JPWO2006001251A1

JPWO2006001251A1 - アトルバスタチン外用剤組成物

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Publication number: JPWO2006001251A1
Application number: JP2006528517A
Authority: JP
Inventors: 達也中井; 眞金箱
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-20
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2025-06-20
Also published as: JP4579920B2; WO2006001251A1

Abstract

経皮吸収性に優れたアトルバスタチン又はその塩を含有する外用剤組成物の提供。アトルバスタチン又はその塩及び一価アルコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする外用剤組成物。

Description

本発明は、経皮吸収性に優れたアトルバスタチン又はその塩を有効成分とする外用剤組成物に関する。

アトルバスタチンは、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療薬（特許文献１）及びアルツハイマー病治療薬（特許文献２）として有用であることが知られ、既に錠剤等の経口投与用製剤として用いられており、更なる開発が進められている。
また、アトルバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は上記疾患以外に、にきび、乾癬、ふけ（特許文献３）、皮膚の老化防止（特許文献４）等の局所用薬剤として有用であることが報告され、外用剤として開発することが求められている。

外用剤を開発する場合には、皮膚が内部からの水分蒸散の抑制及び外部からの異物の侵入を防御するバリア機能を有するため、皮膚から薬物を吸収させることは困難であって、使用する薬物の経皮吸収性を向上させることが必要である。しかしながら、アトルバスタチンを有効成分とする経皮吸収の優れた外用剤組成物は未だ得られていない。
特開昭６２−２８９５７７号公報特表２００２−５０１８８７号公報特表平１０−５０５８３８号公報特開平８−２９１０４７号公報

本発明の目的は、アトルバスタチン又はその塩を有効成分として含有する経皮吸収性に優れた外用剤組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、アトルバスタチン又はその塩を有効成分として含有する外用剤組成物中にセバシン酸ジイソプロピル等の一価アルコール脂肪酸エステルを配合すると、アトルバスタチン又はその塩の経皮吸収性が向上することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、アトルバスタチン又はその塩及び一価アルコール脂肪酸エステルを含むことを特徴とする外用剤組成物を提供するものである。
また、本発明は、アトルバスタチン又はその塩に一価アルコール脂肪酸エステルを添加することを特徴とするアトルバスタチン又はその塩の経皮吸収性の向上方法を提供するものである。

アトルバスタチン又はその塩の経皮吸収性に優れた外用剤組成物が得られる。

本発明で使用するアトルバスタチン（（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
アトルバスタチン又はその塩としては、アトルバスタチンのアルカリ土類金属塩が好ましく、特にアトルバスタチンカルシウムが好ましい。

アトルバスタチン又はその塩は、例えば特開昭６２−２８９５７７号公報に記載された方法で製造することができる。

外用剤組成物中のアトルバスタチン又はその塩の含有量は、組成物全量中に０．００１〜２０質量％であるのが好ましく、更に０．０１〜１０質量％、特に０．１〜５質量％であるのが好ましい。

本発明の外用剤組成物で使用する一価アルコール脂肪酸エステルとしては、モノ又はポリカルボン酸と脂肪族一価アルコールとのエステルが挙げられる。例えば、炭素数２〜２０のモノカルボン酸と低級（炭素数１〜５）一価アルコールとのエステル等が挙げられる。ここで、炭素数２〜２０のモノカルボン酸としては、例えば酢酸、乳酸、プロピオン酸、オクタン酸、イソオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸，リノール酸等の脂肪酸が挙げられる。低級（炭素数１〜５）一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられる。炭素数２〜１２のポリカルボン酸としては、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸等の脂肪族ジカルボン酸；クエン酸、コハク酸、酒石酸等が挙げられる。

本発明で使用する一価アルコール脂肪酸エステルとしては、炭素数２〜１８の脂肪酸と低級一価アルコールとのエステル（より好ましくは、炭素数１４〜１８の脂肪酸と低級一価アルコールとのエステル）、炭素数６〜１０の脂肪族ジカルボン酸と低級一価アルコールとのジエステル等が好ましく、炭素数６〜１０の脂肪族ジカルボン酸と低級一価アルコールとのジエステルがより好ましい。また、具体的なエステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、クエン酸トリエチル等が好ましく、特にミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルが好ましく、セバシン酸ジイソプロピルが最も好ましい。

