

/_max *■'->

EU 239.

Beispiel 17

Eine Lösung von 3,0 g 7-Bromacetamidocephalosporansäure, 1,05 g Natrium-2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolat und 640 mg Natriumbicarbonat in 20 cm³ Wasser wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 1,05 g Natrium-2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolat wurde die Lösung 5 Stunden bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 13 behandelt, wobei man 7-(2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-acetamido - 3 - (2 - methyl - 1,3,4 - oxadiazol - 5 - ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 91 bis 94° C (Zers.) erhielt.

UV-Spektrum:

■ PhosphalpufTer IpH 6,4]

225.

Beispiel 18

UV-Spektrum:
EIl 213,3.

_h.4, ₂77ΐτΐμ;

j) 7-(l -Methyl-1 H-tetrazol-S-ylthioJ-acetamido-3 - (1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 112 bis 114 C In der gleichen Weise wie im Beispiel 17 wurden, ausgehend von den entsprechenden 7-Halogen-acylamfdocephalosporansauren und den entsprechenden Thiolen. die folgenden Verbindungen erhalten:

a) Dicyclohexylaminsalz der 7-(l-Methyl-l H-tetra-7ol-5-ylthio)-acetamido-3-(l -methyl-1 H-tetrazo!- 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 179 bis 18FC (Zers.).

UV-Spektrum:

/.S^ip"^C:"''^m 268 πΐμ;
EIl 142.

b) Natrium - 7 - (2 - methyl -1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio)-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 188 bis 192° C (Zers.).

UV-Spektrum:

UV-Spektrum:

j WriphatpufTcr (pH 6,4| /•max

Eil 281.

Eil 297.

ο) 7 - (1,3,4 - Thiadiazol - 2 - ylthio) - acetamido-3 - (1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 84 bis 87° C (Zers.).

UV-Spektrum:

2i>ho_Sl.tiaipufta (pH6.4i 266 mn;

"max ~

Eil 293.

Beispiel 19

Eine Lösung von 1,0 g 7-Bromacetamido-3-(l -methyl -1H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 6,0 gebracht. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von 0,4 g Natrium-2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiolat gegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und mit Äther extrahiert. Die resultierende wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure weiter auf pH 3,0 angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der mit Äther behandelt wurde und 794 mg feste 7 - (2 - Methyl -1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - acetamido - 3 - (1 - methyl -1H - tetrazol - 5 - ylthio) - methylceph-3-em-4-carbonsäure ergab. Das Produkt wurde in bekannter Weise in sein Natriumsalz vom Schmelzpunkt 153° C (Zers.) übergeführt.

UV-Spektrum:

^Phosphalpuffcr (pH 6.4) 267 _mn;

Eil 282.

Beispiel 20

In der gleichen Weise wie im Beispiel 19 wurde, ausgehend von der entsprechenden 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-halogenacylamidocephalosporansäure und dem entsprechenden Thiol, die folgende Verbindungerhalten:

7-(l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acetamido)-3-(l -methyl -1H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 82 bis 85° C (Zers.).

UV-Spektrum:

^PhosphalpufTcr(pH6.4) 265 Πΐμ,

Eil 281.

Beispiel 2t .. UV-Spektrum:

In der gleichen Weise wie im Beispiel 19 wurden, ausgehend von den entsprechenden 3-(substituiert-Thiomethyl) - 7 - halogenacylamidocephalosporansäuren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindungen erhalten: f>o

_a) 7 . (4 - Pyridylthio) - acetamido - 3 - (2 - methyl-1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 125 bis 140 C (Zers.).

UV-Spektrum:
A«v? 264 ΐημ;
Eil 203.

b) 7 - (4 - Pyridylthio) - acetamido - 3 - (1 - rnethyllH-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbon- säure vom Schmelzpunkt 108 bis 115° C (Zers.).

UV-Spektrum:
λ|^262ΐημ;

Eil 249.

