JPS59225190A - 新規なセフアロスポリン誘導体 - Google Patents
新規なセフアロスポリン誘導体Info
- Publication number
- JPS59225190A JPS59225190A JP9132184A JP9132184A JPS59225190A JP S59225190 A JPS59225190 A JP S59225190A JP 9132184 A JP9132184 A JP 9132184A JP 9132184 A JP9132184 A JP 9132184A JP S59225190 A JPS59225190 A JP S59225190A
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- JP
- Japan
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- group
- acid
- compound
- carboxy
- carbamoyl
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- Granted
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[発明の技術分野]
本発明は下記一般式(I)で示される新規なセファロス
ポリン誘導体及びその塩に関する。
ポリン誘導体及びその塩に関する。
[式中 Blはカルボキシ基又はカルバモイル基で置換
されていてもよい低級アルキル基を。
されていてもよい低級アルキル基を。
R2はカルボキシ基又はシアノ基を BSはカルバモイ
ル基又はアミジノ基を意味し、波線の結合はアンチ(a
nti )形又はシン(syn)形の結合を表わす。以
下同様] なる語は炭素数1〜5個を有する直鎖又は分枝状の炭素
鎖を意味する。従って、低級アルキル基としては具体的
にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、インブチル基、 tert−ブチル基、
アミル基、インペンチル基、1−メチルブチル詰 2−
メチルプチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。
ル基又はアミジノ基を意味し、波線の結合はアンチ(a
nti )形又はシン(syn)形の結合を表わす。以
下同様] なる語は炭素数1〜5個を有する直鎖又は分枝状の炭素
鎖を意味する。従って、低級アルキル基としては具体的
にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、インブチル基、 tert−ブチル基、
アミル基、インペンチル基、1−メチルブチル詰 2−
メチルプチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。
本発明は一般式(I)で示される化合物の薬理学上許容
される非毒性の塩類をも包含するものであり、かかる塩
としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カル
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等の無機塩
基との塩。
される非毒性の塩類をも包含するものであり、かかる塩
としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カル
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属等の無機塩
基との塩。
アンモニウム塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
ェタノールアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基や
塩基性アミノ酸との塩、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸塩
、酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙
げられる。
、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
ェタノールアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基や
塩基性アミノ酸との塩、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸塩
、酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙
げられる。
本発明化合物(I)は、イミノエーテル型のオキシムや
2−置換チアゾール基を有しており。
2−置換チアゾール基を有しており。
これらの化合物には幾何異性体や互変異性体が存在する
。本発明はこれらシン(syn )、アンチ(anti
)形の幾何異性体や相互の互変異性体の全てを包含す
るものである。
。本発明はこれらシン(syn )、アンチ(anti
)形の幾何異性体や相互の互変異性体の全てを包含す
るものである。
[化合物の効果]
本発明によって提供される上記一般式(I)で示される
化合物及びその塩は、セファ0スポリン骨格の3位に置
換イミノアルキリデンジチェタン−2−イル基を有する
点に化学構造上の特徴を有する新規化合物であり、ダラ
ム陽性菌ならびにダラム陰性菌殊に緑膿菌に対して優れ
た抗菌作用を有し、抗菌剤として有用である。本発明化
合物の抗菌作用を セフォタジジム(Ceftazidime )さH3 と対比して次表に示す。
化合物及びその塩は、セファ0スポリン骨格の3位に置
換イミノアルキリデンジチェタン−2−イル基を有する
点に化学構造上の特徴を有する新規化合物であり、ダラ
ム陽性菌ならびにダラム陰性菌殊に緑膿菌に対して優れ
た抗菌作用を有し、抗菌剤として有用である。本発明化
合物の抗菌作用を セフォタジジム(Ceftazidime )さH3 と対比して次表に示す。
[化合物の製造]
本発明化合物は種々の方法により製造することができる
。代表的な方法を以下に例示する。
。代表的な方法を以下に例示する。
(式中 B4は保護基により保護されていてもよいアミ
ン基を H5は保護基により保護され本発明化合物は3
位が置換インチアゾール−5−イルチオメチル基である
対応するセファ0スポリン化合物を塩基で処理して転位
させることにより製造される。
ン基を H5は保護基により保護され本発明化合物は3
位が置換インチアゾール−5−イルチオメチル基である
対応するセファ0スポリン化合物を塩基で処理して転位
させることにより製造される。
ここに、アミン基の保護基としては当該ペプチド化学の
分野において通常用(・もれ、容易に除去できる保護基
を意味し、具体的にはたとえば、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基。
分野において通常用(・もれ、容易に除去できる保護基
を意味し、具体的にはたとえば、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基。
tert−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基
、メトキシプロピオニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアシル
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のア
ラルキル基等が挙げられる。
、メトキシプロピオニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアシル
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のア
ラルキル基等が挙げられる。
また、カルボキシ基の保護基としては具体的にはトリメ
チルシリル基、ベンズヒドリル基。
チルシリル基、ベンズヒドリル基。
β−メチルスルホニルエチル基、フェナシル基。
p−メトキシベンジル基r tert−ブチル基、p
−ニトロベンジル基など、緩和な条件下容易に脱離しう
る保護基が挙げられる。
−ニトロベンジル基など、緩和な条件下容易に脱離しう
る保護基が挙げられる。
この反応に用いられる塩基としては炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンな
どの弱塩基性物質が挙げられる。
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンな
どの弱塩基性物質が挙げられる。
この反応は通常溶媒中で室温乃至冷却下で行なわれる。
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は
ないが、好ましくは水又は水と混和し5るメタノール、
アセトン。
ないが、好ましくは水又は水と混和し5るメタノール、
アセトン。
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド。
ジメチルホルムアミドなどを単独または適宜混で保護基
