DE1545794B2

DE1545794B2 - Cephalosporinderivate

Info

Publication number: DE1545794B2
Application number: DE19651545794
Authority: DE
Inventors: Kiyoshi Ibaragi Hattori; Susumu Horibe; Masaru Kurita; Tadayoshi Hirakata Takano
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-03-14
Filing date: 1965-03-09
Publication date: 1975-07-31
Also published as: SE329165B; FR5564M; GB1038529A; DE1545794A1

Description

COOM

worin R₁ für ein Chloratom, eine Azido-Gruppe, eine l-Brom-2-naphthoxy-Gruppe oder eine p-Methoxybenzyl-Gruppe, R₂ für eine Phenyl-, p-Chlorphenylgruppe oder p-Bromphenylgruppe, R₃ für eine Acetoxy- oder Pyridinium-Gruppe und M für ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation oder, wenn R₃ die Pyridiniumgruppe bedeutet, eine anionische Ladung steht.

2. 7 - (2 - Chlor - 2 - phenylacetamido) - cephalosporansäure.

3. 7-[2-Phenyl-2-(l-brom-2-naphthoxy)-acetamido]-cephalosporansäure.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R-,

R₁-CH-CO-NH-CH-CH

CH,

25

CO-N C-CH₂-R₃

COOM

worin R₁ für ein Chloratom, eine Azido-Gruppe, eine 1 -Brom-2-naphthoxy-Gruppe oder eine p-Methoxybenzyl-Gruppe, R₂ für eine Phenyl-, p-Chlorphenylgruppe oder p-Bromphenylgruppe, R₃ für eine Acetoxy- oder Pyridinium-Gruppe und M für ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation oder, wenn R₃ die Pyridiniumgruppe bedeutet, eine anionische Ladung steht, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate, und zwar 7-Acylamidocephalosporansäuren, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame antimikrobielle Stoffe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

R₂ S

R₁-CH-CO-NH-CH-CH CH₂ (I)

CO-N C-CH₂R₃

\ Z

COOM

Die pharmazeutisch annehmbaren, ungiftigen Kationen sollen beispielsweise die Alkalimetallionen, wie das Natrium- und Kaliumion, den Ammoniumrest und organische Ammoniumkationen wie Triäthylammonium, Dicyclohexylammonium, Diphenylendiammonium und Dibenzyläthylendiammonium umfassen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

ΝΗ, — CH — CH CH,

(II)

CO-N C-CH₂-R₃

55 NH₂ — CH — CH CH₂

CO-N C-CH₂-R₁

- ζ

(H)

C C

I ' · I

COOM 60 COOM

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R, R,

Γ 6₅ Γ

R₁-CH-COOH (III) R₁-CH-COOH (HI)

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Ver-

bindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und das erhaltene Produkt, sofern M in dem Produkt für ein Wasserstoffatom steht, gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder, sofern R₃ für einen Acetoxyrest steht, mit Pyridin umgesetzt wird.

Die 7-Aminocephalosporansäure (7-Amino-3-acetoxymethyI-3-cephem-carbonsäure) ist eine bekannte Verbindung und kann durch Hydrolyse des antibiotisch wirksamen. Cephalosporin C erhalten werden (Biochemical Journal 79,408 bis 416 [1961]).

Wenn als Reaktionskomponente eine «-substituierte Carbonsäure verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthyl-carbodiimid, Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, N-Äthyl-o-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat und Phosphortrichlorid, durchgeführt. In diesem Fall wird die Umsetzung wahrscheinlich in der Hauptsache über eine aktive Form des Carboxylrestes in der «-substituierten Carbonsäure oder des Aminorestes in der 7-Aminocephalosporansäure verlaufen.

Als reaktionsfähige Derivate der «-substituierten Carbonsäuren können beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamide und Säureester verwendet werden. Beispiele für reaktionsfähige Derivate der u-substituierten Carbonsäuren sind Säurechloride, Säureazide, gemischte Säureanhydride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylcarbonsäiiren, Säureamide mit einem gegebenenfalls in der 4-Stellung substituierten Imidazolrest, Säurecyanmethylester und Säure-p-nitrophenylester.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Soweit die verwendeten Lösungsmittel hydrophil sind, können sie in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eines basisehen Stoffes wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats, eines Trialkylamins oder von Pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in den meisten Fällen unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, obwohl die Umsetzung im allgemeinen nicht von einer bestimmten Temperatur abhängig ist.