外用剤組成物中の一価アルコール脂肪酸エステルの含有量は、組成物全量中に０．０１〜１５質量％であるのが好ましく、更に０．０１〜１０質量％、特に０．１〜５質量％であるのが好ましい。

本発明の外用剤組成物のｐＨは、７〜１０であるのが好ましく、更に７〜９、特に７〜８．５であるのが好ましい。ｐＨは、外用剤組成物１質量部と水９質量部を混合し、充分に振り混ぜた後、２５℃においてｐＨメータで測定する。

本発明の外用剤組成物には、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種任意成分を、所望により適宜その必要量を添加することが可能であり、例えば溶媒、水溶性高分子、粘着剤、粘着付与剤、界面活性剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、架橋剤、可塑剤、賦形剤、基剤等が挙げられる。

溶媒としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、オレイルアルコール等の一価のアルコール、濃グリセリン、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリプロピレングリコール２０００等の多価のアルコール及び水が挙げられる。溶媒としては、エタノール、水、イソプロパノール、ポリエチレングリコール等が好ましい。溶媒を使用する場合は、外用剤組成物全量中に１〜９９質量％であるのが好ましく、更に２〜７５質量％、特に４〜５０質量％であるのが好ましい。

水溶性高分子としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等の合成高分子等が挙げられる。水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が好ましい。水溶性高分子を使用する場合は、外用剤組成物全量中に０．１〜２０質量％であるのが好ましく、更に０．５〜１５質量％、特に１〜１３質量％であるのが好ましい。

粘着剤としては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸又はその塩、カルボキシメチルセルロース又はその塩、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル系ポリマー（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸の少なくとも２種からなる共重合体）、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。粘着剤としては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸又はその塩、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体等が好ましい。粘着剤を使用する場合は、外用剤組成物全量中に０．０５〜３０質量％であるのが好ましく、更に０．１〜３０質量％、特に０．３〜２５質量％であるのが好ましい。

粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油溶性フェノール樹脂系等の粘着付与剤を挙げることができる。

界面活性剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましい。界面活性剤を使用する場合は、外用剤組成物全量中に０．０１〜１０質量％であるのが好ましく、更に０．０５〜８質量％、特に０．１〜７質量％であるのが好ましい。

安定化剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石鹸、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、レシチン、ＥＤＴＡ（エデト酸）等のキレート剤が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、リン酸、酢酸、ホウ酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フタル酸及びそれらのアルカリ金属等の塩、グリシン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。更にブリトン−ロビンソン緩衝液（Ｂｒｉｔｔｏｎ-ＲｏｂｉｎｓｏｎＢｕｆｆｒ）、クラーク−ルーブズ緩衝液（Ｃｌａｒｋ-ＬｕｂｓＢｕｆｆｅｒ）、コルトフ緩衝液（ＫｏｌｔｈｏｆｆＢｕｆｆｅｒ）等のｐＨ緩衝液を用いてもよい。

架橋剤としては、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、カリウムミョウバン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸アルミニウム、クエン酸カルシウム、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシネート、含水ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乳酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等が挙げられる。

可塑剤としては、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油等を挙げることができる。

賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、白糖等の糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、馬鈴薯、トウモロコシ等のデンプン等が挙げられる。

基剤としては、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、アラビアガム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デンプン、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。基剤としては、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース等が好ましい。

本発明の外用剤組成物の形態は、特に限定されないが、例えば液剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、パップ剤、プラスター剤等が挙げられる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。

実施例１液剤
（ｉ）アトルバスタチンカルシウム０．１質量部を５質量部のポリエチレングリコール４００に溶解させた後、エタノール３０質量部、セバシン酸ジイソプロピル（ニッコールＤＩＰ・日本サーファクタント工業製）２質量部を加え攪拌した。
（ii）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６１．３質量部に熱精製水１６質量部を添加し、冷却した後（ｉ）に加え、次いでリン酸０．２４質量部、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液０．１２質量部及びＢｒｉｔｔｏｎ-Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）を加え全量を１００質量部とし、液剤を得た。

