MXPA06007102A - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas utiles.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones que contienen compuestos catiónicos, y preferiblemente antagonistas de los receptores A2a de 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1 ,2,4-triazolo[1 ,5-c]pirimidina sustituida. Estas formulaciones son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson entre otras. La adenosina se conoce como un modulador endógeno de un número de funciones fisiológicas. Al nivel del sistema cardiovascular, la adenosina es un vasodilatador fuerte y un depresor cardiaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos sedativos, ansiolíticos y antiepilépticos. En el sistema respiratorio, la adenosina induce broncoconstricción. A nivel renal, esta ejerce una acción bifásica, incluyendo vasoconstricción a bajas concentraciones y vasodilatación en altas dosis. La adenosina._actúa como un inhibidor de lipólisis sobre células grasas y como un antiagregante sobre plaquetas. La acción de la adenosina es mediada por la interacción con diferentes receptores específicos de membrana los cuales pertenecen a la familia de receptores acoplados con proteínas G. Los estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con avances en biología molecular, han permitido la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A-i, 2a. A2b, Y A3. Ai y A3 son de alta afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, y A2a y A2b son de baja afinidad, estimulando la actividad de la misma enzima. También se han identificado análogos de adenosina capaces de interactuar como antagonistas con los receptores A-i, A2a, A2b y A3. Los antagonistas selectivos para el receptor A2a son de interés farmacológico debido a su nivel reducido de efectos laterales. En el sistema nervioso central, los antagonistas A2a pueden tener propiedades de antidepresivos y estimular funciones cognoscitivas. Además, los datos han mostrado que los receptores A2a están presentes en alta densidad en los ganglios básales, conocidos como importantes en el control de movimiento. -Por lo tanto, los antagonistas de A2a pueden mejorar el deterioro motor debido a enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, demencia senil como en enfermedad de Alzheimer, y psicosis de origen orgánico. La Solicitud de Patente de E.U.A. No. de serie 09/65,071 , presentada en Mayo 24 de 2001, asignada a Schering Corp., e incorporada en la presente como referencia en su totalidad, describe compuestos novedosos que son antagonistas de los receptores A2a. Un compuesto particular, 7-[2-[4-[4-(metoxietoxi)fenil]1-piperazínil]etil]-2-(2-furaniI)-7H-pirazolo[4,3-e]triazolo[1 ,5-c]pirimidin-5-amina, ha mostrado potencia considerable como un antagonista de los receptores A2a. Como tal, sería útil tener una variedad de formulaciones farmacéuticas que contengan este compuesto. Más particularmente, sería útil tener formulaciones líquidas estabilizadas conteniendo este compuesto y otros compuestos de esta naturaleza y/o formas de dosificación sólidas estabilizadas de este o compuestos -similares que proporcionan disolución adecuada. Sería útil optimizar el perfil de absorción de este compuesto o compuestos similares de esta naturaleza. La solubilidad acuosa de cualquier ¡ngrediente farmacéuticamente activo es reconocida como un parámetro crítico, tanto en formas de dosificación líquidas como sólidas. Para formulaciones líquidas en particular, la solubilidad de la sustancia farmacológica en agua limitará la concentración que se puede lograr en la formulación acuosa. De manera similar para sólidos, tanto la velocidad como el grado de disolución se pueden afectar mediante la solubilidad acuosa del ¡ngrediente activo. Esto a su vez puede afectar la velocidad y el grado de absorción del ingrediente activo desde el tracto gastrointestinal. Para formulaciones no acuosas, tanto la selección como concentración de formas de dosificación se pueden limitar mediante la solubilidad no acuosa de una sustancia farmacológica, por ejemplo, en una emulsión, formulaciones basadas en lípidos y/o cosolventes.

