DE2742726A1 - Triazol- und thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verfahren zur herstellung von 7-acylamino-3- (sulfomethylthiadiazolylthiomethyl)- oder -(sulfomethyltriazolylthiomethyl)- 3-cephem-4-carbonsaeuren und ihre verwendung - Google Patents
Triazol- und thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verfahren zur herstellung von 7-acylamino-3- (sulfomethylthiadiazolylthiomethyl)- oder -(sulfomethyltriazolylthiomethyl)- 3-cephem-4-carbonsaeuren und ihre verwendungInfo
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Description
u.Z.: M 333
Case: Berges case 29-30-a
SMITHKLINE CORPORATION
PHILADELPHIA, Pa., V.St.A.
10
PHILADELPHIA, Pa., V.St.A.
10
n Triazol- und Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Her-Stellung,
Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-(sulfomethylthiadiazolylthiomethyl)-
oder -(sulfomsthyltriazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren
und ihre Verwendung "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen neuen Cephalosporinderivate weisen in
der 3-Stellung einen sulfoalkylsubstituierten Triazol- oder Thiadiazolrest auf.
Bevorzugte erfindungsgeraäße Cephalosporinderivate haben
die allgemeine Formel III
AcHN-? f η- N ν
. I I Ii
in der der Rest Ac einen, bei bekannten Cephalosporinen in 7-Stellung befindlichen Acylrest darstellt, unter Aus-
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Schluß derjenigen Acylreste, die einen gegebenenfalls substituierten
Thiazol- oder Thiazolinrest enthalten, und in der
der Rest R die Gruppe -S- oder -N- darstellt.
H
5
5
Spezielle Beispiele für bevorzugte Acylreste sind die Reste mit der allgemeinen Formel
λ-
OO P
Il Il Il
X-CH-C- , Y-CH2-C- oder Z-.
in der X eine Thienyl- oder Furylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Hydroxymethyl-, Formamido-
oder Ureidogruppe substituierte Fhenylgruppe bedeutet,
der Rest A eine -NH2, -OH, -COOH, -SO^H-Gruppe, eine Formyloxy-
oder, bei Abwesenheit eines α-C-Wasserstoffatoms, eine
Methoxyiminogruppe bedeutet, der Rest Y eine Cyan-, Sydnon-, Pyridon-, Thienyl-, Aminomethylphenyl-, Phenyl- oder Tetra-
zolylgruppe darstellt, der Rest Z eine Methyl-, Trifluormethyl-,
Trifluoräthyl-, Pyridyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet, und m den Wert 0, 1 oder 2 hat.
Besonders bevorzugte spezielle Beispiele für den 7-Acylaminorest
in den erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel III sind die
α-Hydroxyphenylcetamido-, α-Aminophenylacetamido-,
a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido-, Trifluormethylthioacet-
3Q amido-, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido-,
2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido-, Cyanacetamido-,
a-Carboxythienylacetamido-, α-CarDoxyphenylacetamido-,
a-Sulfophenylacetamido-, Methylsulfonylacetamido-, Cyanmethylthioacetamido-, 3-Sydnonacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-,
2-Thienylacetamido-, syn-2-Methoxyimino-2-a-
furylacetamido-, 4-Pyridylthioacetamido\ o-Aminomethylphenylacetamido
gruppe.
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Weitere bevorzugt eingesetzte 7-Acylarainoreste sowie N-Acylierungsverfahren
sind in "Cephalosporins and Penicillins", E.κ. Flynn, Academic Press, 1972, beschrieben.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III kann die Carboxylgruppe in 4-Stellung in an sich bekannter
Weise verestert werden. Spezielle Beispiele für hierfür geeignete Ester sind einfache Alkyl- und Arylester sowie
Ester, die sich unter physiologischen Bedingungen leicht in die entsprechende Säure umwandeln lassen, beispielsweise Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-,
Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl-
oder Thienylglycyloxymethylester. Sofern in den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel III
der Rest A eine COOH-Gruppe darstellt, kann diese in ähnlieher
V/eise verestert werden. Alle diese Esterderivate werden -erf inuungsgemäß beansprucht.
Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel III, die sich, wie
vorstehend beschrieben, leicht in die entsprechende Säure zurückverwandeln lassen, weiterhin Derivate , wie Ester oder
Äther von Carboxy- oder Hydroxy-Funktionen, Amidderivate an einer Aminogruppe, beispielsweise in der 7-Glycylaminogruppe,
wie die Furyl-, Pyranyl-, Oxolanyl- oder Oxiranyl-Carbonylamide,
sowie Solvate, wie Hydrate, Glykolate oder Alkoholate.
Spezielle Beispiele für derartige Verbindungen sind die Alkalimetallsalze,
wie die Natrium- oder Kaliumsalze, die beispielsweise durch Umsetzung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat
hergestellt werden, Ammoniumsalze, oder organische Aminsalze, wie die durch Umsetzung mit Procain oder Dibenzyläthylendiamin
hergestellten Salze.
Die Herstellung weiterer bekannter Modifikationen der erfin dungsgemäßen
Cephalosporine können mit Hilfe bekannter synthetischer Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise
durch Einführung einer oc-Methoxygruppe in Stellung 7, vorzugsweise
in der nachstehend unter IV beschriebenen 7-Amino-
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L J
cephalosporansäure-Reaktionsstufe, vor der N-Acylierung.
Ebenso können optische Isomeren auftreten, beispielsweise bei Mandeloyl- oder Phenylglycyl-Substitution in Stellung 7. Die
D-Formen dieser speziellen Unterart der erfindungsgemäßen
Verbindungen werden bevorzugt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate erfolgt durch Ersatz der Acetoxygruppe einer 7-AcylamiiK>acetoxymethylcephalospora«-
der allgemeinen Formel II durch ein Triazol- oder Thiadiazolderivat der allgemeinen Formel I,
wie 3-Sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-thiol oder 5-Sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol.
Eine ähnliche Substitutionsreaktion mit dem vorstehend genannten Thiol erfolgt durch Umsetzung
mit 7-Aminocephalosporansäure, wobei 7-Amino-(3-sulfomethyl-heterocyclo-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
IV erhalten wird, die anschließend in an sich bekannter Weise, wie vorstehend beschrieben, N-acyliert werden kann.
In den vorstehenden Verfahren können geeignete bekannte Schutzgruppen
verwendet werden. Zur Verwendung von Amino-, Carboxy-, SuIfο- oder Hydroxyl-Schutzgruppen vgl.: "Protective Groups in
Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Plenum Press, I973t
Kapitel 2 und 3.
Beispielsweise können die tert.-Butyl-Schutzgruppe (für die
-COOH-Gruppe) oder die tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe (für die Aminogruppe) leicht durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure
abgespalten werden.
Die Herstellung der Triazolderivate der allgemeinen Formel J1
in der der Rest R eine -N-Gruppe darstellt, er-
H
folgt auf die Weise, daß man Chloressigsäureäthylester mit
folgt auf die Weise, daß man Chloressigsäureäthylester mit
einem Alkalimetallsulfit zur Umsetzung bringt, das entstande-
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INSPECTED (KiTaSW.!
ne Alkaliäthoxycarbonylmethansulfonat mit Hydrazin zum entsprechenden
Hydrazinoderivat umsetzt, dieses zur Ringschlußreaktion mit dem Anhydrosulfid der Dithiocarbaminsäure umsetzt,
die entstandene Ringverbindung zunächst mit einem stark sauren Ionenaustauscher behandelt und anschließend lyophilisiert
und die entstandene freie Säure gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkalimetallmethanolat in Methanol in
ein Alkalimetallsalz überführt.
