DE1770168A1

DE1770168A1 - Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporinderivate

Info

Publication number: DE1770168A1
Application number: DE19681770168
Authority: DE
Inventors: Nobukiyo Konishi; Masaru Kurita; Masashi Mera; Ritsuko Nakagawa; Hiroo Nikaido; Tadayoshi Takano
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1967-04-15
Filing date: 1968-04-10
Publication date: 1972-03-16
Also published as: DE1770168B2; ES352625A1; GB1206305A; DE1795838A1; NL164560B; CA928292A; ES367294A1; US3516997A; CH557381A; NL6805179A; SE369908B; FR7475M; AT292193B; NL164560C; CH527215A; DE1795838B2; ES367346A1

Description

46 176

Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Osaka , ^apan

Neue 3,7-dö. substituier te Cephalosporinderiv,ate

Die Erfindung "betrifft neue 3,7-dJ-substituierte Cephalosporinderivate, und zwar insbesondere 7-Acylamino-3-(substituiertthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäuren und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die neuen 3,7-di sub statuier ten Cephalosporinderivate uei-sen ein breites antibakterielles WirkungsSpektrum auf unc sind brauchbar als therapeutische bzw. pharmazeutische Mittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, ^ die durch Gram-negative und

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Gram-positive Bakterien hervorgerufen werden. Für diese Zwecke können sie entweder parenteral oder oral verabreicht werden.

Die erfindunszigemäss erhältlichen 5,7-disubstituierten Cephalosporinderivat© entsprechen der folgenden Strukturformelϊ

3 1 ρ

CO-M C-CH₀-S-R*

/ ²

COOH

worin R ein© Gruppe der'Formel;

₃- oder

wobei Er Thisnyl, DiazoIyI, Triazolyl, Totrasolyl, Thiazolyl, Thißdiazplyl, Thlatriazolyl, 0::asolyl, Oxadiazolyla P55*idyl, Pyrlaldiniri, Bsnaothiazolyl, Benziiaidazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotriasolyl, in die Zahl 0 oder 1 und Alk unverzv;eigte3 oder v«erzweigtea Allcylen darstellen, und R Dlazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thladiazoly.1, Thiatriaaolyl, Oxazolyl, 0xadia2olyl, BenzimidazoIyI, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl oder Purinyl bedeuten; ferner können

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auoh die pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben hergestellt werden.

In der obigen. Definition können die durch R⁸ und r3 dargestellten heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Halogen, Amino, Nitro« Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Furyl, Thlenyl, Oxazolyl und dergleichen, tragen.

Der Begriff "Halogen" kann Chlor, Brom und ■' dergleichen umfassen.

Der Begriff "Alkyl", wie er auch als Bestandteil des Begriffes "Alkoxy" verwendet wird, kann gaeKttlgte unverzweigte, verzweigte oder cyclische einwertige Kohlenwasserstoffe ait I bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und dergleichen.

Der Begriff "Aryl", wie er auch als Bestandteil des Begriffes "Aralkyl" verwendet wird, kann einwertige aromatische Ringe, z.B. Phenyl, Naphthyl und

können

dergleichen, die Halogensubstltuenten tragen/,

Der Begriff "Alkylen", wie er auoh als Bestandteil des Begriffes "Aralkyl" verwendet wird, kann gesättigt© unverzweigte oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffe alt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen imfassen, beispielsweise Methylen, Aethylen, Propylen,

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Methylmethylen, Aethylmethylen, MethylKthylen, Aethyl-Kthylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen und derglelohen.

Die 3,7-dleubetituierten Cephalosporlnderivate der Formel Σ werden erfindungsgemäae hergestellt« indem man eine Verbindung der Formelt

R-NH-CR-CK CH₀ II

I · I I^ 5

CO-N ³

COOH

worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formelt

X-AIk-CO-, R⁵-(AIk)_n-CO- oder R⁵-S-(AIk)_n-CO-

worin X Halogen darstellt, und R** Aoetoxy oder eine

2 L '

Gruppe der Formel R-S- bedeuten, wobei R nicht Was-

c 4

seretoff 1st, wenn R*' Acetoxy darstellt, und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- darstellt, wenn RΛ eine Gruppe der Formel R -S- 1st« oder ein Salz derselben mit einem entsprechenden Thlol oder einem Metallsalz desselben bzw. mit einer entsprechenden Säure oder einem reactionsfähigeη Derivat derselben behandelt.

Oben und im folgenden wird unter "Thlol" eine BAD ORIGINAL

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Mercaptoverbindung der Formel R-SH oder R-*-SH und unter "Säure" eine Hydroxycarbonylverbindung der Formel R³-(Alk)_m~COOH oder R⁵-S-(Alk)_ra-C00K verstanden. Die Reaktion gemäss der Erfindung zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I .kann unter Auswahl der entsprechenden Thiole bzw. Säuren je nach Beschaffenheit der Ausgangsverbindungen

der Formel II ausgeführt werden.

Alle für das Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Behandlung des von Stämmen von Cephalosporlum, die aus Kulturflüssiglceiten isoliert werden» erzeugten Antibiotikums Cephalosporin C mit entsprechenden Reak« tIonsteilnehmen! hergestellt werden. Es gibt die verschiedensten Verfahren zur Herstellung dsr erwähnten Ausgangaverbindungen.

Eine Gruppe der Ausgangsvarbindungen für das Verfahren gemäss der Erfindung, nämlich die T-Acvlarainoeephalosporansäuren, können durch Hydrolyse von Cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylehloriä und ansohlieasende Behandlung der resultierenden 7-Aßinooeph&loaporansSure (7-ACA) mit eia4S-:c 3^:ί«ΐ^ι^ oi^r ein^?n reaktioxisfähigen Derivat öerseloen öd?F £&?&*& .duroh dev resultlw«nden 7-H*l3f;t?. -i-;-:'.· -: '4·ιο =« mit eineia anfcsprechsialei: ^rA ' · . ¹^c

BAD

2031 r* ^f ι ■/;■:;

Metallsals in wesentlichen gemäss den Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 1 bis 3 beschrieben werden, erhalten werden.

Eine andere Gruppe von Auagangeverbindungen für daa Verfahren genäse der Erfindung, nKalloh die 3-(substItulert-Thlomethyl)-oephalosporlnderlvate, können durch Behandlung von mittels der obigen Verfahren hergestellten Cephalosporin C mit den entsprechenden Thiolen und durch Hydrolyse des 3-(substituiert-Thiomethyl)-cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid gemäas im wesentlichen der gleichen Verfahrenswelsen »wie sie beispielsweise unten als Herstellung 4 und 5 beschrieben werden, hergestellt werden. Die resultierende 3-(substituiert-Thioa;athyl)-7-ACA kann auch mit einem Halogenacylhalogenid umgesetzt werden, wobei die 3~(aub8tituiert-Thiomethyl)-7-halogenacyl-ACA, die als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, erhalten wird, und zwar mittels im wesentlichen der gleichen Verfahrenswelse, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 6 beschrieben wird.

Die Vfaub8tituiert-Thiomethyl)-7-ACA kann auoh durch Uasefcwase; von 7-ACA mit den.entsprechenden

s im wesentlichen den gleichen Verfahrenssis b«ispl«l3weie<» unten als Herstellung 7 be«öhriefc«?; weriea, »rhalten werden.

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Wie gesagt» können alle Ausgangaverbindungen für das Verfahren gemHss der Erfindung mittels im wesentlich der gleiohen Verfahrensweisen hergestellt werden, wie sie beispielsweise getrennt als "Herstellungen" besohrleben sind. Diese Ausgangsmateriallen weisen euch antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive und Oramnegatlve Bakterien auf und sind brauohbare Mittel sur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch diese Bakterien verursacht werden,

Die Auegangsverbindungen für das Verfahren gemäss der Erfindung warden vorzugsweise in Form von Salzen verwendet; diesa Salze können ia bekannter Weise unter Verwendung von ÄXkalimetallbic^bonatan, beispielsweise Natriumbicarbonat, Ka llurabl carbonate und dergleichen, hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II« in chen R

welchen R eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- und/oder

Acetoxy bedeuten, werden mit einem entsprechenden Thiol oder einem Motallsalz desselben umgesetzt, wodurch sie in die gewünschten Verbindungen der Formol I übergeführt werden. Wenn man bei diesem Verfahren Verbindungen der Formel I herzustellen wünscht;, bei denen R und r5 die «leiche heterocyclische Gruppe darstellen, verwendet man die entsprechenden Thiele vorteilhafter« weis· in einer Menge von mehr als 2 MoI pro MoI Ausgangs-

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material. Andernfallt genügt eine Hquinolare Menge der Thiole. Die Metallsalze der Thiole» die vorzugsweise für diese Reaktion verwendet werden, können in bekannter Weise unter Verwendung von Alkalimetallcarbonate!!, z.B. Natriumcarbonat, Alkalimetallblcarbonaten, s.B« Natriumbioarbonat oder Kaliumbioarbonat, oder Alkalimetallhydroxyen, s.B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd und dergleichen, hergestellt werden.

Die obige Reaktion kann in Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels, z.B. Aceton, Dioxan, Methanol· Aethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen, oder eines Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wässrigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Pufferlösungen, z.B. Borat·* oder Phosphatpuffer und dergleichen, oder beliebiger anderer geeigneter Verdünnungsmittel ausgeführt werden. Bei der Umsetzung der freien Thiole werden vorzugsweise Puffer verwendet, Wodurch die Thiole in eine reaktionsfähige Form übergeführt werden. Die Metallsalze der Thiole werden dagegen vorzugsweise In Gegenwart von Wasser oder a&t Wasser ■isohbaren organischen LCsningsaltteln umgesetst. Venn die Ausgangaverblndunsjan la freier Fom verwendet werden, wird dlt üesetiung in Oegeäwart einer Base, btlspieltweise MatriuiBbioarbontt, Trlftthyläoifi und dergleichen, ausgeführt. Dat Vorhandensein einer derartigen Bas* wir*

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auch bei der Umsetzung der Auagangsverblndungen der Formel IX entweder In freier Form oder in Form eine« Salzes mit den Metallsalzen der Thiole bevorzugt. Die Metallsalze der Thiole können durch Behandlung der freien Thiole alt beispielsweise einen Alkalimetall· biearbonat, z.B. Natriumcarbonat und dergleichen, einem Alfcalimetalloarbonat, z.B. Natriumcarbonat und dergleichen» oder einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen, hergestellt werden. Die Umsetzung kann auch bei erhöhter Temperatur unter schwach sauren Bedingungen und erforderlichenfalls unter Druok und/oder in einer Atmosphäre eines Inerten Oases, z.B. Stickstoff, ausgeführt werden. Wenn vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden, sind die Reaktionsbedingungen hinsichtlich Temperatur, Druok, pH-Wert und dergleichen nicht von entscheidender Bedeutung.