を除去する。
を除去する。
アミノ基の保護基の脱離は保護基として前述したトリチ
ル基の如きアラルキル基やアシル基を用いる場合には酸
で処理することによって容易に行なうことができる。こ
の際用いられる酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩
酸等が好ましい。
ル基の如きアラルキル基やアシル基を用いる場合には酸
で処理することによって容易に行なうことができる。こ
の際用いられる酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩
酸等が好ましい。
また、カルボキシ基の保護基の除去はたとえばベンズヒ
ドリル基、p−メトキシベンジル基等は酸忙よって、ト
リメチルシリル基は水と接触させることによって容易に
行なうことができる。
ドリル基、p−メトキシベンジル基等は酸忙よって、ト
リメチルシリル基は水と接触させることによって容易に
行なうことができる。
なお、カルボキシ基及びアミン基の保護基の脱離は同時
に行なうことも可能である。
に行なうことも可能である。
一般式(I)で示される本発明化合物の塩はたとえば上
記製法において予じめ原料化合物の塩を用いて製造する
ことにより、あるいは上記製法により製造された遊離の
化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用するこ
とにより製造することができる。
記製法において予じめ原料化合物の塩を用いて製造する
ことにより、あるいは上記製法により製造された遊離の
化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用するこ
とにより製造することができる。
たとえば、2−エチルヘキサン酸アルカリのn−ブタノ
ール溶液を加え1次に溶−解性の異なるエーテル、酢酸
エチル等の有機溶媒を加えることによりアルカリ金属塩
を、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、シク
ロヘキシルし少過剰量加え反応させることにより有機塩
基や塩基性アミノ酸との塩を、アンモニア水を加えるこ
とによりアンモニウム塩を製造できる。
ール溶液を加え1次に溶−解性の異なるエーテル、酢酸
エチル等の有機溶媒を加えることによりアルカリ金属塩
を、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、シク
ロヘキシルし少過剰量加え反応させることにより有機塩
基や塩基性アミノ酸との塩を、アンモニア水を加えるこ
とによりアンモニウム塩を製造できる。
本発明化合物(I)及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィーによる分離精製が用いられる。
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィーによる分離精製が用いられる。
[化合物の利用]
一般式(I)で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用
いて任意慣用の方法で調製される。投与は錠剤、丸剤、
カプセル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注、筋注等
の注射剤。
含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用
いて任意慣用の方法で調製される。投与は錠剤、丸剤、
カプセル剤、顆粒剤等の経口投与あるいは静注、筋注等
の注射剤。
半開等の非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状や投与対象者の年令、性別等を考慮して個々
の場合に°応じて適宜決定されるが2通常成人1日当り
250〜3000 II@であり。
与量は症状や投与対象者の年令、性別等を考慮して個々
の場合に°応じて適宜決定されるが2通常成人1日当り
250〜3000 II@であり。
これを1日2〜4回に分けて投与する。
実施例]
以下に実施例を掲記し2本発明を更に詳細に説明する。
なお、一般式(n)で示される原料化合物はいずれも新
規物質であり、原出願である特開昭57−167992
号に記載した方法により容易に入手することができる。
規物質であり、原出願である特開昭57−167992
号に記載した方法により容易に入手することができる。
参考例 1、
晶3
Hs
さH3
(Z)−α−(1−tert−フートキシカルボニル−
1−メチルエトキシイミノ)−α−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)酢酸3.87g (0,00
67モル)をジオキサン45m1K懸濁させて、これに
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール914 rI!g
(0,0067モ/’)、及ヒジシクロへキシルカルボ
ジイミド1.42gを加え、室温で1時間反応させる。
1−メチルエトキシイミノ)−α−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)酢酸3.87g (0,00
67モル)をジオキサン45m1K懸濁させて、これに
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール914 rI!g
(0,0067モ/’)、及ヒジシクロへキシルカルボ
ジイミド1.42gを加え、室温で1時間反応させる。
反応終了後析出するジシクロヘキシル尿素を沢過して除
き、活性エステルのジオキサ°ン溶液を得る。一方、7
−アミノ−3−[(4−カルボキシ−3−ヒト、ロキシ
イソチアゾールー5−イル)チオメチル]−Δ3−セフ
ェム−4−カルボン酸1.7g (0,00437モル
)をジメチルスルホキシド17m1K溶解し氷水冷却下
トリエチルアミン1.5 mlを加える。それに先ノ活
性エステルジオキサン溶液を滴下する。滴下終了後室温
にて3日間反応させる。反応終了後減圧下にジオキサン
を留去した残渣に水5ml炭酸水素ナトリウム水溶液5
mlを加えて溶解し酢酸エチル20 I[Il、
10 mlで2回洗浄する。つ(・で水層をメチルエチ
ルケトン50 mZを張って2N塩酸で酸性にする。不
溶物をr過して除き、メチルエチルケトン30 ml、
15 mlで水層を再度抽出する。有機層を集め、
飽和食塩水で充分に洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、メチルエチルケトンを減圧下留去してカラメル3
.5gを得る。カラメルをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム−メタノール−ギ酸(容量
比90 : 10 : 2 )で溶出し目的物を含むフ
ラクションを集め溶媒を留去すれば(z) −3−[4
−(カルバモイルカルボキシメチレフ ) −1,3−
ジチェタン−2−イル]−7−[α−(1−tert−
ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)−α
−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセタ
ミドコーΔ3−セフェム−4−カルボン酸640ff1
gヲ4る。
き、活性エステルのジオキサ°ン溶液を得る。一方、7
−アミノ−3−[(4−カルボキシ−3−ヒト、ロキシ
イソチアゾールー5−イル)チオメチル]−Δ3−セフ
ェム−4−カルボン酸1.7g (0,00437モル
)をジメチルスルホキシド17m1K溶解し氷水冷却下
トリエチルアミン1.5 mlを加える。それに先ノ活
性エステルジオキサン溶液を滴下する。滴下終了後室温
にて3日間反応させる。反応終了後減圧下にジオキサン
を留去した残渣に水5ml炭酸水素ナトリウム水溶液5
mlを加えて溶解し酢酸エチル20 I[Il、
10 mlで2回洗浄する。つ(・で水層をメチルエチ
ルケトン50 mZを張って2N塩酸で酸性にする。不
溶物をr過して除き、メチルエチルケトン30 ml、
15 mlで水層を再度抽出する。有機層を集め、
飽和食塩水で充分に洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、メチルエチルケトンを減圧下留去してカラメル3
.5gを得る。カラメルをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム−メタノール−ギ酸(容量
比90 : 10 : 2 )で溶出し目的物を含むフ
ラクションを集め溶媒を留去すれば(z) −3−[4
−(カルバモイルカルボキシメチレフ ) −1,3−
ジチェタン−2−イル]−7−[α−(1−tert−
ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)−α
−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセタ
ミドコーΔ3−セフェム−4−カルボン酸640ff1
gヲ4る。
赤外線吸収スペクトル
νmay am 、 3360.2970.178
0.1720.1665〜70.1625.1490.