Die Herstellung der Thiadiazolderivate der allgemeinen Formel I,
in der der Rest
R die Gruppe -S- darstellt, erfolgt dadurch, daß man p-Methoxybenzylchlorid
mit einem Alkalidithiocarbazat zur Umsetzung bringt, das entstandene Dithiocarbazat zur Ringschlußreaktion
mit Qiloracetylchlorid versetzt, die entstandene Ringverbindung
mit einem Alkalimetallsulfit umsetzt, das entstandene 2,5-substituierte Thiadiazol mit.QuecksiLberacetat und anschließend
mit Schwefelwasserstoff versetzt, die entstandene Verbindung zur Herstellung der freien Säure zunächst mit
einem stark sauren Ionenaustauscher behandelt und anschließend das Wasser abdestilliert und die entstandene freie Säure gegebenenfalls
durch Umsetzung mit einem Alkalimetallmethanolat in Methanol in ein Alkalimetallsalz überführt.
Die Triazol- und'Thiadiazolderivate der
allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate dar.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate sind wertvolle Arzneistoffe
mit antibakterieller Wirksamkeit gegen grampositive und gram-negative Bakterien. Die minimalen Hemmkonzentrationen
(MHK) betragen in vitro 0,4 bis 200 ^ig/ml. Die MKK-Werte für 7-D-(-)-Mandel-
amido-3-(3-sulfomethyl-1, 2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-ce.phem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz-Dihydrat
(Verbindung A),
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L -J
7-D-Mandelamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriximsalz-Tetrahydrat
(Verbindung B) sowie für eine bekannte Vergleichsverbindung sind in der Tabelle zusammegefaßt.
Testkeim
MHK,
S. aureus HH 127
S. aureus SK 23390
S. aureus villaluz SK 70390 >200 Strep, faecalis HH 34358
E. coli SK 12140 E. coli HH 33779 Kleb, pneumo. SK 4200
Kleb, pneumo. SK 1220 Salmonella ATCC 12176 Pseudo, aeru. HH 63
Serratia marc. ATCC 13880 Proteus morganii 179
Entero. aerog. ATCC 13048 Entero. cloacae HH 31254 Proteus mirabilis PN-444
| A | ii, | 6) | B | Cefazolin |
| 3/1 | 1,6 | 0I4 - | ||
| 3,1 | 0,4 | 0,2 | ||
| >200 | (0, | 6) | 200 | 200 (100) |
| 200 | 25 | 6,3 | ||
| 0,8 | 0,4 | 0,8 | ||
| 1,6 | 8) | 0,8 | 1,6 (0,8) | |
| 0,8 | (12 | 0,4 | M | |
| 0,4 | 0,4 | 0,4 (0,8) | ||
| 0,8 | • | 0,4 | 0,8 | |
| >200 | >200 | >200 | ||
| 25 | 25 | >200 | ||
| 25 | 1,6 | 200 | ||
| 3,1 | 1,6 | 1,6 | ||
| 1,6 | 0,4 | 0.8 | ||
| 0,8 | 0,4 | 3,1 | ||
30 Die ED^0-Werte der Verbindung A bei Mäusen gegen E. coli betragen
1,02 mg/kg (s.c.) und 26 mg/kg (p.o.). Gegen Kleb. pneumo. beträgt der Wert 1,02 mg/kg (s.c.)· Die entsprechenden
Vergleichswerte von Cephalexin gegen E. coli betragen 12,5 (s.c.) und 25 (p.o.).
35 Cephaloridin ergibt einen Vergleichswert von 6,25 (s.c.) gegen Kleb, pieumo.
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Die ED50-Werte bei Mäusen der Verbindung B betragen 0,3 und
0,39 mg/kg gegen E. coli sowie 0,78 und 0,62 mg/kg gegen Kleb, pneumo (s.c.) sowie 25 und 10 mg/kg gegen E. coli und
8,7 sowie 8,5 m^/kg gegen Kleb, pneumo. (p.o.)·
5
Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral, parenteral, intraperitoneal,
subcutan, intramuskulär oder intravenös. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung durch parenterale Injektion.