Die Ausgangsverbindungen der Formel XI, in weichen R Vaseerstoff darstellt, werden mit einer ent» sprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umgesetzt, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lusungsmlttels, z.B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Hetnylenohlorld, Aethylehchlorid. Tetrahydrofuran, Pyridin und dergleichen, oder

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eines Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wässrigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder von Wasser oder von beliebigen anderen geeigneten Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Wenn die freien Ausgangsverbindungen der Formel II verwendet werden« wird die Reaktion in Gegenwart einer Ba.se, s«B· . Natrlumbloarbonat, Natriumcarbonat, Triäthylaein,

Triäthanolamin und dergleichen, ausgeführt. Wenn die. freien Säuren verwendet werden» wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationemlttels, z.B. N,N*-D1-äthyloarbodiimld, N,N'-Dipropylcarbodilaid, Ν,Ν*-Diisobutyloarbodilald, !!,N'-Dlcyclohexylcarbodilmld, N-Aethyl-R¹ - (4-äthylBorpholino)-carbodiimide N-Cyelohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiizjid, N,N·-Carbonyldi-(2-methylindazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexyliKin, l-Aethoxy-l-ohloräthylen, Tetraäthylphosphlt« Aethylpolyphosphat, N-Aethyl-5-phenylisoxazolium-3'-eulfonat und dergleichen, ausgeführt. Das Vorhandensein derartiger Kondensationsmittel 1st jedoch für die Umsetzung nicht erforderlich, wenn die Säuren nicht in freier Form vorliegen. In diesem Falle werden die Säuren In eine? reaktionsfähigen Form verwendet, die beispielsweise durch Behandlung mit Phosgen, Thionylchlorid, Oxalyl Chlorid, Plväloylphlorld, Valeroylohlorld, isovaleroylohlorid, Pez^^omonosohwefelsäure-

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Chlorid ("metasulfonyl ohlorlde"), Phosphoroxychlorid, Phosphorpentaohlorid, Aethylchloroarbonat, Isopropylohlorcarbonat, Xsobutylchloroarbonat, N,N*-C*rbodi-(imldaxol) und dergleichen erhältlich ist. Ferner wird die Reaktion vorteilhafterwei.ee bei Raumtemperatur unter

schwach alkalisahen Bedingungen und erforderlichenfalls unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Oa-

see, z.B. Stickstoff, ausgeführt. Wenn die Reaktionsteilnehmer während der Umsetzung in unzulässiger Welse zur Zersetzung neigen, können vortellhafterueiee eine niedrige Temperatur und/oder wasserfreie Bedingungen angewandt werden. Die anderen Reaktionsbedingungen sind nicht von entscheidender Bedeutung und können je nach der Beschaffenheit der Reaktlonsteilnehmsr gewählt werden.

Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist,.können die gewünsohten Verbindungen der Formel X in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemlsoh gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemieoh oder durch Zugabe von Wasser oder durch Extrahieren "It einem alt Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel. Di· rohen Produkte können weiter in bekannter Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkrlstalllsation, Qtgenstromrerteilung, Chroma-

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tographle, Kernschichtohromatographle_β Verreiben nit Lösungsmitteln und dergleichen.

Die vorliegenden Verbindungen der Forael Z werden für pharmazeutische Zwecke vorzugsweise in die entsprechenden Salze übergeführt, dl· beispielsweise durch Behandlung mit Alkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium und dergleichen, Aminen, z.B. Dlphenylendiamln, Dicyclohexylamln, DlbensylKthylendiamin, Triethylamin und dergleichen, hergestellt werden können.

Die vorliegenden Verbindungen der Formel I können in Fora pharmaseutlsoher Präparate, die die 3,7-dlsubstltulerten Cephalosporinderivate oder deren Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für die orale oder für die parenterale Verabreichung geeignet 1st, enthalten, als Arzneimittel verwendet werden. Die pharmazeutlsehen PrBparate können in fester Form vorliegen, wie beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Dragfee, oder in flüssiger Fore, wie beispielsweise Lösungen, •ttspaasiotMn oder Bisulsionen. Oewuatahtenftlls kfn&sa in dis oben erwMhnten PrMparate RllfssMffe, s.B. Konservierungeeittel, aUbilislerungseittel, Metseittel oder Emulgatoren, IaIm lurAendsrung des osaetlsehen Druek*s und Puffer, einvsrleibt wvrtm.

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Di« folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken. .

Haretellung 1

7-(5-Methyl-IH-tetrazo1-1-yl)~acatamlnocephalosporans&ure

Zu einer Löaung von 284 mg 5-Methyl-lH-tetra-' zol-l~essigsäure und 242 mg Triäthylarain in 20 cmr Tetrahydrofuran, die auf -20 «C abgekühlt worden war, wurden 240 ng Pivaloylohlorid gegeben. Nach den RUhren des Gemisches während 30 Minuten wurden in die auf -10 K gekühlte Lösung innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten 20 cnr einer Lösung von 544 ng 7-Aaiinoeephalosporansäure und 242 ng Triethylamin in Chloroform gegossen. Die resultierende gemischte Lösung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur, 1 Stunde in einem Eiswassergemlsoh und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Realctlonsgemisch blieb ein öliger Rückstand zurück, der in 15 cnr lO^iger wässriger Natriumbioarbonatlösung gelöst wurde. Pie resultierende wässrige Schicht wurde mit lOJfiger Salzsäure auf pH 1,0 bis 2,0 gebrcoht, nit Aether gewasohen und nlt Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde alt Waaaer

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gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand lurüokblieb* der mit Aethylaoetat verrieben wurde« wobei 54 mg 7-(5-Methyl-lH-tetrezol-l-yl)~acetaainoeephalpeporans&ure von Sohnalspunkt 119 bis 121 X (Zersetzung) in Fora eines Pulver« erhalten wurden.

Herstellung 2 7-BromacetaainooephgloeporansKure

Zu einer Lösung von 20,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 14,0 g Natriuabioarbonat in 120 oar Wasser und 70 enr Aceton« die in einen Eis-tfasaer-Genisoh gekühlt wurde» wurde Innerhalb eines Seitrausses von 15 Minuten, unter Rühren ein Oenlsoh von l4«0 g. Bronacetylohlorid und 50 ear Aoeton gegeben. Das resultierende Oemlsoh wurde 2 Stunden bei 0 bis 5 "C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgetniaoh wurde alt Aethylaoetat gewaschen! mit lOjCiger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und alt Aether extrahiert. Die resultierende Aethersohioht Hess man stehen, wobei slph Kristall· bildeten« die ■it Aether gewaschen wurden und 4¹,? g 7-Broraaqetamino^ cepnaloaporanalure lieferten. , .

Die abgetrennte wässrige Schioht wurde srit !Obiger Sals8l|ure auf pH 3,0 gebracht und alt Aethyl-

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aoetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen» Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt« wobei Kristalle zurUokblleben,. die mit Aether gewaschen wurden und 1,8 g der gewünschten Verbindung von Schmelzpunkt 165 "C (Zersetzung) ergaben.

Herstellung 3

Natrium·» 7- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlo )-aoetamlnooephalQgporanat aus T-BromaeetanlnocephalosporansRure

Zu einem Geoisoh von 1,57 g 7-Broaacet« aolnooephalosporansSure und 6 csr Wasser wurde eine. Lösung von 332 mg Natriumcarbonat in 18 ea? 95£lgem Aethanol gegeben. Dieses Gemisch wurde dann mit 660 mg Natrium'· 1-methyl-IH-tetrazol-5-thiolat versetst. Naoh den Rühren wahrend 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druök eingeengt, wobei ein Rückstand surüokblieb, der in 80 oar Wasser geltet, alt lOjfifer SalssKure auf pH 4,0 gebracht und ait Aether behandelt wurde. Dl« resultierende Lfeung alt lOJÜger ealssÄure auf pH 8,0 CStrftetot und alt Aettqrlaeetat extrahiert, wobei tint organisehs Schicht erhalten wurde, die dann alt Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter veralnderte« Druck eingeengt wurde. Der resultierende Äüokstand .

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wurde nit Aether verrieben, wobei 810 mg des rohen Proluktee erhalten wurden.

Das rohe Produkt (800 rag) wurde in 10 car Aoeton gelöst und mit 310 mg Natrlura-oc-hexanoat behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der seinerseits mit Aether und Aoeton gewaschen wurde und 415 mg Nütrium-7-(l-n:ethyl-lH-tetrazol-5-ylthlo)-cephalosporanat vom Schmelzpunkt 172 bis 174 K (Zersetzung) ergab.

Herstellung 4 .

7-(D-5-Amlnoadlplnamlno)-3-(l-ir.ethyl-lH-tatrazol-5-ylthlo)-methyloeph-3-em·» 4-carbonsäure

Bine Lösung von 14,2 g Natrium-7-(D«5-s«inoadlplnamlno)-aephalosporanat und 5*22 g 1-MethyI-IH-tetrazol-5*thlol In 100 ca? Wasser wurde mit Seiger wässriger Natriumcarbonat lösung auf pH 5#5 gebraoht und 6,5 Stunden bei 60 K gerührt. Nach Zusats von 1000 pa? Aaeton Hess man da· Reaktlonsgeelsoh über Naoht stehen, wobei sieh ein öliger Kiedersohlag bildete, der mit 500 esr Aoeton verrieben, durch Filtration isoliert und mit 300 ob? Aoeton gewaschen wurde; dabei wurden 14,1 g Natrluro-7-(I>-5-»«inoadiplne*lno)-3- (l-methyl-lH-tttrteol-5-ylthio )-methyloepti-3-ee-%-

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carboxylat vom Schmelzpunkt 155bis 170 Ό In Porn eines Pulvere erhalten.

Herstellung 5

7-Amlno-V(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlo)-inethylceph-3-em-4-carbonsäure

3,0 g NatrIua-7-(D-5-aminoadipinainino)-3- ' (1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthioraethyl)-3-cephem-4-carboxylat wurden in SO onr Ameisensäure, die in einem Eis-Wasser-Gemisch gekühlt wurde, gelöst. tfaoh Zugabi von 20 car* Acetonitril wurde die Lösung auf -12 «C abgekühlt und danach mit einer Lösung von 0,78 g Nltrosylohlorld in 6 ent-* Acetonitril behandelt, die unter kräftigem Rühren innerhalb eines Zeitraumas von 7 Minuten zugesetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde 8 Stunden bei -3 X gerührt und in 400 onr Methanol gegossen. Die Lösung wurde 10 Hinuten gerührt und mit 0,8 cnr* konzentriertem Ammoniak auf pH 4,0 gebracht, wobei sich Kristalle bildeten, die durch Filtration isoliert und mit Methanol und darauf mit Aether gewaschen wurden, wobei 459 mg 7-Amino-3-( 1-methyl·.IH- tetrasol-5-ylthlo)-methylceph"3-era-4-carbonsKure von Schmelzpunkt 175 ⁴C (Zersetzung) erhalten wurden.

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Heratellung 6 7»Broinacetftroino«»3« (1-ce thy X- lH-tetraxol-5-ylthjo )-

3,5 g 7-Amino-3-_!(l-methyl-lE-tetrazol-5-ylthlo)-methylceph-3-em-4-carbonsäure und 3,0 g Natriumbioarbonat wurden in 40 ccr Wasser und 20 ear Aceton gelöst. Naoh Zugabe einea Oeraisohes aus 2,02 £ Bromacetylohlorid und 10 enr Aceton in einen Eis»Wasser*· Bad wurde die Lösung 40 Minuten unter den gleichen Bedingungen und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und alt Aether behandelt, wobei eine wässrige Schicht erhalten wurde, die dann mit Aethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rliokstand zurüokblleb, der mit Aether behandelt wurde und 2,36 ε 7-Bromaoetaaiino-3- (1-raethyl-lH-tetrazol-5-ylthio )-methylceph-3«-em-4-carbonsäure lieferte.

UV-Spektrum: \ Phosphafcpuffer (pH 6,4) *AftL,. ^E I JL

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Hsr-stallung 7 7-Amino-5-(l-aathyl-lH-tetrasol-5-ylthio)-methylceph-3-

Zu einsra Gemisch aus 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 515 eg !-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol in 20 onr Wasser und 20 cw* Aceton wurde Natriumbicarbonat zugesetzt, bis die Reaktionsteilnehmer vollständig gelöst waren· Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 60 ^C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 50 cm* Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde. Die resultierende Lösung wurde mit lO^iger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht, wobei sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtration isoliert und mit 99jSlgem Aethanol gewaschen wurde und 240 mg 7-Amino-3-(l-methyl-, IH-tetrazol-5-ylthio)-methylcaph-3-em-4-oarbonsäure vom Sohnelzpunl:t 175 "C (Zersetzung) lieferte.