1365.1140核磁気共鳴スペクトル(d6.−D
MSO中)δ(ppm) ; 1.38 (9H,8,
tBu )3.90 (2H,s、 2位CH2)−
5,12(1[(、d、 6位CH)5.64〜5.
8 (1)I、 7位CH)5.70 (IH,s、了
:×) 6°66(”1・°・、η−) 7.24〜7.28 (15H,C〆3)8.72 (
IH,963CHN −)9.2〜9.36 (IH,
C0NH)実施例 1゜ さH3 トリフルオロ酢酸5ffIlを51TK冷却し、それに
前記参考例1で得られた化合物640 ff1gを添加
する。
0.1720.1665〜70.1625.1490.
1365.1140核磁気共鳴スペクトル(d6.−D
MSO中)δ(ppm) ; 1.38 (9H,8,
tBu )3.90 (2H,s、 2位CH2)−
5,12(1[(、d、 6位CH)5.64〜5.
8 (1)I、 7位CH)5.70 (IH,s、了
:×) 6°66(”1・°・、η−) 7.24〜7.28 (15H,C〆3)8.72 (
IH,963CHN −)9.2〜9.36 (IH,
C0NH)実施例 1゜ さH3 トリフルオロ酢酸5ffIlを51TK冷却し、それに
前記参考例1で得られた化合物640 ff1gを添加
する。
15〜17tl’で60分間次いで水冷下水2.5 m
lを加え10〜15Cで60分間反応させる。反応終了
後トリフルオロ酢酸、水を減圧下に留去し得られた残渣
にエタノール3mZを加え溶解し一部エタノールを減圧
下に留去してエーテル20 mlで粉末化してr遇する
。粉末をエーテルで充分洗って乾燥して。
lを加え10〜15Cで60分間反応させる。反応終了
後トリフルオロ酢酸、水を減圧下に留去し得られた残渣
にエタノール3mZを加え溶解し一部エタノールを減圧
下に留去してエーテル20 mlで粉末化してr遇する
。粉末をエーテルで充分洗って乾燥して。
(Z) −7−[α−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−α−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセタミド]−3−[4−(カルバモイルカルボキ
シメチレン)−1,3−ジチェタン−2−イル]−Δ3
−セフェムー4−カルボン酸308■を得る。
ル)−α−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセタミド]−3−[4−(カルバモイルカルボキ
シメチレン)−1,3−ジチェタン−2−イル]−Δ3
−セフェムー4−カルボン酸308■を得る。
赤外線吸収スペクトル
ν+’nax Cm 、 3400.1770.1
620〜1680.1480゜1355、1260.1
180〜85.1140核磁気共鳴スペクトル(d、
−DMSO中)δ(ppm) ; 1.46 (6H1
8+ CH3)−3,94(2H,2位CH3) 5.16(IH,d、 6位CH) 5.71 (IH,s、’ −c見く。〉−)5
.88(LH,q、 7位CH) 6・62 (IH・°・ 夏。) 9.42(IH,d、 C0NH−)参考例 2゜ (z)二3−[(4−カルボキシ−3−ヒドロキシイソ
チアゾール−5−イル)チオメチル]−7−[α−(メ
トキシイミノ)−α−(2−トリチルアミンチアゾール
−4−イル)アセタミド]−Δ3−セフェム−4−カル
ボン酸247 rQg (0,0003モル)をジメチ
ルスルホキシド1 ml’に溶がしジオキサン3mlを
加える。室温下トリエチルアミン117μLを加え、3
日間室温にて反応させる。反応液よりジオキサンを減圧
下に留去し得られた残留物に水1゜mZを加え飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液0.5 mZを加えて溶解し、酢
酸エチル20 ml、 10 mlで順次洗浄する。
620〜1680.1480゜1355、1260.1
180〜85.1140核磁気共鳴スペクトル(d、
−DMSO中)δ(ppm) ; 1.46 (6H1
8+ CH3)−3,94(2H,2位CH3) 5.16(IH,d、 6位CH) 5.71 (IH,s、’ −c見く。〉−)5
.88(LH,q、 7位CH) 6・62 (IH・°・ 夏。) 9.42(IH,d、 C0NH−)参考例 2゜ (z)二3−[(4−カルボキシ−3−ヒドロキシイソ
チアゾール−5−イル)チオメチル]−7−[α−(メ
トキシイミノ)−α−(2−トリチルアミンチアゾール
−4−イル)アセタミド]−Δ3−セフェム−4−カル
ボン酸247 rQg (0,0003モル)をジメチ
ルスルホキシド1 ml’に溶がしジオキサン3mlを
加える。室温下トリエチルアミン117μLを加え、3
日間室温にて反応させる。反応液よりジオキサンを減圧
下に留去し得られた残留物に水1゜mZを加え飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液0.5 mZを加えて溶解し、酢