10
Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln
können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in
Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung und Verabreichung in der
gleichen Art wie bei den bekannten Cephalosporinderivaten, wie Cephazolin oder Cephalothin. Vorzugsweise enthält eine
Dosierungseinheit etwa 100 bis 500 mg Arzneistoff, bei einer
täglichen Verabfolgung von etwa 500 mg bis 6 g. 20
Im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Cephalosporinderivaten
ohne Sulfogruppe weisen die erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate in Form ihrer Natrium- oder Kaliumsalze
eine sehr gute Wasserlöslichkeit auf. 25
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 15,8 g (0,1 Mol) Kaliurasulfit in 10 ml Was-
Ein Gemisch von 15,8 g (0,1 Mol) Kaliurasulfit in 10 ml Was-
ser und 12,2 g (0,1 Mol) Chloressigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wird 4 Stunden gelinde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird
abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält Kaliumäthoxycarbonylmethansulfonat vom
F. 213 bis 218°C.
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Ein Gemisch von 17,3 g (0,84 Mol) des Methansulfonats in
840 ml Wasser mit 37,8 g (37,8 ml, 1,18 Mol) Hydrazin wird
16 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die entstandene Lösung solange eingeengt, bis der verbliebene
sirupartige Rückstand teilweise auskristallisiert. Der verbliebene Rückstand wird in 300 ml warmem Wasser gelöst, filtriert,
und das entstandene FiItrat wird mit Methanol versetzt. Beim Digerieren erhält man das kristalline Kaliumhydra-;
zinocarbonylmethansulfonat.
10
10
19,2 g (0,1 Mol) des entstandenen Hydrazide und 16,5 g (0,1 Mol) Dithiocarbaminsäure-anhydrosulfid mit Äthylcarbonat
werden in 250 ml eines 1:1 -Gemisches von Wasser und Äthanol eingebracht und das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 1Oprozentiger Natronlauge auf
einen pH-Wert von 10 bis 11 eingestellt und 1 Stunde auf
einem Dampfbad erhitzt.' Danach wird das entstandene Reaktionsgemisch 16 bis 18 Stunden abgekühlt und sodann
zur Trockene eingeengt- Der erhaltene Rückstand wird in
warmem Dimethylformamid aufgenommen. Die unlöslichen Bestandteile werden sodann abf iltrienL. Das Filtrat wird bis zum Verbleiben
eines öligen Rückstands eingeengt, der anschließend mit Methanol unter Bildung einer festen Verbindung versetzt
wird. Es wird noch eine weitere Nachfällung erhalten. Man erhält das Hydrat des Natriumsalzes von 5-Mercapto-1,2,4-triazol-3-methansulfonsäure
( 3-Sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-thiol)
vom F. 318,5 bis 319,5°C Durch Umsetzung des erhaltenen
Salzes in wäßriger Lösung mit einem stark sauren Ionenaustauscher und anschließendes Lyophilisieren erhält man die
freie Säure.
Die auf vorstehende Weise erhaltenen neuen Thiol-Zwischenprodukte
liegen hauptsächlich in der tautomeren Thiolform vor. Der Einfachheit halber wird in der vorliegenden Erfindung
stets der Ausdruck "Thiol" verwendet.
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1 - 13 -
Ein Gemisch von 2,21 g (0,01 Mol) des Viertelhydrates des vorstehend erhaltenen Natriumsalzes von 3-Sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-thiol
und 6,4 g (0,015 Mol) 7-D-(-)-Mandelamidocephalosporansäure
in 75 ml Wasser wird mit festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt.
Die entstandene Lösung wird 6 Stunden bei 67°C gerührt. Anschließend
wird das entstandene Gemisch mit Äthylacetat versetzt und mit 6 N Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,5
eingestellt. Danach wird die organische von der wäßrigen Phase getrennt. Die wäßrige Phase wird sodann erneut mit
Äthylacetat extrahiert, auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt und 16 bis 1 8 Stunden stehengelassen.