■Baleplel 1

Eine LBsuns Ton 1*0 g Natrlun-7-(2-thlenyl )-acetaainocephalosporat und *50 ag l-Cyolohtxyl-lK-tetrazol-5-thlol In 20 ca⁵ Phoephatpuffer (pH 6,4) wurde 5 Stunden bei 60 Ό gerührt. Das resultierende OeI wurde durch Dekantation gewonnen und mit Aethanol

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behandelt, wobei 255 ing eines Pulvers von 7-(2-Thlenyl)-acetamlno-3-(l-oyolohexyl~lH-tetrazol-5-yltblo)-Bethylceph-3-oarbonstture vom Schmelzpunkt 152 bis 156 K (Zersetzung) erhalten wurden.
UV-Spektrum: } Phosphatpuffer (pH 6,4) ₂_g

^E 1 Sa 5^>. 163.

Beispiel 2

In dar gleichen Welse wie In Beispiel 1 wurde, ausgehend von der entsprechenden 7-Acy!aminocephalosporansäure und dem entsprechenden Thiol, die folgend® Verbindimg erhalten: 7-(2~Thienyl)-aoetamino-3-(l-n-butyl-lK-tetrasol-5-ylthio)-nethyloeph-3-era-4-carbonsäure vom Sehmelzpunkt 140 bis 1*5 Ό (Zersetzung).

UV-Spektrum: i Phosphatpuffer (pH 6«4) _o%~ _97n _,,. ^Amax ''* '° T'

E J J_n 288, 158.

Beispiel 3

Sine Lösung von 840 ng Natrium-7-ί5-»ethy 1-lH-t«tratol-i-yl)-ac*taBinootphaloeporanat, 480 ag

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5-Nltrobensoxaxol-2-thlol und 200 mg Natriuebicarbonat in 20 em^ Wasser wurde 4,5 Stunden bei '60 *C gerührt· Das Reaktionsgemlsoh wurde unter verminderten Druck eingeengt, wobei ein öliger Rüokstand zurUokblleb, der mit 200 car Aceton verrieben wurde und 900 ng Natrium-7-(5-methyl-lH-tetrazol-l-yl)-aeetanlno-3-(5-nitrobenxoxa«ol-2-ylthio)-methyloeph-3-ee-4-carbojcy-Iat von Schmelzpunkt 196 bis 202 *C (Zersetzung) in Form eines Pulvers ergab·

UV-Spektrums \ JH₉O 266 T"¹"' " *

max .

E Ο, 389.

Mlndesthemmkonzentratlon (Mlkrogramm/cm^):

E. coil ' 20,0, S. aur. 0,25·

Baispiel 4

Eine Lösung von 1,0 g Natrium-7-(2-thienyl)-aeetanlnooephalösporanat, 1,1 g 1-p-Chiorphenyl-IH-tetrasol-5~thlol und 420 mg Natriumbicarbonat In 20 cor Britton-Robinson-Puffer (pH 4,51) wurde 6 Stunden bei 60 Ό gerührt. Das Reaktionsgemische wurde mit ICjftger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht, wobei sich ein Nleder-

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schlag bildete, der durch Filtration isoliert und mit Wasser und darauf nit Aether gewaschen wurde und . 7- (2-Thienyl)-acetaalno-3-(l-p-chlorphenyl-lH~tetrazol-5~ylthlo)-methyloeph-3-eo-4-carboxylat ergab.

Die obige Verbindung wurde in Aoeton gelöst und mit Dioyolohaxylaain behandelt« wobei das Dioyolohaxylaminsalz der 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(l-p-chlorphenyl-IH-tetrazol-5-y lthio)-me thy lceph-3-βι»-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 176 bis 17Ö *c (Zersetzung) ge« ς; bildet wurde. UV-Spektrum: s 95J&gea C₉H₁-OH

*« ⁵

Mindesthamrakonzentrat ion (Mikrograanv^oBr)

B. ooli 2,0« S. aur. 0,25.

Baicglel

Eine Lösung von 1^0 mg 2-Hethyl-l_#3_#4-oxadiazol-5-thiol, 102 ng Natriumbicarbonat und 400 ng Natrium-7-(IH-tetrazol-1-ylJ-acetaninocsphaloepormnat in 10 ccr Wasser wurde 11 Stunden bei 60 Ό gerührt. Nach Einstellen des pH-Wertes des resultierenden Gemisches auf 3,0 mit 5#iger Salzsäure wurde durch Be*

BAD ORIGINAL

209812/1709

handlung der Lösung mit Aether in der wässrigen Schicht ein Niederschlag gebildet, der durch Filtration isoliert, und mit Aethylaoetat gewaschen wurde.. Das resultierende rohe Produkt (252 vg) wurde eua wKesrlgem Aceton umkrlstallisiert und ergab 105 mg Nadeln von 7-(lH-Tetra»ol-1-yl )-acetainino-3- (2-methyl-l,3,4-oxadlazol-5^Mylthio)-methylceph-3-en-4-.carbonsÄure vom Schmelzpunkt 205 bis 207 *C (Zersetzung). Analyse für C* ^H. 4NaOcS₂* Berechnet* C 38,35; H 3,22; N 25,56. Gefunden ι C 38,41; H 3,55; N 25,42.

UV-Spektrums > Phosphatpuff er (pK 6,4) _ofo __,. *max 4öö . _mu,

Mlndesthemnkonzentratlon (Mlkrogramm/cnr):

E. coil 10,0, S. aur. 1,0.

Beispiel 6

988 ■£ 7-(4-«etbyl-l,3-oxt«>l-5-yl)-aoetamlnooephalosporanature und 618 mg 1-Phenyl-IH-tetr»- rol-5-thiol wurden In einer Lösung von 562 ag Xttrlua* blearbonat in 20 ca? Wasser gelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 60 ^C gerührt. Naoh Zugabe von 150 oar

209812/1709

Aceton Hess man die Lösung Über Nacht stehen und entfernte den resultierenden Niederschlag. Die so ertaal- . tene Aoetonsohicht wurde unter verminderten Druok eingeengt« wobei ein Öliger Rttokefcand surttckblleb* der mit Aceton behandelt wurde und 373 mg Natrium-7-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-acetamino-3-(1-phenyl-lH-tetrazol-5-ylthlo)-tnethylceph-3-em-4-oarboxylat roe Schmelzpunkt 240 *C (Zereetzung) ergab. OT-Spektrumi ^ H₂O

max '

Mlndesthemmkonzentration (Mikrogr&iuEs/car) 1

E. coil 10,0, S. aur. 0,5·

Elaplel 7

1,0 β Natriumr7-(lK-b3n2otriaaol-l-yl)-acet&mlnooephaiosporanat, 0,8 g 1-Phenyl-IK-tetrazo1-5-thlol und 0,4 g Natriuribicarbon&t wurden zu einer Lösung von 9 cn? Aceton in 45 onr Wasser gegeben· Due Oemiseh wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur» 2,5 Stun* den bei 60 ¹C und wieder 30 Minuten bei Rauetemperatur gerührt. Nach Entfernen des Acetone wurde der erhaltene Rüoketand sofort abgekühlt» wobei ein Niederschlag er·'

BAD ORIGINAL

209812/1709

halten wurde« Dieser wurde, durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab 38O mg welsser Kristalle von Natrlua-7- (lH-benzotria»oJ.-l-yi)-aoetamino-3- (1-phenyl-IH- tetrasol-5~ylth£o)-m«thyloeph-3«eia-4-oarboxyl*.t von aohoelspunkt 120 bis 125 *C (Zersetzung).

UV-Spektrum: χ H₂O _26o · ,

' max

: β i SL ²⁶⁵·

MindsstheüEmkonzentration (Hikrogremtn/cnr):

£. coil 10,0, S. aur. I₄O.

Betspiel 8

Zu einem Gemisch von 1,5 g 7-(5-Chlor-2~ thienylthio)-acetaminocephalosporanaäure und einer Lösung von 10 cap Aceton in 5 om^ Wasser wurde eine Lösung von 272 mg Natriumbloarbonat in 5 cor Wasser gegeben. Die gemischten Lösungen wurden mit einer Lösung von 800 mg l-rhenyl-lH-tetrazol-5-thiol und 330 mg Natriumbioarbonat in 20 cm-* Wasser versetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Tage auf einer Reaktionstemperatur von 4o *C gehalten. Nach Zugabe von gesättigter Natrlumohlorldlusung zu dem Reaktlonsgemiaoh wurde das resultierende OeI durch Dekantieren Isoliert» in Chloroform gelöst und alt ?etrola*ther behandelt,

209812/1709

wobei sich Kristalle bildeten, die In Chloroform gelost und mit Petroläther behandelt wurden unter Bildung von Kristallen, die In Tetrahydrofuran gelöst wurden. Die tCsung wurde unter vermindertem Sruok eingeengt« wobei ein Rückstand zurUekblleb, der mit Aether behandelt wurde und l_#04 g Natrlxaö-7-(5-ohlor-2-thlenylthlo)-aoetamlno-3-(l-phenyl-lH-tatrazol-5-ylthloJ-methylaoph»3-ein-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 40 bis 45 X In Fora eines Pulvers ergab.

UV-Spektrum: ^H₂O ₂62 »u;

max

BalBplel 9

Sine Lösung von 500 mg Hatrlum-7-(XH-tetr&zoi-I~y3.)-acetamlnocephalosporanat und 212 mg 2-Aathy1-1,3„^ thiadlazol-5-thlol in 20 zu? Phoäphatpuffer (pH 6,4) wurde 5,5 Stunden bei 60 "C gerührt. Bas Reaktlonsgemlsah mirda mit 5j6lger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit Aethylaoetat behandelt, wobei 200 mg Kristalle von 7-(lH-TetrazoL-l-yl)-acetamlno-3-(2-Äthyl-l,3#4-thla-

dlazol-5-ylthlo)-methyloeph-3-emycarbonsäure vom Schmelzpunkt 200 Ό (Zersetzung) gebildet wurden.

BAD ORIGINAL

209812/1709

UV-Spektrum: \ Phosphatpuffer (pH 6,4) ^_7x , Bslaptel IO

Eine Lösung von 1,0 g Na tr ium» 7-(2-thionyl )-aoetaminocephalosporanät, 550 mg 2-Phenyl-1,3,4-oxadlazol-5-thiol und £cQ cig Natriumbicarbonat in 20 oar Wasser wurde 4 Stunden bei 55 K behandelt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit Aether gewaschen, wobei can 710 ms Natrium-7-(2-thienyl )-acetamino-3- (2-phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-e3i-4-cfirboxylet vom Schmalzpunkt 230 bis 231 ⁰C (Zersetzung) erhielt. UV-Spektrum: ^ 2$iges Dimethylformamid 276 rau·

Beispiel 11 .

In der gleichen Weise wie in Beispiel 10 wurden, ausgehend von der entsprechenden 7-Aoylasdi}o~ cephalosporansKure und dem entsprechenden ThIoI* die folgenden Verbindungen erhalten:

209812/1709

a) Natriura-7-(5-ohXor-2-thlenyl)-aoetamlno-3- (S-nitro^-benzoxazolylthio )-methyloeph-3-ea~*~ oarboxylat vom Schmelzpunkt 167 bis 170 K.

