JP2009542578A

JP2009542578A - 結晶質および非晶質のアトルバスタチンナトリウム

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Publication number: JP2009542578A
Application number: JP2008526538A
Authority: JP
Inventors: ツォウ，カイラン; リュウ，ホン; チェン，チーロン; ホン，ファービン; スン，ヤン; ワン，ユンデ; パン，チアンチュン
Original assignee: アローインターナショナルリミテッド; チョーチアンネオ−ダンコンファーマシューティカルカンパニーリミテッド
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2006-08-14
Publication date: 2009-12-03
Also published as: GB0613566D0

Abstract

結晶質アトルバスタチンナトリウム、それを含む組成物およびその生産方法。

Description

本発明は、結晶質アトルバスタチンナトリウム、それを含む組成物およびその形成方法に関する。

脳血管疾患は、しばしば、ヒトの健康に対する最大の脅威の１つであると考えられる。ある調査によれば、中国では毎年３００万人より多くの人がこの疾患で死亡し、この疾患はすべての死亡の５０％を占める。生存者の７５％は、彼らの作業能力を種々の程度に失い、そして４％はひどく影響を受ける。さらに、３０歳以上の成人の８０％は、その形態の１つ（例えば、高脂血症、高血圧症、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、および脳卒中）の脳血管疾患を有し得る。

アテローム性動脈硬化症は、虚血性脳血管疾患（ＩＣＶＤ）の病理学的基礎である。中枢脳に関連する冠状動脈性心疾患および脳血管疾患による死亡率は最近増加している。したがって、アテローム性動脈硬化症に対する治療の研究はますます重要になっている。

アテローム性動脈硬化症は、動脈内皮での血液成分の堆積作用、平滑筋細胞および膠原繊維の過形成である。動脈壁の内皮および平滑筋への種々の形態の傷害に対する過度の炎症性−線維増殖性応答から生じる病変は、大きい弾力性がある動脈（例えば、大動脈およびその第１分枝）ならびに中程度の筋動脈（例えば、脳動脈、冠状動脈、腎動脈および四肢の動脈の動脈枝）に影響を及ぼす。病変は、通常、容易に損傷を受ける管内皮枝の開口部で見出される。病変はプラーク状に分布し、そして管をより硬く狭くし、または室をブロックし、次いで組織および器官で血液の不在を生じる。したがって、最も起こり得る影響は、心筋梗塞および脳梗塞である。アテローム性動脈硬化症の原因は、この疾患に関与する多くの複雑な因子のため、完全には理解されていない。一般に、２つの主な因子の型があり、第１は、年齢、性および家系遺伝因子などの体質的因子であり、そして第２は、高脂血症、高血圧症、過度の喫煙、糖尿病および過度の肥満などの獲得因子である。これらのすべては、その集団的多因子性作用によってアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼし、そして増大させる。

数種類の抗アテローム性動脈硬化症薬物、例えば、脂質調節剤、抗酸化剤、脂肪酸希釈剤および動脈内皮保護剤がある。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは脂質調節剤であり、そしてスタチンファミリーの薬物、例えば、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンが挙げられ、これらは利用可能な最良のコレステロール低減スタチン医薬であると考えられる。すべてが、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、高リポタンパク質（ＩＩＩ）、糖尿病および腎性高脂血症のような疾患を治療するための第一選択薬である。多数の科学者がこれらの種類の医薬を研究し、そして多くの技術的方法をすでに報告している。例えば、中国特許出願９９８１０７６．０に開示されるように、高純度のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを得る能力は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを分離するための「色スペクトルの置換」に依存する。

この方法により、高収率、低コストおよび生態学的バランスに対する最小の影響を有する、高純度のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが得られるが、クロマトグラフィーのカラムを利用すると同時に「色スペクトルの置換」技術を適用する。この原理は、従来の層分析であり、これは常に、実行に長時間かかり、それを操作するために専門研究者の技術を必要とする。さらに、大規模な自動化生産で行うことは困難である。