Beispiel 22

In eine Lösung von 660 mg 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol - 2 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure und 600 mg Natriumbicarbonat in 20%iger wäßriger Acetonlösung, die in einem Eis-Wasser-Gemisch auf 0 bis 5° C gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von 320 mg Thiophen-2-acetylchlorid in 10 cm³ Aceton gegossen. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0 bis 5° C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 13 behandelt, wobei man 700 mg eines rohen Produktes, nämlich 7 - (2 - Thienyl) - acetamido-3 - (1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 82 bis 85⁰C (Zers.) erhielt.

Hl[J.,

Beispiel 23

In der gleichen Weise wie im Beispiel 22 wurden, ausgehend von den entsprechenden 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-aminocephalosporansäuren und den entsprechenden Säuren, die folgenden Verbindungen erhalten:

a) Dicyclohexylaminsalz der 7-(2-Thienyl)-acetamido - 3 - (1 - methyl -1H - tetrazol - 5 - ylthio) - methylceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 192 bis 193° C (Zers.).

UV-Spektrum:

_A95%igc_SC_jH,OH_236)270m|JL;

Eil 271, 122.

b) Dicyclohexylaminsalz der 7 - (5 - Chlor - 2 - thienyl) - acetamido - 3 - (2 - methyl -1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 170 bis 173° C (Zers.).

UV-Spektrum:

40 EU 215, 168.

c) 7 - (2 - Thienyl) - acetamido - 3 - (2 - methyl-1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 176° C (Zers.).

55 Eil 322, 275.

9_{5 273}

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 256 mg 1 H-Tetrazol-1-essigsäure und 202 mg Triäthylamin in 20 cm^J wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf - 10¹C gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 241mg Pivaloylchlorid in 2cm^J wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren der resultierenden Lösung während 30 Minuten und Kühlen auf -20⁰C wurde eine Lösung von 656 mg 7-Amino-3-(2-methyl)~l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 350mg

Triäthylamin in 30 cm³ wasserfreiem Dichlormethan zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei —20° C, 1 Stunde bei 0 bis 5⁰C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, wobei ein öl zurückblieb. Dieses wurde in 20 cm³ Wasser und einer kleinen Menge 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst, die Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit 200 cm³ Äthylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit 10 cm³ einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser wurde mit Äther gewaschen, wobei man 105 mg 7 - (1 H - Tetrazol -1 - yl) - acetamido - 3 - (2 - methyl-1,3,4 - oxadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 205 bis 206" C (Zers.) erhielt.

UV-Spektrum:

5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 173 bis 175° C (Zers.).

UV-Spektrum:

250.

Beispiel 25

In der gleichen Weise wie im Beispiel 24 wurden, ausgehend von den entsprechenden 3-(substituiert-Thiomethyl)-7-aminocephalosporansäuren und den entsprechenden Säuren, die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 7 - (4 - Methyl - 1,3 - thiazol - 2 - yl) - acetamido-3 - (2 - methyl -1,3,4 - oxadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 115 bis 120⁰C (Zers.).

UV-Spektrum:

3 PhosphalpulTcr IpH 6.4) T «ΓΙ ™.. . ''max ⁱ-⁾-> IH y-y

El* 343.

b) Dicyclohexylaminsalz der 7-(l H-Benzo-triazol-

1 - yl) - acetamido - 3 - (2 - methyl - 1,3,4 - thiadiazol-

35

Ei* 253.

c) 7-(5-n-Propyl-l H-tetrazol-1 -yl)-acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol-methyl-ceph- 3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 120 bis 125 C (Zers.).

UV-Spektrum:

; PhosphalpufTcr IpH t.i\ 979 _ . '•max L· 1 — 111LX,

Eil 215.

Beispiel 26

Ein in der gleichen Weise wie im Beispiel 24 hergestelltes Reaktionsgemisch wurde eingeengt, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der in 20 cm¹ Wasser und einer kleinen Menge 10%iger wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit 200 cm³ Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der resultierenden organischen Schicht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser wurde mit Äther gewaschen und ergab 422 mg eines Pulvers von 7 - (3 - Methyl -1,2 - oxazol - 5 - yl) - acetamido - 3 - (2 - methyl -1,3,4-thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - ein-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 153 bis 169 C (Zers.).

UV-Spektrum:

·. PhosphatpufTcr (pH 6.1> 979 ._,, . '•max ΔΙΔΙιιμ,

Ei* 248.