Nach der Vollendung der Umsetzung wird das Umsetzungsprodukt nach üblichen Methoden isoliert.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der M für ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation steht, als Ausgangsprodukt eingesetzt wird, wird oft ein Endprodukt der allgemeinen Formel I erhalten, worin M für Wasserstoff steht, weil während der Isolierung des Endproduktes leicht eine Abtrennung des Kations erfolgt. Wenn es gewünscht ist, ein Endprodukt der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin M für ein Kation steht, ist es zweckmäßig, die zunächst hergestellte Säure mit einer geeigneten Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natrium-«-äthylhexanoat, Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Diphenylendiamin oder Dibenzyläthylendiamin umzusetzen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₃ für einen Pyridiniumrest steht, können erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R₃ für einen Acetoxyrest steht, mit Pyridin umgesetzt wird. Sowohl die Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch die der allgemeinen Formelll sind verhältnismäßig instabil und neigen zu Zersetzungen während ihrer Umsetzungen. Es ist daher zweckmäßig, Umsetzungen und Abtrennungen unter milden Bedingungen durchzuführen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen Beständigkeit gegenüber Penicillinase; sie besitzen vorteilhafte physiologische Eigenschaften und sind gegen eine große Zahl von Mikroorganismen wirksam. Die Toxizität der Verbindungen gemäß der Erfindung ist außerordentlich gering. Im Tierversuch zeigen sie nach der Verabreichung an Mäuse hohe Blutspiegel. Gegenüber bekannten Cephalosporin-Derivaten, die als Arzneimittel Verwendung finden, wie Cephalothin (BE-PS 6 41 338), Cephaloridin (BE-PS 6 41 338) und Cephaloglycin (BE-PS 6 35 137) zeichnen sie sich durch vorteilhaftere pharmakologische Eigenschaften, unter anderem hinsichtlich der minimalen Hemmkonzentration aus.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet der Ausdruck »MIC« die kleinste inhibitorisch wirkende Konzentration, die gemäß der allgemein in biochemischen Untersuchungen von antimikrobiellen Verbindungen verwendeten Reihen-Verdünnungsmethode erhalten wird. Die Bezeichnungen »E. coli« und »St. aureus« bedeuten: Escherichia coli und Staphylococcus aureus.

Versuchsbericht

In der nachfolgenden Tabelle sind die gegenüber von Patienten isolierten E. coli NIHJ, D. pneumoniae III, Strep, haemoliticus S-23 und Staphylococcus aureus 209 P ermittelten minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der Vergleichsverbindungen Cephalotin (CET), Cephaloglycin (CEG) und Cephaloridin (CER) und der Verbindungen gemäß der genannten Beispiele angegeben. Diese antibakterielle In-vitro-Aktivität wurde nach der Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode wie folgt ermittelt: Eine volle Schleife einer Ubernachtkultur des Versuchsstammes in Trypticase-Sojabrühe (10⁸ lebende Zellen pro Milliliter) wurde auf ein Herz-Infusions-Agar (HI-Agar) gestrichen, das abgestufte Konzentrationen des Antibiotikums enthielt. Die minimalen Hemmwerte (MIC) sind angegeben als mcg/ml nach einer 20stündigen Inkubation bei 37° C.

Gleichzeitig wird das Verhältnis zu Methylphenylisoxazolylpeniciliin (MPI-PC) bei der Maus per os bei der Streptokokkeninfektion aufgeführt. Dieser Wert wurde an Mäusen (dd-Stamm) mit einem Gewicht von 17 bis 21 g wie folgt ermittelt:

Ein Erregerstamm wurde über Nacht bei. 37° C in BHI-Brühe enthaltend 10% Rattenserum gezüchtet. Die Versuchsverbindungen (3 mg/kg) wurden jeweils einer Gruppe von 10 Mäusen oral verabreicht, und dann wurde der Erregerstamm intravenös injiziert. Es wurde festgestellt, welche Tiere starben oder 2 Wochen überlebten. Außerdem wurde MPI-PC als Kontrollsubstanz einer anderen Gruppe von· 10 Mäusen verabreicht, und es wurde ebenfalls die Zahl der überlebenden Tiere festgestellt, und diese Zahl wurde als Kontrollzahl verwendet. Das Verhältnis zu MPI-PC wurde dadurch berechnet, daß die Zahl der in jedem Versuch überlebenden Tiere geteilt wurde durch die Zahl der nach Verabreichung von MPI-PC überlebenden Tiere. Jc größer das in der Tabelle antieiiebcne Verhältnis ist. desto wirksamer

ist also die Verbindung gegenüber dem Erregerstamm.

Ver	E. coli	D. pneu-	Slrep.	Staphylo	Slrep-
bindung	NIHJ	moniae	hemo-	coccus	tokok-
Bsp. Nr.		II)	liticus	aureus	kenin-
			S-23	209 P	fektion

2,5

1,25

5
10

0,1
0,2

0,025
0,1
0,1
0.4

0,05
0,025

0,05
0,1

0,25

5,0

1,5

0,5

Beispiel 1

7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-ccphalosporansäure

Zu einer Lösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 200 mg Nalriumbicarbonat in 20 ml Aceton wurden 390 mg 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid in 5 ml Aceton unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Eiskühlen gerührt, dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Der pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und aus Aceton umkristallisicrt. Es wurden 550 mg der 7-(2-Chlor-2-phcnylacetamido)-cephalosporansüure in Form von Kristallen mit F. 92 bis 94° C erhallen.

Analyse für C₁₈H₁₇ClN₂O₆S:
Berechnet ... C 48,81, H 4,29;
gefunden .... C 48,92, H 4,31.

UV: /. max 263,5 mμ, 1/5,5.

MIC: E. coli 10;· ml, St. aureus 0,25 ;■ ml.

Beispiel 2

7-[2-Chlor-2-(p-chlorphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure

Zu einer Chloroformlösung von 600 mg 7-Aminocephalosporansäure und 0,6 ml Triäthylamin wurden 450 mg 2-Chlor-2-(p-chlorphenyl)-acetylchlorid unter Kühlen mit Eis zugegeben. Dann wurde 3 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH = 2,0 mit Wasser und Salzsäure eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt und mit Äther behandelt. Der so erhaltene Niederschlag bestand aus 7-[2-Chlor-2 - (p - chlorphenyl) - acetamido] - cephalosporansäure mit F. 104 bis 108'C. Die identische Substanz wurde durch Einengung des ätherischen Extraktes erhalten. Die Gcsamlausbcutc betrug 150 mg. Rf 0,97 (Bulanol zu Pyridin zu Wasser = 1:1:1 durch ascendierende Methode). MIC: E. coli > 40;· ml. St. aureus 0,25;· ml.

B c i s ρ i e 1 3

7-[2-Chlor-2-(p-bromphcnyl)-acetamido]-cephalosporansäure

Zu der Chloroformlösung von 540 mg 7-Aminoccphalosporansäure und 0,6 ml Tnäthylamin wurden 540 mg 2-Chlor-2-(p-bromphenyl)-acetylchlorid unter Kühlen mit Eis zugegeben. Das Gemisch wurde 4Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt. Der pH-Wert wurde mit Wasser und Salzsäure auf 2,0 eingestellt; dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und in Natriumbicarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wurde auf pH = 4,0 eingestellt; der erhaltene Niederschlag wurde aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umgefällt. Dadurch wurden 232 mg 7-[2-Chlor-2-(p-bromphenyl)-acctamido]-cephalosporansäurc in Form eines hygroskopischen Pulvers mit F. 127 bis 130 C (Zers.) erhalten.

UV: /. ^c₂H₅OiI-NaOH 262πΐμ, E112. PPC: Rf 0,77 (Butanol zu Äthanol zu Wasser

25 = 4:1:5 durch ascendierende Methode der oberen Schicht).

Rf 0,80 (Butanol zu Pyridin zu Wasser = 1:1:1 (durch ascendierende Methode). MIC: E. coli > 40 v/ml, St. aureus 0,25 v/ml.