酸エチル20 ml、 10 mlで順次洗浄する。
水層にメチルエチルケト720 mlを張って2N−塩
酸で酸性にして抽出後火に水層をメチルエチルケトン1
0mtで抽出する。メチルエチルケトン層を合せて最初
水10mZ次いで飽和貴塩水10m1で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後メチルエチルケト
ンを留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーVC付しクロロホルム−インプロパノ−
〃−ギ酸(容量比90 : 10 : 2 )で溶出し
目的物な含むフラクションを集め濃縮して(Z)−3−
[4−(カルバモイルカルボキシメチレン)−L3−ジ
チェタン−2−イル]−7−[α−メトキシイミノ−α
−(2−トリチルアミンチアゾール−4−イル)アセタ
ミド]−Δ3−セフェム−4−カルボン酸36111g
を得る。
酸で酸性にして抽出後火に水層をメチルエチルケトン1
0mtで抽出する。メチルエチルケトン層を合せて最初
水10mZ次いで飽和貴塩水10m1で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後メチルエチルケト
ンを留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーVC付しクロロホルム−インプロパノ−
〃−ギ酸(容量比90 : 10 : 2 )で溶出し
目的物な含むフラクションを集め濃縮して(Z)−3−
[4−(カルバモイルカルボキシメチレン)−L3−ジ
チェタン−2−イル]−7−[α−メトキシイミノ−α
−(2−トリチルアミンチアゾール−4−イル)アセタ
ミド]−Δ3−セフェム−4−カルボン酸36111g
を得る。
赤外線吸収スペクトル
νmax em 、 3350.2910.17
75.1670.1620゜1490、1350〜13
80.1260.1020核磁気共鳴スペクトル(d6
− DMSO中)δ(ppm) ; 3.80(3H
,8,OCH3)3.84 (2H,s、 2位CH
2)5.12(IH,a、 6位CH) /8U 5.71 (LH,8,〜、8凸 5.66〜5.78(IH,q、 7位CH)6.7
2 (IH,s、県。) 7.28 (15H,s、 C96s )8.76
(LH,s、 NH) 9.58(IH,d、 −NHCO−)実施例 2゜ トリフルオロ酢酸3rnlを氷水にて冷却し前記参考例
2で得られた化合物35mgを加える。溶解してから水
1.5 mlを加えて、10〜15Cで60分間反応さ
せる。反応終了後2反応液より水、トリフルオロ酢酸を
留去してエタノール3 mlを加え均一にとかし一部分
エタノールを留去して得られた溶液にエーテル10m1
を加え粉末化する。r過後エーテルで洗浄して23.3
14gの(Z)−7−[a −(2−−rミノチアゾー
ル−4−イル)−α−メトキシイミノアセタミド]−3
−[4−(カルバモイルカルボキシメチレン) −1,
3−ジチェタン−2−イル)−Δ3−セフェムー4−カ
ルボン酸ヲ得る。
75.1670.1620゜1490、1350〜13
80.1260.1020核磁気共鳴スペクトル(d6
− DMSO中)δ(ppm) ; 3.80(3H
,8,OCH3)3.84 (2H,s、 2位CH
2)5.12(IH,a、 6位CH) /8U 5.71 (LH,8,〜、8凸 5.66〜5.78(IH,q、 7位CH)6.7
2 (IH,s、県。) 7.28 (15H,s、 C96s )8.76
(LH,s、 NH) 9.58(IH,d、 −NHCO−)実施例 2゜ トリフルオロ酢酸3rnlを氷水にて冷却し前記参考例
2で得られた化合物35mgを加える。溶解してから水
1.5 mlを加えて、10〜15Cで60分間反応さ
せる。反応終了後2反応液より水、トリフルオロ酢酸を
留去してエタノール3 mlを加え均一にとかし一部分
エタノールを留去して得られた溶液にエーテル10m1
を加え粉末化する。r過後エーテルで洗浄して23.3
14gの(Z)−7−[a −(2−−rミノチアゾー
ル−4−イル)−α−メトキシイミノアセタミド]−3
−[4−(カルバモイルカルボキシメチレン) −1,
3−ジチェタン−2−イル)−Δ3−セフェムー4−カ
ルボン酸ヲ得る。
赤外線吸収スペクトル
KB r −H・
ν cm 、 3300.1870.1770.1
660.1620゜1480〜1485..1360〜
1380核磁気共鳴スペクトル(da DMSO中)
δ(pp” ) ; 3.84 (3H18+ OC
Hs )5.15(IH,a、 6位Cl()5.
71 (IH+ s + CH<、”> )5.7
6 (IH,q、 7位Cl()9.52(IH,d
、 −CONH−)参考例 3゜ CH,CH。
660.1620゜1480〜1485..1360〜
1380核磁気共鳴スペクトル(da DMSO中)
δ(pp” ) ; 3.84 (3H18+ OC
Hs )5.15(IH,a、 6位Cl()5.
