KR950014447B1 - 유효 성분으로 아지도티미딘을 함유하는 건선 치료용 약제 - Google Patents

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Description

유효 성분으로 아지도티미딘을 함유하는 건선 치료용 약제

본 발명은 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(이하 아지도티미딘 또는 AZT로 약칭함)을 함유하는 조성물 및 이를 건선 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.

건선은 표피증식 및 피부염증을 특징으로 하는 통상적인 피부질환이다. 상기 질병은, 일반적으로 발병(outbreak)의 강도 또는 시기와 관련된 다수의 임상학적 징후를 나타낼 수 있다. 임상학적으로, 건선을 앓는 환자들은 미약한 국소 염증 또는 과민증상으로부터 심각한 소양성 병변에 이르는 증상들을 나타낸다. 또한, 상기 질병의 급성 증후는 건선성 관절염 및 박탈성 홍피증과 같은 또 다른 심각한 문제들을 유발할 수도있다.

건선은 2세기전에 최초로 인지되어, 100명당 약 2인이 앓고 있으나, 건선의 발명원은 아직도 학실하지 않다. 많은 이론들이 제거되어 왔으나, 우수한 동물 모델의 부재와 더불어 상기 질병의 임상학적 다양성으로 인해 질병의 명확한 특성규명이 어려운 실정이다. 최근 연구된 바는 내인성 세포결손과 환경 요인들의 상호작용을 비롯한 복합적인 원인론을 주장하고 있다(문헌[Anderson외 다수(1986), Pathogenesis of Skin Disease중 Chapter 7, "Psoriasis", eds. Thiers and Dobson, pp 67-85]참조) 일부 자료들은 상기 질병이 유전적인 질환이거나, 또는 아마도 수직적으로 전염되는 레트로비루스에 의한 2차적인 증상이라고 주장하고 있다.

표피 및 관련 세포들에 있어서의 특징적인 결함을 연구함으로써, 대부분의 관찰된 병변들을 설명하고자하는 발명학적 경과의 단계적 고찰 내용이 상기 Anderson의 다수의 동일한 문헌에 요약된 바 있다. 결손된 세포막 기능 및 누클레오티드 조절은 차례로 변형된 폴리아민, 단백질분해효소 또는 아라키돈산 변태를 유발한다. 이러한 변화들은 표피의 과대 증식이 강화되도록 자극하고 피부의 미세혈관이 손상에 대하여 과민반응을 일으키도록 유발한다. 일단 건선이 병발되면, 염증 매개체 및 면역계는 치료 또는 음성 조절인자들이 수반될 때까지 "양성 피이드백"병제 약화를 일으킬 수 있다. 유전학적 요인 레트로비루스성 요인 및 환경학적 요인들이 모두 이러한 단계에서 작용할 수 있다.

유감스럽게도, 건선 치료 계획안 및 치료제들은 일반적으로, 특히 보다 중대한 질병의 치료에 있어서 부적합한 것으로 밝혀졌다. 소염 스테로이드가 모든 형태의 건선 치료에 있어서 광범위하게 사용되어 왔다. 보다 미약한 상태의 질병에 있어서는, 각질용해성을 갖거나 또는 갖지 않는 가벼운 자극제 또는 소독제와 같은 국소적인 스테로이드 제제 및 각종 표면-활성 타입 치료제들이 사용되어 왔다. 건선 치료시 피부 표면-활성 약물로서 사용되는 약물의 예를 들면 크레졸과 같은 치환된 페놀류, 타르, 코울타르, 황, 이크탐몰 및 안트랄린 등과 이종 혼합 국소 살균제이다.

심각한 만성 또는 급성 건선인 경우에, 다양한 항대사산물 및 코르티코 스테로이드를 규칙적으로 투여하는 것이 통상적인 치료법이었다. 예를 들면, 메트트렉세이트, 폴산 길항제는 박탈성 건선과 같은 보다 중대한 질병을 치료하기 위한 목적으로 일반적으로 5일 동안 약 2.5 내지 5.0mg의 경구 투여량 범위로 사용되었다. 그러나, 매우 중대한 경우에 필요시되는 투여량은 백혈구 감소증 및 기타 잠재적으로 생명을 위협하는 독성들을 야기할 수 있다.

건선치료에 자주 사용되는 다른 유형의 항대사산물로는 푸린 및 피리미딘 유사체를 들 수 있다. 예를 들면, 아자리빈(트리아저), 아자우리딘의 트리아세틸 유도체는 전신성 건성 및 다혈구혈증 베라의 치료에 효과적이다. 아자리빈은 감염 세포에서 피리미딘의 생합성을 억제하는 것으로 공지된 바 있다. 또한, 아자티오프린과 같은 푸린 유사체도 건선을 치료하는데 사용되어 왔다. 이 약물은 면역 반응을 억제하는 데에, 예를 들면, 기관 이식시에 거부현상을 예방하는데에도 사용되어 왔다는 점에서 면역 조절 메카니즘을 통해 작용할 수 있다.