Beispiel 4 7-(2-Azido-2-phenylacelamido)-cephalosporansäure

2-Azido-2-phenylessigsäure (450 mg) und 1,1ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden bei 60° C gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert. Das so erhaltene 2-Azido-2-phenylacetylchlorid wurde in 5 ml Aceton gelöst. 7-Aminocephalosporansäure (1,088 g) und 300 mg Natriumbicarbonat in 15 ml Aceton und 15 ml Wasser wurden aufO bis 5"C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann tropfenweise die acetonische Lösung des 2-Azido-2-phenylacetylchlorids in etwa 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 30 Minuten bei 0 bis 5°C und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde es über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther gewaschen, mit η-Salzsäure auf pH = 1,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu der zurückbleibenden öligen Substanz wurde Petroläther zugesetzt. Das Endprodukt bestand aus 734 mg 7 - (2 - Azido - 2 - phenylacetamido) - cephalosporansäure, die ein Pulver mit F. 76 bis 78°C (Zers.) bildet.

UV: / "WiC₁ILOH-NaOH ₂60 πΐμ, Ε 153. MIC: E. coli 10 y/ml, St. aureus 1 v/ml.

35

40

45

UV: Α *»%f.iΜ« 1 264mμ, Ε95. e₅

PPC: Rf0,77 (Bulanol zu Äthanol zu Wasser = 4:1:5 durch ascendierendc Methode der oberen Schicht).

Beispiel 5

7-[2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure

2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-essigsäure (555 mg) und 2 ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden bei 60 C gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert. Das erhaltene 2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-

acetylchlorid wurde in 5 ml Aceton gelöst. 7-Aminocephalosporansäure (682 mg) und 22Og Natriumbicarbonat in 10 ml Aceton und 10 ml Wasser wurden auf 0 bis 5'¹C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann die acetonische Lösung des 2-Azido-2-(p-chlorphenylj-acetylchlorids in etwa 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 5°C und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde es mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 5%iger Salzsäure auf pH = 1,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Aceton gelöst, worauf das Aceton dann auch abdestilliert wurde. Zu der dann verbleibenden öligen Substanz wurde Äther zugegeben. Das isolierte Endprodukt bestand aus 132 mg 7-[2-Azido-2-(p-chlorphenyl)-acetamido]-cephalosporansäure, die ein Pulver mit F. 200 C (Zers.) bildet.

MIC: E. coli > 40 y/ml, St. aureus 0,5 y/ml.

Beispiel 6

7-[2-Phenyl-2-(l-brom-2-naphthoxy)-acetamido]-

cephalosporansäure ²^

Zu 680 mg 7-Aminocephalosporansäure in 0,7 ml Triäthylamin und 30 ml Chloroform wurde das 2-Phenyl - 2 - (1 - brom - 2 - naphthoxy) - acetylchlorid, hergestellt aus 1078 mg 2-Phenyl-2-(l-brom-2-naphthoxy)-essigsäure, zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH = 1,0 eingestellt. Die sich bildende Chloroformschicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Es verblieben 1,452 g eines Pulvers. Das Pulver wurde mit einem Gemisch von Aceton und Äther behandelt. Danach wurden 1,17 g 7-[2-Phenyl-2 - (1 - brom - 2 - naphthoxy) - acetamido] - cephalosporansäure als Pulver mit F. 85 bis 89°C (Zers.) erhalten.

UV: /. W)JJC₁II₁Oh-^OII 224,5 m;x, 365.
MIC: E. coli 40 -/ml, St. aureus 0,25 y/ml.

Beispiel 7

phenyl) - propionainido] - cephalosporansäure in Form von Kristallen mit F. 104 C (Zers.) erhallen.

Analyse für C₂₍,H₂„ O₇N₂S · H₂O:

Berechnet ... C 59,08, H 5,34, N 5,30, S 6,07;
gefunden .... C 59,48, H 5,59, N 5,56, S 6,25.