Danach wird der pH-Wert auf 1,8 eingestellt und die wäßrige Phase durch eine Ionenaustauschersäule geleitet. Die
Säule ist mit einem XAD-7 Harz, einem vernetztem Acrylesterpolymerisat
mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 80 Ä, gefüllt. Anschließend wird mit Wasser eluiert. Sämtliche
Eluate werden vereint und eingeengt. Der verbliebene sirupartige Rückstand wird anschließend in 75 ml Wasser aufgenommen
und lyophüisiert. Das verbliebene Lyophilisat wird sodann in 12,5 ml Methanol aufgenommen. Das entstandene Gemisch
wird filtriert. Das Filtrat wird anschließend auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und
mit Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird in Wasser gelöst und lyophüisiert.
Man erhält das Dihydrat des Dinatriumsalzes von 7-D-(-)~Mandelamido-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines lockeren, weißen Feststoffes.
CHN
ber,: 36,71 3,40 11,25
gef.: 36,89 3,83 11,32.
Beispiel 2
Eine Lösung von 14,6 g (0,1 Mol) Kaliumdithiocarbazat in
200 ml eines Gemisches von Äthanol und Wasser (1 : 1) wird tropfenweise mit einer Lösung von 15,6 g (0,1 Mol) p-Methoxybenzylchlorid
in 25 ml Äthanol versetzt. Anschließend wird
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das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in
einem Eisbad abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 16,4 g
p-Methoxybenzyldithiocarbazat vom F. 138,5 bis 1400C.
CHN ■'■■■*■
ber.: 47,34 5,30 12,27
gef.: 47,55 5,32 12,59-
Eine Lösung von 11,4 g des vorstehend erhaltenen Dithiocärfeazats
in 250 ml Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 6,15 g (0,055 Mol) Chloracetylchlorid in 50 ml wasserfreiem
Benzol versetzt. Das entstandene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nacheinander
mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird
abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Es verbleibt ein gelber ölartiger Rückstand, der bei Stehenlassen auskristallisiert.
Der erhaltene Feststoff wird durch 6tnalige Extraktion mit
jeweils 150 ml heißem Hexan gereinigt. Die Hexanextrakte werden vereinigt und eingeengt. Es verbleibt ein in Hexan löslicher
Rückstand, der aus einem Gemisch von MethylenchXorid und
Hexan kristallisiert. Man
erhält 9,15 g 2-(p-Methoxybenzylthio)-5-chlormethyl-1,3,4-thiadiazol
vom F. 60,5 bis 63,5°C
C H N ber.: 46,07 3,87 9,77 gef.: 46,33 4,04 9,78
Ein Gemisch von 13,0 g des vorstehend erhaltenen Chlormethylthiadiazols
in 250 ml Tetrahydrofuran und 5,73 g Natriumsulfit in 50 ml Wasser wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Zur Vervollständigung der Umsetzung wird das entstandene Reaktionsgemisch anschließend mit weiteren 2,86 g Natriumsulfit
in 100 ml Wasser versetzt und weitere 16 bis
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ORIGINAL INSPECTED
18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch
eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit
wird 275 ml warmem Wasser extrahiert.sodann /die Extraktionslösung
mit Diäthyläther extrahiert. Danach wird die wäßrige Phase auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen
erhält man 8,6 g des Natriumsalzes von 5-(p-Methoxybenzylthio)-1,3,^-thiadiazol-2-methansulfonsäure
in Form weißer Plättchen.
Eine Lösung von 11,6 g der vorstehend erhaltenen Thioverbindung
in einem Gemisch von 480 ml Methanol und 125 ml Wasser wird mit einer Lösung von 31,2 g (0,091 Mol) Quecksilberacetat
in 240 ml Wasser versetzt. Nach 90 Minuten wird das Gemisch bis zur völligen Schwarzfärbung mit Schwefelwasserstoff versetzt.
Anschließend wird das entstandene Reaktionsgemisch eingeengt
und der Rückstand mit Methanol versetzt. Danach wird der schwarze Reststoff abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der aus einem Gemisch
von Wasser und Propanol umkristallisiert wird.