Las formulaciones no acuosas generalmente se pueden referir " a formulaciones basadas en lípidos las cuales pueden constar de aceites o aceite puro o como formulaciones basadas en co-solventes las cuales pueden constar de materiales orgánicos solubles en agua tales como etanol, glicol de propileno y glicoles de polietileno (PEG). También se pueden incluir' agentes tensioactivos iónicos tales como laurilsulfato de sodio, dodecil sulfato de sodio y docusato de sodio y agentes tensioactivos no iónicos tales como poloxámeros (plurónicos) y polisorbatos (Tweens). Adicionalmente, las formulaciones lípidas componen la fase hidrófoba de emulsiones, microemulsiones y sistemas de auto emulsionamiento. La mejora en la solubilidad en sistemas no acuosos también puede llevar a absorción oral mejorada. Hay ciertos ingredientes activos que tienen pobre solubilidad ya sea en formulaciones de base acuosa o no acuosa o, como en el caso de antagonistas de los receptores A2a descritos anteriormente - u otros ingredientes activos, pueden tener pobre solubilidad tanto en formulaciones de base acuosa como no acuosa. La solubilidad acuosa pobre limita las formulaciones viables, potenciales y puede llevar a una escasa disolución y/o precipitación y absorción oral baja y/o variable. La solubilidad no acuosa pobre también limita las formulaciones viables, potenciales y puede llevar a absorción oral baja y/o variable. Por consiguiente, hay necesidad de formulaciones que pueden proporcionar ya sea solubilidad acuosa o no acuosa mejoradas para compuestos tales como compuestos antagonistas del receptor A2a descritos anteriormente, entre- otros, los cuales no tengan ni . solubilidad acuosa ni no acuosa. Es más preferible proporcionar formulaciones que pueden proporcionar tanto solubilidad acuosa como no acuosa- para compuestos tales como compuestos antagonistas del receptor A2a descritos anteriormente, entre otros, con el objeto de permitir la selección más amplia de formulaciones líquidas o sólidas y/o optimizar la disolución, y mejorar el perfil de absorción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente existe una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: a) un compuesto con la estructura según la fórmula I . y b) al menos un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo líquido es miscible con un vehículo acuoso; y c) al menos un agente acidificante. También se describe una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: a) un compuesto con la estructura según la fórmula b) al menos un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo líquido es inmiscible con un vehículo acuoso; c) al menos un agente tensioactivo aniónico; y d) al menos un agente acidificante. También se describe una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: a) compuestos con la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R es R1-furanilo, R1 -tienilo, R1-piridilo, R1-piridilo N-óxido, R1oxazolilo, R10 -fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquenilo de C -C6; X es alquileno de C2-C6 o -C(0)CH2-; Y es -N(R2)CH2N(R3)-, OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, CH2S-, - (CH2)2NH-, o y Z es R5-fenilo, R5-fenilalquilo (C C6), R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(0)-, R6-S02, R6-OC(0), R7-N(R8)-C(0)-, R7-N(R8)- HN - — C— C(S , o fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR2)-; o cuando Q es ? , Z es también fenilamino o piridilamino; o Z e Y juntos son , R1 es 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de_CrC-6, -CF3, halógeno, -N02, .NR12R13, alcoxi de C C6, alquiltio de CrC6, alquilsulfinilo de CrC6 y alquilsulfonilo de C C6; R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de C Cß," m y n son independientemente 2-3; Q es -N i— -C I— -C '— - AC— 0 -c I— l > 1 1 u 7 H CN ' OH COCH3- R4 es 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, y alquilo de C-?-C6, o dos sustítuyentes R4 sobre el mismo carbono pueden formar =0; R5 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del 5 grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de C-i-Cß, hidroxi, alcoxi de C?-C6, -CN, di-((alquilo C C6))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, N02, hidroxialcoxi de (CrC6), alcoxi (CrC6)-alcoxi (CrC6), di-(alcox¡ (CrC6))-alcoxi-(CrC6), alcoxi (CrC6)-alcoxi (CrC6)-alcoxi (CrCß), carboxialcoxi de (CrC?)-, alcoxicarbonil (CrC6)-alcoxi (CrC6), cicloalquilo (C3-C6)-alcoxi (Ci-Cß), di-(( 10 alquilo CrC6))-am¡noalcoxi (CrCe), morfolinilo, alquilo (CrC6)-S02-, alquilo (CrC6)-SO-alcoxi (C C6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (CrC6)-alcox¡ (CrCß), alcoxicarbonilo de (CrC6)-, alquilcarboniloxi (CrCe)-alcoxi (CrCe), - S02NH2, fenoxi, ; o substituyentes R5 adyacentes juntos son -O- CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- o -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos; R6 es alquilo de (C C6), R5-fenilo, R5-fenilalquilo (C C6), tienilo, 0 piridilo, cicloalquilo de (C3-Cß), alquilo (C C6)-OC(0)-NH-alquilo (C Cß), di- ((alquilo CrC6))aminometilo, o Alquilo de C < -C ß -O O - R7es alquilo de (C Cß), R5-fenilo o R5-fenilalquilo (C C6); R8 es hidrógeno o alquilo de d-Cß; o R7 y R8 juntos son (CH2)p-A-(CH2)q, en donde p y q son independientemente 2 o 3 y A es un enlace -CH2-, -S-o -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R9 es 1-2 grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrC5, hidroxilo, alcoxi de CrCe, halógeno, -CF3 y alcoxi (CrCe)-alcoxi (C Cß); R10 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de C-i.Ce, hidroxi, alcoxi de d.Ce, -CN, -NH2, alquilamino de C Cß>. di-((alquilo C Cß))amino, -CF3, -OCF3 y-S(O)0-2-alquilo (CrCe); R1 es H, alquilo de CrCß, fenilo, bencilo, alquenilo de C2-C6, alcoxi CrC6-alquilo (CrC6); di-((alquilo CrC6))-aminoalquilo (C?.C6), pirrolidin alquilo de (CrC6) o piperidinalquilo de (CrC6); R12 es H o alquilo de C C6; y R13 es alquilo (C C6)-C(0) o alquilo (CrC6)-S02- b) al menos un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo líquido es miscible con un vehículo acuoso; y c) al menos un agente acidificante. También se describe una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: a) compuestos con la fórmula estructural II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R es R1-furanilo, R1-tieniio, R1 -piridilo, R1 -piridilo N-óxido, R1oxazolilo, R10 -fenilo, R1 -pirrolilo o cicloalquenilo de C -C6; X es alquileno de C2-C6 o -C(0)CH2-; Y es -N(R2)CH2N(R3)-, OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, CH2S-, -(CH2)2NH-, o y Z es R5-fenilo, R5-fenilalquilo (CrC6), R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(0)-, R6-S02, R6-OC(0), R7-N(R8)-C(0)-, R7-N(R8)- HN N- -C— C(S)-, Í5 , fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR2)-; o cuando Q es ^ , Z es también fenilamino o piridilamino; o Z e Y juntos son R1 es 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrCß, -CF3, halógeno, -N02, .NR12R13, alcoxi de CrC6, alquiltio de CrC6, alquilsulfinilo de CrC6 y alquilsulfonilo de CrC6; R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de CrCß,' m y n son independientemente 2-3; seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, y alquilo de CrC6, o dos sustituyentes R4 sobre el mismo carbono pueden formar =0; R5 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de CrC6, hidroxi, alcoxi de CrCß, -CN, di-((alquilo CrC6))amino, -CF3, -OCF , acetilo, NO2, hidroxialcoxi de (CrC6), alcoxi (C C6)-alcoxi (CrC6), di-(alcoxi (CrC6))-alcoxi-(CrCe), alcoxi (CrC6)-alcox¡ (CrC6)-alcoxi (CrC6), carboxialcoxi de (CrC6)-, alcoxicarbonil (CrC6)-alcox¡ (CrCß), cicloalquilo (C3-C6)-alcoxi (d-Cß), di-(( alquilo CrC6))-aminoalcoxi (CrC6), morfolinilo, alquilo (CrC6)-S02-, alquilo (CrCe)-SO-alcoxi (CrC6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (CrC6)-alcoxi (C C6), alcoxicarbonilo de (CrC6)-, alquilcarboniloxi (CrCßJ-alcoxi (CrC6), -S02NH2, fenoxi, ; o sustituyentes R5 adyacentes juntos son -O- CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- o -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos; R6 es alquilo de (C Cß), R5-fenilo, R5-fenilalquilo (CrC6), tienilo; piridilo, cicloalquilo de (C3-C6), alquilo (CrCß)-OC(0)-NH-alquilo (C C6), di- ((alquilo CrC6))aminometilo, o R7es alquilo de (C C6), R5-fenilo o R5-fenilalquilo (C Cß); R8 es hidrógeno o alquilo de CrC6; o R7 y R8 juntos- son (CH2)p-A-(CH2)q, en donde p y q son independientemente 2 o 3 y A es- un enlace -CH2-, -S-o -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R9 es 1-2 grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrCß, hidroxilo, alcoxi de d-Cß, halógeno, -CF3 y alcoxi (CrCe)-alcoxi (C C6); R10 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci.Cß, hidroxi,- alcoxi de d.Ce, -CN, -NH2, alquilamino de d-Ce, di-((alquilo CrCe))amino, -CF3, -OCF3 y -S(0)o-2-alquilo (d-C6); R11 es H, alquilo de d-Cß, fenilo, bencilo, alquenilo de C2-C6, alcoxi CrC6-alquilo (d-C6); di-((alquilo CrC6))-aminoalquilo (C?-C6), pirrolidin alquilo de (d-Cß) o piperidinalquilo de (d-Cß); R12 es H o alquilo de CrC6; y R13 es alquilo (C C6)-C(0) o alquilo (CrC6)-S02- b) al menos un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo líquido es inmiscible con un vehículo -acuoso; y c) al menos un agente tensioactivo aniónico; y d) al menos un agente acidificante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 7-[2-[4-[4-(metoxietoxi)fenil]1-piperazinil]etil]-2-(2-furanil)-7H-pirazolo[4,3-e]triazolo[1 ,5-c]pirimidin-5-amina tiene la siguiente estructura química: F?imul? I s Este compuesto es útil para tratar enfermedades del sistema nervioso central tal como depresión, enfermedades cognoscitivas y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil o psicosis de origen orgánico, y apoplejía en un paciente en necesidad de tal tratamiento. En particular, el compuesto es útil para tratar enfermedad de Parkinson. El compuesto puede existir como una base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales acidas y básicas están diseñadas para ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas son consideradas equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para propósitos de la invención. Este compuesto virtualmente no es soluble en medios acuosos a pH neutral. Sin embargo, el compuesto es una base débil con tres pKa de 1.72 (calculado), 2.25 (calculado) y 6.87 (titulado) y por lo tanto se carga crecientemente de manera positiva a medida que el pH disminuye. Como se esperaba, la solubilidad mejora con ionización. Sin embargo, aún cuando esencialmente todo el compuesto lleva una carga +1 , la solubilidad acuosa permanece pobre, por ejemplo, a pH 4 la solubilidad es < 2 µg/ml. De manera similar, a pH 2 la carga promedio será +2 pero, la solubilidad para este compuesto fuertemente cargado es solamente 1 mg/ml. Con base en los valores pKa, bajo condiciones aún más acidas este compuesto tendrá una carga promedio de +3 y se puede esperar que la solubilidad aumente adicionalmente. Sin embargo, no se ha logrado un aumento adicional en solubilidad, es decir, a pH 1.0 (0.1 N HCl) la solubilidad de este compuesto disminuye a < 1 mg/ml. Este tipo de disminución en solubilidad es consistente con la formación de sales de cloruro insolubles. De manera típica, los compuestos farmacéuticos que exhiben poca o nada de solubilidad acuosa sin embargo serán solubles en medios no acuosos. Sin embargo, como se muestra en el cuadro 1 a continuación, el compuesto antagonista del receptor A2a descrito anteriormente tiene solubilidad baja tanto acuosa como no acuosa.