71 (IH+ s + CH<、”> )5.7
6 (IH,q、 7位Cl()9.52(IH,d
、 −CONH−)参考例 3゜ CH,CH。
↓
(z)−3−[(4−カルボキシ−3−ヒドロキシイソ
チアゾール−5−イル)チオメチル]−7[α−(1−
tert−ブトキシカルボニル−1−メチルプロポキシ
イミノ)−α−(2−トリチルアミンチアゾール−4−
イル)アセタミド]−Δ3−セフェム−4−カルボン酸
460 ff1g (0,477ミリモル)をジメチル
スルホキシド3 mlに溶解しジオキサン10r++Z
を加える。室温下トリエチルアミン250μlを加え4
日間室温にて反応させる。反応液よりジオキサンを減圧
下に留去して得られた残留物を氷水10m1K分散し、
2N−塩酸5 mlを加えメチルエチルケトン20 m
lで2回抽出する。有機層を合せて最初水5ml、次(
・で飽和食塩水10+ntで洗浄する。メチルエチルケ
トン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し
て得たカラメルをシ比90 : 10 : 2 )で溶
出する。目的物を含むフラジジョンを集め減圧濃縮して
(Z)−3−[4−(カルバモイルカルボキシメチレン
) −1,3−ジチェタン−2−イル]−7−[α−(
1−tert−ブトキシカルボニル−1−メチルプロボ
キシイミノ)−α−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)アセタミドコーΔ3−セフェム−4−カルボ
ン酸245■を得た。
チアゾール−5−イル)チオメチル]−7[α−(1−
tert−ブトキシカルボニル−1−メチルプロポキシ
イミノ)−α−(2−トリチルアミンチアゾール−4−
イル)アセタミド]−Δ3−セフェム−4−カルボン酸
460 ff1g (0,477ミリモル)をジメチル
スルホキシド3 mlに溶解しジオキサン10r++Z
を加える。室温下トリエチルアミン250μlを加え4
日間室温にて反応させる。反応液よりジオキサンを減圧
下に留去して得られた残留物を氷水10m1K分散し、
2N−塩酸5 mlを加えメチルエチルケトン20 m
lで2回抽出する。有機層を合せて最初水5ml、次(
・で飽和食塩水10+ntで洗浄する。メチルエチルケ
トン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去し
て得たカラメルをシ比90 : 10 : 2 )で溶
出する。目的物を含むフラジジョンを集め減圧濃縮して
(Z)−3−[4−(カルバモイルカルボキシメチレン
) −1,3−ジチェタン−2−イル]−7−[α−(
1−tert−ブトキシカルボニル−1−メチルプロボ
キシイミノ)−α−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)アセタミドコーΔ3−セフェム−4−カルボ
ン酸245■を得た。
赤外線吸収スペクトル
ν am 、 3300〜3400.2970,1
770.1670゜1620、1490.1365.
[255,1140゜00 核磁気共鳴スペクトル(da DMSO中)δ(Pp
m ) ; 0.91 (3H+ t + CHs
)1.40(9H23H,s、 tBu、 C
H3)1.90 (2H,q、 、−CH2−−)3
.98 (2H,2位CH) 5.07(IH,d、 6位CH) 5.90.5.94(IH,各々8.〉C見<:>C=
)5.8〜5.96 (IH,7位CH)6.68 (
LH,・、 えり。 )7.1〜7.4 (15H,
30) 8.50(IFI、 −NH−) 実施例 3゜ トリフルオロ酢酸9mZ、アニソール1 mlの混液に
上記参考例3で得られた化合物240111gを加え1
9〜21 tZ’で1時間反応させる。反応終了後減圧
下にトリフルオロ酢酸を留去して得たオイルをエーテル
で粉末化させる。沢取した粉末な再度トリフルオロ酢酸
7mlに溶かし2(l C以下で水4mlを滴下する。
770.1670゜1620、1490.1365.
[255,1140゜00 核磁気共鳴スペクトル(da DMSO中)δ(Pp
m ) ; 0.91 (3H+ t + CHs
)1.40(9H23H,s、 tBu、 C
H3)1.90 (2H,q、 、−CH2−−)3
.98 (2H,2位CH) 5.07(IH,d、 6位CH) 5.90.5.94(IH,各々8.〉C見<:>C=
)5.8〜5.96 (IH,7位CH)6.68 (
LH,・、 えり。 )7.1〜7.4 (15H,
30) 8.50(IFI、 −NH−) 実施例 3゜ トリフルオロ酢酸9mZ、アニソール1 mlの混液に
上記参考例3で得られた化合物240111gを加え1
9〜21 tZ’で1時間反応させる。反応終了後減圧
下にトリフルオロ酢酸を留去して得たオイルをエーテル
で粉末化させる。沢取した粉末な再度トリフルオロ酢酸
7mlに溶かし2(l C以下で水4mlを滴下する。
滴下終了後19〜21 Cで1時間反応させる。反応終
了後減圧下トリフルオロ酢酸を留去して得た残留物にエ
タノール10 mlを加えて均一化シ、エタノールを一
部留去したオイルにエチルエーテルを加えて粉末化して (Z) −7−[α−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−α−(1−カルボキシ−1−メチルプロボキシイ
ミノ)アセタミド]−3−[4−(カルバモイルカルボ
キシメチレン)−,1,3−ジチェタン−2−イル]−
Δ3−セフェムー4−カルボン酸146 [rlgを得
た。
了後減圧下トリフルオロ酢酸を留去して得た残留物にエ
タノール10 mlを加えて均一化シ、エタノールを一