ÜV-Spektrumi ^H₂O _26o

max

b) Katrlum-7-(5-ohlor-2-thionyl)-aeetamlno-3-(5-chlor-2-benzoxazolylthio)-methylQeph-3-em-lt~ carboxylat vom Schmelzpunkt 120 *C (Zersetzung).

UV-Spektrumt Λ HgO 299 mu;

max ^

E ^X * 225

i. cm

Beispiel 12

Eine Lösung von I₀O g Natrium-7-(2-thionyl )-aoetamlnocephalosporanat, 420 mg Natrlumblcarbonat und 1*03 g l-Phenyl-lH-tetrazol-5-thlol in Uo ca? einer Mischung von Aceton und wasser im Verhältnis ItI wurde bei 60 ^C In einer StlokstoffgaeatmosphKr* 6 Stunden gerührt. Dann wurde das Aceton aus dem Reaktionsgenlaoh unter vermindertem Druok entfernt, wobei sin wKssrlges Konsentrat zurüokblieb, das mit lO^iger Salxature auf pH 2,0 gebracht und mit Aethylaoetat extrahiert wurde. Nach dem Waschen der Aethylaoetataohloht mit einer

BAD ORIGINAL

209812/1703

17701S8

gesättigten NatriuKohlcridlösung und Trocknen Über . Natriumsulfat tiuräe die resultierende Lösung eingeengt« wobei ein Rückstand zurückblieb« der mit Aether behandelt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde dann in Aceton gelöst und mit Natrium-2-äthylhoxanoat behandelt, wobei ein Rückstand gebildet wurde, der dann mit 75£igem Aethanol behandelt wurde und 450 mg Kristalle von Natriur>7-(2-thiünyl}-acotarairio-3-(l-phenyl-' lH-tetrazol-5-ylthio}-rasthylaeph~3-era-4-carboxylat vom Sohrael2punkt 155 tois 157 *C (Zersetzung) ergab, U7-Spektrura: ^ .Fhoaphatpuff©r (pH 6,4) 234 bie 2J5

! L 3*5.

?. 3.5

Eine Lösung von 860 njg 7-

l,3,4-.thifidia2ol-5-thiol und ^ίΰΟ ag Natriucbicarboaiit in Phosphetpuffer (pH 7,0) wurde 5 Stunden bsi SC ΐ gerührt. Das Reektlon^effllt<sh wurde-alt n*t auf pH 7#0 gebrecht und mit A^the?

dem Waschen der resultisrenden wässrigen 3cMo£t alt

Aethylaoetat wurde sie mit verdünnter Sa1^sHur^

pH 4,0 gebracht und mit Aethylft^fttat resultierende Aethylaeetatachicht wurde min

BiD

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Iq Vakuua eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser wurde mit Aethar verrisbsn, wobei raan ein rohes Pulver (16? mg) von 7~(l,3»^Thladiazol~3«ylthio)~acetaaino~ 3- (2-äthy 1-1,3, i*-thiadiazol-5~ylthio )-»ethylcepb-3-e»- 4~carbonsäure vom Schmelzpunkt 95 bis 102 ^C erhielt, IJV-Spektrußi \ Phosphatpuffer (pH 6,4) _2go

306.

Beispiel 14

In der gleichen Welse wie» in Beispiel 13 wurden, ausgehend von den entsprechenden 7-Acylamihocephalosporansäuren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindungen erhalten!

a 5 7~(l,3#4-Thiadiazol«S«ylthio)-aoetamlno-3« (2«a-pi^scjpyl-l,3_a4»"fehiadiS56cl-S-ylthio )-methylceph-3 eai«.4-»c©i^ää3crißäure vom Schsielzpunkt .185 bis 186 ΐ .(Zersetsung).

!f¥«Sp«ktrpii Λ Phoephatpuffüi (pH 6,4) A m&%

b) Dioyeiohejqrlauineals der'7~(l#3,4-'Th£«ddLa·

thi^-nethyloeph^-era-4~ carbonsäure vom Schmelzpunkt

• BAD ORIGINAL

209812/1709

177G168

169 bis 173 ^ (Zersetzung). UV-Spektrum: ^ 95*igee C₂H₅OH

max ■-■.■■

1 om

c) 7-(lH-Benzotriazol-l-yl)-acetaraino-3-(1-iuethyl-lH-tetpazol-5-ylthio )-mathylceph-3-emJ'i»- CErbonsäure von Schmelzpunkt 105 bis 110 ⁹C (Zersetzung).

UV-Spektrum: \ Phosphstpuffer (pH 6,4) 261 rau;

max '

^Ex4 ; 530.

3eisplel 15

Eine Lösung von 856 mg 7-(2-Kethy1-1,3,4-oxadiQzol«5-ylthio)-acet8minooephalosporansäure, jag 2-^^Aethyl-l,3,4-thiadiazal-5-thiol und 168 mg Natriurabioarbonat in 5p cra^ PItcaphatpuffer (pH 6,5) wurde 6 Stunden bei 60 ⁰C gerührt. Nach dem Waschen des Reaktionsgenisohs mit Aether wurde die resultierende wässrige Schicht mit !Obiger Salzsäure angeßSuert und mit zv;ei Fortionen von Je 50 onr Aethyiacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewäsehen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurüokblieb. Dieser wurde nit Aether verrieben,

209812/1709 ' ' ^B*° <****

mate»

wobei man höh „5 mg eines rohen Pulvers von 7-(2-M*thyll,3_P4-oxadiazol-5-ylthio )-acetanino-3- (2-ttthy1-1,3 thiadiazol-5-ylthio)-raothylceph-3-em-Vcarbonaäure vom adhmeitspunk« 110 bis 115 "C (Zersetzung) erhielt.

UV-Spektrum: *s 95^iges 0λΗ_κ0Κ _{ä ä} Λ β 5 270

max

Beispiel 16

In der gleichen Weise wie in Beispiel 15 wurden»ausgehend von den entsprechenden 7-Acylamino-CGphelosporansäuren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 7«(S-Methtf 1-1,3,4-oxadiazol~5-ylthio)-acetamino-3-(2-n-propyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-nethylceph-3-eci-^-carbonafiure vom Schmelzpunkt 98 bis 103 *C (Sersetzung).

UV-Spektrutns ^ 955^iges C₂H₅OH 270,5 mu;

max

b) 7-(2-

aoetaralno-3-(l-äthyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-aethyloeph«3-eni-^-oarbonsäur· vom Schmelzpunkt 99 bis 105 (Zersetzung).

BAD

209812/1709

UV-Spektrum γ Fliosphatpuffer \^α «,.■ ^A inf

o) 7-| (Ii3»4- thiaäiazol»2-ylthio )-m©tfcyleeph-3-©i!5«4~eaybonsäure vom Sohraelapunkfc 155 UV-Spektrums ·ϊ Phosptiatpuffer (pH'-.6,

a) 7-(IH-Tetrazol-l-yl)~a6etamino«*3-

von Schmelzpunkt 145 ⁰C

UV-Spektrumί \ Phosphatpuffer (μΗ

■* · ffiesc ·- ■■

.I _em

säure vom

max

■ BAD

208812/1709

177016*

t ) 7- (2«?hienyl )-ao«tamino-3- (l-

Sehaelspunkt 95 bis 100 Ό (Zersetzung).

UV-SpelctruQi \ Phosphatpuffer (pH 6«4) —.- _2fia .

max ' *->-** ^eww "7**

315,186.

g) Natriuia«7-(2~thienyl)-aoetaoIno-3-(2-

vom SohaciIspunkt 195 bis 197 *C

(Zersetzung),

UV-Spektrums "1 Phösphafcpuffer (pH 6,4) ** aase .

^Eicm 501. 254.

h)

vo» SebKelspuaiLt 192 bl* 194 Έί (Zer-

*3pektri»t . /V Thospibiityuffvir (|JH 6*4)

295,24*.

BAD ORIGINAL »

i) Dicyclohes^rlaminsala der 7- (2-Thiexiyl >-3-(l-math'/l-IK-tetrazol-5-ylfehio )-nethyl-

vora Schmelzpunkt 192 bis

194 «C (Zersetzung) o

UV-Spektminu ^ 95^ises C₂H₅OH ^_{6 m}y.

1 Ct2

1 cn

209812/1709

5) 7-(2-Thienyl)-Ecetamino-3-(2-mathy1-1,3,4 03:ad£.azal«5-ylthio )-r.3tfeylee£h-3-@^ra-^6aPkonsäure vom SöhsE©lapunkfe ·92 bis 9^ ¹^ (Zersetzung).

UV-Spektrum« λ 95/&2®s C₂H₅OH ₂~₅ 266 rau·

max '

k) Dlcyelohesylaminsalz der 7-(5-Chlor-2-

thienyl )-acetaasino-3- (l-methyl-lH-tetrazol-S-ylthlo )f m£fchyloeph-3-em-it-carbonsSure vom Schmelzpunkt I83 *%» (2srsetsung).

—3 CgH₅OIa ₂φ5 u«j|·

•L CHI

1) Na tr lua-7- (IH-tetrazol-1-yl )-aoe tüiaino-3-(l-raethyl-lH-tetrazol-5-ylthlo )-raethylceph-J-«ia-4-carboxylat vom Sehnielzpunkt 183 bis 191 *C (Zersetzung).

W-Spektruas \ KgO . ₂gg

csa:i

220.

3?.(2*BMtlqrl« 1,3« 4-oxadlitwlr 5-JFlthio )-m*thylo«pb-3-«i·*-

BAD'-ORIGINAL

carbonsäure vom Schnt®lz??n&t 98 bis 103 "C (Zersetzung). UV-Spsktrums ^ 95iSiges C₂H₅OH ₂68 m;

n) T-

3- (l-mQthyl-lH-totrazol-5-ylthio )~methylceph-3*em-4-oarbonsäure vom Schmelzpunkt 1!30¹C (Zersetzung)., i Λ FhosphatpujTfes· (pH 6,4) 254,5 rau;

²⁵²·

ο) 7«(l-K

3- (l^äfchyl-lH-töteBSOl -5-ylthlo )-carbonsiiure vom Schcael^puxiict 155 *C (Zersetzung). UV-Spektrum:> Phosphatpuffer (pH 6,4) 268 mu:

p)7- (1-Methyl-lH-tetra«ol-5-yl )-aö«t*ttiao-3-(lp3»4-thiadiazol-5-ylthio)-ra«fchylö«ph-3-*»-4-oarbonsXur· von Selwelxpunkt I60 bis 165 K UV-Spektrum: 1 Phoephatpuff·? (pH 6,4)

as».

,BAD ORIGINAL

q). 7-(lH-*etrazol-5~yl)-acetamino-3-(2~äthyl-

eäure νοα Scius&lzpunlct 151 bis 157 *3 (Zersetzung).

U7-3pslctrum: \ Phosphatpuffep (pH 6,4) Λ max

^Elcm

r) 7- (l-Methyl-lH-tetrcsol-JJ-yl)-aeetaraino-3- (l-raethyl-lH»t©ti?azol-5»ylthio )-»ethylcöph-3-eia-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 107 bis 112 *C (Zersetzung). UV-Spektrums } Phosphatpuffer (pS 6,4) ₂go „..

1 «a

Beispiel 17

Eine Lösung von 1,0 g Natriua-7-(2-fchienyl)-ecetamincoephÄlosporanat und 0,4 s 3,4-Dimethyl-^H-1,2,4-trtasol-5-thlol in.20 cm? Phosphatpuffer (pK 6,4) Wurde 5 Stunden bei 60 *C gerührt · Da« Reaktionsgemiaoh wurde mit XO^iger Salzsäure auf pH 2,0 gebraoht und alt 200 OU^ Aethyiaeeta« extrahiert. Die resultieronde Aethylaeet'ätsöhiäht wurde tlbsr Natriumsulfat getrooknet und unter vermindertem Druolc eingeenst, wobei ein Nieder* sahlag surüalEblifb, der mit 77 «g Dioyolohexylamin in

209812/17Q9

wässrigem Aceton In das Dicyclohexylemlnsülz der

triazol-5-ylthio)-rr.othi'lceph-3-öm-^-carbonsäure vom Schmelzpunkt 178 bis 182 «C (Zersetzung) übergeführt wurde.