CUADRO 1 Fórmula 1 Solubilidad Acuosa y no Acuosa Los intentos para formular este compuesto con ciertos agentes tensioactivos aniónicos o cargados de manera negativa, tal como laurilsulfato de sodio (SLS) en medios acuosos, resultaron en apareamiento iónico y una disminución significativa en la solubilidad acuosa del compuesto.

Sorprendentemente, sin embargo, se encontró que cuando 7-[2-[4-[4- (metoxietoxi)fenil]1-piperazinil]etil]-2-(2-furanil)-7H-pirazolo[4,3-e]triazolo[1 ,5-c]pirimidin-5-amina se formuló con docusato de sodio, en glicol de propileno acidificado, se obtuvo una solución del compuesto activo en una concentración 80 veces mayor que cuando solamente el compuesto activo y glicol de propileno se combinaron. La solución es acidificada con el objeto de ionizar el compuesto activo. El docusato de sodio también se conoce como dioctiisulfosuccinato de sodio. El dioctiisulfosuccinato de sodio es la sal sódica del diéster de alcohol 2-etilhexílico y ácido sulfosuccínico. Este funciona como un agente tensioactivo aniónico. Los mejores candidatos para ser utilizados como agentes tensioactivos aniónicos son aquellos que serán cargados negativamente bajo condiciones acidas tales como un pH de 2 a pH de 3. Típicamente, el agente tensioactivo contendría un grupo sulfato tal como es el caso con docusato de sodio o SLS. Agentes tensioactivos aniónicos útiles incluyen, pero no están limitados a, las sales solubles en agua, preferiblemente las sales de metal alcalino, amonio y amonio sustituido, de productos de reacción de ácido sulfúrico orgánico teniendo en su estructura molecular de grupo alquilo conteniendo entre 10 y 20 átomos de carbono aproximadamente y un ácido sulfónico o grupo de éster del ácido sulfúrico. (Incluido en el término "alquilo" está la porción alquilo de grupos acilo.) Ejemplos de este grupo de agentes tensioactivos sintéticos son los sulfatos de alquilo sódico y potásico, especialmente aquellos obtenidos al sulfatar los alcoholes mayores (átomos de carbono Ca-ds) tales como aquellos producidos al reducir los glicéridos de aceite de sebo o aceite de cacahuate; y los alquilbencenosulfonatos sódicos y potásicos en los cuales el grupo alquilo contiene entre 9 y 15 átomos de carbono aproximadamente en configuración de cadena lineal o cadena ramificada. Otros agentes tensioactivos aniónicos apropiados para utilizar en la presente son sulfonatos de alquil gliceril éter de sodio, especialmente aquellos éteres de alcoholes mayores derivados de aceite de sebo y aceite de cacahuate; sulfonatos y sulfatos de monoglicérido de ácidos grasos de aceite de cacahuate de sodio; sales de sodio o potasio de éter sulfatos del óxido de alquil fenol etileno conteniendo entre 1 y 10 unidades aproximadamente de óxido de etileno por molécula y entre 8 y 12 átomos de carbono en el grupo alquilo; y sales de sodio o potasio de éter sulfatos del óxido de alquil etileno que contienen entre 1 y 25 unidades aproximadamente de óxido de etileno por molécula y entre 10 y 20 átomos de carbono aproximadamente en el grupo alquilo. También útiles en la practica de la presente invención son las sales solubles en agua incluyendo las safes de sodio, potasio y etanolamonio de sulfonatos de benceno de alquilo de C8-C?6 lineal; sulfonatos de parafina C10-C2o, alfa-olefina sulfonatos conteniendo entre 1 y 24 átomos de carbono aproximadamente y sulfatos de alquilo de Cs-Cis y mezclas de los mismos. Los sulfonatos de parafina pueden ser monosulfonatos o di-sulfonatos y usualmente son mezclas de los mismos, obtenidas al sulfonatar parafinas de 10 a 20 átomos de carbono. Los sulfonatos de parafina preferidos son aquellos de cadenas de átomos de carbono C12-18, y más preferiblemente son de cadenas C14.17. Otros incluyen sulfonatos de parafina que tienen los grupos de sulfonato distribuidos a lo largo de la cadena de parafina. Tales compuestos pueden ser hechos a especificaciones y deseablemente el contenido de sulfonatos de parafina fuera de la escala C14-17 será menor y será minimizado, como lo serán los contenidos de di- o poli-sulfonatos. Otros ejemplos de detergentes aniónicos sulfonados son los bien conocidos sulfonatos aromáticos mononucleares de alquilo superior, tal como los sulfonatos de alquilbenceno superior que contienen entre 9 y 18 o preferiblemente entre 9 y 16 átomos de carbono en el grupo alquilo superior en una cadena lineal o ramificada, o sulfonatos de tolueno de alquilo de-Cß-is- Otros agentes tensioactivos aniónicos útiles incluyen sales solubles en agua de esteres de ácidos grasos alfa-sulfonados conteniendo entre 6 y 20 átomos de carbono en el grupo ácido graso y entre 1 y 10 átomos de carbono en el grupo éster; las sales solubles en agua de ácidos 2-acilox¡-alcano-1 -sulfónico conteniendo entre 9 y 23 átomos de carbono aproximadamente en el grupo alquilo y entre 8 y 20 átomos de carbono en la fracción. Agentes tensioactivos aniónicos preferidos útiles en la practica de la presente invención son seleccionados del grupo que consta de grupos sulfato cargados de manera negativa tal como dodecilsulfato de sodio (SDS) y dioctil sulfosuccinato del bis [2-etil-hexil éster] del ácido sulfobutanodioco (docusato de sodio). También se pueden utilizar sales de ácido biliar (sales de sodio de ácido cólico y ácido desoxicólico) conteniendo un grupo'hidrófobo rígido estructuralmente similar a esteroides. Los ácidos biliares tales como ácidos taurocólicos, taurodesoxicólicos, y tauroquenodesoxicólicos, ácidos glicocólicos y glicocolato sódico y ácido cólico también se pueden utilizar. El agente tensioactivo aniónico está presente en la composición de la presente invención en niveles de 0.005 a 10%, preferiblemente 0.01 a 5.0% por peso en formulaciones líquidas o para formulaciones sólidas, puede estar presente entre 1 a 20 veces la concentración del compuesto activo en una base mol a mol. Para formulaciones acuosas de la presente invención, los agentes tensioactivos tales como docusato de sodio típicamente son agregados para mejorar solubilidad acuosa. Sin embargo, el docusato de sodio realmenente disminuye la solubilidad acuosa de 7-[2-[4-[4-(metoxietoxi)feniI]1-piperazinil]etil]-2-(2-furanil)-7H-pirazolo[4,3-e]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina bajo condiciones acidas. Como se describió anteriormente, a pH 2.0 una solución de 0.1 mg/ml de 7-[2-[4-[4-(metoxietoxi)fenil]1-piperazinil]et¡l]-2-(2-furanil)-7H-pirazolo[4l3-e]triazolo[1 ,5-c]pirimidin-5-amina -se precipitará fuera de la solución en la presencia de docusato de sodio. Estos resultados indican que bajo condiciones acidas el docusato no está interactuando con 7-[2-[4-[4-(metoxietoxi)fenil]1-piperazinil]etil]-2-(2-furanil)-7H-pirazolo[4,3-e]triazoio[1 ,5-c]pir¡m¡din-5-amina como un agente tensioactivo, pero en cambio como un reactivo de par iónico, es decir, a pH 2 el docusato y el compuesto de ¡a fórmula I estarán cargados de manera opuesta y formarán un complejo hidrófobo, insoluble. Más específicamente, por "par iónico" "se entiende el enlace no covalente de dos moléculas cargadas de manera opuesta. Tween 80, un agente tensioactivo no ¡ónico, entre otros, se puede utilizar para mejorar la solubilidad acuosa de compuestos hidrófobos, y se ha encontrado que minimiza la precipitación del compuesto de la Fórmula I mediante el docusato de sodio descrito anteriormente. Se asume que" este efecto resulta de la solubilización del compuesto de la fórmula I: complejo de docusato y es consistente con la formación propuesta de un-par iónico hidrófobo.