したがって、この方法は、少量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを実験室規模のみで精製するために用いられる。これは、クロマトグラフィーのカラムの再生が困難であるため、アトルバスタチンを精製するためには用いられない。アトルバスタチンは、スタチンファミリーの新世代の抗高脂血症剤であり、特に、通常の高脂血症、または増大した血液コレステロールから主に生じる混合性高脂血症に対して用いられる。これは、特に他の医薬に無応答性の患者に有用である。

スタチンファミリー医薬のいくつかは、他の抗高脂血症薬物と一緒に用いられる場合に良好な有効性を有すると考えられる。しかし、アトルバスタチンは単独で投与される場合に十分な有効性を有することが示された。したがって、アトルバスタチンの売上高は劇的に増大しているため、現在市場で最もよく売れているスタチンファミリー医薬である。

中国特許出願番号第０２８１５０７０．８号は、結晶質アトルバスタチンカルシウムの生産方法を開示している。それは、［Ｒ−（Ｒ＜^＊＞，Ｒ＜^＊＞）］−２−（４−フルオロフェニル）−ベータ，デルタ−ジヒドロキシ−５−（ｌ−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩の２つの結晶質形態であるＶＩおよびＶＩＩを開示している。この方法によれば、９つの工程が、形態ＶＩを単離するために必要とされ、そして５つの工程が、形態ＶＩＩを単離するために必要とされる。生産された結晶質アトルバスタチンカルシウムはＨＰＬＣによって９９．０％より高い純度である。しかし、複雑な精製プロセスのため、用いられる方法は非常に高価である。この方法はまた、精製剤としてニトリルの使用を必要とし、これは環境に有害であるのみでなく関与する作業者にも有害である。

したがって、本発明の目的はこれらの問題を軽減することを探求することである。

本発明のさらなる目的は、種々の多形形態の結晶質アトルバスタチンナトリウムおよびその調製のためのプロセスを提供することである。

本発明の第１の局面によれば、結晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。

本発明のさらなる局面によれば、２シータが約３．３６±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。

本発明の別の局面によれば、２シータが約３．３６±０．２、４．８±０．２、５．５９±０．２、７．４１±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１０．２４±０．２、１１．１３±０．２、１１．２１±０．２、１２．２２±０．２、１２．８±０．２、１３．８５±０．２、１５．９９±０．２、１６．４０±０．２、１６．９５±０．２、１７．８２±０．２、１８．１５±０．２、１８．４６±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２、２１．８２±０．２、２２．８８±０．２、２３．９８±０．２、２８．３４±０．２、３２．２７±０．２および３３．４０±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。

また、本発明によって、図２に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す結晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。

本発明のさらなる局面によれば、結晶質アトルバスタチンナトリウムの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）非晶質アトルバスタチンナトリウムを第１の有機溶媒に添加して第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）第２の有機溶媒を該第１の溶液に添加して第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）アトルバスタチンナトリウムを該溶液から晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化したアトルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含む。

好ましくは、第１の有機溶媒はアルコールであり、より好ましくは直鎖または分岐のＣ_１〜Ｃ_６アルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。

好ましい実施態様では、第２の有機溶媒はケトンであり、より好ましくはアセトンである。

好ましくは、非晶質アトルバスタチンナトリウムは、第１の有機溶媒に、約４０ｇ〜１００ｇの第１の有機溶媒について約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンの割合で添加される。

好ましくは、第２の有機溶媒は、第１の溶液に、工程（ａ）で用いた約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンについて約５０〜１００ｇの第２の有機溶媒の割合で添加される。

第１の有機溶媒は、好ましくは溶液中に少なくとも約７５％の有機溶媒を含む。好ましくは、結晶化したアトルバスタチンナトリウムは、濾過によって回収される。回収された結晶化したアトルバスタチンナトリウムは、乾燥されることが好ましく、より好ましくは真空下で乾燥される。

本発明のさらなる実施態様では、この方法は、工程（ａ）での使用のための非晶質アトルバスタチンナトリウムの調製のための以下の追加工程を含む：
（ｉ）アトルバスタチンナトリウムを含む第３の溶液を調製する工程；
（ｉｉ）該第３の溶液のｐＨを酸性のｐＨに調整する工程；
（ｉｉｉ）第３の有機溶媒を添加して第４の溶液を形成する工程；
（ｉｖ）有機層を単離する工程；
（ｖ）該有機層のｐＨをアルカリ性のｐＨに調整する工程；
（ｖｉ）沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムを回収する工程。