部留去したオイルにエチルエーテルを加えて粉末化して (Z) −7−[α−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−α−(1−カルボキシ−1−メチルプロボキシイ
ミノ)アセタミド]−3−[4−(カルバモイルカルボ
キシメチレン)−,1,3−ジチェタン−2−イル]−
Δ3−セフェムー4−カルボン酸146 [rlgを得
た。
赤外線吸収スペクトル
V ”’ am ’ ; 3300.2960.176
5.1490 、1370゜1260、1140.10
00.800.720核磁気共鳴スペクトル(d6−
DMSO中)δ(ppm) ; 0.85(3H,t
、 cl(、−)1.38.1.40 (31,各々
s、 CH3)1.77 (2H,q、 CH2)
3.93 (21(、2位CH2) 5.15 (II(、d、 6位CH)5.72 (
IHl g + −明<’;、>cm> )5.88
(IH,Q、 7位CH)6.69(IH,s、芭J
。 ) 9.44 (IH,d、 −CONH−)11〜 Q((CH,)2 前記参考例3と同様の方法で、(Z)−3−[4−(カ
ルバモイルカルボキシメチレン)−1,3−ジチェタン
−2−イル]−7−[α−(1−tert−ブトキシカ
ルボニルイソブチルオキシイミノ)−α−(2−)リチ
ルアミノチアゾー/l/ −4−イル)アセタミド]−
Δ3−セフェム−4−カルボン酸を得た。
5.1490 、1370゜1260、1140.10
00.800.720核磁気共鳴スペクトル(d6−
DMSO中)δ(ppm) ; 0.85(3H,t
、 cl(、−)1.38.1.40 (31,各々
s、 CH3)1.77 (2H,q、 CH2)
3.93 (21(、2位CH2) 5.15 (II(、d、 6位CH)5.72 (
IHl g + −明<’;、>cm> )5.88
(IH,Q、 7位CH)6.69(IH,s、芭J
。 ) 9.44 (IH,d、 −CONH−)11〜 Q((CH,)2 前記参考例3と同様の方法で、(Z)−3−[4−(カ
ルバモイルカルボキシメチレン)−1,3−ジチェタン
−2−イル]−7−[α−(1−tert−ブトキシカ
ルボニルイソブチルオキシイミノ)−α−(2−)リチ
ルアミノチアゾー/l/ −4−イル)アセタミド]−
Δ3−セフェム−4−カルボン酸を得た。
赤外線吸収スペクトル
ν am ;3350.2960.1780.16
70.1490゜1360、1250.1150.10
20.690核磁気共鳴スペクトル(do DMSO
中)δ(ppm ) ; 0.94 (6H+ d+
CH8)1.40 (9H,s、 t−Bu )
1.9〜2.2 (11(、−CH−)3.90 (2
H9Q + 2位CFI2)4.18(IH,d、
−CH−) 5.14(LH,d、 6位CH−)5−73 (I
Hr sr cp<:>C=)5.6〜5.86 (
IH,7位CI )6.72 (IH,早 ) ■ 7.1〜7.5 (15H,3ダ )8.76(IH
,−NH−) 9.3〜9.54(LH,−coNH−)実施例 4゜ 実施例3と同一にギ酸で保護基を除去して(Z)−7−
[α−(2−アミノチアゾ−/l/−4−イル−α−(
1−カルボキシイソブチルオキシイミノ)アセタミド]
−3−[4−(カルバモイルカルボキシメチレン)−2
−イル]−Δ3−セフェムー4−カルボン酸を得た。
70.1490゜1360、1250.1150.10
20.690核磁気共鳴スペクトル(do DMSO
中)δ(ppm ) ; 0.94 (6H+ d+
CH8)1.40 (9H,s、 t−Bu )
1.9〜2.2 (11(、−CH−)3.90 (2
H9Q + 2位CFI2)4.18(IH,d、
−CH−) 5.14(LH,d、 6位CH−)5−73 (I
Hr sr cp<:>C=)5.6〜5.86 (
IH,7位CI )6.72 (IH,早 ) ■ 7.1〜7.5 (15H,3ダ )8.76(IH
,−NH−) 9.3〜9.54(LH,−coNH−)実施例 4゜ 実施例3と同一にギ酸で保護基を除去して(Z)−7−
[α−(2−アミノチアゾ−/l/−4−イル−α−(
1−カルボキシイソブチルオキシイミノ)アセタミド]
−3−[4−(カルバモイルカルボキシメチレン)−2
−イル]−Δ3−セフェムー4−カルボン酸を得た。
赤外線吸収スペクトル
ν cm 、 3100〜3400.2960.1
770.1620゜1520、1380.1230〜1
270.1020核磁気共鳴スペクトル(d6− DM
SO中)δ(ppm);0.97(6H,d、 CH
3−)1.9〜2.3 (IH,m、 −Ct()3
.93 (2F(、q、 2位CI(2)4.22.
4.28 (IH,各々d、 6位C1,)5.18
(LH,d、 6位CU )5.66 (IH,8
,C且<:>cm >5.8〜5.98(IH,m、
7位CH)6.73.6.78 (11(、各々8
. −ILT@ )7.23 (IH,−NH−) 9.38〜9.64 (1’H,−CONH−)参考例
5 晶3 ジオキサ75 mlに2 (1tert−ブトキシカ
ルボニルエトキシイミノ)−2−(2−)リチル7ミ/
チアゾールー4−イル)酢酸510 rrrg (0,
9ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール12
4mg (0,93ミリモル)及びジシクロへキシルカ
ルボジイミド190 l11g (0,92モル)を加
えて室温にて1時間反応させる。
770.1620゜1520、1380.1230〜1
270.1020核磁気共鳴スペクトル(d6− DM
SO中)δ(ppm);0.97(6H,d、 CH
3−)1.9〜2.3 (IH,m、 −Ct()3
.93 (2F(、q、 2位CI(2)4.22.