UV-Spektrun: \ 95£iges CUU)H

X OB

■Ba&aplel l8

In der gleichen Weise wie in Beispiel 17 wurden, eusgehanä von den entsprechenden J-AcylajBinocsph&losporansäurenund den entepreshanden fhioleni» die-folgenden Verbindungen hergestelltι

ß) 7-(5-Methyl-lH-tstrazol-l-yl )-ao©taniiac-3-(!-phenyl« IK-tetrazol-5-.ylfehio )-iBethyleeph«3-em-4-. carbonsäure vom Schmelzpunkt 110 bis 116 *£ (Ssrssbaung) üV-p ^

rcas

Spektruas: ^ 95^i£es C₂H₅CH 263031 • rcas '

206.

b} 7- (lH"TetPAsol-l-yl )-aeetemioo-3-

Schmelzpunkt 193 bis 200

-Spektrum } Phoephttpuffer (pH 6,4) 272 nu*

c) Dioyelohexylarainsalz der 7-(2-Thl*nyl)-•oetamlna-3-(1,3,4-thladlasol-5-ylthlo)-njethyloeph-3-•m-4-carbonsäure voia Sobnielspunkt 186 *C (Zersetzung).

UV-Spektrum: ν95^igee C₂H₅OH 236, 276 ku;

«ax «■

»iSo 263.185.

d) 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(2-eethyl-l,3,4-thl2diazol-5-ylthlo )-nsethylceph-3-«m-4-carbonsäure voa Sohnolzpunkt 176 K (Zersafczung).

UV-Spektrums λ 95Jßiges C₂H₅OH

max

I ta 322, 275.

e) Dlcyclohexylaminealz der 7-(2-Thienyl)-ECGtamint>-3- (l-iaopropyl-lK-tetrazol-5-ylthio )-methylceph-3-em-4-oarbonsÄure von Sohmelspunkt 175 blü 176 ^C

ÜV-Spektruai: χ 95^iges C₂H₃OH ^_{2 bJLe}

Bait

■ BAD

209812/1709

U7Q1W-

95089« C₂R₅OH 271 «μ;

inf '

«it-

f) Dioyclohexyl&mlnsalz der 7-(2-2hienyl)-eoetimino-3-, (2-äthyl-l ,3,4-thiadiazole5-ylthio)-metfaylceph-J-ex-A-cÄrbonsäuro vom Schmalzpunlct 158 bis ΧβΙ Κ (Zersetzung). UV-Spaktruau

mis: ·

L 238,163.

S) 7-'(2-Mefehyi-t*3.4-oacadis8ol-5-ylthlo) eoetaBilno-3- (2-mQthyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio )-methyloeph-3-em-4-oßrbonaäure vom Sobmelzpunkt II3 ble lift «5 (Zersetzung).
UV-Spektrum: Λ Phcephatpuffer (pH 6,4) ₉₇₁ _^.

Ii) 7-(2-Kothyl-l,3,4-oxadiaaolr5-ylthio)-•cetamtno-3- (1-mcthyl-lH-tctracol-5-ylthio )-Bethyi-

20SS12/1708

-Spektrum: 's Phosphatpuffer (pH 6,4) _o/e„,„

i) · 7- (1-Methy1- IH- tetrazol-5-y 1 thlo )-acetaoino*3-(2-mathy!-1,3,4-thiadIazol-5-ylthio)-? methyloeph-3-em-4-carbonsSlure vom Schmelzpunkt 120 bia 123 ¹C (Zer3etzuns).

UV-Spektrum: \ Phosphatpuffer (pH 6,U) ₂₇₇

^Λ max ^u / *

J) 7-(l-M©thyl-lH-tetrasol-5-ylthio)i» ' eoetamino-3-(1,3,4-thiadiazol-5-ylthlo)-raethyloeph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 112 bis Il4 X (Zersetzung).
UV-Spektrumt \ Phosphatpuffer (pH 6,4)

k) DloyelohfexylaalnsaliB der 7-(2-Methyl-

ylthlo)-«efchyloeph-3-e»^4-oarbonaÄire voa 178 bis 179 ¹C.

BAD ORIGINAL

203812/1709

UV-Spektrumi χ 95&ββ· C₂H₅OH ₂₇₂

max

eni-4-carbonsäure voca Sclrcelzpurikt 79 bis 83 Ό (Zersetzung). UV-Spektrum: ^ Phosphatpuffer (pH 6,4)

max

■η) T-CS-

aeefcaraino-3- (1,3,4-thiadia2ol-2-ylthio )-raathylctph-3-3Hi-^ carbonsäure vom Schmelzpunkt 100 bis 102 ⁴C (Zersetzung).

UV-Spektruai \ Phosphatpuffer (pH 6,U) _2ßa , A max "*

«ι?» . ⁸*⁶·

n) T^d^ 3-(2-nethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthl©)-m©thy3

em-^oerbonsäure vom Schraelspunkt I<f9 Ms 154 ^C'(Zer setzung).

209812/1709

UV-Spektrum: 1 Phospnatpuffer (pH 6,4) _9TK , ^/v was ' ^i? /Γ*

era

ο) 7-(2-Thienyl)-carbonamiaC"J-(2-methyl-1,3*4- thiadiazole 5-»ylthio )-me thylceph-3- em- 4- carbonsäure vom Schmelzpunkt 1θ8 bis 114 K (Zersetzung)

UV-Spektrums 's Phosphatpuffer (pH 6,4) _S7- . Λ max *o »y*#

Beispiel 19

Eine Lösung von 3,0 g 7-BromacetaminocephalosporansSure, 1,05 g Natrium-2-roethyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolat und 640 mg Natrlumbioarbonat in 20 oa? Wasser wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 1,05 S Natriua-2-meth/l-l,3,4-oxadiazol-5-thiolat wurde die Lösung 5 Stunden bei 60 X gerührt. Das Reaktlonsgemiseh wurde in der gleichen Welse wie in Beispiel 15 behandelt, wobei man ?-(2-Methyl-l,3,4-oxadlasol»5-ylthio)-aoetarnino-3-(2-methy 1-1,3,4-OXAdIaEOl-5-ylthio )-B9thylo«ph»3-em-4-o*rbonÄiture vom Schaelspunlct 91 bia 9% ⁹Q (Zersetzung) erhielt.

BAD ORIGINAL

209812/1709

üV-Spektruta: \ Phosphatpuffer (pH ^Λ inf

Beispiel 20 ^ .

In der glelehan Weise wie in Beispiel 19 wurden, aussehend v.on d^n entsprachenden 7-Halogenacylsrainooephalospo^ansaiaren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindungen erhalten:

a) Dicycloh^qriaininsalz der 7-il-Methyl-lH-

5-ylthio)-ßethylceph-3-em-ft-carbonsäura vom Schmelzpunkt 179 bis l8l «C (Zersetzung).

üV-Spektruar \ 955iißes C₂H₅OH _2ß8 _.

max

b) Natrium-7-(aylfehio)-äcetamino-3- (athio)-methylceph-3-«m-4-carboxj'lat vom Schmelzpunkt 188 biß 192 <C (Zersetzung).

ax

209812/170»

ο) 7~(l»3*4-Thiadia2ol-2-ylth^o)-aaetamino-3-(It3»4-thiadiazol-2-ylthio^mathylceph^-em-^-carbonsäure vom Sohinalzpunkt 84 bis 87 ⁴C (Zersetzung).

UWSpaktrura: "Jk Phosphat puffer (pH 6,4) ₂₆₆

'Vaiax Γ'

Bsäaplel 21

Bine Lösung von 1,0 g 7rBromaöeta«ino-3-(l~ma thy 1-IH-tetrazo!-5-y !thiole thy lceph^-cra-4- carbonsäure wurde mit Nafcriumbiearbonat auf pH 6,0 gebracht. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von 0,4 g Na tr iuo-2-methyl-1,3,4-thiedia 2501-5-thIolat gegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur behandelt« Naoh Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgenisoh mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,Gf gebracht und mit Aethtr extrahiert. Die resultierende wässrige Sohioht wurde mit verdünnter Salssi'ur® weiter auf pH 3,0 angesäuert und dann mit Aethylacetat extrahiert, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der mit Aether behandelt wurde und 794 mg feste 7-(2-Methyl-l,3,4-tniadiftgol-^-ärlthio }-aeetamino-3- (l-methyl-lH-tetra-ÄOl-5-ylthio)-m«thylceph-3-em-4-carbon8äure ergab* Des Produkt wurde in bekannter Welse in sein Natrium-

calz voa Sshinelzpmnkt 153 *S (Sersetzung) übergeführt. -Spektrumί l Fhosphatpuffer (pH 6,4) 267

Beispiel SS

In dar gleichen Weise wie in Beispiel 21 wurc.:, ausgehend von der entsprechenden 3-(substituiert· Thiomathyl )-7"^>n&losonaoylaminooepnclo3poran8ä\xre und dem entsprechenden Tliiol, die folgonda Verbindung er-, haltern

7-(1*3»4-Thiadiasol-2-ylthio)-6cetamino-3-(l-iaethyl-lH-t®tE^lazol-5-yithio)-methylceph-3-em-4-oarbonsäure vom Schmelzpunkt 82 bis 85 «C (Zereetzung).

UV-Spektrum» 2 Kiosphatpuffer (pH 6,4) oß«s m·· ^/w max. ^p /'

1 fr

Baispiel 25

In der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 trurden* ausgehend von den entsprechenden 3- (substituiert-Thicsmathyl )-7-halbgenaoyleBlnoeephalosporansUuren und den entsprechenden Thielen, die folgenden Verbindungen erhalten»

209812/1709

a) 7- (Js-Pyridylthio )raoetaraino-3- (2-raethyl-

vom Sehm@ls?unl£& 125 bis 1&0 *C (Zorsotzung).

UV-Spektrum: ι EUO ' _Ä^·

A. * 264 mu;

max '

203.

b) 7- (4-Pyridylthio )-aoetamino-3- (l«methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-mefchylceph-3-em-ft-carbonsäure vom Schmelzpunkt 10δ bis 115 ⁴C (Zersetzung).

UV-Spektrum: ·% H₀O _ofi_o _...

max . '

Beispiel

In eine LSeung von 660 mg 7-Amino~3-(l,3#4-thiadi*Kol«2-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbon8ä\ire und 600 mg Natriumbioarbonat in SO^iger wässriger Äcetonlusungj die in elnsm Eis-Wasser-Gemisch auf Q big 5 Ό gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lö- 5^0 mg Thiophan·-2~aaetylohlorid in 10 cbt Aceton Di© Ldsurig wurde 1 -Stunde -bei 0 ble .5 ^C und bai H&!U3i-empaimtur gerührt und Über Haoht Das Π . itionsgaraisoh wurde in der giei@te©si Weiß® wie la BeISpM, 15 behendelt,, wobei

man 700 rag eines rohen Produktes,, nSinlieh 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1,3,^thiadiazole-ylthio )~niethylceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 82 bis 85 K (Zersetzung), erhielt.