好ましくは、第３の溶液は、約５％のアトルバスタチンナトリウムを含む。

好ましくは、第３の溶液のｐＨは、塩酸の添加によって調整され、好ましくは約１５〜３０％、より好ましくは約１５〜２０％の濃度を有する塩酸の添加によって調整される。好ましい実施態様では、第３の溶液のｐＨは、約１と４との間に調整される。

好ましくは、第３の有機溶媒は、ハロゲンで置換されたＣ_１〜Ｃ_６炭化水素であり、より好ましくはジクロロメタンである。

第３の有機溶媒は、第３の溶液に、第３の溶液中の約１０ｇのアトルバスタチンナトリウムについて約１００〜２００ｇの第３の有機溶媒の割合で添加される。

好ましくは、有機層のｐＨは、水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整され、好ましくは約２０〜５０％の濃度を有する水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整される。好ましい実施態様では、有機層のｐＨは、約９と１０との間に調整される。

好ましくは、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、濾過によって回収される。

好ましくは、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、乾燥され、より好ましくは真空下で乾燥される。

好ましい実施態様によれば、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す。

別の実施態様によれば、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、好ましくは２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す。

さらなる実施態様によれば、沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムは、好ましくは２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す。

本発明のさらなる局面は、非晶質アトルバスタチンナトリウムに関する。

本発明の別の局面によれば、２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す非晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。

本発明のさらなる局面によれば、２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す非晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。

また、本発明によって、図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す非晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。

さらに、本発明によって、本明細書に記載の任意の方法によって生産される非晶質アトルバスタチンナトリウムが提供される。

本発明はまた、本明細書に記載の任意の方法によって生産される結晶質アトルバスタチンナトリウムに関する。

好ましくは、結晶質アトルバスタチンナトリウムは、少なくとも９５％の純度を有し、より好ましくは少なくとも９８％、さらに好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。

好ましくは、非晶質アトルバスタチンナトリウムは、少なくとも９０％の純度を有し、より好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９６％、なお好ましくは少なくとも９８％の純度を有する。

したがって、本発明は、新規な結晶質形態のアトルバスタチンナトリウム、新規な非晶質形態のアトルバスタチンナトリウムおよびそれらの調製のためのプロセスを記載する。

本明細書で開示された結晶質形態のアトルバスタチンナトリウムと非晶質形態のアトルバスタチンナトリウムとの両方とも、脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される種々の疾患の治療に有用であり得ることが予測される。このような疾患の例としては、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患が挙げられる。

したがって、本発明の別の局面によれば、本明細書に記載のような結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは非晶質アトルバスタチンナトリウムを含む薬学的組成物が提供される。

本発明のさらなる局面によれば、脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療するための組成物が提供され、該組成物は、本明細書に記載のような結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは非晶質アトルバスタチンナトリウムを含む。

好ましくは、疾患は、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される。

また、本発明によって、脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療する方法が提供され、該方法は、患者に、本明細書に記載のような、治療的有効量の結晶質アトルバスタチンナトリウム、非晶質アトルバスタチンナトリウム、または薬学的組成物を投与する工程を含む。

治療的有効量は、本明細書で記載した疾患を予防し、改善しまたは除去することが可能である量を意味する。

結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは非晶質アトルバスタチンナトリウムは、そのための担体、希釈剤または賦形剤と混合され得、これらはすべて、当該技術分野で周知である。例えば、適切な担体としては、丸剤、粉剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液剤および滅菌包装粉剤が挙げられ得る。

本発明のさらなる局面によれば、高純度の結晶質形態のアトルバスタチンナトリウムを調製するためのプロセスが提供され、該方法は、以下の工程を含む：
（ａ）非晶質アトルバスタチンナトリウムの調製：アトルバスタチンナトリウム溶液から始め、ｐＨを酸性溶液で約１〜４に調整し、有機溶媒で抽出し、有機層中のｐＨを約９〜１０に調整し、そして沈殿物を濾過によって回収する。真空下での乾燥後、非晶質アトルバスタチンナトリウムを得る。
（ｂ）結晶質アトルバスタチンナトリウムの調製：得られた非晶質アトルバスタチンナトリウムを水性アルコール溶媒に溶解し、アセトンを添加し、アトルバスタチンナトリウムを低温で晶出させる。結晶質材料を濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥する。

