DE1770168A1 - Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporinderivate - Google Patents

Neue 3,7-disubstituierte Cephalosporinderivate

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DE1770168A1
DE1770168A1 DE19681770168 DE1770168A DE1770168A1 DE 1770168 A1 DE1770168 A1 DE 1770168A1 DE 19681770168 DE19681770168 DE 19681770168 DE 1770168 A DE1770168 A DE 1770168A DE 1770168 A1 DE1770168 A1 DE 1770168A1
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Masaru Kurita
Masashi Mera
Ritsuko Nakagawa
Hiroo Nikaido
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A47FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47LDOMESTIC WASHING OR CLEANING; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47L13/00Implements for cleaning floors, carpets, furniture, walls, or wall coverings
    • A47L13/02Scraping
    • A47L13/04Scraping with steel wool

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Description

46 176
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Osaka , ^apan
Neue 3,7-dö. substituier te Cephalosporinderiv,ate
Die Erfindung "betrifft neue 3,7-dJ-substituierte Cephalosporinderivate, und zwar insbesondere 7-Acylamino-3-(substituiertthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäuren und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
Die neuen 3,7-di sub statuier ten Cephalosporinderivate uei-sen ein breites antibakterielles WirkungsSpektrum auf unc sind brauchbar als therapeutische bzw. pharmazeutische Mittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten, ^ die durch Gram-negative und
209812/1?dä
ORIGINAL
Gram-positive Bakterien hervorgerufen werden. Für diese Zwecke können sie entweder parenteral oder oral verabreicht werden.
Die erfindunszigemäss erhältlichen 5,7-disubstituierten Cephalosporinderivat© entsprechen der folgenden Strukturformelϊ
3 1 ρ
CO-M C-CH0-S-R*
/ 2
COOH
worin R ein© Gruppe der'Formel;
3- oder
wobei Er Thisnyl, DiazoIyI, Triazolyl, Totrasolyl, Thiazolyl, Thißdiazplyl, Thlatriazolyl, 0::asolyl, Oxadiazolyla P55*idyl, Pyrlaldiniri, Bsnaothiazolyl, Benziiaidazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotriasolyl, in die Zahl 0 oder 1 und Alk unverzv;eigte3 oder v«erzweigtea Allcylen darstellen, und R Dlazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thladiazoly.1, Thiatriaaolyl, Oxazolyl, 0xadia2olyl, BenzimidazoIyI, Benzoxazolyl, Triazolopyridyl oder Purinyl bedeuten; ferner können
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auoh die pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben hergestellt werden.
In der obigen. Definition können die durch R8 und r3 dargestellten heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Halogen, Amino, Nitro« Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aralkyl, Furyl, Thlenyl, Oxazolyl und dergleichen, tragen.
Der Begriff "Halogen" kann Chlor, Brom und ■' dergleichen umfassen.
Der Begriff "Alkyl", wie er auch als Bestandteil des Begriffes "Alkoxy" verwendet wird, kann gaeKttlgte unverzweigte, verzweigte oder cyclische einwertige Kohlenwasserstoffe ait I bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryl", wie er auch als Bestandteil des Begriffes "Aralkyl" verwendet wird, kann einwertige aromatische Ringe, z.B. Phenyl, Naphthyl und
können
dergleichen, die Halogensubstltuenten tragen/,
Der Begriff "Alkylen", wie er auoh als Bestandteil des Begriffes "Aralkyl" verwendet wird, kann gesättigt© unverzweigte oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffe alt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen imfassen, beispielsweise Methylen, Aethylen, Propylen,
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Methylmethylen, Aethylmethylen, MethylKthylen, Aethyl-Kthylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen und derglelohen.
Die 3,7-dleubetituierten Cephalosporlnderivate der Formel Σ werden erfindungsgemäae hergestellt« indem man eine Verbindung der Formelt
R-NH-CR-CK CH0 II
I · I I^ 5
CO-N 3
COOH
worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formelt
X-AIk-CO-, R5-(AIk)n-CO- oder R5-S-(AIk)n-CO-
worin X Halogen darstellt, und R** Aoetoxy oder eine
2 L '
Gruppe der Formel R-S- bedeuten, wobei R nicht Was-
c 4
seretoff 1st, wenn R*' Acetoxy darstellt, und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- darstellt, wenn RΛ eine Gruppe der Formel R -S- 1st« oder ein Salz derselben mit einem entsprechenden Thlol oder einem Metallsalz desselben bzw. mit einer entsprechenden Säure oder einem reactionsfähigeη Derivat derselben behandelt.
Oben und im folgenden wird unter "Thlol" eine BAD ORIGINAL
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Mercaptoverbindung der Formel R-SH oder R-*-SH und unter "Säure" eine Hydroxycarbonylverbindung der Formel R3-(Alk)m~COOH oder R5-S-(Alk)ra-C00K verstanden. Die Reaktion gemäss der Erfindung zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I .kann unter Auswahl der entsprechenden Thiole bzw. Säuren je nach Beschaffenheit der Ausgangsverbindungen
der Formel II ausgeführt werden.
Alle für das Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Behandlung des von Stämmen von Cephalosporlum, die aus Kulturflüssiglceiten isoliert werden» erzeugten Antibiotikums Cephalosporin C mit entsprechenden Reak« tIonsteilnehmen! hergestellt werden. Es gibt die verschiedensten Verfahren zur Herstellung dsr erwähnten Ausgangaverbindungen.
Eine Gruppe der Ausgangsvarbindungen für das Verfahren gemäss der Erfindung, nämlich die T-Acvlarainoeephalosporansäuren, können durch Hydrolyse von Cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylehloriä und ansohlieasende Behandlung der resultierenden 7-Aßinooeph&loaporansSure (7-ACA) mit eia4S-:c 3:ί«ΐι^ oi^r ein^?n reaktioxisfähigen Derivat öerseloen öd?F £&?&*& .duroh dev resultlw«nden 7-H*l3f;t?. -i-;-:'.· -: '4·ιο =« mit eineia anfcsprechsialei: rA ' · . 1^c
BAD
2031 r* f ι ■/;■:;
Metallsals in wesentlichen gemäss den Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 1 bis 3 beschrieben werden, erhalten werden.
Eine andere Gruppe von Auagangeverbindungen für daa Verfahren genäse der Erfindung, nKalloh die 3-(substItulert-Thlomethyl)-oephalosporlnderlvate, können durch Behandlung von mittels der obigen Verfahren hergestellten Cephalosporin C mit den entsprechenden Thiolen und durch Hydrolyse des 3-(substituiert-Thiomethyl)-cephalosporin C mit Ameisensäure und Nitrosylchlorid gemäas im wesentlichen der gleichen Verfahrenswelsen »wie sie beispielsweise unten als Herstellung 4 und 5 beschrieben werden, hergestellt werden. Die resultierende 3-(substituiert-Thioa;athyl)-7-ACA kann auch mit einem Halogenacylhalogenid umgesetzt werden, wobei die 3~(aub8tituiert-Thiomethyl)-7-halogenacyl-ACA, die als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, erhalten wird, und zwar mittels im wesentlichen der gleichen Verfahrenswelse, wie sie beispielsweise unten als Herstellung 6 beschrieben wird.
Die Vfaub8tituiert-Thiomethyl)-7-ACA kann auoh durch Uasefcwase; von 7-ACA mit den.entsprechenden
s im wesentlichen den gleichen Verfahrenssis b«ispl«l3weie<» unten als Herstellung 7 be«öhriefc«?; weriea, »rhalten werden.
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Wie gesagt» können alle Ausgangaverbindungen für das Verfahren gemHss der Erfindung mittels im wesentlich der gleiohen Verfahrensweisen hergestellt werden, wie sie beispielsweise getrennt als "Herstellungen" besohrleben sind. Diese Ausgangsmateriallen weisen euch antibakterielle Wirkung gegen Gram-positive und Oramnegatlve Bakterien auf und sind brauohbare Mittel sur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch diese Bakterien verursacht werden,
Die Auegangsverbindungen für das Verfahren gemäss der Erfindung warden vorzugsweise in Form von Salzen verwendet; diesa Salze können ia bekannter Weise unter Verwendung von ÄXkalimetallbic^bonatan, beispielsweise Natriumbicarbonat, Ka llurabl carbonate und dergleichen, hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II« in chen R
welchen R eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- und/oder
Acetoxy bedeuten, werden mit einem entsprechenden Thiol oder einem Motallsalz desselben umgesetzt, wodurch sie in die gewünschten Verbindungen der Formol I übergeführt werden. Wenn man bei diesem Verfahren Verbindungen der Formel I herzustellen wünscht;, bei denen R und r5 die «leiche heterocyclische Gruppe darstellen, verwendet man die entsprechenden Thiele vorteilhafter« weis· in einer Menge von mehr als 2 MoI pro MoI Ausgangs-
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.8- 1770188
material. Andernfallt genügt eine Hquinolare Menge der Thiole. Die Metallsalze der Thiole» die vorzugsweise für diese Reaktion verwendet werden, können in bekannter Weise unter Verwendung von Alkalimetallcarbonate!!, z.B. Natriumcarbonat, Alkalimetallblcarbonaten, s.B« Natriumbioarbonat oder Kaliumbioarbonat, oder Alkalimetallhydroxyen, s.B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd und dergleichen, hergestellt werden.
Die obige Reaktion kann in Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels, z.B. Aceton, Dioxan, Methanol· Aethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen, oder eines Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wässrigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Pufferlösungen, z.B. Borat·* oder Phosphatpuffer und dergleichen, oder beliebiger anderer geeigneter Verdünnungsmittel ausgeführt werden. Bei der Umsetzung der freien Thiole werden vorzugsweise Puffer verwendet, Wodurch die Thiole in eine reaktionsfähige Form übergeführt werden. Die Metallsalze der Thiole werden dagegen vorzugsweise In Gegenwart von Wasser oder a&t Wasser ■isohbaren organischen LCsningsaltteln umgesetst. Venn die Ausgangaverblndunsjan la freier Fom verwendet werden, wird dlt üesetiung in Oegeäwart einer Base, btlspieltweise MatriuiBbioarbontt, Trlftthyläoifi und dergleichen, ausgeführt. Dat Vorhandensein einer derartigen Bas* wir*
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■ ι. 9 -·
auch bei der Umsetzung der Auagangsverblndungen der Formel IX entweder In freier Form oder in Form eine« Salzes mit den Metallsalzen der Thiole bevorzugt. Die Metallsalze der Thiole können durch Behandlung der freien Thiole alt beispielsweise einen Alkalimetall· biearbonat, z.B. Natriumcarbonat und dergleichen, einem Alfcalimetalloarbonat, z.B. Natriumcarbonat und dergleichen» oder einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen, hergestellt werden. Die Umsetzung kann auch bei erhöhter Temperatur unter schwach sauren Bedingungen und erforderlichenfalls unter Druok und/oder in einer Atmosphäre eines Inerten Oases, z.B. Stickstoff, ausgeführt werden. Wenn vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden, sind die Reaktionsbedingungen hinsichtlich Temperatur, Druok, pH-Wert und dergleichen nicht von entscheidender Bedeutung.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XI, in weichen R Vaseerstoff darstellt, werden mit einer ent» sprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umgesetzt, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lusungsmlttels, z.B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Hetnylenohlorld, Aethylehchlorid. Tetrahydrofuran, Pyridin und dergleichen, oder
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eines Gemisches derartiger Lösungsmittel oder einer wässrigen Lösung derartiger Lösungsmittel oder von Wasser oder von beliebigen anderen geeigneten Verdünnungsmitteln ausgeführt werden. Wenn die freien Ausgangsverbindungen der Formel II verwendet werden« wird die Reaktion in Gegenwart einer Ba.se, s«B· . Natrlumbloarbonat, Natriumcarbonat, Triäthylaein,
Triäthanolamin und dergleichen, ausgeführt. Wenn die. freien Säuren verwendet werden» wird die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationemlttels, z.B. N,N*-D1-äthyloarbodiimld, N,N'-Dipropylcarbodilaid, Ν,Ν*-Diisobutyloarbodilald, !!,N'-Dlcyclohexylcarbodilmld, N-Aethyl-R1 - (4-äthylBorpholino)-carbodiimide N-Cyelohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiizjid, N,N·-Carbonyldi-(2-methylindazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexyliKin, l-Aethoxy-l-ohloräthylen, Tetraäthylphosphlt« Aethylpolyphosphat, N-Aethyl-5-phenylisoxazolium-3'-eulfonat und dergleichen, ausgeführt. Das Vorhandensein derartiger Kondensationsmittel 1st jedoch für die Umsetzung nicht erforderlich, wenn die Säuren nicht in freier Form vorliegen. In diesem Falle werden die Säuren In eine? reaktionsfähigen Form verwendet, die beispielsweise durch Behandlung mit Phosgen, Thionylchlorid, Oxalyl Chlorid, Plväloylphlorld, Valeroylohlorld, isovaleroylohlorid, Pez^^omonosohwefelsäure-
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Chlorid ("metasulfonyl ohlorlde"), Phosphoroxychlorid, Phosphorpentaohlorid, Aethylchloroarbonat, Isopropylohlorcarbonat, Xsobutylchloroarbonat, N,N*-C*rbodi-(imldaxol) und dergleichen erhältlich ist. Ferner wird die Reaktion vorteilhafterwei.ee bei Raumtemperatur unter
schwach alkalisahen Bedingungen und erforderlichenfalls unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Oa-
see, z.B. Stickstoff, ausgeführt. Wenn die Reaktionsteilnehmer während der Umsetzung in unzulässiger Welse zur Zersetzung neigen, können vortellhafterueiee eine niedrige Temperatur und/oder wasserfreie Bedingungen angewandt werden. Die anderen Reaktionsbedingungen sind nicht von entscheidender Bedeutung und können je nach der Beschaffenheit der Reaktlonsteilnehmsr gewählt werden.
Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist,.können die gewünsohten Verbindungen der Formel X in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemlsoh gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemieoh oder durch Zugabe von Wasser oder durch Extrahieren "It einem alt Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel. Di· rohen Produkte können weiter in bekannter Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkrlstalllsation, Qtgenstromrerteilung, Chroma-
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tographle, Kernschichtohromatographleβ Verreiben nit Lösungsmitteln und dergleichen.
Die vorliegenden Verbindungen der Forael Z werden für pharmazeutische Zwecke vorzugsweise in die entsprechenden Salze übergeführt, dl· beispielsweise durch Behandlung mit Alkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium und dergleichen, Aminen, z.B. Dlphenylendiamln, Dicyclohexylamln, DlbensylKthylendiamin, Triethylamin und dergleichen, hergestellt werden können.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I können in Fora pharmaseutlsoher Präparate, die die 3,7-dlsubstltulerten Cephalosporinderivate oder deren Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der für die orale oder für die parenterale Verabreichung geeignet 1st, enthalten, als Arzneimittel verwendet werden. Die pharmazeutlsehen PrBparate können in fester Form vorliegen, wie beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Dragfee, oder in flüssiger Fore, wie beispielsweise Lösungen, •ttspaasiotMn oder Bisulsionen. Oewuatahtenftlls kfn&sa in dis oben erwMhnten PrMparate RllfssMffe, s.B. Konservierungeeittel, aUbilislerungseittel, Metseittel oder Emulgatoren, IaIm lurAendsrung des osaetlsehen Druek*s und Puffer, einvsrleibt wvrtm.
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Di« folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken. .
Haretellung 1
7-(5-Methyl-IH-tetrazo1-1-yl)~acatamlnocephalosporans&ure
Zu einer Löaung von 284 mg 5-Methyl-lH-tetra-' zol-l~essigsäure und 242 mg Triäthylarain in 20 cmr Tetrahydrofuran, die auf -20 «C abgekühlt worden war, wurden 240 ng Pivaloylohlorid gegeben. Nach den RUhren des Gemisches während 30 Minuten wurden in die auf -10 K gekühlte Lösung innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten 20 cnr einer Lösung von 544 ng 7-Aaiinoeephalosporansäure und 242 ng Triethylamin in Chloroform gegossen. Die resultierende gemischte Lösung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur, 1 Stunde in einem Eiswassergemlsoh und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Realctlonsgemisch blieb ein öliger Rückstand zurück, der in 15 cnr lO^iger wässriger Natriumbioarbonatlösung gelöst wurde. Pie resultierende wässrige Schicht wurde mit lOJfiger Salzsäure auf pH 1,0 bis 2,0 gebrcoht, nit Aether gewasohen und nlt Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde alt Waaaer
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gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand lurüokblieb* der mit Aethylaoetat verrieben wurde« wobei 54 mg 7-(5-Methyl-lH-tetrezol-l-yl)~acetaainoeephalpeporans&ure von Sohnalspunkt 119 bis 121 X (Zersetzung) in Fora eines Pulver« erhalten wurden.
Herstellung 2 7-BromacetaainooephgloeporansKure
Zu einer Lösung von 20,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 14,0 g Natriuabioarbonat in 120 oar Wasser und 70 enr Aceton« die in einen Eis-tfasaer-Genisoh gekühlt wurde» wurde Innerhalb eines Seitrausses von 15 Minuten, unter Rühren ein Oenlsoh von l4«0 g. Bronacetylohlorid und 50 ear Aoeton gegeben. Das resultierende Oemlsoh wurde 2 Stunden bei 0 bis 5 "C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgetniaoh wurde alt Aethylaoetat gewaschen! mit lOjCiger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und alt Aether extrahiert. Die resultierende Aethersohioht Hess man stehen, wobei slph Kristall· bildeten« die ■it Aether gewaschen wurden und 41,? g 7-Broraaqetamino^ cepnaloaporanalure lieferten. , .
Die abgetrennte wässrige Schioht wurde srit !Obiger Sals8l|ure auf pH 3,0 gebracht und alt Aethyl-
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aoetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen» Über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt« wobei Kristalle zurUokblleben,. die mit Aether gewaschen wurden und 1,8 g der gewünschten Verbindung von Schmelzpunkt 165 "C (Zersetzung) ergaben.
Herstellung 3
Natrium·» 7- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlo )-aoetamlnooephalQgporanat aus T-BromaeetanlnocephalosporansRure
Zu einem Geoisoh von 1,57 g 7-Broaacet« aolnooephalosporansSure und 6 csr Wasser wurde eine. Lösung von 332 mg Natriumcarbonat in 18 ea? 95£lgem Aethanol gegeben. Dieses Gemisch wurde dann mit 660 mg Natrium'· 1-methyl-IH-tetrazol-5-thiolat versetst. Naoh den Rühren wahrend 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druök eingeengt, wobei ein Rückstand surüokblieb, der in 80 oar Wasser geltet, alt lOjfifer SalssKure auf pH 4,0 gebracht und ait Aether behandelt wurde. Dl« resultierende Lfeung alt lOJÜger ealssÄure auf pH 8,0 CStrftetot und alt Aettqrlaeetat extrahiert, wobei tint organisehs Schicht erhalten wurde, die dann alt Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter veralnderte« Druck eingeengt wurde. Der resultierende Äüokstand .
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wurde nit Aether verrieben, wobei 810 mg des rohen Proluktee erhalten wurden.
Das rohe Produkt (800 rag) wurde in 10 car Aoeton gelöst und mit 310 mg Natrlura-oc-hexanoat behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der seinerseits mit Aether und Aoeton gewaschen wurde und 415 mg Nütrium-7-(l-n:ethyl-lH-tetrazol-5-ylthlo)-cephalosporanat vom Schmelzpunkt 172 bis 174 K (Zersetzung) ergab.
Herstellung 4 .
7-(D-5-Amlnoadlplnamlno)-3-(l-ir.ethyl-lH-tatrazol-5-ylthlo)-methyloeph-3-em·» 4-carbonsäure
Bine Lösung von 14,2 g Natrium-7-(D«5-s«inoadlplnamlno)-aephalosporanat und 5*22 g 1-MethyI-IH-tetrazol-5*thlol In 100 ca? Wasser wurde mit Seiger wässriger Natriumcarbonat lösung auf pH 5#5 gebraoht und 6,5 Stunden bei 60 K gerührt. Nach Zusats von 1000 pa? Aaeton Hess man da· Reaktlonsgeelsoh über Naoht stehen, wobei sieh ein öliger Kiedersohlag bildete, der mit 500 esr Aoeton verrieben, durch Filtration isoliert und mit 300 ob? Aoeton gewaschen wurde; dabei wurden 14,1 g Natrluro-7-(I>-5-»«inoadiplne*lno)-3- (l-methyl-lH-tttrteol-5-ylthio )-methyloepti-3-ee-%-
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carboxylat vom Schmelzpunkt 155bis 170 Ό In Porn eines Pulvere erhalten.
Herstellung 5
7-Amlno-V(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlo)-inethylceph-3-em-4-carbonsäure
3,0 g NatrIua-7-(D-5-aminoadipinainino)-3- ' (1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthioraethyl)-3-cephem-4-carboxylat wurden in SO onr Ameisensäure, die in einem Eis-Wasser-Gemisch gekühlt wurde, gelöst. tfaoh Zugabi von 20 car* Acetonitril wurde die Lösung auf -12 «C abgekühlt und danach mit einer Lösung von 0,78 g Nltrosylohlorld in 6 ent-* Acetonitril behandelt, die unter kräftigem Rühren innerhalb eines Zeitraumas von 7 Minuten zugesetzt wurde. Die resultierende Lösung wurde 8 Stunden bei -3 X gerührt und in 400 onr Methanol gegossen. Die Lösung wurde 10 Hinuten gerührt und mit 0,8 cnr* konzentriertem Ammoniak auf pH 4,0 gebracht, wobei sich Kristalle bildeten, die durch Filtration isoliert und mit Methanol und darauf mit Aether gewaschen wurden, wobei 459 mg 7-Amino-3-( 1-methyl·.IH- tetrasol-5-ylthlo)-methylceph"3-era-4-carbonsKure von Schmelzpunkt 175 4C (Zersetzung) erhalten wurden.
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Heratellung 6 7»Broinacetftroino«»3« (1-ce thy X- lH-tetraxol-5-ylthjo )-
3,5 g 7-Amino-3-!(l-methyl-lE-tetrazol-5-ylthlo)-methylceph-3-em-4-carbonsäure und 3,0 g Natriumbioarbonat wurden in 40 ccr Wasser und 20 ear Aceton gelöst. Naoh Zugabe einea Oeraisohes aus 2,02 £ Bromacetylohlorid und 10 enr Aceton in einen Eis»Wasser*· Bad wurde die Lösung 40 Minuten unter den gleichen Bedingungen und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,0 gebracht und alt Aether behandelt, wobei eine wässrige Schicht erhalten wurde, die dann mit Aethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rliokstand zurüokblleb, der mit Aether behandelt wurde und 2,36 ε 7-Bromaoetaaiino-3- (1-raethyl-lH-tetrazol-5-ylthio )-methylceph-3«-em-4-carbonsäure lieferte.
UV-Spektrum: \ Phosphafcpuffer (pH 6,4) *AftL,. E I JL
209812/1709 bad original
Hsr-stallung 7 7-Amino-5-(l-aathyl-lH-tetrasol-5-ylthio)-methylceph-3-
Zu einsra Gemisch aus 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 515 eg !-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol in 20 onr Wasser und 20 cw* Aceton wurde Natriumbicarbonat zugesetzt, bis die Reaktionsteilnehmer vollständig gelöst waren· Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 60 ^C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 50 cm* Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde. Die resultierende Lösung wurde mit lO^iger Salzsäure auf pH 4,0 gebracht, wobei sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtration isoliert und mit 99jSlgem Aethanol gewaschen wurde und 240 mg 7-Amino-3-(l-methyl-, IH-tetrazol-5-ylthio)-methylcaph-3-em-4-oarbonsäure vom Sohnelzpunl:t 175 "C (Zersetzung) lieferte.