Zusammen mit einer weiteren aus dem Filtrat erhaltenen Nachfällung
erhält man 5,18 g (68 %) 5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-methansulfonsäure
(5-Sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-
thiol) vom F. 2930C in Form des Natriumsalzes.
25
Man erhält die entsprechende freie Säure durch Hindurchlei-;
ten einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes durch eine mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz gefüllte Säule und
durch anschließendes Abdestillieren des Wassers. 30
Die Herstellung anderer Alkalimetallsalze aus der freien Säure, beispielsweise des Kaliumsalzes,erfolgt unter Verwendung
eines Gemisches von Kaliummethoxid und Methanol.
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~16~ 27A2726
Eine Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) des vorstehend erhaltenen
Thiolzwischenproduktes (in der Salzform) in 75 ml Wasser wird mit einer Lösung von 6,4 g (0,015 Mol) des Natriumsalzes von
7-D-Mandelamidocephalosporansäure versetzt. Das entstandene
Gemisch wird mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,7 eingestellt und 5 Stunden auf
68°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat versetzt und mit 6 N Schwefelsäure
auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Danach wird das entstandene
Gemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die verbliebene wäßrige Phase wird sodann durch eine mit einem
XAD-7 Harz (einem vernetzten! Acrylester-Polymerisat mit einem
durchschnittlichen Porendurchmesser von 80 X) gefüllte Säule
geleitet, die danach mit Wasser eluiert wird. Die Eluate werden vereinigt und eingeengt .Der erhaltene Rückstand wird in
einem Gemisch von Acetonitril und Wasser (80 : 20) aufgenommen und durch eine mit Cellulosepulver gefüllte Säule
geleitet. Die Eluate·werden vereinigt, bis auf den Wassergehalt
eingeengt und anschließend durch eine mit einem IR-120-HCP-Harz gefüllte Säule geleitet. Sodann wird die
erhaltene Lösung angesäuert und von einem pH-Wert von 2,0 mit 2prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von
6,5 eingestellt. Die erhaltene
Lösung wird filtriert und anschließend lyophilisiert. Man erhält das Tetrahydrat des Dinatriumsalzes von 7-/D-(-)-Mandelamido7-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Lösung wird filtriert und anschließend lyophilisiert. Man erhält das Tetrahydrat des Dinatriumsalzes von 7-/D-(-)-Mandelamido7-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
CHN ber.: 33,82 3,59 8,30
gef.: 34,08 3,44 8,14
Beispiel 3
Ein Gemisch von 5,22 g (10,0 mMol) 7-(D-ct-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure
und ein Überschuß (15,0 mMol) an 3-Sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-thiol
in 75 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 6,4 wird ■mit einer zum
L- 809813/0917
- 17 - ·
Erreichen des pH-Wertes von 6,4 ausreichenden Menge Natrium£>icarbonat versetzt. Das Gemisch wird anschließend
3 Stunden auf 7O°C erhitzt, danach abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert
und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt
und durch eine mit einem XAD-7 Harz gefüllte Säule geleitet. Anschließend wird zunächst mit Wasser und danach
mit Methanol eluiert. Die Eluate werden vereinigt und sodann eingeengt. Es hinterbleibt das tert.-Butoxyderivat der
Cephalosporinverbindung. Dieses Derivat wird sodann bei 250C mit 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml
1,3-Dimethoxybenzol versetzt und das entstandene Gemisch
2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur
Trockene eingeengt und der Rückstand mit Di-
äthyläther versetzt. Das ausgefällte Salz wird abgetrennt
und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer äquimolaren Menge Natriumbicarbonat versetzt. Anschließend
wird die Lösung lyophilisiert und mit Aceton digeriert. Man erhält die 7-(D-ct-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-caΓbonsäuΓe.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man aus den tert.-Butoxycarbonylderivaten der 7-DL-(a-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure
die entsprechende 7-DL-(a-Aminophenylacetamido)-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Ein Gemisch einer überschüssigen Menge (12,2 mMol) von
3-Sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-thiol, 32,5 mMol Natriumbicarbonat und 8,1 mMol 7-Trifluormethylthioacetamido-cephalosporansäure
in 50 ml Wasser wird 5 Stunden bei 700C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt,
durch eine mit einem XAD-2 Harz gefüllte Säule geleitet
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und mit Wasser sowie Methanol eluiert. Die
Eluate werden zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser gelöst und
lyophilisiert. Man erhält das Dinatriumsalz der 7-Trifluormethylthioacetamido-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthio-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben wird unter Verwendung
von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure anstelle der 7-Trifluormethylthioacetamido-cephalosporansäure
das 7-(2-Thienylacetamido)-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-A-carbonsäure-Dinatriumsalz
erhalten.