好ましくは、用いられる酸性溶液は、約１５％〜３０％の範囲の濃度を有する塩酸である。好ましくは、用いられる塩基性溶液は、約２０％〜５０％の範囲の濃度を有する水酸化ナトリウム溶液である。好ましい実施態様では、用いられる有機溶媒は、ジクロロメタンであり、これは、溶液中で、アトルバスタチンナトリウムの量に対して約１０〜２０：１の質量比である。用いられる水性アルコール溶媒は、好ましくはエタノールであり、用いられるエタノールの量は、好ましくは溶液中で、アトルバスタチンナトリウムの量に対して約４〜１０：１の質量比である。用いられるケトン溶媒は、好ましくはアセトンであり、用いられるアセトンの量は、好ましくは溶液中で、アトルバスタチンナトリウムの量に対して約５〜１０：１の質量比である。

したがって、本発明は、高純度の結晶質形態のアトルバスタチンナトリウムを提供する。アトルバスタチンカルシウムを調製するための通常の操作は、通常、アトルバスタチンナトリウムが単離されることなく中間体としてのみ働く溶液中での、ナトリウムのカルシウムとの置換を含む。したがって、単離されたカルシウム塩の質は、純度の点で満足ではない。本発明は、高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウムを調製するための結晶化プロセスを提供し、これは、薬学的成分として用いられ得るか、あるいは高純度のアトルバスタチンカルシウムに変換され得る。

本発明の実施例を、ここで、添付の図面を参照して説明する。

結晶化
実施例１
１０ｇのアトルバスタチンナトリウムを含む溶液（２００ｇ）を５００ｍｌの三首フラスコに添加した。ｐＨを１に調整し、ジクロロメタン（１００ｇ）を添加し、次いで有機層のｐＨを、２０％水酸化ナトリウム溶液で９に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥した。図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する非晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）（８．６ｇ）をこのようにして得た。

非晶質アトルバスタチンナトリウム（８．６ｇ）を８０％エタノール溶液（４０ｇ）に溶解した。次いでアセトン（５０ｇ）を添加した。アトルバスタチンナトリウムは冷却の際に晶出した。結晶質アトルバスタチンナトリウムを濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した（７．８ｇ）。高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）を得、これは９９．３％のアッセイ純度であり、そして結晶形態は図２に示すＸＲＤスペクトルを有した。

実施例２
１０ｇのアトルバスタチンナトリウムを含む溶液（２００ｇ）を５００ｍｌの三首フラスコに添加した。ｐＨを１に調整し、ジクロロメタン（１００ｇ）を添加し、次いで有機層のｐＨを、２０％水酸化ナトリウム溶液で９に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥した。図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する非晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）（８．６ｇ）をこのようにして得た。

非晶質アトルバスタチンナトリウム（８．６ｇ）を９８％エタノール溶液（１００ｇ）に溶解した。次いでアセトン（１００ｇ）を添加した。アトルバスタチンナトリウムは冷却の際に晶出した。結晶質アトルバスタチンナトリウムを濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した（７．８ｇ）。高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）を得、これは９９．６％のアッセイ純度であり、そして結晶形態は図２に示すＸＲＤスペクトルを有した。

実施例３
１５〜２０％の濃度を有する塩酸を、アトルバスタチンナトリウムを含む溶液に添加し、そしてｐＨを１〜４に調整した。ジクロロメタンをこの溶液に添加し、そして有機層を２０〜５０％水酸化ナトリウム溶液と混合し、ｐＨを９〜１０にした。一般に、用いた水酸化ナトリウムの量は、用いたアトルバスタチンナトリウムの量の１０〜２０倍の割合であった。次いで、沈殿物を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した。図１に示すＸＲＤスペクトルを有する非晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）をこのようにして得た。