Baleplel 1
Eine LBsuns Ton 1*0 g Natrlun-7-(2-thlenyl )-acetaainocephalosporat und *50 ag l-Cyolohtxyl-lK-tetrazol-5-thlol In 20 ca5 Phoephatpuffer (pH 6,4) wurde 5 Stunden bei 60 Ό gerührt. Das resultierende OeI wurde durch Dekantation gewonnen und mit Aethanol
209812/1709 bad
behandelt, wobei 255 ing eines Pulvers von 7-(2-Thlenyl)-acetamlno-3-(l-oyolohexyl~lH-tetrazol-5-yltblo)-Bethylceph-3-oarbonstture vom Schmelzpunkt 152 bis 156 K (Zersetzung) erhalten wurden.
UV-Spektrum: } Phosphatpuffer (pH 6,4) 2_g
E 1 Sa 5^>. 163.
Beispiel 2
In dar gleichen Welse wie In Beispiel 1 wurde, ausgehend von der entsprechenden 7-Acy!aminocephalosporansäure und dem entsprechenden Thiol, die folgend® Verbindimg erhalten: 7-(2~Thienyl)-aoetamino-3-(l-n-butyl-lK-tetrasol-5-ylthio)-nethyloeph-3-era-4-carbonsäure vom Sehmelzpunkt 140 bis 1*5 Ό (Zersetzung).
UV-Spektrum: i Phosphatpuffer (pH 6«4) o%~ 97n _,,. Amax ''* '° T'
E J Jn 288, 158.
Beispiel 3
Sine Lösung von 840 ng Natrium-7-ί5-»ethy 1-lH-t«tratol-i-yl)-ac*taBinootphaloeporanat, 480 ag
BAD ORIGINAL
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5-Nltrobensoxaxol-2-thlol und 200 mg Natriuebicarbonat in 20 em^ Wasser wurde 4,5 Stunden bei '60 *C gerührt· Das Reaktionsgemlsoh wurde unter verminderten Druck eingeengt, wobei ein öliger Rüokstand zurUokblleb, der mit 200 car Aceton verrieben wurde und 900 ng Natrium-7-(5-methyl-lH-tetrazol-l-yl)-aeetanlno-3-(5-nitrobenxoxa«ol-2-ylthio)-methyloeph-3-ee-4-carbojcy-Iat von Schmelzpunkt 196 bis 202 *C (Zersetzung) in Form eines Pulvers ergab·
UV-Spektrums \ JH9O 266 T"1"' " *
max .
E Ο, 389.
Mlndesthemmkonzentratlon (Mlkrogramm/cm^):
E. coil ' 20,0, S. aur. 0,25·
Baispiel 4
Eine Lösung von 1,0 g Natrium-7-(2-thienyl)-aeetanlnooephalösporanat, 1,1 g 1-p-Chiorphenyl-IH-tetrasol-5~thlol und 420 mg Natriumbicarbonat In 20 cor Britton-Robinson-Puffer (pH 4,51) wurde 6 Stunden bei 60 Ό gerührt. Das Reaktionsgemische wurde mit ICjftger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht, wobei sich ein Nleder-
209812/1709
1770118
schlag bildete, der durch Filtration isoliert und mit Wasser und darauf nit Aether gewaschen wurde und . 7- (2-Thienyl)-acetaalno-3-(l-p-chlorphenyl-lH~tetrazol-5~ylthlo)-methyloeph-3-eo-4-carboxylat ergab.
Die obige Verbindung wurde in Aoeton gelöst und mit Dioyolohaxylaain behandelt« wobei das Dioyolohaxylaminsalz der 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(l-p-chlorphenyl-IH-tetrazol-5-y lthio)-me thy lceph-3-βι»-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 176 bis 17Ö *c (Zersetzung) ge« ς; bildet wurde. UV-Spektrum: s 95J&gea C9H1-OH
5
Mindesthamrakonzentrat ion (Mikrograanv^oBr)
B. ooli 2,0« S. aur. 0,25.
Baicglel
Eine Lösung von 1^0 mg 2-Hethyl-l#3#4-oxadiazol-5-thiol, 102 ng Natriumbicarbonat und 400 ng Natrium-7-(IH-tetrazol-1-ylJ-acetaninocsphaloepormnat in 10 ccr Wasser wurde 11 Stunden bei 60 Ό gerührt. Nach Einstellen des pH-Wertes des resultierenden Gemisches auf 3,0 mit 5#iger Salzsäure wurde durch Be*
BAD ORIGINAL
209812/1709
handlung der Lösung mit Aether in der wässrigen Schicht ein Niederschlag gebildet, der durch Filtration isoliert, und mit Aethylaoetat gewaschen wurde.. Das resultierende rohe Produkt (252 vg) wurde eua wKesrlgem Aceton umkrlstallisiert und ergab 105 mg Nadeln von 7-(lH-Tetra»ol-1-yl )-acetainino-3- (2-methyl-l,3,4-oxadlazol-5Mylthio)-methylceph-3-en-4-.carbonsÄure vom Schmelzpunkt 205 bis 207 *C (Zersetzung). Analyse für C* ^H. 4NaOcS2* Berechnet* C 38,35; H 3,22; N 25,56. Gefunden ι C 38,41; H 3,55; N 25,42.
UV-Spektrums > Phosphatpuff er (pK 6,4) ofo __,. *max 4öö . _mu,
Mlndesthemnkonzentratlon (Mlkrogramm/cnr):
E. coil 10,0, S. aur. 1,0.
Beispiel 6
988 ■£ 7-(4-«etbyl-l,3-oxt«>l-5-yl)-aoetamlnooephalosporanature und 618 mg 1-Phenyl-IH-tetr»- rol-5-thiol wurden In einer Lösung von 562 ag Xttrlua* blearbonat in 20 ca? Wasser gelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 60 ^C gerührt. Naoh Zugabe von 150 oar
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Aceton Hess man die Lösung Über Nacht stehen und entfernte den resultierenden Niederschlag. Die so ertaal- . tene Aoetonsohicht wurde unter verminderten Druok eingeengt« wobei ein Öliger Rttokefcand surttckblleb* der mit Aceton behandelt wurde und 373 mg Natrium-7-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-acetamino-3-(1-phenyl-lH-tetrazol-5-ylthlo)-tnethylceph-3-em-4-oarboxylat roe Schmelzpunkt 240 *C (Zereetzung) ergab. OT-Spektrumi ^ H2O
max '
Mlndesthemmkonzentration (Mikrogr&iuEs/car) 1
E. coil 10,0, S. aur. 0,5·
Elaplel 7
1,0 β Natriumr7-(lK-b3n2otriaaol-l-yl)-acet&mlnooephaiosporanat, 0,8 g 1-Phenyl-IK-tetrazo1-5-thlol und 0,4 g Natriuribicarbon&t wurden zu einer Lösung von 9 cn? Aceton in 45 onr Wasser gegeben· Due Oemiseh wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur» 2,5 Stun* den bei 60 1C und wieder 30 Minuten bei Rauetemperatur gerührt. Nach Entfernen des Acetone wurde der erhaltene Rüoketand sofort abgekühlt» wobei ein Niederschlag er·'
BAD ORIGINAL
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halten wurde« Dieser wurde, durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab 38O mg welsser Kristalle von Natrlua-7- (lH-benzotria»oJ.-l-yi)-aoetamino-3- (1-phenyl-IH- tetrasol-5~ylth£o)-m«thyloeph-3«eia-4-oarboxyl*.t von aohoelspunkt 120 bis 125 *C (Zersetzung).
UV-Spektrum: χ H2O 26o · ,
' max
: β i SL 265·
MindsstheüEmkonzentration (Hikrogremtn/cnr):
£. coil 10,0, S. aur. I4O.
Betspiel 8
Zu einem Gemisch von 1,5 g 7-(5-Chlor-2~ thienylthio)-acetaminocephalosporanaäure und einer Lösung von 10 cap Aceton in 5 om^ Wasser wurde eine Lösung von 272 mg Natriumbloarbonat in 5 cor Wasser gegeben. Die gemischten Lösungen wurden mit einer Lösung von 800 mg l-rhenyl-lH-tetrazol-5-thiol und 330 mg Natriumbioarbonat in 20 cm-* Wasser versetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Tage auf einer Reaktionstemperatur von 4o *C gehalten. Nach Zugabe von gesättigter Natrlumohlorldlusung zu dem Reaktlonsgemiaoh wurde das resultierende OeI durch Dekantieren Isoliert» in Chloroform gelöst und alt ?etrola*ther behandelt,
209812/1709
wobei sich Kristalle bildeten, die In Chloroform gelost und mit Petroläther behandelt wurden unter Bildung von Kristallen, die In Tetrahydrofuran gelöst wurden. Die tCsung wurde unter vermindertem Sruok eingeengt« wobei ein Rückstand zurUekblleb, der mit Aether behandelt wurde und l#04 g Natrlxaö-7-(5-ohlor-2-thlenylthlo)-aoetamlno-3-(l-phenyl-lH-tatrazol-5-ylthloJ-methylaoph»3-ein-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 40 bis 45 X In Fora eines Pulvers ergab.
UV-Spektrum: ^H2O 262 »u;
max
BalBplel 9
Sine Lösung von 500 mg Hatrlum-7-(XH-tetr&zoi-I~y3.)-acetamlnocephalosporanat und 212 mg 2-Aathy1-1,3„^ thiadlazol-5-thlol in 20 zu? Phoäphatpuffer (pH 6,4) wurde 5,5 Stunden bei 60 "C gerührt. Bas Reaktlonsgemlsah mirda mit 5j6lger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit Aethylaoetat behandelt, wobei 200 mg Kristalle von 7-(lH-TetrazoL-l-yl)-acetamlno-3-(2-Äthyl-l,3#4-thla-
dlazol-5-ylthlo)-methyloeph-3-emycarbonsäure vom Schmelzpunkt 200 Ό (Zersetzung) gebildet wurden.
BAD ORIGINAL
209812/1709
UV-Spektrum: \ Phosphatpuffer (pH 6,4) ^7x , Bslaptel IO
Eine Lösung von 1,0 g Na tr ium» 7-(2-thionyl )-aoetaminocephalosporanät, 550 mg 2-Phenyl-1,3,4-oxadlazol-5-thiol und £cQ cig Natriumbicarbonat in 20 oar Wasser wurde 4 Stunden bei 55 K behandelt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit Aether gewaschen, wobei can 710 ms Natrium-7-(2-thienyl )-acetamino-3- (2-phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-e3i-4-cfirboxylet vom Schmalzpunkt 230 bis 231 0C (Zersetzung) erhielt. UV-Spektrum: ^ 2$iges Dimethylformamid 276 rau·
Beispiel 11 .
In der gleichen Weise wie in Beispiel 10 wurden, ausgehend von der entsprechenden 7-Aoylasdi}o~ cephalosporansKure und dem entsprechenden ThIoI* die folgenden Verbindungen erhalten:
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a) Natriura-7-(5-ohXor-2-thlenyl)-aoetamlno-3- (S-nitro^-benzoxazolylthio )-methyloeph-3-ea~*~ oarboxylat vom Schmelzpunkt 167 bis 170 K.
ÜV-Spektrumi ^H2O 26o
max
b) Katrlum-7-(5-ohlor-2-thionyl)-aeetamlno-3-(5-chlor-2-benzoxazolylthio)-methylQeph-3-em-lt~ carboxylat vom Schmelzpunkt 120 *C (Zersetzung).