4.28 (IH,各々d、 6位C1,)5.18
(LH,d、 6位CU )5.66 (IH,8
,C且<:>cm >5.8〜5.98(IH,m、
7位CH)6.73.6.78 (11(、各々8
. −ILT@ )7.23 (IH,−NH−) 9.38〜9.64 (1’H,−CONH−)参考例
5 晶3 ジオキサ75 mlに2 (1tert−ブトキシカ
ルボニルエトキシイミノ)−2−(2−)リチル7ミ/
チアゾールー4−イル)酢酸510 rrrg (0,
9ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール12
4mg (0,93ミリモル)及びジシクロへキシルカ
ルボジイミド190 l11g (0,92モル)を加
えて室温にて1時間反応させる。
反応終了後、析出するジシクロヘキシル尿素なr去して
、活性エステルのジオキサン溶液を得る。
、活性エステルのジオキサン溶液を得る。
一方、7−アミノ−3−[(4−カルボキシ−3−ヒド
ロキシイソチアゾール−5−イル)チオメチル]−Δ3
−セフェム−4−カルボン酸500 mgをジメチルス
ルホキシド3mlに懸濁させ、20C以下でトリエチル
アミン450μLを加え溶解させる。それに先の活性エ
ステルジオキサン溶液を滴下する。滴下終了後室温にて
3日間反応さ°せたのち減圧下にジオキサンを留去した
残渣に水45m1.飽和炭酸水素ナトリウム5mlを加
え溶かし酢酸エチル50 mlで2回洗浄する。次いで
水層を2N−塩酸10m1を加えメチルエチルケトン5
0m1で2回抽出し、その間析出する不純物はr過して
除く。有機層を集め水20 atで2回、飽和食塩水2
0 mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、メチルエチルケトンを減圧上留去してカラメルを得
る。カラメルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し。
ロキシイソチアゾール−5−イル)チオメチル]−Δ3
−セフェム−4−カルボン酸500 mgをジメチルス
ルホキシド3mlに懸濁させ、20C以下でトリエチル
アミン450μLを加え溶解させる。それに先の活性エ
ステルジオキサン溶液を滴下する。滴下終了後室温にて
3日間反応さ°せたのち減圧下にジオキサンを留去した
残渣に水45m1.飽和炭酸水素ナトリウム5mlを加
え溶かし酢酸エチル50 mlで2回洗浄する。次いで
水層を2N−塩酸10m1を加えメチルエチルケトン5
0m1で2回抽出し、その間析出する不純物はr過して
除く。有機層を集め水20 atで2回、飽和食塩水2
0 mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、メチルエチルケトンを減圧上留去してカラメルを得
る。カラメルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し。
ラクションを集め溶媒を留去して(Z) −3−[4−
(カルバモイルカルボキシメチレン) −1,3−ジチ
ェタン−2−イル]−7−[α−(1−tert−プト
キシカルボニルエトキシイミノ)−α−(2−トリチル
アミンチアゾール−4−イル)アセタミド]−Δ3−セ
フェム−4−カルボッ酸335 fragを得た。
(カルバモイルカルボキシメチレン) −1,3−ジチ
ェタン−2−イル]−7−[α−(1−tert−プト
キシカルボニルエトキシイミノ)−α−(2−トリチル
アミンチアゾール−4−イル)アセタミド]−Δ3−セ
フェム−4−カルボッ酸335 fragを得た。
赤外線吸収スペクトル
ν am 、 3300〜3350.、2960.
1780.17’20゜1675、1625.1490
.1365.1250゜95 核磁気共鳴スペクトル(d6− DMSO)δ(ppm
); 1.28(3H,d、 CH3−)1.37
(9H,s、 t−Bu )3.90 (2H,s
、 2位CH2)4.50(IH5’11 CH) 5.12 (IH,d、 6位CH)5.55 (I
H,d、 d、 7位CH)5.72(1)(、s、
−CFj<) = )6.72 (IH,s 、
平。 )7.10〜7.40(15H,C963)8.
78 (IH,s、 −NH−)9.3〜9.5 (
It(、−CONH−)実施例 5゜ 実施例3と同様に参考例4゛で得られた化合物3301
11gより保護基を除去して(Z)−7−[α−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−α−(l−カルボキシ
エトキシイミノ)アセタミド]−3−[4−(カルバモ
イルカルボキシメチレノ) −1,3−ジチェタン−2
−イル]−Δ3−セフェムー4−カルボン酸2301T
1gを得た。
1780.17’20゜1675、1625.1490
.1365.1250゜95 核磁気共鳴スペクトル(d6− DMSO)δ(ppm
); 1.28(3H,d、 CH3−)1.37
(9H,s、 t−Bu )3.90 (2H,s
、 2位CH2)4.50(IH5’11 CH) 5.12 (IH,d、 6位CH)5.55 (I
H,d、 d、 7位CH)5.72(1)(、s、
−CFj<) = )6.72 (IH,s 、
平。 )7.10〜7.40(15H,C963)8.
78 (IH,s、 −NH−)9.3〜9.5 (
It(、−CONH−)実施例 5゜ 実施例3と同様に参考例4゛で得られた化合物3301
11gより保護基を除去して(Z)−7−[α−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−α−(l−カルボキシ
エトキシイミノ)アセタミド]−3−[4−(カルバモ
イルカルボキシメチレノ) −1,3−ジチェタン−2
−イル]−Δ3−セフェムー4−カルボン酸2301T
1gを得た。
赤外線吸収スペクトル
ν cm ; 326(1−3320,1765,
1670,1620゜1485、1360へ1390.
1250.1190゜1030、795 核磁気共鳴スペクトル(a6−IDMsO中)δ(pp
m);1.43(3H,d、 CI(、−)3.94
(2H,8,2位CH2) 4.62 (I H+ q r CH)5、.1
7 (IH,d、 6位CH)5.73(IH,8,
−cH<:>= )5.8〜6.0 (LH,m、
7位C[()6.78 CIH,S l 17@
)9.46.9.51 (IH,各々d、−CONH
−)参考例 6゜ 前記参考例2と同様な方法で、(Z)−3−[4−(カ
ルバモイルカルボキシメチレン)−1,3−ジチェタン
−1−イル]−7−[α−(1= tert−プトギシ
カルボニルプロポキシイミノ)−α−(2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセタミド]−Δ3−セフ
ェム−4−カルボン酸を得た。
1670,1620゜1485、1360へ1390.