Entsprechend Beispiel 16 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die als Beispiele Nr. 27 bis Nr. 53 bezeichnet sind.

Beispiel
Nr.

Verbindung

27 7-(l,2-Thiazol-4-yl)-acetamido-3-(1.3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyD-3-cephem-4-carbonsäure

28 7-(l,2-Thiazol-4-yl)-acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-ihiadiazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

29 7-( 1,3-Thiazol-4-yl)-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

30 7-(3-Pyridyl)-acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cepheni-4-carbonsäure

31 7-( 1,2,5-Thiadiazol-3-yl(-acetamido-3-(2-methyl- IH-1.3,4-triazoi-5-yJthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

12 7-(! H-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(2-methyl-l H-U.4-triazol-

5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbons;iure (Natriumsalz)

33 7-(! H-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(l-mcthyl-I H-!.3.4-triazol-5-ylihiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

34 7-|2-Thienyl)-acetamido-3-(l-methyl-1 H-l,3,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsa'ure

35 7-( 1,2.5-Thiadiazol-3-yl)-acctamido-3-( 1 -methyl-1 H-1,3.4-lriazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

36 7-(3-Methyl-l,2,5-oxadiazol-4-yl)-acetamido-3-(!-nielhyl-

1 H-l.3.4-tiiazol-5-yHhiomethyl)-3-cephem-4-cai"bonsäui"c Physikalische Eigenschaften

F. 115 bis 120 C (Zers.)
F 179 bis 181 C (Zers.)
F. 148 bis 150 C (Zers.)
F. 154 bis 156 C (Zers.)

IR-Spektrum (Nujol)
3300, 1780, 1680. 1550.
1465, 1380cm"¹
F. 230 C

IR-Spektrum (Nujol)
1780. 1720. I 700 cm"'
F. 152 bis 155 C (Zers.)

F. 166 bis 169 C (Zers.)

IR-Spektrum (Nujol)
1780. 1720. 16XOCm"¹

23

Fortsetzung 24

Beispiel VcrbiiKluni!

I'lnsikalischc Eigenschaften

7-12-Thienyl)-acetamido-3-( I -methyl-1 H-1.2.4-iria?ol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuie

7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(l-n-propyl-l H-tetrazol-5-yltliiomethyll-

3-cephem-4-carbonsäure 7-fl H-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(4-meth\l-1.3-lhiazol-2-ylthioniethyl)-3-cephem-4-carbunsäure 7-(l H-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(2-tert.-butyl-1.3.4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-[2-(2-chlorphenyl)-1.3.4-ihiadiazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(3-methyl-1.2.4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

7-(l,2,5-Thiadiazol-3-yl)-acetamido-3-(3-methyl-1.2.4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsiiure 7-(l H-Telrazol-l-yl)-acetamido-3-{3-methy]-1.2.4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsiiure

7-( 1 H-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-( 1 H-benzimidazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(2-benzoxazoly!lhiomelhyD-3-cephem-4-carbonsäure 7-( 1 H-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(9 H-piirin-8-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(9H-purin-8->]thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-< 1 H-benzimidazol-2-yhhiomcthyD-3-cephem-4-carbonsäure

7-( 1 H-tetrazol-yl)-acetamido-3-( 1 H-1.2.3-triazol-5-ylthiomelhyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(lH-1.2.3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-(1.2.5-thiadiazol-3-ylthiomcthyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-( 1 H-tctrazol-5-yithiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Beispiel

7,35 g 7-(l H-Tetrazol-l-ylacclamido)-3-(5-mcthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure. die nach den oben beschriebenen Verfahren

F. 174 bis 177 C (Zers.) F. 80 bis 85 C (Zers.)

1R-Spektrum (Nujol) 3330.3100, 1780. 1680 cm"¹ F. 150 bis 153 C (Zers.)

F. 173 bis 175 C (Zers.)

IR-Speklrum (Nujol) 3300. 1780. 1710. 1660. 1540. 1460. 1300 cm"¹ F. 158.5 bis 159.5 C (Zers.)

NMR-Spektrum

(D,0 + NaHCO.,)

2.6(3H). 3.6(2H). 4.4(2H).