UV-Spektrum: y Phosphatpuffer (pH 6,4)

^a81·

- *■ Beispiel 25

In der gleichen Heise wie in Beispiel 24 wurden, ausgehend von den entsprechenden 3-(subatituiert-Thiomathyl)-7-siiiino3ephalO3poransäureäunä den entsprechenden Säuren, dia folgenden Verbindungen erhalten:

a) Dicyclohexylarainsalz der 7-(2-Thienyl)-ac©tamino-3-(l-rnathy1-IK-tetrazol-5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 192 bis 193 *C (Zersetzung).
UV-Spektrum: Y 95^iges C₀H-OH o-kä ντη

E JJ₈ - . 271,

b) DicyclQhexylaminsalg der --7-thienyl )-«cetamino-3- (2-®ethyl«>l,3 thio)«Kethylceph-3-ea-4-OaFbOIiSlUS⁸Q vtm 170 bis 173 ^C (Zersetzung)*

UV-Spektrum: ^ 95#iges Cj

max

215, 168.

c) 7~(2~Thienyl)-acetamlno-3-(2-methyl-l,3,4~

Schmelzpunkt 176 ^C (Zarsetzung).

UV-Spektrums ·\ 95#ises C₀HeOH

A _, ²^^δ 239, 273 mi

I L 322. 275.

B&iapiel 26

Zu einer Lösung von 256 mg IH-Tetrazol-1-

essigsäure und 202 mg Triäthylamin in 20 csr wasser-

freiem Tetrahydrofuran, die auf -10 «C gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 2^1 mg Plvaloylchlorid In 2 cnr " wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren der resultierenden Lösung während 30 Minuten und Küiiauf «20 «δ wurde ein® Lösung von 656 ms 7-Aniino-

3cadiazo2«5-ylbhio)-isathyIceph-3-em- ·© und 350 mg Ti&thylarain in 30 cnr wasserfrelec? Mehlormethen zugesetzt» Die Lösung wurde 1

ιΐ -SO % I Stunde bei 0 bis 5 Ό und 2 Stunden

g^-'un't uM über Naoht stehen gelassen.

20$ttame· bad original

Das Realctionsgealsoh wurde eingeengt; wobei ein 0dl zurUckblieb. Dieses wurde In 20 ca? Wasser und einer kleinen Menge lC^lger wässriger Natriumcarbonat lösung gelöst» die Lösung mit lO^lger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit 200 onr* Aethylacetat extrahiert. Die resultierende organiecihs Schicht wurde mit 10 onr einer wässrigen NatriucchloridlÖsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand zurüekblieb. Dieser wuräQ mit Aether gewaschen*, wobei man 105 ^S 7-(IH-Tetr»azol-l-yl)--acetamlno-3-(2-inethyli, 3,^osad2.asoi-5-3rlthio)-in9thylceph-3-effi-4-carbonsäure vom Schmalzpunkt 205 bis 206 "C (Zersetzung) ©rhielt» UV-Spektrum:\ Phcsphatpuffer (pH 6,4)

mast . / *

³ 1 L

Baispiel 27

In der gleichen Weise wie In Beispiel 26 wurden, ausgehend von den entsprechenden 3·(substituiert-Thioniethyl)-7-aminoco?halosporansäuren und den entsprechenden SSuren, die. folgenden Verbindungen'erfaaitens

a) 7-

carbonsäur3 vom Schmelzpunkt 115 bis I

20M.it/i*«t BAD

UV-Spalctrum: \ Phosphatpuffer (pH 6,4) _a_-

•^E Ϊ

b) Diöyelohexylaiain3aiz der 7-(lK-BenzotrlQzol-1-yl )-acetaraino-3- (2~raethyl-l,3,4-thiadiezol-5-ylthlo)-methyloöph-3-Gm-^-carbonsäure vom Schmelzpunkt 173 bis 175 *C (Zersatzuns). ÜV-Spektrumt > 95Jßiges

^E Ϊ

c) 7- (5-n-Prop5fi-lK-tetrfizol-1-yl)-acetaraino-5-(je-mathyl-l^i^thiaaiazol-S-ylthio J-methylceph-3-em-4-carbonsäure vcaa Schmelzpunkt 120 bis 125 "C (Zersetzung).
UV-Spektruai J^ Phosphatpuffer (pH 6,5) ₂-_g ^.

x ons

Bsisplel 28

Ein in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 hergestelltes Reektionsgernisch wurde eingeengt, wobei ein öliger Hüokstand zurüokblieb, der in 20 otP Waswr

• BAD ORIGINAL

209812/1701

und einer kleinen Meng· 10£iger wässrigen Natriurabicerbonatlösung gelöst und mit Aethyleoetat extrahiert wurde·.Die resultierende wässrige Lösung wurde mit 10£lger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit 200 car . Aethylacetat extrahiert. Naoh dem Väschen der resultierenden organieohen Schicht Mit einer gesättigten Natriumohloridlösung und Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung eingeengt» wobei ein Rücketand zurückblieb. Dieser wurde mit Aether gewaschen und ergab 422 mg eines Pulvers von 7-(3-Methyl-l,2-oxazol~5-yl)-aeetemino-3- (2-raethyl-l ,3,4-thiadiazol~5«.ylthiQ )-methylceph-3-em-4*cai:bonsäure vom Schmelzpunkt 153 bis 169 <C (Zersetzung).

UV-Spektrunu *k Phosphatpuffer (pH 6,4) _ono

■ max ' Γ*

1 im

χ cm

Beispiel 29

- Die folgenden und verwandten Verbindungen können gemKss im wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen wie in den Beispielen 1 bis 28 hergestellt werden« wenn man die entsprechenden Ausgangsmaterialien wKhlti ί ·

7-(S-Chlor-^-thienyl)-carbonaarido-3-(l-aethyl-lH-feetraj5ol-5-ylthio )-meth9rloeph*3-ea-4~oarbonsuure ♦

209812/170»

7" (5~3?o«-2-thienyl)-carbonaßido-3- (2-aaethyl-l,3,4- oxadiazol-5-ylthio )-i5ethylceph~3-e»-4- carbonsäure, 7- (l-Iaidazolyl)-carbonamldo-3-(2-raethyl-l,3 zol-5-ylthlo)-oethylceph-3~era-4-carbonsäure, 7- (2-Methyl-4-lmidazolyl )-.earbonamido-3- (1-methyl-lH- tetrazol-5-ylthlo)-raethylceph-3-em-4-oarbonaäure, 7- (l-Methyl-5-iinidazolyl )-oarbonamido-3- (2-ce thy 1-1,3,'

oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-oarbonßtture, 7- (1-lBidazolyl )-ßoetaoincv-3- (2-methyl-l,3,4- thladia-

7- (2-Phenyl-^-loldazolyl )-aoetamino-3- (2-raethyl-l,3,4- oxadiazol-5-ylthio)-fflothylceph-3-«m-4-carbonsäure, 7- (4-Imldazolyl )-propionansino-3- (1-mathyl-lH-tetrazol- 5-ylthio )-methy loaph-3-eE-4- oarbonsäiire, 7-(s-Triaaol-3-yl)-oapbo3aainido-3-(2-methyl-l,3,4-thia diazol-5-ylthio )-as<5thylceph-3-e.T_l-4-carbonsäure, 7*(l-Methyl-lH"l,2,3-triazol-4-yl)-oarbonamido-3- (2-a»thy1-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-raethylceph-3-era- 4-oarbonsSur«,

7-(5-Methyl-l-phenyl-IH-I,2,4-triazol-3-yl)-oarbon anido-3- (l-eethyl-lH-tatrazol-5-ylthio )-03ethylceph-3-em- 4-aarbonaKur·,

7-(l-M»thyl-2H-t«trazol-5-yl)-carbonaaido-3-(2-methy1- 1»3,4-thiadlazol-5-ylthio)-m#thyloeph-3-era-4-carbonsäure, 7* (5-A«thyl-1H-tetrazcl-l-yl )-acetaalno-3- ( 2-M thy 1-1,3, 4-

BAD ORIGINAL

oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäur·.

7- C5- (I-Naphthyl )-lH-t«traEol-l-yl j-aoetmmino-^ (2-

4-oarboneltui··,

7-(5-Phenyl-lH-tetrazol-l-yl)-ao«tanino-3-(2-raethyl-.

7-(3-Banzyl-lH-tGtrazol-l-yl)-ecet«mino-3-(l«ra«thyl lH-tetrazol-5-yL· thio )-methylceph-3"'*^m"^^oar^^one^^ure' 7- (1-Bufcyl- IH- te trazol- 5-yl )-acet&mlno-3- (2-inethyl l#3*ⁱ*-thlfidiazol-5-yXthlo)-raethylceph-3-em-4-carbon« säurs,

7-(α-Aethyl-1-phenyl-iH-tetrazol-5-yl)-aeetamino-3- (2-insthy 1-1,3,ii-thladlasol-5-ylthio)-.methylceph-3-sn:-· 4-carbonsäure,

7- (lH-Tetrazol-5-yl )-pcrcpionaniino-3- (1-aathyl-lH-tstra- *ol-5-ylthio )-methylceph-3-ea-4-eas?bonsSure, 7-(4-M*thyl-2-thla»olyl)-cerborjMniao-3-(2-iaethyl- 1»3# ²^ fchiadiazol-5-yithlo)-Bethyieeph-3-em-ft-oarbon-

•Sure, * ·

7-(5-Phenyl-4-thiazolyl)-carbonamldo-3-(2«aethyl-l,5,4-

7. (ii-Methyl-5- thlaeolyl )-oarbonaia£äo*3- (l-

209812/1708

7-(2-Thiazolyl)-aüetemino-3-(2-methyl-I_t3,4-thIcdiazol-5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-carbonsäure« 7- (ft-Aetfayl~ß>:5-dimethyl-2-$Ma:wl3rl )-propionamino«3« (2-nit thy 1-1 ,3, 4- cuuditEol- 5-y 1 thio )-rae thyloeph-3-*fli-4-

oarboneltur·, .

5-ylthlo)-Dethylcei»h-3-t»-4-oarboneIure,

thiadiazpl-5-ylthio)-methylceph-3-«a-4-cerbonseurs, 7-(l*3*^-Thiadiazol-2-yl)*oarbonam£do-3-(2-

thlo )-

7- (4-M

thiadi£zol-5-ylthio )-

-Ii 2, i&-axadifcisol-3«»yl)-car*o3r_lamido-3~( X-nethyl-IH-tetrazol-3-yl thlo )-ßethylceph-3-#m-4-carbonsäure, ' ' i 7" (1,2, ^-OXÄdiaiol-S-yJ. )-propionainino-3- (2~methyl-l,3,4-

7-(4-Pyridyl)-aoettmlno-3-(!-

209812/170$

BAD ORIGINAL

7-Piaolinamino-3- (2-inQthyl-l,3_#4-thlsdiazol-5-ylthlo)-.

5-ylthio)»m«thyloeph-3-eia-4-oarbonBtture, 7«Niootinainino-3-(l-inethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-«ethari eeph~3~·»-*- carbonsäuren,

7-(3-Chlorisoniotorinafflino)-3-(a-

7- (2-PyrimidinyX )-aceteinino-3- (a-

7- (ö-Nitro-iß-benzothiazoXyX)-carbonamide-^- (1-methyl-

XH-te tra soX-5-yXthio )-metbyXceph-3-ein-4-carbonsäure *

7-(5-Nitro-l-btnziffiidazolyl)-acetaralno-3-(2-ro«thyl-

X »3»*r thiadiasoXTS-yXthio )-methyXceph-3-em-*i-c«rboneS«re,

7- (2-BenzoxazpXyX )-acetamino-3- (2-BetnyX-X«3_#4-dxadi«zol- 5-3rXthio)«-methyXceph-3-eia-4-carbonsäure,. .