1250.1190゜1030、795 核磁気共鳴スペクトル(a6−IDMsO中)δ(pp
m);1.43(3H,d、 CI(、−)3.94
(2H,8,2位CH2) 4.62 (I H+ q r CH)5、.1
7 (IH,d、 6位CH)5.73(IH,8,
−cH<:>= )5.8〜6.0 (LH,m、
7位C[()6.78 CIH,S l 17@
)9.46.9.51 (IH,各々d、−CONH
−)参考例 6゜ 前記参考例2と同様な方法で、(Z)−3−[4−(カ
ルバモイルカルボキシメチレン)−1,3−ジチェタン
−1−イル]−7−[α−(1= tert−プトギシ
カルボニルプロポキシイミノ)−α−(2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)アセタミド]−Δ3−セフ
ェム−4−カルボン酸を得た。
赤外線吸収スペクトル
ν cm 、 3280〜3330.2960.1
770.1670゜1620、1485.’ 1360
.1230.1150゜995、690 核磁気共鳴スペクトル(d6−DMSO中)δ(pPm
);0.94(3H,t、 cl(、−)1.38
(9H,s、 t−Bu )1.76 (2H,q
、、 −C)12−)3.91 (2E(2位Ct(
2) 4.34 (IH,t、 −cH−)5.16 (I
H,d、 6位CH)6.72.6.77 (LH’
、 各々 s、ff17o)7.1〜7.5 (15
H,396) 8.80 (it(、−N)I −) 9.3〜9.5 (IH,−CONH−)実施例 6゜ 実施例2と同様の方法で保護基を除去して、(2)−7
−[α−(2−アミノチアゾール−4−イル)−α−(
1−カルボキシプロポキシイミノ)アセタミド]−3−
[4−(カルバモイルカルボキシメチレン)−1,3−
ジチェタン−2−イル]−Δ3−セフェムー4−カルボ
ン酸を得た。
770.1670゜1620、1485.’ 1360
.1230.1150゜995、690 核磁気共鳴スペクトル(d6−DMSO中)δ(pPm
);0.94(3H,t、 cl(、−)1.38
(9H,s、 t−Bu )1.76 (2H,q
、、 −C)12−)3.91 (2E(2位Ct(
2) 4.34 (IH,t、 −cH−)5.16 (I
H,d、 6位CH)6.72.6.77 (LH’
、 各々 s、ff17o)7.1〜7.5 (15
H,396) 8.80 (it(、−N)I −) 9.3〜9.5 (IH,−CONH−)実施例 6゜ 実施例2と同様の方法で保護基を除去して、(2)−7
−[α−(2−アミノチアゾール−4−イル)−α−(
1−カルボキシプロポキシイミノ)アセタミド]−3−
[4−(カルバモイルカルボキシメチレン)−1,3−
ジチェタン−2−イル]−Δ3−セフェムー4−カルボ
ン酸を得た。
赤外線吸収スペクトル
v”’ Cm−’ ;325.0〜3339.2950
.1770.1620゜1480、1370.1250
.1000核磁気共鳴スペクトル(d6−DMSO中)
δ(ppm ) ; 0.98 (3H+ t +
CH3)1.82(2H,(1,−CH2−) 3.96 (2H,2位CH,) 4.50 (IH,−CH−−) 5.18 (IH,d、 6位CH)5.75 (I
H+ s + CH<:>C=)5.8〜6.0
(IH,m、 7位CH)6.78〜6.82 (
IH,各々s+ ’J、工。)9.40〜9.60 (
IH,−CONH−)特許出願人 山之内製薬株式会社 代理人 弁理士 長井省三
.1770.1620゜1480、1370.1250
.1000核磁気共鳴スペクトル(d6−DMSO中)
δ(ppm ) ; 0.98 (3H+ t +
CH3)1.82(2H,(1,−CH2−) 3.96 (2H,2位CH,) 4.50 (IH,−CH−−) 5.18 (IH,d、 6位CH)5.75 (I
H+ s + CH<:>C=)5.8〜6.0
(IH,m、 7位CH)6.78〜6.82 (
IH,各々s+ ’J、工。)9.40〜9.60 (
IH,−CONH−)特許出願人 山之内製薬株式会社 代理人 弁理士 長井省三
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 [式中R’はカルボキシ基又はカルノ(モイル基で置換
されていてもよい低級アルキル基を。 R2はカルボキシ基又はシアン基な BSはカルバモイ
ル基又はアミジノ基を意味し、波線の結合はアンチ(a
pti )形又は(Syn)形の結合を表わす] で示される新規なセファ0スポリン誘導体又はその塩
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9132184A JPS59225190A (ja) | 1984-05-07 | 1984-05-07 | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9132184A JPS59225190A (ja) | 1984-05-07 | 1984-05-07 | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56052408A Division JPS6011917B2 (ja) | 1981-04-09 | 1981-04-09 | 新規なセファロスポリン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59225190A true JPS59225190A (ja) | 1984-12-18 |
JPH0251556B2 JPH0251556B2 (ja) | 1990-11-07 |
Family
ID=14023189
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9132184A Granted JPS59225190A (ja) | 1984-05-07 | 1984-05-07 | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59225190A (ja) |
-
1984
- 1984-05-07 JP JP9132184A patent/JPS59225190A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0251556B2 (ja) | 1990-11-07 |
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