5.15(1H), 5.6(2H). 5.75(IV

9.3 (1 H)

F. 181 bis 183 C (Zers.)

F. 179 bis 180 C (Zers.) F. 175 bis 177 C (Zers.) F. 162 bis 164 C (Zers.)

F. 132 C (Zers.) IR (Nujol) 3300. 1775. 1730. 1650 cm"¹ NMR(d„-DMSO)ppm: 8.87 (1 H. d. J = 9 Hz). 6.7 bis 7.5 (7H. m). 5.59(11 dd. J = 5. 9 Hz). 5.04 (1 H. d. .1 = 5Hz). 4.36 (2H. s). 3.73 (2 H. s). 3.69 (2 H. s) F. 165 C (Zers.)

F. IMV C (Zers.)

F. 90 bis 97 C (Zers.)

F. 102 bis 105 C (Zers.) IR (Nujol) 3300. 1780. 1720. 1650 cm-' NMR(d_h-DMSO)ppm: 9,03 (IH. d..l = SHz). (IH. m), 6,86 (2 Rm). 5.65 (IH. dd. J = 5.8 Hz). 5.03(1H. d. J = 5 Hz). (2 H. ABq. J = 13Hz). 3,7 (2H. s). 3.66 (2 H. breit s)

hergestellt worden war, wurde in einer Lösung 1.3 g Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser gc Dann wurden 70 ml 99%iger Äthanol zu ^l Lösung gegeben. Das Gemisch wurde stehengela damit sich kristallines Material abscheidet, wel

durch Filtration gesammelt und mit 20 ml 95%igem Äthanol gewaschen wurde. Die erhaltenen 6,0 g des Test Organismus Salzes wurden über Silica-Gel unter vermindertem Druck einen Tag lang getrocknet und dann einen Tag der Atmosphäre ausgesetzt, wobei die «-Form erhalten wurde.

Analyse für C₁₄H₁₃N₈O₄S₃Na · 5 H₂O:
Berechnet:

C 29,68, H 4,09, N 19,78, S 16,98, Na 4,06,

H₂O 15,90; '°

gefunden:

C 29,78, H 4,12, N 19,66, S 16,84, Na 4,03,

H₂O 15,75.

UV: ASi? 272 ΐημ (EU 234). ι₅

Beispiel 55

20 g Natrium - 7 - (1 H - tetrazol - 1 - ylacetamido)-3 - (5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat («-Form), die gemäß Beispiel 54 hergestellt worden waren, wurden aus 100 ml 99%igem Methanol umkristallisiert. Die Lösung wurde lebhaft gerührt. Das erhaltene kristalline Material wurde abfiltriert, unter vermindertem Druck über Silica-Gel einen Tag lang getrocknet und dann der Atmosphäre ausgesetzt, wobei die /?-Form erhalten wurde.

Analyse für C₁₄H₁₃N₈O₄S₃Na · ³/₂ H₂O:
Berechnet:

C 33,39, H 3,20, N 22,26, S 19,10, Na 4,57.

H₂O 5,40; -

gefunden:

C 33,65, H 3,04, N 22,29, S 19,26, Na —,

H₂O 5,27.

UV: ASi? 272ΐημ (E₁ ¹I 263).

5 g der /i-Form des Natriumsalzes wurden aus 80%igem Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden 4,0 g der «-Form erhalten.

Die /i-Form wurde in die «-Form dadurch übergeführt, daß sie in einer Atmosphäre mit 100% relativer Luftfeuchtigkeit aufbewahrt wurde.

Die Natriumcephalosporin-Verbindungen der Beispiele 54 und 55 zeigen in der «-Form und in der /<-Form sowie in den beiden entsprechenden amorphen Formen eine hohe Aktivität gegenüber einer großen Zahl von Mikroorganismen, wie sie beispielsweise nachfolgend aufgeführt sind. Die Aktivität dieser Verbindungen wird dabei ausgedrückt als die minimale Hemmkonzentration (MIC), die nach der üblichen Serien-Agar-Verdünnungsmethode bestimmt wurde. Diese Versuche wurden mit Bakterien durchgeführt, wobei ein Glucose-Bouillon-Kulturmedium verwendet wurde. Das Versuchsmedium wurde 24 Stunden lang bei 30° C inkubiert.