In den vorstehenden Beispielen 1, 3 oder 4 können anstelle
der dort eingesetzten 7-acylaminosubstituierten Cephalosporansäurederivate
stöchiometrische Mengen der vorstehend in der Beschreibung angegebenen verwendbaren 7-acylaminosubstituierten
Derivate eingesetzt werden.
Ein Gemisch von 5,22 g (10,0 mMol) 7-(D-cc-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure
und ' ein Überschuß (15,0 mMol) 5-Sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol
in 75 ml einer Phosphatpufferlösung van pH-Wert 6,4 wird / einer zum Erreichen des pü-Wertes von 6,4 ausreichenden Menge
an Natriumbicarbonat versetzt. Das entstandene Gemisch wird 3 Stunden auf 700C erhitzt, anschließend abgekühlt,
mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Danach wird die wäßrige Lösung
mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 einge- · stellt und durch eine mit XAD-7 Harz gefüllte Säule durchgeleitet.
Anschließend wird mit Wasser und sodann mit Methanol eluiert · Die Eluate werden vereinigt und eingeengt.
. Man erhält das Dinatriumsalz des tert.-Butoxycarbonylaminoderivates
der Cephalosporansäure. Die-
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ses Derivat wird anschließend mit 25 ml Trifluoressigsäure
und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol versetzt und 2 Stunden bei
25°C gerührt. Das entstandene Gemisch wird zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther versetzt
und das ausgefällte Salz abfiltriert. Das Salz wird in Wasser gelöst und mit einer äquimolaren Menge Natriumbicarbonat
versetzt. Die entstandene Lösung wird lyophilisiert und anschließend mit Aceton digeriert. Man erhält die
7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenyl-acetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3>4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man unter Verwendung des tert.-Butoxycarbonylaminoderivates der
7-DL-(a-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure die entsprechende
7-DL-(a-Aminophenylacetamido)-3-(5-sulfomethyl-
1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
j
Beispiel 6 Ein Gemisch von einem Überschuß (12,2 mMol) an 5-Sulfomethy1-1,3,4-thiadiazol-2-thiol,
32,5MoI Natriumbicarbonat
und 8,1 mMol 7-Trifluormethylthioacetamido-cephalosporansäure
in 50 ml Wasser wird 5 Stunden bei 700C gerührt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und durch eine mit XAD-2 Harz gefüllte Säule geleitet. Danach wird mit
Wasser und Methanol eluiert. Die H-uate werden vereinigt und zur
Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser gelöst und lyophilisiert. Man erhält
das Dinatriumsalz der 7-Trifluormethylthioacetamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol~2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man unter Verwendung von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
anstelle der 7-Trifluormethylthioacetamidocephalosporansäure
das Dinatriumsalz der 7-(2-Thienylacetamido)-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
r"
L 809813/0917 ^
Claims (12)
1.i Triazol-· und Thiadiazoläerivate der allgemeinen Formel I
Ν— Η (D
HS—Il Jl CH0SO^H
in der R die Gruppe -S- oder -N- darstellt, sowie deren Alka-
t limetallsalze. H
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Rest R eine -N-Gruppe darstellt, Chloressigsäureäthylester mit
η
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ORIGINAL INSPECTED
Γ Π
einem Alkalimetallsulfit zur Umsetzung bringt, das entstandene Alkaliäthoxycarbonylmethansulfonat mit Hydrazin
zum entsprechenden Hydrazinoderivat umsetzt, dieses zur Ringschlußreaktion mit dem Anhydrosulfid der Dithiocarbaminsäure
versetzt, die entstandene Ringverbindung zunächst mit einem stark sauren Ionenaustauscher versetzt und anschließend
lyophilisiert und die entstandene freie Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein
"Alkalimetallsalζ überführt, oder