UV-Spektrumt Λ HgO 299 mu;
max ^
E X * 225
i. cm
Beispiel 12
Eine Lösung von I0O g Natrium-7-(2-thionyl )-aoetamlnocephalosporanat, 420 mg Natrlumblcarbonat und 1*03 g l-Phenyl-lH-tetrazol-5-thlol in Uo ca? einer Mischung von Aceton und wasser im Verhältnis ItI wurde bei 60 ^C In einer StlokstoffgaeatmosphKr* 6 Stunden gerührt. Dann wurde das Aceton aus dem Reaktionsgenlaoh unter vermindertem Druok entfernt, wobei sin wKssrlges Konsentrat zurüokblieb, das mit lO^iger Salxature auf pH 2,0 gebracht und mit Aethylaoetat extrahiert wurde. Nach dem Waschen der Aethylaoetataohloht mit einer
BAD ORIGINAL
209812/1703
17701S8
gesättigten NatriuKohlcridlösung und Trocknen Über . Natriumsulfat tiuräe die resultierende Lösung eingeengt« wobei ein Rückstand zurückblieb« der mit Aether behandelt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde dann in Aceton gelöst und mit Natrium-2-äthylhoxanoat behandelt, wobei ein Rückstand gebildet wurde, der dann mit 75£igem Aethanol behandelt wurde und 450 mg Kristalle von Natriur>7-(2-thiünyl}-acotarairio-3-(l-phenyl-' lH-tetrazol-5-ylthio}-rasthylaeph~3-era-4-carboxylat vom Sohrael2punkt 155 tois 157 *C (Zersetzung) ergab, U7-Spektrura: ^ .Fhoaphatpuff©r (pH 6,4) 234 bie 2J5
! L 3*5.
?. 3.5
Eine Lösung von 860 njg 7-
l,3,4-.thifidia2ol-5-thiol und ^ίΰΟ ag Natriucbicarboaiit in Phosphetpuffer (pH 7,0) wurde 5 Stunden bsi SC ΐ gerührt. Das Reektlon^effllt<sh wurde-alt n*t auf pH 7#0 gebrecht und mit A^the?
dem Waschen der resultisrenden wässrigen 3cMo£t alt
Aethylaoetat wurde sie mit verdünnter Sa1^sHur^
pH 4,0 gebracht und mit Aethylft^fttat resultierende Aethylaeetatachicht wurde min
BiD
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Iq Vakuua eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser wurde mit Aethar verrisbsn, wobei raan ein rohes Pulver (16? mg) von 7~(l,3»^Thladiazol~3«ylthio)~acetaaino~ 3- (2-äthy 1-1,3, i*-thiadiazol-5~ylthio )-»ethylcepb-3-e»- 4~carbonsäure vom Schmelzpunkt 95 bis 102 ^C erhielt, IJV-Spektrußi \ Phosphatpuffer (pH 6,4) 2go
306.
Beispiel 14
In der gleichen Welse wie» in Beispiel 13 wurden, ausgehend von den entsprechenden 7-Acylamihocephalosporansäuren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindungen erhalten!
a 5 7~(l,3#4-Thiadiazol«S«ylthio)-aoetamlno-3« (2«a-piscjpyl-l,3a4»"fehiadiS56cl-S-ylthio )-methylceph-3 eai«.4-»c©iää3crißäure vom Schsielzpunkt .185 bis 186 ΐ .(Zersetsung).
!f¥«Sp«ktrpii Λ Phoephatpuffüi (pH 6,4) A m&%
b) Dioyeiohejqrlauineals der'7~(l#3,4-'Th£«ddLa·
thi^-nethyloeph^-era-4~ carbonsäure vom Schmelzpunkt
• BAD ORIGINAL
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177G168
169 bis 173 ^ (Zersetzung). UV-Spektrum: ^ 95*igee C2H5OH
max ■-■.■■
1 om
c) 7-(lH-Benzotriazol-l-yl)-acetaraino-3-(1-iuethyl-lH-tetpazol-5-ylthio )-mathylceph-3-emJ'i»- CErbonsäure von Schmelzpunkt 105 bis 110 9C (Zersetzung).
UV-Spektrum: \ Phosphstpuffer (pH 6,4) 261 rau;
max '
Ex4 ; 530.
3eisplel 15
Eine Lösung von 856 mg 7-(2-Kethy1-1,3,4-oxadiQzol«5-ylthio)-acet8minooephalosporansäure, jag 2-^^Aethyl-l,3,4-thiadiazal-5-thiol und 168 mg Natriurabioarbonat in 5p cra^ PItcaphatpuffer (pH 6,5) wurde 6 Stunden bei 60 0C gerührt. Nach dem Waschen des Reaktionsgenisohs mit Aether wurde die resultierende wässrige Schicht mit !Obiger Salzsäure angeßSuert und mit zv;ei Fortionen von Je 50 onr Aethyiacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewäsehen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand zurüokblieb. Dieser wurde nit Aether verrieben,
209812/1709 ' ' B<****
mate»
wobei man höh „5 mg eines rohen Pulvers von 7-(2-M*thyll,3P4-oxadiazol-5-ylthio )-acetanino-3- (2-ttthy1-1,3 thiadiazol-5-ylthio)-raothylceph-3-em-Vcarbonaäure vom adhmeitspunk« 110 bis 115 "C (Zersetzung) erhielt.
UV-Spektrum: *s 95^iges 0λΗκä ä Λ β 5 270
max
Beispiel 16
In der gleichen Weise wie in Beispiel 15 wurden»ausgehend von den entsprechenden 7-Acylamino-CGphelosporansäuren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindungen erhalten:
a) 7«(S-Methtf 1-1,3,4-oxadiazol~5-ylthio)-acetamino-3-(2-n-propyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-nethylceph-3-eci-^-carbonafiure vom Schmelzpunkt 98 bis 103 *C (Sersetzung).
UV-Spektrutns ^ 955^iges C2H5OH 270,5 mu;
max
b) 7-(2-
aoetaralno-3-(l-äthyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-aethyloeph«3-eni-^-oarbonsäur· vom Schmelzpunkt 99 bis 105 (Zersetzung).
BAD
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UV-Spektrum γ Fliosphatpuffer \^α «,.■ A inf
o) 7-| (Ii4- thiaäiazol»2-ylthio )-m©tfcyleeph-3-©i!5«4~eaybonsäure vom Sohraelapunkfc 155 UV-Spektrums ·ϊ Phosptiatpuffer (pH'-.6,
a) 7-(IH-Tetrazol-l-yl)~a6etamino«*3-
von Schmelzpunkt 145 0C
UV-Spektrumί \ Phosphatpuffer (μΗ
■* · ffiesc ·- ■■
.I em
säure vom
max
■ BAD
208812/1709
177016*
t ) 7- (2«?hienyl )-ao«tamino-3- (l-
Sehaelspunkt 95 bis 100 Ό (Zersetzung).
UV-SpelctruQi \ Phosphatpuffer (pH 6«4) —.- 2fia .
max ' *->-** eww "7**
315,186.
g) Natriuia«7-(2~thienyl)-aoetaoIno-3-(2-
vom SohaciIspunkt 195 bis 197 *C
(Zersetzung),
UV-Spektrums "1 Phösphafcpuffer (pH 6,4) ** aase .
Eicm 501. 254.
h)
vo» SebKelspuaiLt 192 bl* 194 Έί (Zer-
*3pektri»t . /V Thospibiityuffvir (|JH 6*4)
295,24*.
BAD ORIGINAL »
i) Dicyclohes^rlaminsala der 7- (2-Thiexiyl >-3-(l-math'/l-IK-tetrazol-5-ylfehio )-nethyl-
vora Schmelzpunkt 192 bis
194 «C (Zersetzung) o
UV-Spektminu ^ 95^ises C2H5OH ^6 my.
1 Ct2
1 cn
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5) 7-(2-Thienyl)-Ecetamino-3-(2-mathy1-1,3,4 03:ad£.azal«5-ylthio )-r.3tfeylee£h-3-@ra-^6aPkonsäure vom SöhsE©lapunkfe ·92 bis 9^ 1^ (Zersetzung).
UV-Spektrum« λ 95/&2®s C2H5OH 2~5 266 rau·
max '
k) Dlcyelohesylaminsalz der 7-(5-Chlor-2-
thienyl )-acetaasino-3- (l-methyl-lH-tetrazol-S-ylthlo )f m£fchyloeph-3-em-it-carbonsSure vom Schmelzpunkt I83 *%» (2srsetsung).
—3 CgH5OIa 2φ5 u«j|·
•L CHI
1) Na tr lua-7- (IH-tetrazol-1-yl )-aoe tüiaino-3-(l-raethyl-lH-tetrazol-5-ylthlo )-raethylceph-J-«ia-4-carboxylat vom Sehnielzpunkt 183 bis 191 *C (Zersetzung).
W-Spektruas \ KgO . 2gg
csa:i
220.
3?.(2*BMtlqrl« 1,3« 4-oxadlitwlr 5-JFlthio )-m*thylo«pb-3-«i·*-
BAD'-ORIGINAL
carbonsäure vom Schnt®lz??n&t 98 bis 103 "C (Zersetzung). UV-Spsktrums ^ 95iSiges C2H5OH 268 m;
n) T-
3- (l-mQthyl-lH-totrazol-5-ylthio )~methylceph-3*em-4-oarbonsäure vom Schmelzpunkt 1!301C (Zersetzung)., i Λ FhosphatpujTfes· (pH 6,4) 254,5 rau;
252·
ο) 7«(l-K
3- (l^äfchyl-lH-töteBSOl -5-ylthlo )-carbonsiiure vom Schcael^puxiict 155 *C (Zersetzung). UV-Spektrum:> Phosphatpuffer (pH 6,4) 268 mu:
p)7- (1-Methyl-lH-tetra«ol-5-yl )-aö«t*ttiao-3-(lp3»4-thiadiazol-5-ylthio)-ra«fchylö«ph-3-*»-4-oarbonsXur· von Selwelxpunkt I60 bis 165 K UV-Spektrum: 1 Phoephatpuff·? (pH 6,4)
as».
,BAD ORIGINAL
q). 7-(lH-*etrazol-5~yl)-acetamino-3-(2~äthyl-
eäure νοα Scius&lzpunlct 151 bis 157 *3 (Zersetzung).
U7-3pslctrum: \ Phosphatpuffep (pH 6,4) Λ max
Elcm
r) 7- (l-Methyl-lH-tetrcsol-JJ-yl)-aeetaraino-3- (l-raethyl-lH»t©ti?azol-5»ylthio )-»ethylcöph-3-eia-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 107 bis 112 *C (Zersetzung). UV-Spektrums } Phosphatpuffer (pS 6,4) 2go „..
1 «a
Beispiel 17
Eine Lösung von 1,0 g Natriua-7-(2-fchienyl)-ecetamincoephÄlosporanat und 0,4 s 3,4-Dimethyl-^H-1,2,4-trtasol-5-thlol in.20 cm? Phosphatpuffer (pK 6,4) Wurde 5 Stunden bei 60 *C gerührt · Da« Reaktionsgemiaoh wurde mit XO^iger Salzsäure auf pH 2,0 gebraoht und alt 200 OU^ Aethyiaeeta« extrahiert. Die resultieronde Aethylaeet'ätsöhiäht wurde tlbsr Natriumsulfat getrooknet und unter vermindertem Druolc eingeenst, wobei ein Nieder* sahlag surüalEblifb, der mit 77 «g Dioyolohexylamin in
209812/17Q9
wässrigem Aceton In das Dicyclohexylemlnsülz der
triazol-5-ylthio)-rr.othi'lceph-3-öm-^-carbonsäure vom Schmelzpunkt 178 bis 182 «C (Zersetzung) übergeführt wurde.