MlC in men ml

Sarcina lutea PCI-1001 1.0

Salmonella typhi T-287 1.25

Salmonella lyphi 0-901 1.0

Salmonella enteritidis 1,0

Klebsiella pneumoniae 5,0

Escherichia coli NlHJ 1.0

Shigella flexneri 2a 5,0

Shigella sonnei I 2,5

Proteus vulgaris lAM-1023 100,0

Pseudomonas aeruginosa lAM-1095 100.0

Beispiel 56

Das gemäß Beispiel 54 in der «-Form erhalten' Salz wurde gefriergetrocknet. Das cefriergetrockneli Salz enthielt 6,86% Wasser. Tabelle 1 zeigt dessei Stabilität bei der Lagerung bei verschiedenen Tempe raturen.

Tabelle

35

40

45

Temperatur	Lagerzeit	% Verlust
100°C	3,5 Stunden	28
	6 Stunden	47
	9 Stunden	53
80°C	20 Stunden	27
	40 Stunden	44
	60 Stunden	54
70° C	50 Stunden	31
	100 Stunden	41
	i 50 Stunden	49
6O0C	5 Tage	26
	10 Tage	33
	15 Tage	44
45°C	15 Tage	9
	1 Monat	11
	1,5 Monate	16

Beispiel 57

Das gemäß Beispiel 55 in der /i-Form erhaltene balz wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Das vakuumgetrocknete Salz enthielt 5,5% Wasser, labeile2 zeigt dessen Stabilität bei der Lagerune bei verschiedenen Temperaturen.

Test Organismus

Staphylococcus aureus Newman
Staphylococcus aureus Terashima
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus aureus 209-P
Bacillus subtilis ATCC 6633
Diplococcus pneumoniae III
Streptococcus haemolyticus S-23

MlC in	Tabelle 2
mcg/ml
	Temperatur
0.5
KO	1000C
0.125
KO
0,5	65 80" C
0,25
0,125

Lagerzeil

5 Stunden

10 Stunden

15 Stunden

50 Stunden

100 Stunden

150 Stunden

% Verlust

11 14

22 22

33

Fortsetzung	Lagerzeil	%
Temperatur	100 Stunden	19
70° C	200 Stunden	26
	300 Stunden	39
	10 Tage	15
60° C	21 Tage	21
	1 Monat	9
45° C	3 Monate	19

Verlust

Beispiel 58

Das gemäß Beispiel 55 in der /S-Form erhaltene Salz wurde in eine braune Ampulle gegeben und darin bei einem Vakuum von 1 mm Hg 20 Minuten lang bei 100° C getrocknet, und danach wurde die Ampulle unverzüglich zugeschmolzen. Dieses Salz enthielt 1,2% Wasser. Vor jeder Bestimmung der Aktivität wurde die Ampulle geöffnet, nachdem sie für den in der Tabelle 3 angegebenen Zeitraum und der angegebenen Temperatur aufbewahrt worden war. Tabelle 3 zeigt die Stabilität des Salzes, wenn es in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt wird.

Tabelle 3	Lagerzeil	% Verlust
Tempel atur	10 Stunden	0
100° C	20 Stunden	5
	30 Stunden	6
	50 Stunden	0
800C	100 Stunden	3
	150 Stunden	2
	100 Stunden	3
70° C	200 Stunden	4
	400 Stunden	3

Beispiel 60

"5

3°

35

40

Beispiel 59

Injizierbare Lösungen, enthaltend das Natriumsalz der 7 - (1 H - Tetrazol -1 - ylacetamido) - 3 - (5 - methyll,3,4-thiadia^l-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wurden dadurch hergestellt, daß 250, 500 bzw. 1000 g davon in 2,01 destilliertem Wasser, 5%iger wäßriger Lidocainhydrochloridlösung bzw. Procainhydrochloridlösung gelöst wurden. Dann wurden jeweils 2,0 ml der erhaltenen Lösung in eine Ampulle eingefüllt und zugeschmolzen.