Agente tensioactivo no iónico se refiere a un agente tensioactivo que carece de una carga iónica neta y no disocia en una medida apreciable en medios acuosos. Las propiedades de agentes tensioactivos no-iónicos dependen ampliamente de las proporciones de los grupos hidrófilos e hidrófobos en la molécula. Los grupos hidrófilos incluyen el grupo oxietileno (-OCH2CH2-) y el grupo hidroxi. Al variar el numero de estos grupos en una molécula hidrófoba, tal como un éster de un ácido graso, se obtienen sustancias las cuales están en una escala desde fuertemente hidrófoba y compuestos insolubles en agua, tales como monoestearato de glicerilo, a compuestos fuertemente hidrófilos y solubles en agua, tal como los macrogoles. Entre estos dos extremos los tipos incluyen aquellos en los cuales las proporciones de los grupos hidrófilos e hidrófobos son balanceados más uniformemente, tales como los esteres de macrogol y éteres y derivados de sorbitan. Agentes tensioactivos no iónicos apropiados se pueden encontrar en Martindale, The Extra Pharmacopieia, 28a Edición, 1982, The Pharmaceutical Press, Londres, Gan Bretaña, pp. 370 a 379. Tales agentes tensioactivos no iónicos apropiados incluyen copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, glicol o esteres de glicerilo de ácidos saturados o no saturados Cs a C2o, preferiblemente, esteres de polioxietileno de ácidos saturados o no -saturados . C8 a C2o, éteres de polioxietileno de ácidos saturados o no saturados C8 a C2o, y polivinilalcoholes o esteres de sorbitan de ácidos saturados o no saturados C10 a C20- Preferiblemente, el agente tensioactivo no iónico es un éster de sorbitan de un ácido saturado o no saturado Cío a C20, y más preferiblemente el éster de sorbitan es un éster de ácido graso de sorbitan seleccionado de monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquiolato de sorbitan, trioleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitanj- monoestearato de sorbitan y triestearato de sorbitan, o mezclas de los mismos. Esteres de sorbitan apropiados incluyen, por ejemplo, Polisorbato 20, Polisorbato 40, Polisorbato 60, Polisorbato 65, Polisorbato 80, Polisorbato 85, Monolaurato de Sorbitan, Mono-oleato de Sorbitan, Monopalmitato de Sorbitan, Monoestearato de Sorbitan, Sesquioleato de Sorbitan, Trioleato de Sorbitan y Triestearato de Sorbitan. El agente tensioactivo no ¡ónico más preferido es Polisorbato 80, disponible en ICI Ameritas bajo la marca Tween 80 el cual es una mezcla de ésteres.de oleato de sorbitol y anhídridos de sorbitol, que consta predominantemente del monoéster, condensado con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno. Los copolímeros de bloque apropiados de óxido de etileno y óxido de propileno genéricamente llamados "Poloxámeros" e incluyen aquellos representados por la siguiente estructura química I: en donde a es un entero entre 10 y 110 aproximadamente, preferiblemente entre 12 y 101 ; más preferiblemente entre 12 y 80 aproximadamente; y b es un entero entre 20 y 60 aproximadamente, más " preferiblemente entre 20 y 56 aproximadamente; también entre 20 y 27 aproximadamente. Esteres de glicol y glicérido apropiados de ácidos grados incluyen monooleato de glicerilo y derivados solubles en agua similares; Esteres de polioxietileno apropiados de ácidos grasos (esteres macrogol) incluyen aceite de ricino de polioxietileno y derivados de aceite de ricino hidrogenado; Los éteres de polioxietileno apropiados de ácidos grados (éteres macrogol) incluyen Cetomacrogel 1000, Lauromacrogols (una serie de éteres de laurilo de macrogoles de longitud de cadena diferentes), por ejemplo, Laureth 4, Laureth 9 y Lauromacrogol 400. Se pueden utilizar agentes tensioactivos no aniónicos adicionales para mejorar la solubilidad del par iónico los cuales se pueden formar entre agentes activos catiónicos y ácidos biliares naturales para cambiar el perfil de absorción del agente activo. La cantidad de agente tensioactivo no iónico variará dependiendo de la concentración requerida para alcanzar la concentración micelar crítica (CMC). El agente tensioactivo no iónico pueden estar en la escala desde concentraciones iguales o mayores a la concentración CMC en formulaciones líquidas. En formulaciones sólidas el agente tensioactivo no iónico estará presente en concentraciones iguales o mayores a la concentración CMC que será lograda durante la dilución. El volumen de dilución esperado será el volumen requerido para una u otra reconstitución o un volumen biológicamente relevante tal como 250 a 900 ml.