UV-Spektrun: \ 95£iges CUU)H
X OB
Ba&aplel l8
In der gleichen Weise wie in Beispiel 17 wurden, eusgehanä von den entsprechenden J-AcylajBinocsph&losporansäurenund den entepreshanden fhioleni» die-folgenden Verbindungen hergestelltι
ß) 7-(5-Methyl-lH-tstrazol-l-yl )-ao©taniiac-3-(!-phenyl« IK-tetrazol-5-.ylfehio )-iBethyleeph«3-em-4-. carbonsäure vom Schmelzpunkt 110 bis 116 *£ (Ssrssbaung) üV-p ^
rcas
Spektruas: ^ 95^i£es C2H5CH 263031 • rcas '
206.
b} 7- (lH"TetPAsol-l-yl )-aeetemioo-3-
Schmelzpunkt 193 bis 200
-Spektrum } Phoephttpuffer (pH 6,4) 272 nu*
c) Dioyelohexylarainsalz der 7-(2-Thl*nyl)-•oetamlna-3-(1,3,4-thladlasol-5-ylthlo)-njethyloeph-3-•m-4-carbonsäure voia Sobnielspunkt 186 *C (Zersetzung).
UV-Spektrum: ν95^igee C2H5OH 236, 276 ku;
«ax «■
»iSo 263.185.
d) 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(2-eethyl-l,3,4-thl2diazol-5-ylthlo )-nsethylceph-3-«m-4-carbonsäure voa Sohnolzpunkt 176 K (Zersafczung).
UV-Spektrums λ 95Jßiges C2H5OH
max
I ta 322, 275.
e) Dlcyclohexylaminealz der 7-(2-Thienyl)-ECGtamint>-3- (l-iaopropyl-lK-tetrazol-5-ylthio )-methylceph-3-em-4-oarbonsÄure von Sohmelspunkt 175 blü 176 ^C
ÜV-Spektruai: χ 95^iges C2H3OH ^2 bJLe
Bait
■ BAD
209812/1709
U7Q1W-
95089« C2R5OH 271 «μ;
inf '
«it-
f) Dioyclohexyl&mlnsalz der 7-(2-2hienyl)-eoetimino-3-, (2-äthyl-l ,3,4-thiadiazole5-ylthio)-metfaylceph-J-ex-A-cÄrbonsäuro vom Schmalzpunlct 158 bis ΧβΙ Κ (Zersetzung). UV-Spaktruau
mis: ·
L 238,163.
S) 7-'(2-Mefehyi-t*3.4-oacadis8ol-5-ylthlo) eoetaBilno-3- (2-mQthyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio )-methyloeph-3-em-4-oßrbonaäure vom Sobmelzpunkt II3 ble lift «5 (Zersetzung).
UV-Spektrum: Λ Phcephatpuffer (pH 6,4) 971 _^.
Ii) 7-(2-Kothyl-l,3,4-oxadiaaolr5-ylthio)-•cetamtno-3- (1-mcthyl-lH-tctracol-5-ylthio )-Bethyi-
20SS12/1708
-Spektrum: 's Phosphatpuffer (pH 6,4) o/e„,„
i) · 7- (1-Methy1- IH- tetrazol-5-y 1 thlo )-acetaoino*3-(2-mathy!-1,3,4-thiadIazol-5-ylthio)-? methyloeph-3-em-4-carbonsSlure vom Schmelzpunkt 120 bia 123 1C (Zer3etzuns).
UV-Spektrum: \ Phosphatpuffer (pH 6,U) 277
Λ max u / *
J) 7-(l-M©thyl-lH-tetrasol-5-ylthio)i» ' eoetamino-3-(1,3,4-thiadiazol-5-ylthlo)-raethyloeph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 112 bis Il4 X (Zersetzung).
UV-Spektrumt \ Phosphatpuffer (pH 6,4)
k) DloyelohfexylaalnsaliB der 7-(2-Methyl-
ylthlo)-«efchyloeph-3-e»^4-oarbonaÄire voa 178 bis 179 1C.
BAD ORIGINAL
203812/1709
UV-Spektrumi χ 95&ββ· C2H5OH 272
max
eni-4-carbonsäure voca Sclrcelzpurikt 79 bis 83 Ό (Zersetzung). UV-Spektrum: ^ Phosphatpuffer (pH 6,4)
max
■η) T-CS-
aeefcaraino-3- (1,3,4-thiadia2ol-2-ylthio )-raathylctph-3-3Hi-^ carbonsäure vom Schmelzpunkt 100 bis 102 4C (Zersetzung).
UV-Spektruai \ Phosphatpuffer (pH 6,U) 2ßa , A max "*
«ι?» . 8*6·
n) T^d^ 3-(2-nethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthl©)-m©thy3
em-^oerbonsäure vom Schraelspunkt I<f9 Ms 154 ^C'(Zer setzung).
209812/1709
UV-Spektrum: 1 Phospnatpuffer (pH 6,4) 9TK , /v was ' i? /Γ*
era
ο) 7-(2-Thienyl)-carbonamiaC"J-(2-methyl-1,3*4- thiadiazole 5-»ylthio )-me thylceph-3- em- 4- carbonsäure vom Schmelzpunkt 1θ8 bis 114 K (Zersetzung)
UV-Spektrums 's Phosphatpuffer (pH 6,4) S7- . Λ max *o »y*#
Beispiel 19
Eine Lösung von 3,0 g 7-BromacetaminocephalosporansSure, 1,05 g Natrium-2-roethyl-l,3,4-oxadiazol-5-thiolat und 640 mg Natrlumbioarbonat in 20 oa? Wasser wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 1,05 S Natriua-2-meth/l-l,3,4-oxadiazol-5-thiolat wurde die Lösung 5 Stunden bei 60 X gerührt. Das Reaktlonsgemiseh wurde in der gleichen Welse wie in Beispiel 15 behandelt, wobei man ?-(2-Methyl-l,3,4-oxadlasol»5-ylthio)-aoetarnino-3-(2-methy 1-1,3,4-OXAdIaEOl-5-ylthio )-B9thylo«ph»3-em-4-o*rbonÄiture vom Schaelspunlct 91 bia 9% 9Q (Zersetzung) erhielt.
BAD ORIGINAL
209812/1709
üV-Spektruta: \ Phosphatpuffer (pH Λ inf
Beispiel 20 ^ .
In der glelehan Weise wie in Beispiel 19 wurden, aussehend v.on d^n entsprachenden 7-Halogenacylsrainooephalospo^ansaiaren und den entsprechenden Thiolen, die folgenden Verbindungen erhalten:
a) Dicycloh^qriaininsalz der 7-il-Methyl-lH-
5-ylthio)-ßethylceph-3-em-ft-carbonsäura vom Schmelzpunkt 179 bis l8l «C (Zersetzung).
üV-Spektruar \ 955iißes C2H5OH 2ß8 _.
max
b) Natrium-7-(aylfehio)-äcetamino-3- (athio)-methylceph-3-«m-4-carboxj'lat vom Schmelzpunkt 188 biß 192 <C (Zersetzung).
ax
209812/170»
ο) 7~(l»3*4-Thiadia2ol-2-ylth^o)-aaetamino-3-(It3»4-thiadiazol-2-ylthio^mathylceph^-em-^-carbonsäure vom Sohinalzpunkt 84 bis 87 4C (Zersetzung).
UWSpaktrura: "Jk Phosphat puffer (pH 6,4) 266
'Vaiax Γ'
Bsäaplel 21
Bine Lösung von 1,0 g 7rBromaöeta«ino-3-(l~ma thy 1-IH-tetrazo!-5-y !thiole thy lceph^-cra-4- carbonsäure wurde mit Nafcriumbiearbonat auf pH 6,0 gebracht. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von 0,4 g Na tr iuo-2-methyl-1,3,4-thiedia 2501-5-thIolat gegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur behandelt« Naoh Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgenisoh mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,Gf gebracht und mit Aethtr extrahiert. Die resultierende wässrige Sohioht wurde mit verdünnter Salssi'ur® weiter auf pH 3,0 angesäuert und dann mit Aethylacetat extrahiert, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der mit Aether behandelt wurde und 794 mg feste 7-(2-Methyl-l,3,4-tniadiftgol-^-ärlthio }-aeetamino-3- (l-methyl-lH-tetra-ÄOl-5-ylthio)-m«thylceph-3-em-4-carbon8äure ergab* Des Produkt wurde in bekannter Welse in sein Natrium-
calz voa Sshinelzpmnkt 153 *S (Sersetzung) übergeführt. -Spektrumί l Fhosphatpuffer (pH 6,4) 267
Beispiel SS
In dar gleichen Weise wie in Beispiel 21 wurc.:, ausgehend von der entsprechenden 3-(substituiert· Thiomathyl )-7">n&losonaoylaminooepnclo3poran8ä\xre und dem entsprechenden Tliiol, die folgonda Verbindung er-, haltern
7-(1*3»4-Thiadiasol-2-ylthio)-6cetamino-3-(l-iaethyl-lH-t®tElazol-5-yithio)-methylceph-3-em-4-oarbonsäure vom Schmelzpunkt 82 bis 85 «C (Zereetzung).
UV-Spektrum» 2 Kiosphatpuffer (pH 6,4) oß«s m·· /w max. p /'
1 fr
Baispiel 25
In der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 trurden* ausgehend von den entsprechenden 3- (substituiert-Thicsmathyl )-7-halbgenaoyleBlnoeephalosporansUuren und den entsprechenden Thielen, die folgenden Verbindungen erhalten»
209812/1709
a) 7- (Js-Pyridylthio )raoetaraino-3- (2-raethyl-
vom Sehm@ls?unl£& 125 bis 1&0 *C (Zorsotzung).
UV-Spektrum: ι EUO ' Ä
A. * 264 mu;
max '
203.
b) 7- (4-Pyridylthio )-aoetamino-3- (l«methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-mefchylceph-3-em-ft-carbonsäure vom Schmelzpunkt 10δ bis 115 4C (Zersetzung).
UV-Spektrum: ·% H0O ofio _...
max . '
Beispiel
In eine LSeung von 660 mg 7-Amino~3-(l,3#4-thiadi*Kol«2-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbon8ä\ire und 600 mg Natriumbioarbonat in SO^iger wässriger Äcetonlusungj die in elnsm Eis-Wasser-Gemisch auf Q big 5 Ό gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lö- 5^0 mg Thiophan·-2~aaetylohlorid in 10 cbt Aceton Di© Ldsurig wurde 1 -Stunde -bei 0 ble .5 ^C und bai H&!U3i-empaimtur gerührt und Über Haoht Das Π . itionsgaraisoh wurde in der giei@te©si Weiß® wie la BeISpM, 15 behendelt,, wobei
man 700 rag eines rohen Produktes,, nSinlieh 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1,3,^thiadiazole-ylthio )~niethylceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 82 bis 85 K (Zersetzung), erhielt.
UV-Spektrum: y Phosphatpuffer (pH 6,4)
a81·
- *■ Beispiel 25
In der gleichen Heise wie in Beispiel 24 wurden, ausgehend von den entsprechenden 3-(subatituiert-Thiomathyl)-7-siiiino3ephalO3poransäureäunä den entsprechenden Säuren, dia folgenden Verbindungen erhalten:
a) Dicyclohexylarainsalz der 7-(2-Thienyl)-ac©tamino-3-(l-rnathy1-IK-tetrazol-5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 192 bis 193 *C (Zersetzung).
UV-Spektrum: Y 95^iges C0H-OH o-kä ντη
E JJ8 - . 271,
b) DicyclQhexylaminsalg der --7-thienyl )-«cetamino-3- (2-®ethyl«>l,3 thio)«Kethylceph-3-ea-4-OaFbOIiSlUS8Q vtm 170 bis 173 ^C (Zersetzung)*
UV-Spektrum: ^ 95#iges Cj
max
215, 168.
c) 7~(2~Thienyl)-acetamlno-3-(2-methyl-l,3,4~
Schmelzpunkt 176 ^C (Zarsetzung).