非晶質アトルバスタチンナトリウムを、用いたアトルバスタチンナトリウムの量の約４〜１０倍の割合でエタノール溶液に溶解した。アセトンを、用いたアトルバスタチンナトリウムの量の約５〜１０倍の割合でこの溶液に添加した。アトルバスタチンナトリウムを低温で晶出させ、濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥した。図２に示すＸＲＤスペクトルを有する高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）を得た。

実施例４
１０ｇのアトルバスタチンナトリウムを含む溶液（２００ｇ）を５００ｍｌの三首フラスコに添加した。ｐＨを１に調整し、ジクロロメタン（１００ｇ）を添加し、次いで有機層のｐＨを、２０％水酸化ナトリウム溶液で９に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、次いで真空下で乾燥した。図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する非晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）（８．６ｇ）をこのようにして得た。

非晶質アトルバスタチンナトリウム（８．６ｇ）を９５％エタノール溶液（１００ｇ）に溶解した。次いでアセトン（１００ｇ）を添加した。アトルバスタチンナトリウムは冷却の際に晶出した。結晶質アトルバスタチンナトリウムを濾過によって回収し、そして真空下で乾燥した（７．２ｇ）。高純度の結晶質アトルバスタチンナトリウム（形態Ｉと呼ぶ）を得、これは９９．６％のアッセイ純度であり、そして結晶形態は図２に示すＸＲＤスペクトルを有した。