Cantidades de exceso de agentes tensioactivos aniónicos también se pueden utilizar para reemplazar o reemplazar parcialmente agentes tensioactivos no iónicos. En este caso, el agente tensioactivo aniónico es agregado en una cantidad igual a la necesaria para lograr el CMC. El par iónico formado entre el compuesto activo y el agente tensioactivo aniónico luego es solubilizado dentro de una micela que es formada. por uno u otro el agente tensioactivo aniónico adicional o una mezcla de agente tensioactivo aniónico y agente tensioactivo no iónico. Las formulaciones de la presente invención se pueden administrar de manera oral como un líquido o un sólido. El compuesto de la fórmula 1 puede estar presente en una cantidad entre 0.5 y 100 mg aproximadamente, preferiblemente 5 mg aproximadamente, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, o 100 mg. Las formulaciones orales liquidas pueden ser deseables para mejorar biodisponibilidad y pueden incluir soluciones, jarabes, elixires o soluciones llenadas en cápsulas suaves o duras. Por lo tanto, una solución oral acuosa/orgánica se puede preparar utilizando un co-solvente, por ejemplo, un alcohol tal como etanol o un glicol tal como glicol de polietileno o glicol de propileno y/o compuestos anfífilos tal como mono, di y triglicéridos, agentes apropiados para ajuste de pH, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido -cítrico, y un agente tensioactivo. aniónico biocompatible, por ejemplo, docusato de sodio. Si se requiere/mayor solubilidad acuosa con el objeto de disminuir la precipitación de la fórmula 1 ante dilución de la formulación con fluidos gástricos o intestinales, se pueden agregar cantidades adicionales del agente tensíoactivo aniónico y/o un agente tensioactivo no iónico tal como Tween-80. De manera similar, las soluciones orales de base aceitosa se pueden preparar al solubilizar el principio activo con un agente tensioactivo aniónico apropiado, por ejemplo, docusato de sodio, un agente acidificante y un vehículo sustancialmente no acuoso (excipiente). El agente acidificante puede ser cualquier sustancia biocompatible que es soluble en la formulación hidrófoba y la cual proporciona suficiente acidez al compuesto de la fórmula 1 para ionizar y formar un complejo con el agente tensioactivo aniónico. El vehículo no acuoso puede ser cualquier sustancia que sea biocompatible y estará en un líquido o será licuada en la formulación. Usualmente el vehículo es hidrófobo y comúnmente orgánico, por ejemplo, un aceite o grasa de origen vegetal, animal, mineral o sintético o derivación. Preferiblemente, pero no necesariamente, el vehículo incluye al menos una fracción química de la clase tipifica compuestos "grasos", por ejemplo, ácidos grasos, alcoholes, esteres, etc., es decir, una cadena de hidrocarburos, un enlace de esteres, o ambos. Los ácidos "grasos" en este contexto incluyen ácidos acético, propiónico- y butírico, a través de ácidos orgánicos de cadena lineal o ramificada que contienen hasta 30 o más átomos de carbono. Preferiblemente, el vehículo es inmiscible en agua y/o soluble en las sustancias comúnmente conocidas como solventes grasos. El vehículo puede corresponder a un producto de reacción de tal compuesto "graso" o compuestos con un compuesto hidroxi, por ejemplo, alcohol mono-hídrico, di-hídrico, trihídrico u otro alcohol polihídrico, por ejemplo, glicerol, propanodiol, alcohol laurílico, polietileno o glicol de propileno, etc. Estos compuestos incluyen las vitaminas liposolubles, por ejemplo, tocoferoles y sus esteres, por ejemplo, acetatos algunas veces producidos para estabilizar tocoferoles. Algunas veces, por razones económicas, el vehículo preferiblemente comprende un aceite vegetal natural no modificado tal como aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de cacahuate, aceite de palma, o una grasa no modificada. Alternativamente el aceite vegetal o grasa se puede modificar mediante hidrogenación u otro medio químico el cual es compatible con la presente invención. El uso apropiado de sustancias hidrófobas preparadas por medios sintéticos también es contemplado. Como con las soluciones orales acuosas/orgánicas, si se requiere mayor solubilidad acuosa para disminuir la precipitación de la Fórmula 1 ante dilución de la formulación ¡n vivo, por ejemplo, con fluidos gástricos e intestinales, se pueden agregar cantidades adicionales del agente tensioactivo aniónico y/o un agente tensioactivo no ¡ónico. El agente tensioactivo aniónico adicional y/o el agente tensioactivo no iónico en soluciones hidrófobas puede ser cualquier agente tensioactivo biocompatible que tenga suficiente solubilidad en el vehículo sustancialmente no acuoso. Si los agentes tensioactivos aniónicos y/o no iónicos van a solubilizar la Fórmula 1 a través de micelas en medios acuosos, también deben tener suficiente solubilidad o dispersibilidad en medios acuosos, por ejemplo, docusato y derivados de aceite de ricino polioxietilenado (cremóforos), respectivamente. Las formulaciones orales sólidas de la fórmula 1 también se pueden preparar utilizando un agente tensioactivo aniónico biocompatible apropiado y excipientes de manera que, ante dilución in vivo con fluidos gástricos o intestinales, se forma un par iónico entre la fórmula 1 y el agente tensioactivo aniónico, por ejemplo, Fórmula 1 con suficiente docusato de sodio para formar un par iónico, es decir, concentración de docusato 1 a 20 veces la concentración de la fórmula 1 sobre una base mol:mol, docusato de sodio adicional o agente tensioactivo no iónico, es decir, poloxámero 188, para solubilizar la fórmula 1 : par iónico de agente tensioactivo aniónicó, acidificantes requeridos, y cualquier relleno, dispersantes, agentes saborizantes etc., requeridos para procesar y formular la forma de dosificación sólida, es decir, tabletas, cápsulas llenas suaves y duras. Las formulaciones de la presente ¡nvención también se pueden administrar mediante rutas parenterales tales como inyección intravenosa, inyección subcutánea o inyección intramuscular en cantidades similares. Por lo tanto, para preparar una solución acuosa/orgánica para inyección intravenosa es posible utilizar un co-solvente, por ejemplo, un alcohol tal como etanol o un glicol tal como glicol de polietileno o glicol de propileno, un agente apropiado para ajuste de pH, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido cítrico y un agente tensioactivo aniónico biocompatible, por ejemplo, un fosfolípido. Si se requiere mayor solubilidad acuosa para disminuir la precipitación ante dilución, es decir, como puede ocurrir durante dilución en la corriente sanguínea o cuando se combina con vehículos para infusión, cantidades adicionales del agente tensioactivo aniónico se pueden agregar y/o se puede agregar un agente tensioactivo no iónico tal como Tween 80 (polisorbato 80). Soluciones inyectables aceitosas, como se pueden preferir para inyección intramuscular, se pueden preparar de manera similar al solubilizar el principio activo con un agente tensioactivo aniónico apropiado, un agente acidificante y un vehículo hidrófobo o no acuoso. El agente acidificante puede ser cualquier sustancia biocompatible la cual es soluble en la formulación hidrófoba y la cuál proporciona suficiente acidez para el compuesto de la fórmula 1 para ionizar y formar un complejo con el agente tensioactivo aniónico. Otra aplicación de esta invención es la formación de la fórmula 1 : par iónico agente tensioactivo aniónico antes de adicionarse a las composiciones farmacéuticas enumeradas anteriormente. En este caso, la adición de un agente acidificante o agentes a la composición farmacéutica final no sería requerida. Un procedimiento para obtener complejos agentes tensioactivos aniónicos de la fórmula 1 es descrito en el Ejemplo 1. Esta invención también incluye solubilización de la Fórmula 1 a través del uso de cosolventes acidificados sin el uso de agentes tensioactivos aniónicos. Este resultado no se predeciría debido al hecho que el compuesto sin carga o activo neutral es más hidrófobo que el compuesto ionizado y por lo tanto se esperaría tenga mayor solubilidad a medida que el porcentaje de cosolvente aumenta. Sin embargo, la solubilidad del compuesto neutral en glicol de propileno es aproximadamente 0.03 mg/ml, (cuadro 1), mientras, cuando la solución es acidificada con el objeto de aumentar la concentración de compuesto activo ionizado, la concentración aumenta a más de 9 mg/ml (cuadro 2). CUADRO 2 Efecto de Hidrofobicidad de Solución Sobre Concentración de Fórmula 1 aSoluciones madre: 1) glicol de propileno (86% v/v) + ácido cítrico/ HCl a pH 3.4, 2) Solución madre 1 + 36 mg/ml Tween 80, 3) Solución madre 1 + 61 mg/ml docusato de sodio. bLas solubilidades fueron determinadas en las soluciones madre originales y siguiendo diluciones 2, 4 y 10x con agua desionizada (el precipitado permaneció en todas las muestras ante dilución y el sobrenadante fue tomado como muestra para ensayo). Concentraciones solubles de la fórmula 1 encontradas en aceite de soya después de extracción de soluciones concentradas 1 , 2 y 3. La fórmula 1 de exceso se agregó a las soluciones concentradas antes de extracción. Este fenómeno es consistente con auto-asociación del compuesto activo (por medio del cual al menos una de las moléculas en el complejo auto-asociado lleva al menos una carga positiva) a través de enlace hidrófobo e hidrógeno. Para determinar el efecto de hidrofobicidad de solución sobre solubilidad de la fórmula 1 , las soluciones madre originales 1 , 2 y 3 (cuadro 2) fueron hechas más hidrófilas al diluirlas con agua desionizada. En esta forma, la concentración de glicol de propileno fue disminuida 10 veces desde la concentración inicial de 86% a una concentración final de 8.6%. Por otra parte, debido a la presencia de regulador de pH de citrato, el pH no es afectado significativamente mediante la dilución. De manera similar, la solubilidad de la fórmula 1 no debe ser afectada por la dilución 2-1 Ox de docusato de sodio puesto que este agente tensioactivo estará aún presente en niveles por encima de su concentración micelar crítica (CMC). Como se puede apreciar en el cuadro 2, la solubilidad de la fórmula 1 disminuye a medida que cada una de las soluciones madre son diluidas. Sin embargo, la disminución en solubilidad vista con dilución de la solución madre #3 es significativamente mayor que aquella vista con las soluciones madre #1 y #2 e indica que el par iónico entre el compuesto activo y docusato es -más hidrófobo que el complejo de la fórmula 1 auto-asociado. Adicionalmente, el aceite de "soya se utilizó para determinar el efecto de un medio hidrófobo sobre solubilidad (el aceite de soya es significativamente más hidrófobo que el glicol de propileno y es inmiscible con agua). Para esta determinación de solubilidad el compuesto activo se agregó primero en exceso a las soluciones madre 1-3 y luego, cada solución fue extraída con aceite de soya. Como se puede apreciar en el- cuadro 2, solamente la solución que contiene docusato llevó a extracción significativa del compuesto activo a aceite de soya. Este resultado es consistente con las solubilidades descritas anteriormente, es decir, el complejo Fórmula 1:docusato es más hidrófobo que cualquiera entre la molécula activa sola o la molécula activa como un par auto asociado y, por lo tanto, se debe extraer.en un medio hidrófobo en la mayor medida (se asumió que el complejo Fórmula 1 :docusato se extrajo de la solución madre 3, en comparación con solo la molécula activa). Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro -(ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore. MD. Las preparaciones de forma líquida" incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de glicol de propileno-agua para inyección parenteral o vehículos líquidos con la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir solución para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales puede estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También incluidas están las preparaciones de forma sólida las cuales pretenden ser convertidas, justo antes de utilizar, a preparaciones de forma liquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden liberar de manera transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como son convencionales en el estado de la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra de manera oral.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, las preparaciones se subdividieron en dosis unitarias de tamaño apropiado conteniendo cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.