10
10
b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen der Rest R die Gruppe -S- darstellt, p-Methoxybenzylchlorid mit einem
Alkalidithiocarbazat zur Umsetzung bringt, das entstandene Dithiocarbazat zur Ringschlußreaktion mit Chloracetyl-Chlorid
umsetzt, die entstandene Ringverbindung mit einem Alkalimetallsulfit umsetzt, das entstandene 2,5-substituierte
Thiadiazol mit Quecksilberacetat und anschließend mit Schwefelwasserstoff umsetzt, die entstandene Verbindung
zur Herstellung der freien Säure zunächst mit einem stark sauren Ionenaustauscher behandelt und anschließend
das Wasser abdestilliert und die entstandene freie Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein
Alkalimetallsalz überführt,
3. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-(sulfomethylthiadiazolylthiomethyl)-
oder -(sulfomethyltriazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren,
in denen der 7-Acylaminorest einen bei bekannten antibakteriell wirksamen Cephalosporinen
in 7-Stellung befindlichen und keinen Thiazolring aufweisenden
Acylaminorest darstellt·, und ihrer Ester, Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein erforderlichenfalls geeignet geschützte reaktive Zentren aufweisendes Acetoxymethylcephalosporin der allgemeinen
Formel II
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CH2OCOCH3
COOH
1
in der R einen vorstehend beschriebenen Acylaminorest oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einem Sulfomethylthiadiazol-thiol oder einem Sulfomethyltriazol-thiol oder mit deren Salzen zur Umsetzung bringt, und,
in der R einen vorstehend beschriebenen Acylaminorest oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einem Sulfomethylthiadiazol-thiol oder einem Sulfomethyltriazol-thiol oder mit deren Salzen zur Umsetzung bringt, und,
b) sofern der Rest R in dem vorstehend beschriebenen Acetoxycephalosporin
eine Aminogruppe darstellt, die gemäß a) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise acyliert,
c) anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, und gegebenenfalls
d) die erhaltene 7-Acylamino - S'Ksulfomethylthiadiazolylthiomethyl)-
oder -(sulfomethyltriazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in an sich bekannter Weise in einen Ester,
ein Salz oder ein Solvat umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß man als 7-Acylaminorest die D-Mandelsäureamidogruppe einsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von 7-D-Mandelsäureamido-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als heterocyclische Thiolverbindung das Kalium- oder Natriumsalz
von 3-Sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-thiol einsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von T-D-Mandelsäureamido-S-(5-sulfomethyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als heterocyclische Thiolverbindung das Kalium- oder Natriumsalz
von 5-Sulfomethyl-1,3,4—thiadiazol-2-thiol einsetzt.
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Γ „ 4 - Π
7. 7-Acylamino-3-(sulfomethylthiadiazolylthiomethy])-oder
-(sulfomethyltriazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren, in
denen der 7-Acylaminorest einen, bei bekannten, antibakteriell wirksamen Cephalosporinen in 7-Stellung befindlichen und
keinen Thiazolring aufweisenden Acylaminorest darstellt und ihre Ester, Salze und Solvate.
8. 7-D-Mandelsäureamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
9. 7-D-Mandelsäureamido-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz
oder dessen Hydrate%
10. 7-D~Mandelsäureamido-3-(3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuree
11. 7-D-Mandelsäurearnido-3- (3-sulfomethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz
oder dessen Hydrate.
12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 7 bis 11 zur
Bekämpfung bakterieller Infektionen.
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