比較例１
セバシン酸ジイソプロピルを配合しないほかは、実施例１と同様に製造した。
比較例２
セバシン酸ジイソプロピルの代わりにオレイン酸（EXTRA OＳ−８５・日本油脂製）を配合したほかは、実施例１と同様に製造した。
比較例３
セバシン酸ジイソプロピルのかわりにアスパラギン酸（Ｌ−アスパラギン酸・関東化学製）を配合したほかは、実施例１と同様に製造した。
比較例４
セバシン酸ジイソプロピルのかわりにクロタミトン（クロタミトン・金剛化学製）を配合したほかは、実施例１と同様に製造した。

ｐＨ及び皮膚透過性の測定
ｐＨ測定：液剤１ｇに水９ｇを加えてよく振り混ぜた後、２５℃でｐＨメーター（堀場製作所：Ｆ−２４）で測定した。
皮膚透過性：調製した外用剤組成物をドナー溶液とし、Ｂｒｉｔｔｏｎ-Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）をレセプター溶液とした。透過膜はＷｉｓｔａｒ系ラット（雄性、８週齢）の腹部摘出皮膚（以下、「ヒフ」と記載する）を用いた。縦型拡散セル（Ｆｒａｎｚセル）の透過部に皮膚表面をドナー側にして置き、ドナー溶液１ｍＬ及びレセプター溶液３０ｍＬを満たした。縦型拡散セルを一定温度（３２℃）に保ち、透過実験を行った。水分の蒸発を防ぐためにドナーセル及びサンプリング口をフィルム（ＰＡＲＡＨＩＬＭ、ＡｍｅｒｉｃａｎＮａｔｉｏｎａｌＣａｎ）で覆った。２時間毎にサンプリング口からレセプター溶液を０．５ｍＬを採取し、新しいレセプター溶液を０．５ｍＬ補充した。
採取したレセプター溶液にｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルを加えてアトルバスタチンを抽出後、ＨＰＬＣ法（内標準物質：（Ｅ）−３（Ｒ），５（Ｓ）−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−７−（２'−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４'−（４”−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−３'−ｙｌ）ｈｅｐｔｏ−６−ｅｎｏｉｃａｃｉｄ、測定波長：２４５ｎｍ、カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ−ＨＧ−５、カラム温度：４０℃及び移動相：０．２ｍｏｌ／Ｌ酢酸／アセトニトリル／メタノール＝６０／３０／１０）でアトルバスタチンカルシウムを定量した。
定量結果から、以下の式に従って算出した透過係数により評価した。
透過係数（ｃｍ/ｈ）＝定常状態におけるフラックス（μｇ/ｃｍ^２・ｈ）/ドナー薬物濃度（μｇ/ｃｍ³）
なお、各ドナー中の薬物濃度が同じ場合、フラックスが大きいほど透過係数が大きく、薬物の皮膚透過性が高い。

測定結果を表１に示す。

エステルを配合した外用剤組成物（実施例１）ではアトルバスタチンカルシウムの皮膚透過性が高かったが、脂肪酸エステルを配合しなかった外用剤組成物（比較例１）やオレイン酸（比較例２）、アスパラギン酸（比較例３）又はクロタミトン（比較例４）の吸収促進剤を配合した外用剤組成物では皮膚透過性は低かった。

実施例２パップ剤
（ｉ）アトルバスタチンカルシウム０．１質量部及びセバシン酸ジイソプロピル（ニッコールＤＩＰ・日本サーファクタント工業製）２質量部を１０質量部のポリエチレングリコール４００に溶解させた後、濃グリセリン１５質量部、ポリソルベート８００．１質量部、カルメロースナトリウム４質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．７５質量部、ポリアクリル酸ナトリウム（ビスコメートＦ４８０ＳＳ・昭和電工製）２質量部及びポリアクリル酸部分中和物（ビスコメートＮＰ−７００・昭和電工製）２質量部を加え、均一に攪拌し、油相とした。
（ii）エデト酸ナトリウム０．１質量部及び酒石酸０．２５質量部を精製水３５質量部に溶解させた後、カオリン３．５質量部及びＤ-ソルビトール液（７０％）２５質量部を加え、均一に攪拌し、水相とした。
（iii）油相に水相を加え、精製水を加え、全量を１００質量部とした後、練合機（小平製作所製）を用いて、１０分間練合（公転：４０ｒ／ｍｉｎ、自転：８０ｒ／ｍｉｎ）して膏体を製造した。
（iv）膏体を不織布とライナーの間で、展延機（池田機械産業製）を用い、厚さ１ｍｍとなるように展延し、パップ剤を製造した。