La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición tratada. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular está dentro de la experiencia en el estado de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos del invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas según el criterio del médico a cargo considerando factores tales como edad, condición y tamaño del paciente así como también la severidad de los síntomas tratados. Otros compuestos activos para utilizar en la presente invención incluyen compuestos con la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R es R1 -furanilo, R1 -tienilo, R1-piridilo, R1-piridilo N-óxido, R1 oxazolilo, R10 -fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquenilo de C4-Cß; X es alquileno de C2-C6 o -C(0)CH2-; Y es -N(R2)CH2N(R3)-, OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, CH2S-, -(CH2)2NH-, o Z es R5-fenilo, R5-fenilalquilo (CrC6), R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(0)-, R6-S02, R6-OC(0), R7-N(R8)-C(0)-, R7-N(R8)- H YN— -C— C(S)-, p fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR2)-; o cuando Q es ¿ Z es también fenilamino o piridilamino; o Z e Y juntos son R1 es 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrC6, -CF3, halógeno, -N02? .NR12R13, alcoxi de CrCß, alquiltio de d-Cß, alquilsulfinilo de CrC6 y alquilsulfonilo de CrC6; R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de d-C6; m y n son Independientemente 2-3; seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, y alquilo de CrC6, o dos sustituyentes R4 sobre el mismo carbono pueden formar =O; R5 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de CrCß, hidroxi, alcoxi de CrC6, -CN, di-((alquilo CrCß))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, N02, hidroxialcoxi de (C?-C6), alcoxi (CrC6)-alcox¡ (CrCß), di-(alcoxi (CrCe))-alcoxi-(CrCß), alcoxi (CrC6)-alcoxi (CrCßJ-alcoxi (CrC6), carboxialcoxi de (CrCß)-, alcoxicarbonil (CrC6)-alcox¡ (CrC6), cicloalquilo (C3-Ce)-alcoxi (d-Cß), d¡-(( alquilo CrC6))-aminoalcoxi (CrC6), morfolinilo, alquilo (CrC6)-S?2-, alquilo (CrC6)-SO-alcoxi (CrC6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (CrCß)-alcoxi (CrC6), alcoxicarbonilo de (d-C6)-, alquilcarboniloxi (CrC6)-alcoxi (CrCß), -SO2NH2, fenoxi, A ; o substituyentes R5 adyacentes juntos son -O- CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -O-CF2-O- o -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos; R6 es alquilo de (CrC6), R -fenilo, R5-fenilalquilo (C?-C6), tienilo, piridilo, cicloalquilo de (C3-C6), alquilo (C C6)-OC(0)-NH-alquilo (GrC6), di-((alquilo CrC6))aminometilo, o N Alquilo e C -C $ -O O - R7es alquilo de (C Ce), R5-fenilo o R5-fenilalquilo (C C6); R8 es hidrógeno o alquilo de CrCß; o R7 y R8 juntos. son (CH2)p-A-(CH2)q, en donde p y q son independientemente 2 o 3 y A es un enlace -CH2-, -S-o -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R9 es 1-2 grupos independientemente seleccionados de . hidrógeno, alquilo de C Cß, hidroxilo, alcoxi de C Cß, halógeno, -CF3 y alcoxi (d-C6)-alcoxi (d-C6); R10 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados deL grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-C6, hidroxi, alcoxi de C-i-Cß, -CN, -NH2, alquilamino de CrCß, di-((alquilo CrC6))amino,.-CF3, -OCF3 y -S(0)o-2-alquilo (CrC6); R11 es H, alquilo de C Cß, fenilo, bencilo, alquenilo de Q Ce, alcoxi d-Cß-alquilo (CrC6); di-((alquilo CrC6))-aminoalquilo (C?-C6), -pirrolidin alquilo de (CrC6) o piperidinalquilo de (d-Cß); R12 es H o alquilo de CrCß; y """""'"" R13 es alquilo (d-C6)-C(0) o alquilo (CrCß)-S02- Hay muchos beneficios para las formulaciones de la presente invención. Estos beneficios incluyen la formación de sistemas de liberación que requieren solubilidad no acuosa, por ejemplo, formulaciones basadas en emulsiones, lípidos o cosolventes que se pueden utilizar efectivamente para 7-[2-[4-[4-(metoxietoxi)fenil]1-piperazinil]etil]-2-(2-furanil)-7H-pirazolo[4,3-e]triazolo[1 ,5-c]pirimidin-5-amina. Adicionalmente, la solubilidad y perfil de disolución para ambas formulaciones de solución acuosa y no acuosa se pueden alterar para producir biodisponibilidad mejorada. Además, las formulaciones del presente invención puede afectar la selección de la sal de 7-[2-[4-[4-(metoxietoxi)fenil]1 -piperazinil]etil]-2-(2-furanil)-7H-pirazolo[4,3-e]triazolo[1 ,5-c]pirimidin-5-amina y otros compuestos activos los cuales se pueden extender para incluir perfiles de solubilidad no acuosos. Además, los compuestos iónicos adicionales tales como agentes tensioactivos u otros compuestos activos pueden ser formados en complejos de manera similar a 7-[2-[4-[4-(metoxietoxi)fenil]1 -piperazinil]etil]-2-(2-furanil)-7H-pirazolo[4,3-e]triazolo[1 ,5-c]pirimidin-5-am¡na para mejorar solubilidad/disolución/absorción de la formulación. Finalmente, las formulaciones de la presente invención se pueden administrar a pacientes como una solución acuosa o no acuosa para administración oral, o mediante inyecciones intravenosas o intramusculares y similares. Se apreciará por alguien con experiencia en el -estado de la técnica que esta tecnología se puede aplicar a otras formas de liberación de compuestos farmacéuticamente activos que tienen pobre solubilidad acuosa y llevan una carga positiva suficiente a pH neutral. Por ejemplo, los compuestos pueden ser de enmascarados en su sabor cuando se utilizan con otro componente tal como un agente tensioactivo aniónico como Docusato de Sodio que es cargado de manera negativa a un pH de 7. El enmascaramiento de sabor se entiende como una reducción percibida de un sabor indeseado que de otra manera estaría allí. La boca es, en mayor parte, un ambiente neutral donde el pH es 7 aproximadamente. Se puede enmascarar el sabor indeseado de un fármaco cargado positivamente que es soluble en la boca por medio de apareamiento iónico con un componente de carga negativa para formar un precipitado insoluble. Esto podría efectivamente enmascarar el sabor indeseado de un ingrediente farmacéuticamente activoT es decir, fármaco o medicina. Cuando se toma de manera oral, el compuesto farmacéuticamente activo sería disuelto inmediatamente en el ambiente de pH ácido del estomago. La invención será ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 Una modalidad no acuosa de las formulaciones de la presente invención como se describió mediante el siguiente procedimiento. Se preparó una primera solución al agregar 100 mg del compuesto de la Fórmula I anterior a 500 ml de 0.01 N HCl. Luego, se preparó una segunda solución agregando 20 gramos de docusato de sodio a 500 ml de 0.01 N HCl. Estas dos soluciones fueron mezcladas y un complejo del compuesto de la Fórmula I y docusato de sodio se precipitó a partir de la solución. El precipitado luego fue separado al centrifugar la mezcla, decantando el sobrenadante y luego secando el complejo residuo. El residuo seco luego se disolvió en una pequeña cantidad de glicol de propileno y la concentración del compuesto de la Fórmula I en esta solución se determinó como 2.5 mg/ml. Como se afirmó anteriormente, la solubilidad del compuesto de la fórmula I fue más de 80 veces mayor que la solubilidad de SCH solo en glicol de propileno. La capacidad para solubilizar la Fórmula 1 a través de medios acidificados con o sin compuesto de apareamiento iónico permite mayor flexibilidad para direccional requerimientos de formulación, por ejemplo, para medios muy hidrófobos el uso de excipientes de par ¡ónico llevará a mayor solubilidad de la Fórmula 1 mientras, si los reactivos de par ¡ónico no son aceptables para la aplicación particular, la solubilidad significativa puede aún ser lograda utilizando cosolventes acidificados solos. La solubilidad lograda con la solución 2, la cual contuvo el agente tensioactivo no iónico Tween 80, fue similar a aquella lograda con la solución 1. Esto indica además que los efectos de solubilidad vistos con agentes tensioactivos aniónicos tal como docusato se deben a apareamiento, más que los efectos de solubilidad agente tensioactivo típica como se vería por agentes tensioactivos iónicos y no iónicos.