UV-Spektrums ·\ 95#ises C0HeOH
A _, 2^δ 239, 273 mi
I L 322. 275.
B&iapiel 26
Zu einer Lösung von 256 mg IH-Tetrazol-1-
essigsäure und 202 mg Triäthylamin in 20 csr wasser-
freiem Tetrahydrofuran, die auf -10 «C gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 2^1 mg Plvaloylchlorid In 2 cnr " wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren der resultierenden Lösung während 30 Minuten und Küiiauf «20 «δ wurde ein® Lösung von 656 ms 7-Aniino-
3cadiazo2«5-ylbhio)-isathyIceph-3-em- ·© und 350 mg Ti&thylarain in 30 cnr wasserfrelec? Mehlormethen zugesetzt» Die Lösung wurde 1
ιΐ -SO % I Stunde bei 0 bis 5 Ό und 2 Stunden
g^-'un't uM über Naoht stehen gelassen.
20$ttame· bad original
Das Realctionsgealsoh wurde eingeengt; wobei ein 0dl zurUckblieb. Dieses wurde In 20 ca? Wasser und einer kleinen Menge lC^lger wässriger Natriumcarbonat lösung gelöst» die Lösung mit lO^lger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit 200 onr* Aethylacetat extrahiert. Die resultierende organiecihs Schicht wurde mit 10 onr einer wässrigen NatriucchloridlÖsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand zurüekblieb. Dieser wuräQ mit Aether gewaschen*, wobei man 105 ^S 7-(IH-Tetr»azol-l-yl)--acetamlno-3-(2-inethyli, 3,^osad2.asoi-5-3rlthio)-in9thylceph-3-effi-4-carbonsäure vom Schmalzpunkt 205 bis 206 "C (Zersetzung) ©rhielt» UV-Spektrum:\ Phcsphatpuffer (pH 6,4)
mast . / *
3 1 L
Baispiel 27
In der gleichen Weise wie In Beispiel 26 wurden, ausgehend von den entsprechenden 3·(substituiert-Thioniethyl)-7-aminoco?halosporansäuren und den entsprechenden SSuren, die. folgenden Verbindungen'erfaaitens
a) 7-
carbonsäur3 vom Schmelzpunkt 115 bis I
20M.it/i*«t BAD
UV-Spalctrum: \ Phosphatpuffer (pH 6,4) a_-
E Ϊ
b) Diöyelohexylaiain3aiz der 7-(lK-BenzotrlQzol-1-yl )-acetaraino-3- (2~raethyl-l,3,4-thiadiezol-5-ylthlo)-methyloöph-3-Gm-^-carbonsäure vom Schmelzpunkt 173 bis 175 *C (Zersatzuns). ÜV-Spektrumt > 95Jßiges
E Ϊ
c) 7- (5-n-Prop5fi-lK-tetrfizol-1-yl)-acetaraino-5-(je-mathyl-l^i^thiaaiazol-S-ylthio J-methylceph-3-em-4-carbonsäure vcaa Schmelzpunkt 120 bis 125 "C (Zersetzung).
UV-Spektruai J^ Phosphatpuffer (pH 6,5) 2-g ^.
x ons
Bsisplel 28
Ein in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 hergestelltes Reektionsgernisch wurde eingeengt, wobei ein öliger Hüokstand zurüokblieb, der in 20 otP Waswr
• BAD ORIGINAL
209812/1701
und einer kleinen Meng· 10£iger wässrigen Natriurabicerbonatlösung gelöst und mit Aethyleoetat extrahiert wurde·.Die resultierende wässrige Lösung wurde mit 10£lger Salzsäure auf pH 2,0 gebracht und mit 200 car . Aethylacetat extrahiert. Naoh dem Väschen der resultierenden organieohen Schicht Mit einer gesättigten Natriumohloridlösung und Trocknen über Natriumsulfat wurde die Lösung eingeengt» wobei ein Rücketand zurückblieb. Dieser wurde mit Aether gewaschen und ergab 422 mg eines Pulvers von 7-(3-Methyl-l,2-oxazol~5-yl)-aeetemino-3- (2-raethyl-l ,3,4-thiadiazol~5«.ylthiQ )-methylceph-3-em-4*cai:bonsäure vom Schmelzpunkt 153 bis 169 <C (Zersetzung).
UV-Spektrunu *k Phosphatpuffer (pH 6,4) ono
max ' Γ*
1 im
χ cm
Beispiel 29
- Die folgenden und verwandten Verbindungen können gemKss im wesentlichen den gleichen Verfahrensweisen wie in den Beispielen 1 bis 28 hergestellt werden« wenn man die entsprechenden Ausgangsmaterialien wKhlti ί ·
7-(S-Chlor-^-thienyl)-carbonaarido-3-(l-aethyl-lH-feetraj5ol-5-ylthio )-meth9rloeph*3-ea-4~oarbonsuure ♦
209812/170»
7" (5~3?o«-2-thienyl)-carbonaßido-3- (2-aaethyl-l,3,4- oxadiazol-5-ylthio )-i5ethylceph~3-e»-4- carbonsäure, 7- (l-Iaidazolyl)-carbonamldo-3-(2-raethyl-l,3 zol-5-ylthlo)-oethylceph-3~era-4-carbonsäure, 7- (2-Methyl-4-lmidazolyl )-.earbonamido-3- (1-methyl-lH- tetrazol-5-ylthlo)-raethylceph-3-em-4-oarbonaäure, 7- (l-Methyl-5-iinidazolyl )-oarbonamido-3- (2-ce thy 1-1,3,'
oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-oarbonßtture, 7- (1-lBidazolyl )-ßoetaoincv-3- (2-methyl-l,3,4- thladia-
7- (2-Phenyl-^-loldazolyl )-aoetamino-3- (2-raethyl-l,3,4- oxadiazol-5-ylthio)-fflothylceph-3-«m-4-carbonsäure, 7- (4-Imldazolyl )-propionansino-3- (1-mathyl-lH-tetrazol- 5-ylthio )-methy loaph-3-eE-4- oarbonsäiire, 7-(s-Triaaol-3-yl)-oapbo3aainido-3-(2-methyl-l,3,4-thia diazol-5-ylthio )-as<5thylceph-3-e.Tl-4-carbonsäure, 7*(l-Methyl-lH"l,2,3-triazol-4-yl)-oarbonamido-3- (2-a»thy1-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-raethylceph-3-era- 4-oarbonsSur«,
7-(5-Methyl-l-phenyl-IH-I,2,4-triazol-3-yl)-oarbon anido-3- (l-eethyl-lH-tatrazol-5-ylthio )-03ethylceph-3-em- 4-aarbonaKur·,
7-(l-M»thyl-2H-t«trazol-5-yl)-carbonaaido-3-(2-methy1- 1»3,4-thiadlazol-5-ylthio)-m#thyloeph-3-era-4-carbonsäure, 7* (5-A«thyl-1H-tetrazcl-l-yl )-acetaalno-3- ( 2-M thy 1-1,3, 4-
BAD ORIGINAL
oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäur·.
7- C5- (I-Naphthyl )-lH-t«traEol-l-yl j-aoetmmino-^ (2-
4-oarboneltui··,
7-(5-Phenyl-lH-tetrazol-l-yl)-ao«tanino-3-(2-raethyl-.
7-(3-Banzyl-lH-tGtrazol-l-yl)-ecet«mino-3-(l«ra«thyl lH-tetrazol-5-yL· thio )-methylceph-3"'*m"^oar^one^ure' 7- (1-Bufcyl- IH- te trazol- 5-yl )-acet&mlno-3- (2-inethyl l#3*i*-thlfidiazol-5-yXthlo)-raethylceph-3-em-4-carbon« säurs,
7-(α-Aethyl-1-phenyl-iH-tetrazol-5-yl)-aeetamino-3- (2-insthy 1-1,3,ii-thladlasol-5-ylthio)-.methylceph-3-sn:-· 4-carbonsäure,
7- (lH-Tetrazol-5-yl )-pcrcpionaniino-3- (1-aathyl-lH-tstra- *ol-5-ylthio )-methylceph-3-ea-4-eas?bonsSure, 7-(4-M*thyl-2-thla»olyl)-cerborjMniao-3-(2-iaethyl- 1»3# 2^ fchiadiazol-5-yithlo)-Bethyieeph-3-em-ft-oarbon-
•Sure, * ·
7-(5-Phenyl-4-thiazolyl)-carbonamldo-3-(2«aethyl-l,5,4-
7. (ii-Methyl-5- thlaeolyl )-oarbonaia£äo*3- (l-
209812/1708
7-(2-Thiazolyl)-aüetemino-3-(2-methyl-It3,4-thIcdiazol-5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-carbonsäure« 7- (ft-Aetfayl~ß>:5-dimethyl-2-$Ma:wl3rl )-propionamino«3« (2-nit thy 1-1 ,3, 4- cuuditEol- 5-y 1 thio )-rae thyloeph-3-*fli-4-
oarboneltur·, .
5-ylthlo)-Dethylcei»h-3-t»-4-oarboneIure,
thiadiazpl-5-ylthio)-methylceph-3-«a-4-cerbonseurs, 7-(l*3*^-Thiadiazol-2-yl)*oarbonam£do-3-(2-
thlo )-
7- (4-M
thiadi£zol-5-ylthio )-
7-(3-Mefchyl-5-isoxaaolyl )-acataml2io-3-(2-m©thyl-5. ,3 ί,4
-Ii 2, i&-axadifcisol-3«»yl)-car*o3rlamido-3~( X-nethyl-IH-tetrazol-3-yl thlo )-ßethylceph-3-#m-4-carbonsäure, ' ' i 7" (1,2, ^-OXÄdiaiol-S-yJ. )-propionainino-3- (2~methyl-l,3,4-
7-(4-Pyridyl)-aoettmlno-3-(!-
209812/170$
BAD ORIGINAL
7-Piaolinamino-3- (2-inQthyl-l,3#4-thlsdiazol-5-ylthlo)-.
5-ylthio)»m«thyloeph-3-eia-4-oarbonBtture, 7«Niootinainino-3-(l-inethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-«ethari eeph~3~·»-*- carbonsäuren,
7-(3-Chlorisoniotorinafflino)-3-(a-
7- (2-PyrimidinyX )-aceteinino-3- (a-
7- (ö-Nitro-iß-benzothiazoXyX)-carbonamide-^- (1-methyl-
XH-te tra soX-5-yXthio )-metbyXceph-3-ein-4-carbonsäure *
7-(5-Nitro-l-btnziffiidazolyl)-acetaralno-3-(2-ro«thyl-
X »3»*r thiadiasoXTS-yXthio )-methyXceph-3-em-*i-c«rboneS«re,
7- (2-BenzoxazpXyX )-acetamino-3- (2-BetnyX-X«3#4-dxadi«zol- 5-3rXthio)«-methyXceph-3-eia-4-carbonsäure,. .