比較例５
セバシン酸ジイソプロピルを配合しないほかは、実施例２と同様に製造した。

ｐＨ測定：パップ剤（３．５ｃｍ×２．０ｃｍ）を鋏みで短冊状に細かく裁断し、精製水２０ｍＬを加え、３０分間振とうした後、２５℃でｐＨメーター（堀場製作所：Ｆ-２４）で測定した。
皮膚透過性：実施例２及び比較例５で製造した外用剤組成物をドナー側に貼付したほかは、前期の皮膚透過性と同様に測定し、ＨＰＬＣ法でアトルバスタチンカルシウムを定量し、透過係数を求めた。

表２に測定結果を示す。

セバシン酸ジイソプロピルを配合した外用剤組成物（実施例２）ではアトルバスタチンカルシウムの皮膚透過性が高かったが、セバシン酸ジイソプロピルを配合しなかった外用剤組成物（比較例５）では皮膚透過性が認められなかった。

実施例３ゲル剤
アトルバスタチンカルシウム０．５質量部、セバシン酸ジエチル２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解し油相とした。別にカルボキシビニルポリマー（ウルトレッツ１０：ＢＦ・ＧＯＯＤＲＩＣＨ社製）０．５質量部をＢｒｉｔｔｏｎ-Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）４０質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、Ｂｒｉｔｔｏｎ-Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）で全量１００質量部としてゲル剤を製造した。

実施例４クリーム剤
アトルバスタチンカルシウム０．５質量部、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）０．５質量部、アジピン酸ジイソプロピル２質量部をポリエチレングリコール４００１０質量部に溶解し油相とした。別に、カルボキシビニルポリマー（ウルトレッツ１０：ＢＦ・ＧＯＯＤＲＩＣＨ社製）０．５質量部をＢｒｉｔｔｏｎ-Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）２５質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、Ｂｒｉｔｔｏｎ-Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）で全１００重量部としてクリーム剤を製造した。

実施例５プラスター剤
（ｉ）スチレン−イソプレン−スチレン共重合体２０質量部（クインタック３５７０Ｃ・日本ゼオン製）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ-１００・荒川化学工業製）３５質量部に流動パラフィン３７．５質量部を加え１５０℃に加熱、溶解させた。
（ii）アトルバスタチン０．５質量部と、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ニッコールＢＬ-９ＥＸ・日本サーファクタント製）５質量部、ミリスチン酸イソプロピル２質量部を４０℃に加熱、溶解させた。
（iii）（ii）を（ｉ）に加え、全体が均一になるまでガラス棒で攪拌した後、展延機にて展延、冷却し、プラスター剤を得た。

ゲル剤（実施例３）、クリーム剤（実施例４）、プラスター剤（実施例５）のいずれの剤型の外用剤組成物も経皮吸収性に優れていた。

Claims

アトルバスタチン又はその塩及び一価アルコール脂肪酸エステルを含むことを特徴とする外用剤組成物。
一価アルコール脂肪酸エステルが、炭素数１４〜１８の脂肪族モノカルボン酸と低級アルコールとのエステル又は炭素数６〜１０の脂肪族ジカルボン酸と低級アルコールとのジエステルである請求項１記載の外用剤組成物。
一価アルコール脂肪酸エステルが、炭素数６〜１０の脂肪族ジカルボン酸と低級アルコールとのジエステルである請求項１又は２記載の外用剤組成物。
一価アルコール脂肪酸エステルが、セバシン酸ジイソプロピルである請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤組成物。
アトルバスタチン又はその塩に一価アルコール脂肪酸エステルを添加することを特徴とするアトルバスタチン又はその塩の経皮吸収性の向上方法。
一価アルコール脂肪酸エステルが、炭素数６〜１０の脂肪族ジカルボン酸と低級アルコールとのジエステルである請求項５記載の経皮吸収性の向上方法。
一価アルコール脂肪酸エステルが、セバシン酸ジイソプロピルである請求項５又は６記載の経皮吸収の向上方法。