La solubilidad aumentada en soluciones de co-solventes acidas es dependiente del pH. A medida que el pH disminuye el compuesto activo se volverá más ionizado y por lo tanto más moléculas, así como también más sitios sobre la molécula, serán cargadas de manera positiva y disponible para auto-asociación y/o apareamiento iónico. Por lo tanto, la mayor solubilidad en soluciones no acuosas, será lograda a valores de pH menores. Además, la adición directa a soluciones que contienen glicol de propileno acidificado y docusato resultó en soluciones conteniendo el compuesto activo a una concentración mayor que 300 veces la solubilidad del compuesto activo en glicol de propileno. De manera similar, la máxima concentración del compuesto activo en glicol de propileno ácido sin docusato fue 300 veces mayor que la solubilidad del compuesto activo en glicol de propileno. Muchas modificaciones y variaciones de esta invención se pueden hacer sin apartarse de su esencia y alcance, como será manifiesto para alguien en experiencia en el estado de la técnica. Las modalidades específicas descritas en la presente son a manera de ejemplo solamente, y la invención es limitada solamente por los términos de las reivindicaciones anexas junto con el campo completo de equivalentes al cual tales reivindicaciones son autorizadas.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: a) un compuesto con la estructura según la Fórmula I b) al menos un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo líquido es miscible con un vehículo acuoso; y c) al menos un agente acidificante.

2.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende al menos un agente tensioactivo aniónico, en donde dicho al menos agente tensioactivo aniónico formar un par iónico con el compuesto de la Fórmula I.

3.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque al menos un agente tensioactivo aniónico está presente en una cantidad suficiente para lograr concentración micelar crítica del compuesto de la Fórmula I.

4.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un agente tensioactivo no iónico.

5.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consta de copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, glicol o esteres de glicerilo de ácidos C8 a C20 saturados o no saturados, éteres de polioxietileno de ácidos C8 a C20 saturados o no saturados, éteres de polioxietileno de ácidos C8 a C2o saturados o no saturados, polivinilalcoholes o esteres de sorbitan de ácidos C10 a C2o saturados o no saturados.

6.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque al menos un agente tensioactivo no ¡ónico está presente en una cantidad suficiente para lograr concentración micelar crítica del compuesto de la fórmula I.

7.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un liquido acuoso farmacéuticamente aceptable.

8.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto que tiene la estructura según la fórmula I está presente en una cantidad entre 0.5 mg y 100 mg aproximadamente.

9.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el compuesto que tiene la estructura según la fórmula I está presente en una cantidad entre 25 mg y 50 mg aproximadamente.

10.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: a) un compuesto que tiene la estructura según la Fórmula I Formulo I y b) al menos un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo líquido es inmiscible con un vehículo acuoso; c) al menos un agente tensioactivo aniónico; y d) al menos un agente acidificante.

11.- La composición farmacéuticamente aceptable de . conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consta de un vehículo acuoso o un vehículo no acuoso que es miscible con un vehículo acuoso.