45

DL-7-[2-Phenyl-3-(p-methoxyphenyl)-propion-

amido]-cephalosporansäure

7-Aminocephalosporansäure (4,3 g) wurde in 80 ml Chloroform und 5 ml Triäthylamin gelöst; das Gemisch wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Chloroformlösung, enthaltend DL-2-Phenyl-3-(p-methoxyphenyl)-propionylchlorid, in 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde und anschließend 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben und der pH-Wert mit 10%iger Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther und Petroläther gewaschen. Die so erhaltenen rohen Kristalle (7.27 g) wurden aus Wasser und Äthanol umkristallisiert. Es wurden 3.87 g di. - 7 - [2 - Phenyl - 3 - (ρ - methoxy-UV: λ

811% (',1I₁OII -NiiOll

226 ιημ, Ε 371; 265, 176.

MlC: E. coli > 40 y/ml, St. aureus 2

Beispiel 8

7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure, inneres Salz

7 - (2 - Chlor - 2 - phenylacetamido) - cephalosporansäure erhalten gemäß Beispiel 1 (100 mg) wurden in 2 ml Pyridin und 3 ml Wasser gelöst; das Gemisch blieb 30 Stunden bei 37 bis 40" C unter einem Stickstoffstrom stehen; dabei wurde es drei- oder viermal geschüttelt. Nachdem die Umsetzung vollendet war, wurde das Reaktionsgemisch mit 3 ml Äthylacetat zweimal behandelt. Die wäßrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und vermittels einer mit einem Anion-Austauscherharz beschickten Säule gereinigt. Das Eluat wurde durch Gefriertrocknung verfestigt. Es wurden 15 mg 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure in Form eines inneren Salzes erhalten.

Elektrophorese: —22 mm (14 Volt/cm, 3 Stunden).

Beispiel 9

7-(2-Phenyl-3-p-methoxyphenylpropionamido)-3-pyridinium-methyldecephalosporansäure, inneres Salz

7-Amino- 3- pyridiniummethyl -decephalosporansäure in Form des inneren Salzes und 2-Phenyl-3-p-methoxyphenylpropionylchlorid in 50% Aceton wurden unter Kühlen mit Eis vermischt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther bei pH = 5,5 bis 6,5 behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Hilfe einer mit einem Anion-Austauscherharz beschickten Säule gereinigt. Die das gewünschte Endprodukt enthaltende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in Aceton gegeben, um das gewünschte Endprodukt zu isolieren. F. 180⁰C (Zers.).

UV: / S^CW)"260_mix, E 135.
MIC: E. coli 40 y/ml, St. aureus 1 y/ml.

Beispiel 10

Dicyclohexylamin-Salz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalospo ransäure

Zu der wäßrigen Lösung der gemäß Beispiel I hergestellten Substanz wurde tropfenweise eine acetonische Lösung von Dicyclohexylamin bei Zimmertemperatur zugegeben, wobei stark gerührt wurde. Das Gemisch blieb in einem Eisschrank stehen, wobei das Dicyclohexylamin-Salz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure mit F. 196 bis 200'¹C erhalten wurde, das aus Alkohol und Wasser umkristallisiert wurde.

509 531/422

Beispiel 11

Dibenzyläthylendiamin-Salz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure

Die im Beispiel 1 hergestellte Substanz und Dibenzyläthylendiamin wurden in der im Beispiel 10 beschriebenen Weise umgesetzt, wodurch das Dibenzyläthylendiamin-Salz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure mit F. 171 bis 174°C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 12

UV:

- 2% IICONlCH.,1, '· max

H, O

257 ηΐμ, Ε 112.

Natriumsalz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure

Die im Beispiel 1 hergestellte Substanz und Natriumbicarbonat wurden in der im Beispiel 10 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wurde das Natriumsalz der 7-(2-Chlor-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure erhalten.

UV: /.^°260πΐμ, Ε 208.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel

ι² /\

R₁-CH-CO-NH-CH-CH CH₂ (I)
CO-N C-CH₂R₃

\ Z

Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und das erhaltene Produkt, sofern M in dem Produkt für ein Wasserstoffatom steht, gewünschtenfalls in ein Salz überfuhrt oder, sofern R₃ für einen Acetoxyrest steht, mit Pyridin umgesetzt wird.

5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hiifs- und Trägerstoffen.

IO