7-(α, a-DiinethyX-XH-bensotriazoX-X-yX )-carbonaiaido-3·
(I-methyX--XH-tetrazol-5-y3.thio)-m«thyXceph-3-eni-4- I
oarbonslure» . .· . . ·
. * Xn Im weiMntlichen der gXeichen Weise wie oben und in den Beispielen erläutert, können aüoh die Verbindungen der ΪΌηηβΙ I ait den folgenden 3-^ruoeki- . . tui«rt-Thio»ethyl )-Oruppen hergestellt werdl^ ; s
IraidaaoX-2-yXthiomethyX, e-TriaxoX-3-yIthicMietnyi,
·■'■·■ ■ ·■·.■ ■■■■·. "
S-NethyX-s«triazoX-3-ylthioaetnyl« IH-1,2,
5-yXthioraethyl, ^- 5-ylthlcwsethyl, A thioraethyl, 4-Phenyl-4H-l,2,4-trlazol-3-yXthios:«thyl, lH-Tetrasol-5-ylthlottethyl, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yltfaioraethyl, l-Aethyl-lH-tetrazol-5-ylthlomethyl, 1-n-Propyl-IH-tetrazol-5-ylthioaethyl, 1-Phenyl-IH-tetrt*ol-5-ylthioeethyl, 1-p-Chlorphenyl-lH-tetrazol-5-ylthioniethyl, 2-Thiizolylthiomethyl, 4-(2wThl«nyl)-2-thiaaolylthiomethyl, 4,5-Dimethy1-2-thiazolylthiomethyl/1,3,^-Thladiazol-S-ylthiomöthyl, 2-:.jthyll,3,Vthiadiazol-5-ylthiomethyl, 2-Aethy 1-1,3,^-1hiadiazol-5-ylthlomethylj 2-n-Propyl-l*3,4-thladiazol-5-ylthiomethyl, 2-l8opropyl-l>3i4-thiadlazol-5-yl'-thioraethyl, 5-Thi*triaxolylthiomethyl, 5-Oxezolylthiomathy 1, 4-Methyl-5-oxajsolylthiomethyl, 2-Oxazolylthioeethyl, ^,^-Dlphenyl-a-dxasolylthiomothyl, 3-Methyl- 5-iaoxazolylthiomethyl* l,2,4-0xadiazol-5«ylthiiMi!ethyl·
5-Methyi-i,3,ft-o3£adiazol-2-ylth£omethyl, 5-Phenyl-1,3,4-
. ■
cxaiSiazol-5-ylthiomethyl,
sol-2-ylthioiaefchyl, 2-(2-
thlöiaethyl, S-BenxiwldazolylthlOMcthyl, 5~Chlor-8-b«ns lmldasolylthioMthyl, 2-BensoxaxolylthlomethyX« 5-Hitro-
v-TrlaiöXo«{4»5-b]-pyrid-6-ylthlon«thyX« Purio-8-ylthlo-
BAD ORIGINAL 209812/iTCS
methyl, Purin-6-yithioniethyl, 8-Chlor~2-methylpurin-6-ylthiomethyl und dergleichen. . .
G&mäss den obigen Beispielen können auoh dit Verbindungen der Formel I Bit den folgenden 7-Aoylaminogruppen hergestellt Herden;
2-Thienyl-(thio)-carbonaraido, 5-Chlor-2-thienyl-(thio)-oarbon&mido. 2*Inidazolyl>(thio)~oarbonMtido. 3-Triasol-3-yl~(thio)«earbonfimido, lH-l,2,4-Triasol~5-yl~(thto)-oarbonaraido, cerbonamido,
2- Thia zoly 1- (thio)- oarbonainido, 1,3 * ^-Thiadiazol- 5-yi-(thio)-oarbonfimido» 2-Msthy1-1,3,4-thiadiazol-5-y1-(thio)-carbonamide, 2-Aethy1-1,3,Vthifidi*sol»5-yl-{thio}-oarbonamido9 2-Oxazolyl-(thio)-carbonamido, l,5,^-Oxaßiazoi-2-yl-(thie)-carbonamide, 2-Benzothit2olyl (thic)-carbonamide· 2-Bensimldazolyl-(thio)-oarbonsmidop 5-Chlor-2-b£>ns;oxasolyl>(thio)-carbonamldo, 3-Pyridyl-(thio}- oarbonsfflido * 4-Pyridyl- {thio )-corbcnaaiiöo, 4-Pyrimidinyl- {thio )-carbonainidoJ1 v-Triasolo- lkt5±h]-pyrid-6-yl- (thio)-carbonamide, 2-Thienyl-(thio)-aoet-. amino, 5-Chlor-2-thienyl- (thio )»acetasiineil 2-
- (thio}-acetamino, XE-!,ε,^ΤτΙεζοΙ-Γ?"?!- (thio)-
209812/1709
3-Methyl- 1-phanyX- IK-1 s 2 ah- fcriazol-5-yl- ( thio )-acetß!2lno, ^-Bimethyl-^H-l^S^-triazol^-yl- (thloj-asetamino, ^-Phenyl- hll-1,2,4- tpiezol-3-yl- (thio )-acetawiDo» lH-Tetrazol°5-yI- (thio)-acateminOi a-Methyl-lH-tetrezol-5-yl-(thlo J-acataaainOi I-Msfchyl-lH-tetrazol-S-yl- (thlo )« acetamino» a-Aethyl-IH-fcet^azol-5-yI-(thio)«acetemlno, l-Aethyl-lH-fcetrasol-5-Γΐ-(thlo)-acetamlnofl 1-n-PropyllH-tetz»£sol-5-yl-(thio )-ac&tamIcop 1- Phenyl- IH- te fcrazol-5~yl-(thlQ)-aoetanrinof l-p-Chlojpphsoyl-lH-tetrszol-S-yl-(thio)-acetc.n:izio9 2-Thlazolyl- (thlo )-aaetamlno, ^,S-DltRSthyl-S-thlczolyl-ithioJ-acetemino, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-(thloJ-acetamlno, 2-M®thyl-l#3,4-thiadiazol-5-yl-(thio5-aoetcmino, a»2-Dimethyl-l,3,^tftla<ltaiäoI-5-yi-(thio)-acetas>lno, a-Aethyl-S-methyl-l^^^-thiadiazol-5-yl-(thio)-aoet*iaino, 2-Aethyl-l,3,4-thtadiazol-5-yl-(thio)-aoetamii^o# 2-n-Propyl-l,3,4->thiadiazol-5-yl-(thio)-acetemino, 2-Isopro5iyl-l,3,4-'whiaäi*zol-5-»yl-(thio )-aeetamino« 5-Thifatrlazolyl- (thlo )-acetaaino, 4-Methy 1-5-oxÄZOlyl-(thlo)-acetamlno, 2-Oxaeblyl·(thio)-acetairdno, 4f5-DiphenyX-2«o3cazolyl-(thlo)-aoetaiaino/
- (thio )-aoetataino# 1«2# -1,3,
-S-yl-(thio)
BAD
209812/1T0S B
aeetamlno, 2-Pyridyl-(thio )-aöetaralnQ, 3-Hethyl-4-pyridyl- (thio)-ac et amino, 2-Pyrimidinyl- {[thio )-ac*tr amino« 5-Methyl-2-py£iraidinyl-(thio)-aeefcaraino, 2-Benzothlftzolyl-(thio)-aoetemIno, 5~Chlor-2-benzo~ thiazolyl->(thio)-aoetamino« 2-Bonzinidassolyl*(thio)-acetamino, 5-Nifcro-2-benzimidazuXyl-(thlo)-aceJ;araino,
(thio)-acetamino, 5-Nitro-2-benaoxÄ2olyl-(thio)-aoet- m
amino, lH-Benzotrlazol-1-ylacetamino, 5-(2-PurylJ-IH-tetrazol-l-yl-(thio)-aoetamino, 5-(3-Methyl-5-lsoxazolyl)-lH-tetrazol-1-yl-(thio)-acefcnmino, 2-Thienyl-(thio)-propionanino, 2-Iraidazolyl-(thio)-prop5.onaiaizio, :
e-Triazol-3-yl-(thio)-propionamino, ^H-1,2,^-Triazel-3-yl-(thio}-propionaraino> lH-Tetrazol-5-yl-(thio)-propionamiiio, 1-Methyl- IH- tetrazol-5-yl- (thio)- proplorvamino« 5-Methyl-lH-tetrazol-l-yl-(t;hio)-propionfiinino, 2-Thiazolyl-(thio)-propionamino, 3-Methy1-1*2,4-thia- <3iazol-5-yl-(thioJ-propionamino> 5-Phenyl«?!,3Λ4~&ι1&-
diasol-2-yl-^^(thio)-propionaminot adiazol-2-yl-(thioJ-propionamino, 5-Thiatriasolyl-(fchio)-propionamino, 2-Oxazolyl-(thio)-propionamlno, l^,^Qr,&- dlazol-2-yl-(thio)-propionamino, 5-M*thyl-1,3,4-oxadiazole 2-yl-(thio)-propionamino, 2-Benzoxazolyl-(thio)-propioaamino, 5-Nitro-2-ben2oxazolyl-(thio)-propion»jnino# 2-Ben2i»ldaEolyl-(thlo)~propionamino, 2-Benzothlasolyl-
209812/1709
(thio)-propionaaino, IH-Benzotriazol-l-ylproplonamino« 2-Pyridyl- (tbio )-propionamino, ct~Aethy 1-4-pyridyl-(thlo)-propionanl2p, 4-Pyridyl-( fchio )-propioaanjino, S-Pyriraidinyl-^thioJ-propionaialno, 4-Pyrlmldinyl-(thio)-propioEMiino, 2-Thtenyl-(thio)-butyraminoJ S-Chlor-2-thienyl« (thio )-butyraaino, 2-Inidarolyl- <thio)-butyrÄraS.no, butyramino, 4H-lt2 lH-Tetrazol-5-yl-(thlo)-butyramino, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl- (thio)-butyramino, 5-Methyl-Ιίί-t·travel-1-yl-(thio)-butyramlno, 2rThiazolyl-(thlo)-butyraiaino, 1,3,4-Thiadiczol-2-yl- (thlo)-butyramino, 5-Methyl-l,34^i-thiadiazol-2-yl- (thio)-butyramino, 2-Oxasolyl-. (thlo )-butyramino, 3·· Phenyl^ 1*2, 4«oxadiazol-5-yl- (thlo )-butyramino , l»3,4-Oxadlazol-2-yl-(thlo)«butyraninof 5-Methyl-1,3»2^ oxadi*2ol-2-yl-(thio)-butyramino, 2-Pyridyl-(thio)-butyramino, 4-Pyridyl« (thlo )-butyramino, 2-Pyrlmlair^rl-(thlo)-butyramino, 2-Benzothiazolyl- (thioJ-7-Methyl-2-b8nzoxazolyl-(thio)-butyraraino, b«nzoxftzolyl* (thlo )-butyr*mino, 2-Benzimidazolyl- (thio )-butyraeino, 6-Nitrp-2-b«nxUr.ida2olyl- (thlo )-butyramino und dergleichen.
.BAD ORIGINAL
203812/1709

Claims (1)

  1. Pate η tan sprue he
    1.) Verbindungen der Formelϊ
    R1-CONH-GH-GH
    1
    worin R eine Gruppe der Formel:
    R5-(Alk)m- oder R5-S-(Alk)m-
    wobei Έ? Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, , Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, lyridyl·, Pyrimidinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotriazolyl, m die Zahl 0 oder 1 und Alk unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen bedeuten,
    und R Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Benzimidazolyl, Beraoxazolyl, Triazolopyridy.l oder Purii bedeuten,
    und pharmazeutisch verwendbare Salze derselben»
    2«) 7-(2-
    methylceph-5-em»*s--°earboiissar@ -und pharafeseutiseM re Salze davon genäß Anspruch 1»
    209812/1109
    3.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(2-methyl-1,3,4-thiädiazol-
    5-ylthio)methylceph-3-em-4-carl)onsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.
    4.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(2-äthyl-1,3,4-thiadiazol-5~ ylthio)methylceph-3-em-4- carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.
    5.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio) methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.
    6.) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(1-äthyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.
    7«) 7-(2-Thienyl)acetamino-3-(1-i8opropyl-1HÄtetrazol-5-
    ylthio)methylceph~3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch ' verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1«
    8.) 7-(iH-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methylceph-3-em-4carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1.
    9.) 7-OH-Tetrazol-1-yl)-acetamino~3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5rylthio)methyl-ceph-3-em-4--carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruchi 209812/1709
    ■1ο-.) 7-CH-a?retrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-äthyl-1,3,zl-thiadiazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch.1.
    11.) 7-r(1H-Q?etrazol-1-yl)-acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yltÜo)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendebare Salze davon gemäß Anspruch 1.