上記方法によって生産されたアトルバスタチンナトリウム塩は以下の構造を有していた：

非晶質アトルバスタチンナトリウムについての粉末Ｘ線回折パターンである。本発明の結晶質アトルバスタチンナトリウムについての粉末Ｘ線回折パターンである。

Claims

結晶質アトルバスタチンナトリウム。
２シータが約３．３６±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
２シータが約３．３６±０．２、４．８±０．２、５．５９±０．２、７．４１±０．２、８．３±０．２、８．８１±０．２、９．６９±０．２、１０．２４±０．２、１１．１３±０．２、１１．２１±０．２、１２．２２±０．２、１２．８±０．２、１３．８５±０．２、１５．９９±０．２、１６．４０±０．２、１６．９５±０．２、１７．８２±０．２、１８．１５±０．２、１８．４６±０．２、１９．４８±０．２、２０．８６±０．２、２１．８２±０．２、２２．８８±０．２、２３．９８±０．２、２８．３４±０．２、３２．２７±０．２および３３．４０±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
図２に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
少なくとも９５％の純度を有する、前記いずれかの請求項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
少なくとも９８％の純度を有する、請求項５に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
少なくとも９９％の純度を有する、請求項６に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
結晶質アトルバスタチンナトリウムの調製方法であって、
（ａ）非晶質アトルバスタチンナトリウムを第１の有機溶媒に添加して第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）第２の有機溶媒を該第１の溶液に添加して第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）アトルバスタチンナトリウムを該溶液から晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化したアトルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含む、方法。
前記第１の有機溶媒がアルコールである、請求項８に記載の方法。
前記第１の有機溶媒がエタノールである、請求項９に記載の方法。
前記第２の有機溶媒がケトンである、請求項８から１０のいずれかの項に記載の方法。
前記第２の有機溶媒がアセトンである、請求項１１に記載の方法。
前記非晶質アトルバスタチンナトリウムが、前記第１の有機溶媒に、約４０ｇ〜１００ｇの第１の有機溶媒について約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンの割合で添加される、請求項８から１２のいずれかの項に記載の方法。
前記第２の有機溶媒が、前記第１の溶液に、前記工程（ａ）で用いた約８〜１０ｇの非晶質アトルバスタチンについて約５０〜１００ｇの第２の有機溶媒の割合で添加される、請求項８から１３のいずれかの項に記載の方法。
前記第１の有機溶媒が、溶液中に少なくとも約７５％の有機溶媒を含む、請求項８から１４のいずれかの項に記載の方法。
前記結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、濾過によって回収される、請求項８から１５のいずれかの項に記載の方法。
前記回収された結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、乾燥される、請求項８から１６のいずれかの項に記載の方法。
前記回収された結晶化したアトルバスタチンナトリウムが、真空下で乾燥される、請求項１７に記載の方法。
前記工程（ａ）での使用のための非晶質アトルバスタチンナトリウムの調製のための以下の追加工程：
（ｉ）アトルバスタチンナトリウムを含む第３の溶液を調製する工程；
（ｉｉ）該第３の溶液のｐＨを酸性のｐＨに調整する工程；
（ｉｉｉ）第３の有機溶媒を添加して第４の溶液を形成する工程；
（ｉｖ）有機層を単離する工程；
（ｖ）該有機層のｐＨをアルカリ性のｐＨに調整する工程；
（ｖｉ）沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムを回収する工程
を含む、請求項８から１８のいずれかの項に記載の方法。
前記第３の溶液が、約５％のアトルバスタチンナトリウムを含む、請求項１９に記載の方法。
前記第３の溶液のｐＨが、塩酸の添加によって調整される、請求項１９または２０に記載の方法。
前記塩酸が、約１５〜２０％の濃度を有する、請求項２１に記載の方法。
前記第３の溶液のｐＨが、約１と４との間に調整される、請求項１９から２２のいずれかの項に記載の方法。
前記第３の有機溶媒が、ハロゲンで置換されたＣ_１〜Ｃ_６炭化水素である、請求項１９から２３のいずれかの項に記載の方法。
前記第３の有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項２４に記載の方法。
前記第３の有機溶媒が、前記第３の溶液に、前記第３の溶液中の約１０ｇのアトルバスタチンナトリウムについて約１００〜２００ｇの第３の有機溶媒の割合で添加される、請求項１９から２５のいずれかの項に記載の方法。
前記有機層のｐＨが、水酸化ナトリウム溶液の添加によって調整される、請求項１９から２６のいずれかの項に記載の方法。
前記水酸化ナトリウム溶液が、約２０〜５０％の濃度を有する、請求項２７に記載の方法。
前記有機層のｐＨが、約９と１０との間に調整される、請求項１９から２８のいずれかの項に記載の方法。
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、濾過によって回収される、請求項１９から２９のいずれかの項に記載の方法。
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、乾燥される、請求項１９から３０のいずれかの項に記載の方法。
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、真空下で乾燥される、請求項３１に記載の方法。
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
前記沈殿した非晶質アトルバスタチンナトリウムが、２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法。
非晶質アトルバスタチンナトリウム。
２シータが約７．８７±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２および２２．８８±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、非晶質アトルバスタチンナトリウム。
２シータが約５．４５±０．２、７．８７±０．２、９．５２±０．２、１１．０２±０．２、１４．２±０．２、１６．４±０．２、１８．１８±０．２、１８．８７±０．２、１９．７６±０．２、２２．８８±０．２、３２．２７±０．２、３３．３５±０．２、３７．８６±０．２、３９．９９±０．２、４１．１３±０．２および４４．９５±０．２°で表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す、非晶質アトルバスタチンナトリウム。
図１に示されるものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを示す、非晶質アトルバスタチンナトリウム。
少なくとも９０％の純度を有する、請求項３６から３９のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
少なくとも９３％の純度を有する、請求項４０に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
少なくとも９６％の純度を有する、請求項４１に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
少なくとも９８％の純度を有する、請求項４２に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。
請求項１９から３２のいずれかの項に記載の方法によって生産される、非晶質アトルバスタチンナトリウム。
請求項８から３５のいずれかの項に記載の方法によって生産される、結晶質アトルバスタチンナトリウム。
請求項１から７および４５のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは請求項３６から４４のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウムを含む、薬学的組成物。
脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療するための組成物であって、請求項１から７および４５のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウムまたは請求項３６から４４のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウムを含む、組成物。
前記疾患が、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される、請求項４７に記載の組成物。
脂質調節剤の投与によって予防、改善または除去される疾患を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の請求項１から７および４５のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム、請求項３６から４４のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム、または請求項４６に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
前記疾患が、高脂血症、原発性高脂血症、異型接合体家族性高脂血症、腎性高脂血症、混合性高脂血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈性心疾患、脳卒中および虚血性脳血管疾患から選択される、請求項４９に記載の方法。
形態Ｉとして定義された、請求項１から７または４５のいずれかの項に記載の結晶質アトルバスタチンナトリウム。
形態Ｉとして定義された、請求項３６から４４のいずれかの項に記載の非晶質アトルバスタチンナトリウム。