7-(α, a-DiinethyX-XH-bensotriazoX-X-yX )-carbonaiaido-3·

(I-methyX--XH-tetrazol-5-y3.thio)-m«thyXceph-3-eni-4- I

oarbonslure» . .· . . ·

. * Xn Im weiMntlichen der gXeichen Weise wie oben und in den Beispielen erläutert, können aüoh die Verbindungen der ΪΌηηβΙ I ait den folgenden 3-^ruoeki- . . tui«rt-Thio»ethyl )-Oruppen hergestellt werdl^ ; ^s

IraidaaoX-2-yXthiomethyX, e-TriaxoX-3-yIthicMietnyi,

·■'■·■ ■ ·■·.■ ■■■■·. "

S-NethyX-s«triazoX-3-ylthioaetnyl« IH-1,2,

5-yXthioraethyl, ^- 5-ylthlcwsethyl, A thioraethyl, 4-Phenyl-4H-l,2,4-trlazol-3-yXthios:«thyl, lH-Tetrasol-5-ylthlottethyl, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yltfaioraethyl, l-Aethyl-lH-tetrazol-5-ylthlomethyl, 1-n-Propyl-IH-tetrazol-5-ylthioaethyl, 1-Phenyl-IH-tetrt*ol-5-ylthioeethyl, 1-p-Chlorphenyl-lH-tetrazol-5-ylthioniethyl, 2-Thiizolylthiomethyl, 4-(2wThl«nyl)-2-thiaaolylthiomethyl, 4,5-Dimethy1-2-thiazolylthiomethyl/1,3,^-Thladiazol-S-ylthiomöthyl, 2-:.jthyll,3,Vthiadiazol-5-ylthiomethyl, 2-Aethy 1-1,3,^-1hiadiazol-5-ylthlomethylj 2-n-Propyl-l*3,4-thladiazol-5-ylthiomethyl, 2-l8opropyl-l_>3_i4-thiadlazol-5-yl'-thioraethyl, 5-Thi*triaxolylthiomethyl, 5-Oxezolylthiomathy 1, 4-Methyl-5-oxajsolylthiomethyl, 2-Oxazolylthioeethyl, ^,^-Dlphenyl-a-dxasolylthiomothyl, 3-Methyl- 5-iaoxazolylthiomethyl* l,2,4-0xadiazol-5«ylthiiMi!ethyl·

5-Methyi-i,3,ft-o3£adiazol-2-ylth£omethyl, 5-Phenyl-1,3,4-

. ■

cxaiSiazol-5-ylthiomethyl,

sol-2-ylthioiaefchyl, 2-(2-

thlöiaethyl, S-BenxiwldazolylthlOMcthyl, 5~Chlor-8-b«ns lmldasolylthioMthyl, 2-BensoxaxolylthlomethyX« 5-Hitro-

v-TrlaiöXo«{4»5-b]-pyrid-6-ylthlon«thyX« Purio-8-ylthlo-

BAD ORIGINAL 209812/iTCS

methyl, Purin-6-yithioniethyl, 8-Chlor~2-methylpurin-6-ylthiomethyl und dergleichen. . .

G&mäss den obigen Beispielen können auoh dit Verbindungen der Formel I Bit den folgenden 7-Aoylaminogruppen hergestellt Herden;

2-Thienyl-(thio)-carbonaraido, 5-Chlor-2-thienyl-(thio)-oarbon&mido. 2*Inidazolyl>(thio)~oarbonMtido. 3-Triasol-3-yl~(thio)«earbonfimido, lH-l,2,4-Triasol~5-yl~(thto)-oarbonaraido, cerbonamido,

2- Thia zoly 1- (thio)- oarbonainido, 1,3 * ^-Thiadiazol- 5-yi-(thio)-oarbonfimido» 2-Msthy1-1,3,4-thiadiazol-5-y1-(thio)-carbonamide, 2-Aethy1-1,3,Vthifidi*sol»5-yl-{thio}-oarbonamido₉ 2-Oxazolyl-(thio)-carbonamido, l,5,^-Oxaßiazoi-2-yl-(thie)-carbonamide, 2-Benzothit2olyl (thic)-carbonamide· 2-Bensimldazolyl-(thio)-oarbonsmido_p 5-Chlor-2-b£>ns;oxasolyl>(thio)-carbonamldo, 3-Pyridyl-(thio}- oarbonsfflido * 4-Pyridyl- {thio )-corbcnaaiiöo, 4-Pyrimidinyl- {thio )-carbonainido_J1 v-Triasolo- lk_t5±h]-pyrid-6-yl- (thio)-carbonamide, 2-Thienyl-(thio)-aoet-. amino, 5-Chlor-2-thienyl- (thio )»acetasiine_il 2-

- (thio}-acetamino, XE-!,ε,^ΤτΙεζοΙ-Γ?"?!- (thio)-

209812/1709

3-Methyl- 1-phanyX- IK-1 _s 2 _ah- fcriazol-5-yl- ( thio )-acetß!2lno, ^-Bimethyl-^H-l^S^-triazol^-yl- (thloj-asetamino, ^-Phenyl- hll-1,2,4- tpiezol-3-yl- (thio )-acetawiDo» lH-Tetrazol°5-yI- (thio)-acateminOi a-Methyl-lH-tetrezol-5-yl-(thlo J-acataaainOi I-Msfchyl-lH-tetrazol-S-yl- (thlo )« acetamino» a-Aethyl-IH-fcet^azol-5-yI-(thio)«acetemlno, l-Aethyl-lH-fcetrasol-5-Γΐ-(thlo)-acetamlno_fl 1-n-PropyllH-tetz»£sol-5-yl-(thio )-ac&tamIco_p 1- Phenyl- IH- te fcrazol-5~yl-(thlQ)-aoetanrino_f l-p-Chlojpphsoyl-lH-tetrszol-S-yl-(thio)-acetc.n:izio₉ 2-Thlazolyl- (thlo )-aaetamlno, ^,S-DltRSthyl-S-thlczolyl-ithioJ-acetemino, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-(thloJ-acetamlno, 2-M®thyl-l_#3,4-thiadiazol-5-yl-(thio5-aoetcmino, a»2-Dimethyl-l,3,^tftla<ltaiäoI-5-yi-(thio)-acetas>lno, a-Aethyl-S-methyl-l^^^-thiadiazol-5-yl-(thio)-aoet*iaino, 2-Aethyl-l,3,4-thtadiazol-5-yl-(thio)-aoetamii^o# 2-n-Propyl-l,3,4->thiadiazol-5-yl-(thio)-acetemino, 2-Isopro5iyl-l,3,4-'whiaäi*zol-5-»yl-(thio )-aeetamino« 5-Thifatrlazolyl- (thlo )-acetaaino, 4-Methy 1-5-oxÄZOlyl-(thlo)-acetamlno, 2-Oxaeblyl·(thio)-acetairdno, 4_f5-DiphenyX-2«o3cazolyl-(thlo)-aoetaiaino_/

- (thio )-aoetataino_# 1«2_# -1,3,

-S-yl-(thio)

BAD

209812/1T0S ^B

aeetamlno, 2-Pyridyl-(thio )-aöetaralnQ, 3-Hethyl-4-pyridyl- (thio)-ac et amino, 2-Pyrimidinyl- {[thio )-ac*tr amino« 5-Methyl-2-py£iraidinyl-(thio)-aeefcaraino, 2-Benzothlftzolyl-(thio)-aoetemIno, 5~Chlor-2-benzo~ thiazolyl->(thio)-aoetamino« 2-Bonzinidassolyl*(thio)-acetamino, 5-Nifcro-2-benzimidazuXyl-(thlo)-aceJ;araino,

(thio)-acetamino, 5-Nitro-2-benaoxÄ2olyl-(thio)-aoet- m

amino, lH-Benzotrlazol-1-ylacetamino, 5-(2-PurylJ-IH-tetrazol-l-yl-(thio)-aoetamino, 5-(3-Methyl-5-lsoxazolyl)-lH-tetrazol-1-yl-(thio)-acefcnmino, 2-Thienyl-(thio)-propionanino, 2-Iraidazolyl-(thio)-prop5.onaiaizio, _:

e-Triazol-3-yl-(thio)-propionamino, ^H-1,2,^-Triazel-3-yl-(thio}-propionaraino> lH-Tetrazol-5-yl-(thio)-propionamiiio, 1-Methyl- IH- tetrazol-5-yl- (thio)- proplorvamino« 5-Methyl-lH-tetrazol-l-yl-(t;hio)-propionfiinino, 2-Thiazolyl-(thio)-propionamino, 3-Methy1-1*2,4-thia- <3iazol-5-yl-(thioJ-propionamino> 5-Phenyl«?!,3_Λ4~&ι1&- ™

diasol-2-yl-^^(thio)-propionamino_t adiazol-2-yl-(thioJ-propionamino, 5-Thiatriasolyl-(fchio)-propionamino, 2-Oxazolyl-(thio)-propionamlno, l^,^Qr,&- dlazol-2-yl-(thio)-propionamino, 5-M*thyl-1,3,4-oxadiazole 2-yl-(thio)-propionamino, 2-Benzoxazolyl-(thio)-propioaamino, 5-Nitro-2-ben2oxazolyl-(thio)-propion»jnino_# 2-Ben2i»ldaEolyl-(thlo)~propionamino, 2-Benzothlasolyl-

209812/1709

(thio)-propionaaino, IH-Benzotriazol-l-ylproplonamino« 2-Pyridyl- (tbio )-propionamino, ct~Aethy 1-4-pyridyl-(thlo)-propionanl2p, 4-Pyridyl-( fchio )-propioaanjino, S-Pyriraidinyl-^thioJ-propionaialno, 4-Pyrlmldinyl-(thio)-propioEMiino, 2-Thtenyl-(thio)-butyramino_J S-Chlor-2-thienyl« (thio )-butyraaino, 2-Inidarolyl- <thio)-butyrÄraS.no, butyramino, 4H-l_t2 lH-Tetrazol-5-yl-(thlo)-butyramino, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl- (thio)-butyramino, 5-Methyl-Ιίί-t·travel-1-yl-(thio)-butyramlno, 2rThiazolyl-(thlo)-butyraiaino, 1,3,4-Thiadiczol-2-yl- (thlo)-butyramino, 5-Methyl-l,3₄^i-thiadiazol-2-yl- (thio)-butyramino, 2-Oxasolyl-. (thlo )-butyramino, 3·· Phenyl^ 1*2, 4«oxadiazol-5-yl- (thlo )-butyramino , l»3,4-Oxadlazol-2-yl-(thlo)«butyranino_f 5-Methyl-1,3»²^ oxadi*2ol-2-yl-(thio)-butyramino, 2-Pyridyl-(thio)-butyramino, 4-Pyridyl« (thlo )-butyramino, 2-Pyrlmlair^rl-(thlo)-butyramino, 2-Benzothiazolyl- (thioJ-7-Methyl-2-b8nzoxazolyl-(thio)-butyraraino, b«nzoxftzolyl* (thlo )-butyr*mino, 2-Benzimidazolyl- (thio )-butyraeino, 6-Nitrp-2-b«nxUr.ida2olyl- (thlo )-butyramino und dergleichen.

.BAD ORIGINAL

203812/1709

Claims

Pate η tan sprue he

1.) Verbindungen der Formelϊ

R₁-CONH-GH-GH

1
worin R eine Gruppe der Formel:

R⁵-(Alk)m- oder R⁵-S-(Alk)_m-

wobei Έ? Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, , Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, lyridyl·, Pyrimidinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotriazolyl, m die Zahl 0 oder 1 und Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen bedeuten,

und R Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Beraoxazolyl, Triazolopyridy.l oder Purii bedeuten,
und pharmazeutisch verwendbare Salze derselben»

2«) 7-(2-

methylceph-5-em»*s--°earboiissar@ -und pharafeseutiseM re Salze davon genäß Anspruch 1»

209812/1109

3.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiädiazol-

5-ylthio)methylceph-3-em-4-carl)onsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.