    ■■"■■ ■'..■■ .-..■■■ ■'
    12.) 7-(1H-Tetrazol-5-yl)-acetamino-3-(1-äthyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methylcepb,-3-eni-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare 'Balze davon gemäß Anspruch1·
    13.) 7-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)acetamino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)methylceph-3-em-4-carbonsäure und pharmazeutisch verwendbare Salze davon gemäß Anspruch 1,
    Pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen d der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff.
    «=·. 66 209812/1709
    '15·) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelt
    O-
    COOH
    worin R eine Gruppe der. Formelt
    R3-(Alk)m- oder R^-S-(Alk)m-
    wobai R* Thienyl, Diazolyl, Triazolyl, TetrazoIyI, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Osadiazolyl, Pyridyl, Pyriraidlnyl, Benzothiazolyl, Benzimldazolyl, Benzoxazolyl oder Benzotrlazolyl, m die Zahl 0 oder 1 und Alk unverzweigtes oder ver-
    2 zweigtee Alkylen bedeuten, und R Dlazolyl, Triazolyl«
    Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, öxazolyl, Oxadiazolyl, BenzlmidazoIyI, Benzoxazolyl, Trlazolopyridyl oder Purinyl bedeuten, oder der pharmazeutiseh verwendbaren Salze derselben, dadurch , dass man eine Verbindung der Formel:
    209812/1709
    CH-CH
    N C
    R-NH-CH-CH CH« II
    CO-I
    COOH
    Jl .
    worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel*
    X-AIk-CO-, R^(AIk)1n-CO- oder R5-S~ (AIk)1n-CO-
    wobei X Halogen darstellt, und R-* Acetoxy oder eine Grup-
    2 h
    pe der Formel R -3- bedeuten, wobei R von Wasserstoff
    e Jl
    verschieden ist, wenn R^ Acetoxy darstellt, und R * Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel X-AXk-COdarstellt, wenn R** eine Gruppe der Formel R-S- bedeutet, oder ein Salz derselben mit einem ThIoI der Formeis
    RS-SH oder R3-SH III
    oder einem Metallsalz derselben oder mit einer Säure der Formeis
    R1-COOH
    oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.
    209812/1709
    16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet« dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.
    17.) Verfahren nach Ansprüchen I5 - 16 4
    dadurch gekennzeichnet« dass man eine Verbindung der Formel Π, worin R* Acefcoxy darstellt« mit einem Thiol der Formal III oder einem Metallsalz desselben umsetzt.
    18.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 16 ,
    dadurch gekennzeichnet« dass man eine ¥er-
    ä
    bindung der Formel ΙΪ« worin R Wasserstoff darstellt,, mit einer Säure der Formel IV oder einem fähigen Derivat derselben umsetzt.
    19·) Verfahren nach Ansprüchen I5 - 16,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Yer~
    bindung der Formel IIX, worin R eine Gruppe der Forms.!
    c ρ
    »X-AIk-CO- und R3 eine Gruppe der Formal R-S- darstellen, mit einem Thiol der Formel III oder einem Metallsalz desselben umsetzt.
    2o.) Verfahren nach Ansprüchen~15 - 17» dadurch gekennzeichnet« dass man 2 Mol eines Thiols der Formel III oder eines Metallsalzes desselben mit 1 Mol einer Verbindung der Ferse! II, worin R eine Gruppe der Formel X-AIk-CO- und R* Äcefco^y darstellen, umsetzt.
    BAD ORtGINAL ,209812/1709
    21·) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetaraino-3-(l,3,4-thladiazol-5-ylthio)-methylceph-3-era-4-carbonsäure' oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben« dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-ThienyI)-acetaminooephalosporansäure oder ein Salz derselben mit
    ι t-
    1«3,^Thiadiazoles-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt. M
    22.) Verfahren nach Ansprüchen 15 - 1? zur Herstellung von 7i-(2-Thienyl)-acetamino-3-(2-methyl-l,3»^- thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienyl)-acet/-aminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit
    oder 2-Methyl-l93,4->thiadlazol-5;-thiol/einem Metallsalz
    desselben umsetzt.
    .25«) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(2-Sthyl-lJ3,4- " t hladiazol- 5-yl thio J-inetlsylöeph-'J3· ©s oder einem' pharmazeutisch verwendbaren OaIs dadurch gekennzeichnet, dass msa T"»(
    2«Aethyl-lf3f4-thiadla£ol-5-thiul oder eine* desselben umsetzt. . .
    24.) Verfahren nach Ansprüchen15~17
    209812/1709
    stellung von 7-(2-Thienyl )-aoetamino-3-( l«methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-raethyloeph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz: derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienyl )-acetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-MethyllH-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt· '
    25.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(l»äthyl-IH-tetrazol~5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-carbons£ure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienyl)~aoetamino« cephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-AethyllH-tetrazol-5-thiol oder einen Metallsalz desselben umsetzt*
    26.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)-acetamino-3-(1-isopropyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylöeph-3-em-4-carbonsäure
    evr sandbar en Salz derselben,
    ϊ~ (2-Thienyl )-acet- ?? oder ein Sslss derselben mit
    l oder einem Metallsalz
    27c) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zw Hervoa T-(XH-TWfcriBOl-l»yl)«*cetÄraino-3-(1,3,4-thia-
    BAD ORIGINAL
    209812/1709
    diazol-2-ylthio)-methylcephr-3-era-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet« daae man 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetaminocephalosporans&ure oder ein Salz derselben mit l#5,4-Thladiazol-2-thiol oder einem Hetallsalz desselben umsetzt. .
    ' 28.) Verfahren nach Ansprüchen 15-"17 zur Herstellung von 7~(lH-Tetrazol-1-yl)-acetamino-3-(2-methyl-1 »3 »^-thiadiazol-5-ylthio )-methylceph-3-em-'^-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, daduroh gekennzeichnet» dass man 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-aoetaminooephalosporansgure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-l,3,i*-thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.
    29.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 zur Herstellung von 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetamino-3'!=(2-'äthyl-
    saure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz der- f selben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7~(IH-Tetrazoll-yl)~acetaminocephalosporansäure oder ©in Salz derselben mit 2-Aethyl-l,3,4-thiadiazol-5-fchiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.
    3o.) Verfabxen nach Ansprüchen 1-5-17 % zw> Herstellung von 7»ClH-Tetrassol-l-yl)-acetasiinö«3e:>(l'!Q^®^FllH-tetrazol-5-yltlilo5-a!ethylceph-3-@R!-%°ßarb02isEur>e oder1
    2 09812/1709 ΒΛΟ
    einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-aoetamlnoeephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol oder einem Metall« salz desselben umsetzt.
    31.) Verfahren nach Ansprüchen 15-1? zur Herstellung von 7-(lH-Tetrazol-5-yl)-acetamino-3-(1-äthyl-
    IH-tetrazol-5-ylthio)~methylceph-3~em-4-carbonsäure
    '
    m oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(lH-Tetrazol-5-yl)-aoetamlnooephalosporansäure oder ein Salz derselben mit l-Aethyl-lH-tetrazol-5-thlol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.
    32.) Verfahren nach Ansprüchen 15-17 und/oder 2o zur Herstellung von 7-(2-Methyl-l,3,4-oxadiazol~5-ylthio)-aoetaraino-3- (2-methyl-l,3,4-oxadlazol-5*-ylthio )-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Bromacetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl-l,3,4-oxadlazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt; 33.) Verfahren nach Ansprüchen 15-1? und/oder 2o zur Herstellung von 7-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-acetamino-3"(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthlo)-methylceph-3-era-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren
    BAD ORIGINAL 209812/1709
    Salz derselben« dadurch gekennzeichnet, dass man 7~Bromaeetaminooephalo8poransäure oder ein Salz derselben mit 7-Mefchyl··m-tetrazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.
    34·.) Verfahren nach Ansprüchen 15-1-7 und/oder 2o zur Herstellung von 7-(2-Methy1-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-acetamino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyloeph-3~em-4-carbonsäure oder einem pharmazeu- ((
    tisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet» dass man T-Broraacetaminocephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 2-Methyl~l,3j,4»thiadlazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.
    35*) Verfahren nach Ansprüchen 15-^7 und/oder 2o zur Herstellung von 7-(l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio)-acötamino-3-(l»5»4«thiadiazol-2-ylthio)-methylceph-3-era-4-oarbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Broma'oetaminooephalosporansäure oder ein Salz derselben mit 1,3,4-Thiadiazol»2~thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt.
    36») Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 19 zur Herstellung von 7-(l,3,4-Thiifiäiazol« 3- (l-methyl-lH-tetrazoi-5-ylthio ) carbonsäure oder einem ph&vm&mntimh Salz dareeltwin, dadurch
    ITOS
    -· 74 -
    7-Bromaoetamlno~3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-J-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit l#3,4-ThiadlezoX-2-thlol oder einem Metallsalz desselben umsetzt. ·
    37.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 19 zur Herstellung von 7-(2-Mefchyl-l,3,4-thiadiazole5-ylthlo)-acetaraino-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-oarbone8ure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Bromacetaraino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylseph-3-era-4-carbonsäure oder Salz derselben mit 2-Methyll,3*4-thiadiazol-5-thiol oder einem Metallsalz desselben umsetzt·
    38.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)~acetamino-3-(2*methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyloeph-3-era-4-carbonsäure oder einen pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amllno-3-(2-methyl-li3,4-thiadiazol-5-ylthlo)-raethylöeph-3-em-4-earbonßäure oder ein Salz derselben mit Thiophen-2-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt. 39.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(i?-?hienyl)-ao©t;ami]!io-3-(l,3,4-thiadiazoli«^ifehi^)»i!ii*hyleeph*3*eB?-4«carbonsäure oder einem phar-■f>-,:-+--^ ~-i.^>\ rmw%*triat»&w®n Salz derselben, dadurch gekenn-
    BAD ORIGINAL
    zeiohnet, dass man 7-Amino~3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyioeph-3~em-»4-earbonsäure oder ein Salz derselben mit Thlophen-2-eseigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.
    4o.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7- (2-Thienyl)-ace taminc~3-(l-rae thyl- IH-tetrazol-5-ylthlo)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-3-(l-methyl-lH- % tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-earbon8äure oder ein Salz derselben mit Thlophen-2-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt. 41.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7» (IH-Te trazol-l-yl)-ace tamino-3-(2-me thy 1-1 »3»^oxadiazol-5-ylthio )-methylceph-3-em->4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet« dass man 7-Araino-3-(2-methyll,3,4-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-.oarbonaäure μ oder ein Salz derselben mit IH-Tetrazol-l-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.
    42.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(5-Chlor-2-thienyl)-acetamino-3-(2-methyl-
    oder einem pharmazeutisch verwendbaren B&lz derselben, dadurch gekennzei@hn@t, dass ma» 7-Amin©»3-(2«mefehyl-
    209812/1709
    oder ein Salz derselben mit 5-Chlorthiophen-2~essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt. 43.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von T-CS-n-Propyl-lH-tetrazol-l-ylJ-acetamino-3-(2-methyl-l,3,4-fchiadiazol-5-ylthio)-methyloeph-3-em-4-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-3-(2-methyl-l,3#4-thiadiazol-5-ylthio)-raethyleeph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit 5-n-Propyl~lH-tetrazol-!-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt«
    44.) Verfahren nach Ansprüchen 15,16 und/oder 18 zur Herstellung von 7-(lK-Benzotriazol-l»yl)»acetamino-3-(2~raethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-oarbonsäure oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz derselben« dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-3~ (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure oder einem Salz derselben mit IH-Benzotriazoll-essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dersel° ben umsetzt.
    209812/1709
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2461478A1 (de) * 1973-12-25 1976-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Neue 7-(thiazolin-4-yl-acetamido)- cephalosporinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2461478A1 (de) * 1973-12-25 1976-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Neue 7-(thiazolin-4-yl-acetamido)- cephalosporinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel

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