55

Zu einer Lösung von 500 mg 7-(2-Thiazolylthioacetamido)-cephalosporansäure und 98 mg Natriumbicarbonat in 20 ml Phosphatpuffer (pH 6,4) wurden 163 mg l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 4,0 eingestellt und mit 100 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 338 mg eines weißen Pulvers von 7-{2-Thiazolylthioacetamido)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 110 bis 115° C (Zers.) erhalten wurden. Dieses Produkt (200 mg) wurde aus 99%igem Äthanol umkristailisiert, wobei 42 mg reine weiße Kristalle F. 166 bis 167° C erhalten wurden.

UV: ;^o_spha,pufrcr,pM6.4i _{272 m|jL (E},h ₃₁₈₎

MlC (mcg/ml): E. coli 0,5; S. aur. 0,25. Beispiel 61

In im wesentlichen der gleichen Art und Weise, die im Beispiel 54 beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der entsprechenden Cephalosporansäuren und Thiole erhalten:

a) 7 - (2 - ThiazolyHhioacetamido) - 3 - (5 - methyl- 1,3,4- thiadiazol - 2 - ylthio) - 3 - cephem - 4- carbonsäure, F. 143 bis 144° C (Zers.).

UV: ^0.PiUIP-ITn(PHmi ₂73 mn (Eil 346). MIC (mcg/ml): E. coli 10; S. aur. 0.25.

b) 7 - (2 - ThiazolyHhioacetamido) - 3 - (1,3.4 - thiadiazol - 2 - y'.thiomethyl) - 3 - cephem - 4 - carbonsäure,

F. 125 bis 129^UC (Zers.).

UV: ;.f*«pi»«p»iT«ipH6.4i _{273 m[i} (£<* ₃₃₆₎ MlC (mcg/ml): E. coli 2,5; S. aur. 0,1.

c) 7 - (2 - Thiazolylthioacelamido) - 3 - (5 - methyll,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon- säure, F. 155 bis 160" C (Zers.).

UV: A^r^{phatpufrer(pH6}-⁴¹271 πΐμ (EU 264). MlC (mcg ml): E. coli 10.0; S. aur. 0,5.

d) 7 - (1,2,5 - Thiadiazol - 3 - ylacetamido)- - (5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 190° C (Zers.).

UV: ^PhoTtatp-fl-cf (PH6.4) 263 πΐμ (EJ* 422).

MlC (mcg/ml): E. coli 1,25; S. aur. 1.0.

e) 7-(l,2,5-Thiadiazol-3-ylacetamido)-3-(l -methyl-H - tetrazol - 5 - yllhiomethyl) - 3 - cephem - 4 - carbonsäure.

UV: /^p_hatp_Uftcr(pHMi 259 ΐη_μ (EJ* 356).

MlC (mcg/ml): E. coli 1,25; S. aur. 1,0.

f) 7-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylacctamido)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 176° C (Zersetzung).

UV: /Phfp^p*"<pH6.4) 270πΐμ (Ei* 211). MIC (mcg/ml): E. coli 2,5; S. aur. 0,5.

g) 7 - (5 - Methyl -1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylacet amido)- - (5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

UV: aJw^tpuifafeHMi 273 Γημ (EJ*. 239).

MIC (mcg/ml): E. coli 10,0; S. aur. 0,5.

h) 7 - (4- Methyl -1,2,5 - oxadiazol - 3 - ylacetamido) 3-(l -methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem 4-carbonsäure, F. 145° C (Zers.).

UV: Ar„^hr^MphatIluIfa<^I'^HM) 244 πΐμ (EJ* 214):

_λ fhosphatpuffcr (pH Ml ₂60 Πΐμ (EJ* 203).

i) 7 - (4 - Methyl -1,2,5 - oxadiazol - 3 - ylacetamido) - (5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl] 3-cephem-4-carbonsäure, F. 190° C (Zersetzung).

UV: xPhoq.tolp.ffcr (pH 6.41 ₂7() ΓΠμ. (EJ* 214).

MlC (mcg/ml): E. coli 2,5; S. aur. 0,5.

j) 7-(2-Thienylacetamido)-3-(5-amino- 1,3.4-thia diazol - 2 - ylthiomethyl) - 3 - cephem - 4 - carbonsä ure.