12.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: a) compuestos con la fórmula estructural II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R es R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, R1-piridilo N-óxido, R1oxazolilo, R10 -fenilo, R1- pirrolilo o cicloalquenílo de C4-Ce; X es alquileno de C2-C6 o -C(0)CH2-; Y es -N(R2)CH2N(R3)-, OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, CH2S-, -(CH2)2NH-, o y Z es R5-fenilo, R5-fenilalquilo (C?-C6), R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(0)-, R6-S02, R6-OC(0), R7-N(R8)-C(0)-, R7-N(R8)- HN N- -C— C(S)-, o fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR2)-; o cuando Q es |í, , Z es también fenilamino o piridilamino; o Z e Y juntos son , R1 es 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrCß, -CF3, halógeno, -NO2, -NR R13, alcoxi de CrCß, alquiltio de CrCß, alquilsulfinilo de CrCß y alquilsulfonilo de d-C6; R2 y . R3 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de CrCß; m y n son independientemente 2-3; Q es -N i - , -C I — ^ -C i — -C ' — 0 _c I ™ H CN ' OH COCH3. R4 es 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, y alquilo de CrCß, o dos sustituyentes R4 sobre el mismo carbono pueden formar =0; R5 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de CrCß, hidroxi, alcoxi de CrC6, -CN, di-((alquilo d- C6))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, N02, hidroxialcoxi de (CrC6), alcoxi (d-Cß)-alcoxi (d-Cß), di-(alcoxi (CrC6))-alcoxi-(CrCe), alcoxi (CrC6)-alcox¡ (d-Ce)-alcoxi (d-Cß), carboxialcoxi de (d-Ce)-, alcoxicarbonil (CrC6)-alcoxi (CrC6), cicloalquilo (C3-Cß)-alcoxi di-(( alquilo CrCß))-aminoalcox¡ (CrC6), morfolinilo, alquilo (d-d -SCV, alquilo - (CrC6)-SO-alcox¡ (CrC6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (CrC6)-alcoxi (d-Cß), alcoxicarbonilo de (CrCß)-, alquilcarboniloxi (d-C6)-alcox¡ (d-Cß), -S02NH2, fenoxi, A ; o substituyentes R5 adyacentes juntos son -O-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -O-CF2-O- o -O-CF2CF2-O- y forman un anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos; R6 es alquilo de (d-Cß), R5-fenilo, R5-fenilalquilo (C C6), tienilo, piridilo, cicloalquilo de (C3-C6), alquilo (C Ce)-OC(0)-NH-alquilo (C Cß), di-((alquilo CrCß))aminometilo, o AI<?uil de C | -C d -O O - R7es alquilo de (d-d), R5-fenilo o R5-fenilalquilo (CrC6); R8 es hidrógeno o alquilo de d-d; o R7 y R8 juntos son (CH2)p-A-(CH2)q, en donde p y q son independientemente 2 o 3 y A es un enlace -CH2-, -S-o -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos ; R9 es 1-2 grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrC6, hidroxilo, alcoxi de d-Cß, halógeno, -CF3 y alcoxi (CrC6)-alcoxi (d-d); R10 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de d.Cß, hidroxi, alcoxi de Ci-Cß, -CN, -NH2, alquilamino de CrC6, d¡-((alquilo CrCß))amino, -CF3, -OCF3 y -S(O)0.2-alquilo (C?-C6); R11 es H, alquilo de d-d, fenilo, bencilo, alquenilo de C2-C6, alcoxi d-Cß-alquilo (d-C6); di-((alquilo CrCß))-aminoalquilo (C?.C6), pirrolidin alquilo de (CrC6) o piperidinalquilo de (d-d); R12 es H o alquilo de d-C6; y R13 es alquilo (C Cß)-C(O) o alquilo (CrCß)-S02-; b) al menos un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo líquido es miscible con un vehículo acuoso; y c) al menos un agente acidificante.

13.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque al menos un agente tensioactivo aniónico, en donde dicho al menos un agente tensioactivo aniónico forma un par iónico con el compuesto de la Fórmula II.

14.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el al menos un agente tensioactivo aniónico está presente en una cantidad suficiente para obtener concentración micelar crítica del compuesto de la Fórmula II.

15.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende al menos un agente tensioactivo no iónico.

16.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el agente tensioactivo no iónico es seleccionado del grupo que consta de copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, glicol o esteres de glicerilo de ácidos C8 a C2o saturados o no saturados, esteres de polioxietileno de ácidos C8 a C20 saturados o no saturados, éteres de polioxietileno de ácidos C8 a C2o saturados o no saturados, polivinilalcoholes o esteres de sorbitan de ácidos do a o saturados o no saturados.

17.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque al menos un agente tensioactivo no iónico está presente en una cantidad suficiente para lograr concentración micelar crítica del compuesto de la Fórmula I.

18.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende un líquido acuoso farmacéuticamente aceptable. - - ----

19.- Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende: a) compuestos con la fórmula estructural II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R es R1-furanilo, R1 -tienilo, R1-piridilo, R1 -piridilo N-óxido, R1oxazolilo, R10 -fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquenilo de C4-C6; X es alquileno de C2-C6 o -C(0)CH2-; Y es -N(R2)CH2N(R3)-, OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-, CH2S-, -(CH2)2NH-, o y Z es R5-fenilo, R5-fenilalquilo (d-C6), R5-heteroarilo, difenilmetilo, R6-C(0)-, R6-S02, R6-OC(0), R7-N(R8)-C(0)-, R7-N(R8)- HN N— — C- C(S)-, S fenil-CH(OH)-, o fenil-C(=NOR2)-; o cuando Q es ? Z es también fenilamino o piridilamino; o Z e Y juntos son R1 es 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de CrC6, -CF3, halógeno, -N02, _NR12R13, alcoxi de d-d, alquiltio de CrCß, alquilsulfinilo de d-d y alquilsulfonilo de d-d; R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo de d-d; m y n son independientemente 2-3; Q es R es 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, y alquilo de CrCß, o dos sustituyentes R4 sobre el mismo carbono pueden formar =0; R5 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de CrCß, hidroxi, alcoxi de d-d, -CN, di-((alquilo d-C6))amino, -CF3, -OCF3, acetilo, N02, hidroxialcoxi de (CrCß), alcoxi (d-d)-alcoxi (CrC6), di-(alcoxi (Crd^-alcox Crd), alcoxi (Crd -alcoxi (Crd)-alcoxi (d-d), carboxialcoxi de (CrC6)-, alcoxicarbonil (Crd)-alcox¡ (CrC6), cicloalquilo (C3-Ce)-alcoxi (C?-C6), di-(( alquilo CrCß))-aminoalcoxi (CrC6), morfolinilo, alquilo (Crd)-S02-, alquilo (CrC6)-SO-alcoxi (CrC6), tetrahidropiraniloxi, alquilcarbonilo (Crd)-alcoxi (CrC6), alcoxicarbonilo de (CrC6)-, alquilcarboniloxi (Crd)-alcoxi (d-d), -S02NH2, fenoxi, ; o substituyentes R5 adyacentes juntos son -O-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -0-CF -0- o -0-CF2CF2-0- y forman un anillo con los átomos de carbono a los cuales están unidos; R6 es alquilo de (d-d), R5-fenilo, R5-fenilalquilo (CrCß), tienilo, piridilo, cicloalquilo de (C3-C6), alquilo (d-C6)-OC(0)-NH-alquilo (C C6), di-((alquilo C?-C6))aminometilo, o R7es alquilo de (C Ce), R5-fenilo o R5-fenilalquilo (CrC6); R8 es hidrógeno o alquilo de d-d; o R7 y R8 juntos son (CH2)p-A-(CH2)q, en donde p y q son independientemente 2 o 3 y A es un enlace -CH2-, -S-o -O-, y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos ; R9 es 1-2 grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de d-d, hidroxilo, alcoxi de d-d, halógeno, -CF3 y alcoxi (CrC6)-alcox¡ (CrCß); R10 es 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de d_d, hidroxi, alcoxi de Ci- , -CN, -NH2, alquilamino de d-Cß, di-((alquilo CrC6))amino, -CF3, -OCF3 y -S(O)0.2-alquilo (d-d); R11 es H, alquilo de CrCß, fenilo, bencilo, alquenilo de d-d, alcoxi d-d-alquilo (d-C6); di-((alquilo CrCe))-aminoalquilo (d-d), pirrolidin alquilo de (d-d) o piperidinalquilo de (Crd); R12 es H o alquilo de d-d; y R13 es alquilo (Cr Ce)-C(O) o alquilo (Crd)-S?2-; b) al menos un vehículo líquido no acuoso farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo líquido es inmiscible con un vehículo acuoso; y c) al menos un agente tensioactivo; y d) al menos un agente acidificante.

20.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consta de un vehículo acuoso o un vehículo no acuoso el cual es miscible con un vehículo acuoso.