4.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(2-äthyl-1,3,4-thiadiazol-5~ ylthio)methylceph-3-em-4- carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.

5.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio) methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.

6.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(1-äthyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.

7«) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(1-i8opropyl-1HÄtetrazol-5-

ylthio)methylceph~3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch ' verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1«

8.) 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methylceph-3-em-4carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.

9.) 7-OH-Tetrazol-1-yl)-acetamino~3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5rylthio)methyl-ceph-3-em-4--carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruchi 209812/1709

■1ο-.) 7-CH-a?retrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-äthyl-1,3,^zl-thiadiazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch.1.

11.) 7-r(1H-Q?etrazol-1-yl)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yltÜo)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendebare Salze davon gemäß Anspruch 1.

■■"■■ ■'..■■ .-..■■■ ■'

12.) 7-(1H-Tetrazol-5-yl)-acetamino-3-(1-äthyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methylcepb,-3-eni-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare 'Balze davon gemäß Anspruch1·

13.) 7-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1,

Pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen d der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff.

«=·. 66 209812/1709

'¹5·) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelt

O-

COOH

worin R eine Gruppe der. Formelt

R³-(Alk)_m- oder R^-S-(Alk)_m-

wobai R* Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, TetrazoIyI, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Osadiazolyl, Pyridyl, Pyriraidlnyl, Benzothiazolyl, Benzimldazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotrlazolyl, m die Zahl 0 oder 1 und Alk unverzweigtes oder ver-

2 zweigtee Alkylen bedeuten, und R Dlazolyl, Triazolyl«

Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, öxazolyl, Oxadiazolyl, BenzlmidazoIyI, Benzoxazolyl, Trlazolopyridyl oder Purinyl bedeuten, oder der pharmazeutiseh verwendbaren Salze derselben, dadurch , dass man eine Verbindung der Formel:

209812/1709

CH-CH

N C

R-NH-CH-CH CH« II

CO-I

COOH

Jl .

worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel*

X-AIk-CO-, R^(AIk)_1n-CO- oder R⁵-S~ (AIk)_1n-CO-

wobei X Halogen darstellt, und R-* Acetoxy oder eine Grup-

2 h

pe der Formel R -3- bedeuten, wobei R von Wasserstoff

e Jl

verschieden ist, wenn R^ Acetoxy darstellt, und R * Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel X-AXk-COdarstellt, wenn R** eine Gruppe der Formel R-S- bedeutet, oder ein Salz derselben mit einem ThIoI der Formeis

R^S-SH oder R³-SH III

oder einem Metallsalz derselben oder mit einer Säure der Formeis

R¹-COOH

oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.

209812/1709

16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet« dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.

17.) Verfahren nach Ansprüchen I5 - 16 4

dadurch gekennzeichnet« dass man eine Verbindung der Formel Π, worin R* Acefcoxy darstellt« mit einem Thiol der Formal III oder einem Metallsalz desselben umsetzt.

18.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 16 ,

dadurch gekennzeichnet« dass man eine ¥er-

ä
bindung der Formel ΙΪ« worin R Wasserstoff darstellt,, mit einer Säure der Formel IV oder einem fähigen Derivat derselben umsetzt.

19·) Verfahren nach Ansprüchen I5 - 16,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Yer~

bindung der Formel IIX, worin R eine Gruppe der Forms.!

c ρ

»X-AIk-CO- und R³ eine Gruppe der Formal R-S- darstellen, mit einem Thiol der Formel III oder einem Metallsalz desselben umsetzt.

2o.) Verfahren nach Ansprüchen~15 - 17» dadurch gekennzeichnet« dass man 2 Mol eines Thiols der Formel III oder eines Metallsalzes desselben mit 1 Mol einer Verbindung der Ferse! II, worin R eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- und R* Äcefco^y darstellen, umsetzt.

BAD ORtGINAL ,209812/1709

21·) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetaraino-3-(l,3,4-thladiazol-5-ylthio)-methylceph-3-era-4-carbonsäure' oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben« dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-ThienyI)-acetaminooephalosporansäure oder ein Salz derselben mit

ι t-

1«3,^Thiadiazoles-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt. M

22.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 1? zur Herstellung von 7ⁱ-(2-Thienyl)-acetamino-3-(2-methyl-l,3»^- thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienyl)-acet/-aminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit

oder 2-Methyl-l₉3,4->thiadlazol-5^;-thiol/einem Metallsalz

desselben umsetzt.

.25«) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(2-Sthyl-l_J3,4- " t hladiazol- 5-yl thio J-inetlsylöeph-'J³· ©s oder einem' pharmazeutisch verwendbaren OaIs dadurch gekennzeichnet, dass msa T"»(

2«Aethyl-l_f3_f4-thiadla£ol-5-thiul oder eine* desselben umsetzt. . .

24.) Verfahren nach Ansprüchen15~17

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stellung von 7-(2-Thienyl )-aoetamino-3-( l«methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-raethyloeph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz: derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienyl )-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-MethyllH-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt· '

25.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(l»äthyl-IH-tetrazol~5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-carbons£ure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienyl)~aoetamino« cephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-AethyllH-tetrazol-5-thiol oder einen Metallsalz desselben umsetzt*

26.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1-isopropyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylöeph-3-em-4-carbonsäure

evr sandbar en Salz derselben,

ϊ~ (2-Thienyl )-acet- ?? oder ein Sslss derselben mit

l oder einem Metallsalz

27c) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zw Hervoa T-(XH-TWfcriBOl-l»yl)«*cetÄraino-3-(1,3,4-thia-

BAD ORIGINAL

209812/1709

diazol-2-ylthio)-methylcephr-3-era-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet« daae man 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetaminocephalosporans&ure oder ein Salz derselben mit l_#5,4-Thladiazol-2-thiol oder einem Hetallsalz desselben umsetzt. .

' 28.) Verfahren nach Ansprüchen 15-"17 zur Herstellung von 7~(lH-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-methyl-1 »3 »^-thiadiazol-5-ylthio )-methylceph-3-em-'^-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, daduroh gekennzeichnet» dass man 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-aoetaminooephalosporansgure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-l,3,ⁱ*-thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.

29.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetamino-3'^!=(2-'äthyl-

saure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz der- f selben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7~(IH-Tetrazoll-yl)~acetaminocephalosporansäure oder ©in Salz derselben mit 2-Aethyl-l,3,4-thiadiazol-5-fchiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.

3o.) Verfabxen nach Ansprüchen 1-5-17 % ^zw> Herstellung von 7»ClH-Tetrassol-l-yl)-acetasiinö«3^e:>(l'^!Q^®^FllH-tetrazol-5-yltlilo5-a!ethylceph-3-@R!-%°ßarb02isEur^>e oder¹

2 09812/1709 ΒΛΟ

einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-aoetamlnoeephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol oder einem Metall« salz desselben umsetzt.

31.) Verfahren nach Ansprüchen 15-1? zur Herstellung von 7-(lH-Tetrazol-5-yl)-acetamino-3-(1-äthyl-

IH-tetrazol-5-ylthio)~methylceph-3~em-4-carbonsäure

'

^m oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(lH-Tetrazol-5-yl)-aoetamlnooephalosporansäure oder ein Salz derselben mit l-Aethyl-lH-tetrazol-5-thlol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.

32.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 und/oder 2o zur Herstellung von 7-(2-Methyl-l,3,4-oxadiazol~5-ylthio)-aoetaraino-3- (2-methyl-l,3,4-oxadlazol-5*-ylthio )-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Bromacetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-l,3,4-oxadlazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt; 33.) Verfahren nach Ansprüchen 15-1? und/oder 2o zur Herstellung von 7-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-acetamino-3"(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlo)-methylceph-3-era-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren

BAD ORIGINAL 209812/1709

Salz derselben« dadurch gekennzeichnet, dass man 7~Bromaeetaminooephalo8poransäure oder ein Salz derselben mit 7-Mefchyl··m-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.

34·.) Verfahren nach Ansprüchen 15-1-7 und/oder 2o zur Herstellung von 7-(2-Methy1-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-acetamino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyloeph-3~em-4-carbonsäure oder einem pharmazeu- ((

tisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet» dass man T-Broraacetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl~l,3j,4»thiadlazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.

35*) Verfahren nach Ansprüchen 15-^7 und/oder 2o zur Herstellung von 7-(l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acötamino-3-(l»5»4«thiadiazol-2-ylthio)-methylceph-3-era-4-oarbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Broma'oetaminooephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1,3,4-Thiadiazol»2~thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.

36») Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 19 zur Herstellung von 7-(l,3,4-Thiifiäiazol« 3- (l-methyl-lH-tetrazoi-5-ylthio ) carbonsäure oder einem ph&vm&mntimh Salz dareeltwin, dadurch

ITOS

-· 74 -

7-Bromaoetamlno~3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-J-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit l#3,4-ThiadlezoX-2-thlol oder einem Metallsalz desselben umsetzt. ·

37.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 19 zur Herstellung von 7-(2-Mefchyl-l,3,4-thiadiazole5-ylthlo)-acetaraino-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-oarbone8ure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Bromacetaraino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylseph-3-era-4-carbonsäure oder Salz derselben mit 2-Methyll,3*4-thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt·

38.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)~acetamino-3-(2*methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyloeph-3-era-4-carbonsäure oder einen pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Aml_lno-3-(2-methyl-l_i3,4-thiadiazol-5-ylthlo)-raethylöeph-3-em-4-earbonßäure oder ein Salz derselben mit Thiophen-2-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt. 39.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(i?-?hienyl)-ao©t;ami]!io-3-(l,3,4-thiadiazoli«^ifehi^)»i!ii*hyleeph*3*eB?-4«carbonsäure oder einem phar-■f>-,:-+--^ ~-i.^>\ ^rmw%*triat»&w®n Salz derselben, dadurch gekenn-

BAD ORIGINAL

zeiohnet, dass man 7-Amino~3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyioeph-3~em-»4-earbonsäure oder ein Salz derselben mit Thlophen-2-eseigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.

4o.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7- (2-Thienyl)-ace taminc~3-(l-rae thyl- IH-tetrazol-5-ylthlo)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-3-(l-methyl-lH- % tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-earbon8äure oder ein Salz derselben mit Thlophen-2-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt. 41.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7» (IH-Te trazol-l-yl)-ace tamino-3-(2-me thy 1-1 »3»^oxadiazol-5-ylthio )-methylceph-3-em->4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet« dass man 7-Araino-3-(2-methyll,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-.oarbonaäure μ oder ein Salz derselben mit IH-Tetrazol-l-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.

42.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(5-Chlor-2-thienyl)-acetamino-3-(2-methyl-

oder einem pharmazeutisch verwendbaren B&lz derselben, dadurch gekennzei@hn@t, dass ma» 7-Amin©»3-(2«mefehyl-

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oder ein Salz derselben mit 5-Chlorthiophen-2~essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt. 43.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von T-CS-n-Propyl-lH-tetrazol-l-ylJ-acetamino-3-(2-methyl-l,3,4-fchiadiazol-5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-3-(2-methyl-l,3#4-thiadiazol-5-ylthio)-raethyleeph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit 5-n-Propyl~lH-tetrazol-!-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt«

44.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(lK-Benzotriazol-l»yl)»acetamino-3-(2~raethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-oarbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben« dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-3~ (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem Salz derselben mit IH-Benzotriazoll-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dersel° ben umsetzt.

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