MIC (mcg/ml): E. coli 1,25; S. aur. 0,5.

k) 7 - (1H - Tetrazol -1 - ylacetamido) - 3 - (5 - propy] 1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl) - 3 - cephem 4-carbonsäure, F. 195 bis 196° C (Zers.).

UV: AjJji-tpdfaipHMi 273 πΐμ (EJ^ 270).

MIC (mcg/ml): E. coli 2,5; S. aur. 0,5.

1) 7-(l H-Tetrazol-1 -ylacetamido)-3-(5-isobutyl-1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl) - 3 - cephem-4-carbonsäure. F. 185 bis 187° C.

UV: ^phatpuffcMpHM, _{273 myL} (EJ^ 282).

MlC (mcg/ml): E. coli 2,5; S. aur. 0,5.

m) 7 - (5 - Methyl - 1 H - tetrazol - 1 - ylacctamido)-3 - (5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 158 bis 161⁰C.

UV: A^r^halpu'^rcrlpHl1·⁴¹ 273 ηΐμ (E^_n, 274).

η) 7 - (2 H - Tetrazol - 2 - ylacetamido) - 3 - (5 - methyl-1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl) - 3 - cephcm-4-carbonsäure, F. 173 bis 174° C (Zers.).

UV: ^,phatpuiTcripHM) 273 ΐυμ (EJl 278).

MIC (mcg ml): E. coli 6,35: S. aur. 0,2.

ο) 7 - (2 H - Tetrazol - 2 - ylacetamido) - 3 - (1 - mcthyl-1 H - tetrazol - 5 - ylthiomethyl) - 3 - cephem - 4 - carbonsäure, F. 103 bis i 13° C (Zers.).

UV: ^phatpuncMpHM, ₂60 Γη μ (E|*_B 188).

p) 7 - (3 - Methyl -1,2,4 - thiadiazol - 5 - ylacetamido)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yrt.hiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 115 bis 126' C (Zers.).

UV: _;iPh«pi»'p»f«ipH*.4i _{230 bis 235 mvL (E},^ _269);

_APho_Spha.pufrcripHMi ₂60 bis 265 ηΐμ (El* 184).
q) 7 - (3 - Methyl -1,2,4 - thiadiazol - 5 - ylacetamido)-3 - (5 - methyl - 1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. F. 93 bis 99"C (Zers.).

UV: ;.PWhatpulTer(pHMI 335 _m(x (£!%_ ₂₄₉₎.

;^ 214).

Beispiel 62

Zu einer Lösung von 194 mg 1,2,3-Thiadiazol-5-essigsäure und 136 mg Triäthylamin in 10 ml Aceton wurden unter Rühren bei - 10^c C 161 mg Pivaloylchlorid in 2 ml Aceton zugegeben. Während die Lösung lebhaft bei -30" C 40 Minuten lang gerührt wurde, wurde eine Lösung von 510 mg 7-Amino-3-(5-methyl-1.3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ccphcm-4-carbon- säure und 500 mg Triäthylamin in 10 ml Wasser und 10 ml Aceton zugefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei - 30 C. eine weitere Stunde lang bei 0 bis 5° C und drei weitere Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde stehengelassen und abfiltriert. Nach dem das Aceton aus dem Filtrat abdestilliert worden war. wurde die Lösung mit Äther gewaschen. Die erhaltene wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem der Äther abdestilliert worden war, wurden 160 mg 7-(l,Z3-Thiadiazol - 5 - ylacetamido) - 3 -(5 - methyl -1,3.4- thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. F. 117 bis 12rC (Zers.) erhalten.

UV: ;.2r^{halpuflCT(pHMI} 255 τη_μ (E!* 302):

^Phospha.pulfa IpH 6.41 27ΟΠ1μ(Ε!* 208).

Beispiel 63

Eine Lösung von 4(K) mg 7-(l H-Tetra/ol-l-ylacelamido) - 3 - {S"- methyl) - 1.3.4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl)-3-ccphem-4-carbonsüurc in wäßrigem Aceton wurde mit einer Acetonlösung von IHO mg Dicyclohcxylamin unter Bildung von Kristallen (0.32 g) des Dicyclohexylaminsalzes der erwähnten Saure erhalten.

UV: /S"¹"' 275 ηΐμ (EJ* 184).
ίο MlC (mcg/ml): E. coli 5,0: S. aur. 1,0.

Beispiel 64

Eine Lösung von 900 mg 7-(l H-Tetrazol-1-yl-acet-

amido)-3-(5-mcthyl-l,3.4-thiadiazol-2-ylthiomcthyll· 3-cephem-4-carbonsäurc und 400 mg Diben/ylamin in 10 ml Methanol und 5 ml Chloroform wurde durch Eindampfen im Vakuum konzentriert. Dann wurde Aceton zugegeben. Dabei wurden 1,1 gdes kristallinen Dibenzylaminsalzes erhalten. F. 164 bis 166 C (Zers.).

UV: Ä"¹"' 276 ηΐμ (E¹^_n, 205).

MIC (mcg/ml): E. coli 5.0: S. aur. 0.5.

Beispiel 65

Eine wäßrige Lösung von Natrium-7-(l H-tetrazol-1 - ylacetamido) - 3 - (5 - methyl -1.3,4 - thiadiazol - 2 - y 1-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat wurde mit 160 mg Guanylharnstoffsulfat dadurch umgesetzt, daß das Gemisch in einem Eisschrank stehengelassen wurde.

Die dabei erhaltenen Kristalle wurden abliltriert (420 mg). Die Verbindung schmilzt bei 117 bis 120 C (Zers.).

UV: ;. ™r* 298 mu (El* 404):
λ**""" 223 ΐημ (E!^s _m 234).

MIC (mcg'ml): E. coli 5,0; S. aur. 0.5.

Beispiel 66

Zu einer Lösung von 900mg 7-(l H-Teirazol-1-ylacctamido) - 3 - (5 - methyl -1.3,4 - thiadiazol - 2 - ylthiomethyl)-3-cephcm-4-carbonsäure in wäßrigem Aceton wurden 470 mg N-(2,6-Dimcthylphenyl)-aminocarbonylmethyldiäthylamin zugerügt. Das Gemisch wurde stehengelassen und ergab Kristalle des entsprechenden Aminsalze«. F. 156 bis 158^CC (Zers.).
UV:/rr''274m_H(E!1176).

MlC (mcg'ml): E. coli 5.0: S. aur. 0.5.

Beispiel 67

Eine wäßrige Lösung von 900mg 7-(l H-Tetrazol

1 -ylacetamido)-3-(5-methyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl

thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. zu der 120 ms Calciumchlorid gegeben worden waren, wurde bc Zimmertemperatut stehengelassen, wobei sich Kristall·

des Calciumsalzes bildeten, die abfiltriert wurdei (960 mg). Der Schmelzpunkt liegt über 280° C.

Claims (8)

Patentansprüche:

1. Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel

R¹—(S),„—CH₂CONH- CH—CH CH₂

CO—N C-CH₂-S-R²

worin R¹ eine Thienyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridyl- oder Benzotriazolylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Cyclohexylrest, m O oder 1 und R² eine Triazolyl-, Tetrazolyl-, 1,3-Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl- oder Purinylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe oder einen Cyclohexylrest substituiert sein können, oder einen S^DimethyMH-l^^-triazol-5-yl-Rest bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze derselben.

2. 7 - (IH - Tetrazol - 1 - yl) - acetamido-

3 - (2 - methyl -1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

3. 7 - (IH - Tetrazol - 1 - yl) - acetamido-3 - (1,3,4 - thiadiazol - 2 - ylthio) - methyl - ceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

4. 7 - (2 - Thienyl) - acetamido - 3 - (1 - methyl-1H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

5. 7 - (1 H - Tetrazol - 1 - yl) - acetamido-3 - (1 - methyl -1H - tetrazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

6. 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(2-äthyl-1,3,4 - thiadiazol - 5 - ylthio) - methyl - ceph - 3 - em-4-catbonsäure und pnaiinazeutisch verwendbare Salze davon.

7. 7 - (1,3,4 - Thiadiazol - 2 - ylthio) - acetamido-3-(l -methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

COOH gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁴—NH-CH-CH
CO-N

CH₇

I "

C—CH,-R³