백반(백전풍) 및 낭창 에리테마토서스와 같은 다른 자가면역 질환을 치료하기 위한 계획안도 대부분 이러한 질병의 원인론에 관련된 지식의 부족으로 인해 마찬가지로 불충분하였다. 일반적으로, 건선 치료에 사용되는 많은 약제들이 또한 낭창과 같은 다른 자가면역 질환을 치료하는데도 사용되었다. 이들 제제는 예를들면, 전술한 피부표면 작용제 뿐반 아니라 국소 및 전신성의 코르티코 스테로이드를 포함한다. 백반의 경우에, 햇빛에 대한 피부의 내성을 증가시키고 피부의 색소 재침착을 촉진시키기 위하여 메톡살렌 및 트리옥살렌과 같은 제제를 사용할 수 있다. 전술한 제제들은 자가면역 질환을 치료하는데 다소 유용하지만, 이들은 명백히 이상적인 치료 양상을 나타내지는 않는다.

불행히도, 현재까지 자가면역 질환의 치료, 및 특히 건선에서 나다나는 심각한 박탈 과정 또는 매우 중대한 소양증 병변을 치료할 수 있는 선택적인 의약이 개반되지 않고 있다. 질병 병리학이나 유용한 제제를 유용하지 못한 제제로부터 분리하는 일반적인 구조-활성 관계를 명백히 이해하지 못하면서 건선 치료에 대한 구체적인 약제 개발을 할 수 없다. 따라서, 건선치료에 유용한 약제 및 보다 중대한 상태에 대하여 효능을 수행하는 특정의 작용제를 찾아야할 필요가 절실해졌다.

그러므로 본 발명의 목적은 종래 기술에 존재했던 최소한 어느 정도의 결점을 개선한 건선치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 특히 보다 심각한 상태의 건선 치료에 이용할 수 있는 치료법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 경구, 비성구 및 국소경로에만 제한되지 않는, 실질적으로 어떠한 투여 경로로도 투여할 수 있는 치료법을 제공하는 것이다.

따라서, 전반적으로 본 발명의 건선과 관련된 염증, 과민증상, 발병률 또는 손상의 범위를 감소시키는데 유효한 양의 아지도티미딘을 환자 개개인에게 투여하는 것을 포함하는 건선치료 방법에 관한 것이다.

특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 치료 방법은 (a) 개개인에 대하여 건선을 앓고 있는지를 진단하고,(b) 개개인에게 건선과 관련된 증상의 심각형 또는 발명률을 감소시키는데 유효한 양의 아지도티미딘을 투여하는 단계로 이루어짐을 특징으로 한다.

후술되는 바와 같이, 유효 투여량 범위는 일반적으로 투여경로 및 환자의 약제에 대한 민감도에 좌우된다. 예를 들면, 바람직한 경구 투여경로에 있어서는 증상이 경감될 때까지 1일에 약 100-4000mg 범위내의 양으로 투여한다. 보다 바람직하게는, 1일에 약 400-2000mg의 양으로 아지도티미딘을 투여한다. 통상적으로 1일에 약 800mg을 투여하는 것이 적합한 것으로 밝혀졌다.

비경구 경로, 즉 정맥내, 협막내, 근육내 등의 투여에 있어서는, 통상적으로 경구투여시 사용하는 양의 약 1/2정도의 투여량을 사용한다.

일반적으로 투여량의 상한치는 아지도티미딘 요법에 수반되는 부작용 발생에 의해 제한된다. 상술한 부작용으로서 빈혈, 호중구감소중, 골수독성, 두통, 미약한 CNS증상, 불면증 등과 같은 주로 혈액학적 이상이 수반되는 것으로 밝혀졌다. 따라서 전분 의약업자들은 상술한 것들중 임의의 부작용이 발생할 경우 부수적으로 투여량을 감소시켜야 한다.

국소투여는 아지도티미딘을 적합한 국소투여 제형으로 투여함으로써 수행된다. 일반적으로, 국소 투영제형은 아지도티미딘이 피부와 접촉되도록 유지시킬 수 있는 모든 투여제형으로 정의된다. 이러한 투여제형에는 고약, 크림, 연고, 로숀, 페이스트, 젤 등이 포함되며, 이것들에 제한되는 것은 아니다. 국소 투여제형이 피부와 약제간의 접촉을 유지하는 능력을 향상시키기 위해 일반적으로 증발될 우려가 없는 석유계 국소투여제형을 사용하는 것이 바람직하다.

국소 투여제형은 통상적으로 약 0.25-10%, 바람직하게는 약 1-5%의 아지도티미딘 농도를 갖도록 조제된다.

본 발명에 따라 질병을 치료할 경우, 일반적으로 약 12-72 시간내에 약간의 효과가 인지된다. 이와 같은 효과는 미약한 상태의 질병 치료시, 예를 들면 크림 또는 연고와 같은 국소 투여제형을 보다 국소적이며 미약한 상태의 질병에 투여하는 경우에 있어서 충분할 수 있다. 그러나, 보다 다루기 힘든 상태, 예를 들면 박탈 과정을 치료하고자 하는 경우에 있어서는, 일반적으로 약제를 더욱 오랜 기간 동안 경구 또는 비경구투여하는 것이 더욱 바람직하다. 이러한 경우에 있어서, 일반적으로 증상이 경감될 때까지 약제를 선택된 투여량으로 지속적으로 또는 투여 계획표에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 매우 심각한 상태에 있어서는, 약제를 수 일 또는 수 주일간 투여하는 것이 바람직하다. 모든 경우에 있어서, 숙련된 내과 전문의의 결정에 따라 상술한 치료 계획안은 당업자에 의해 변형될 수 있다.

아지도티미딘은 특정의 상황하에서 특정의 상태의 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료 또는 억제에 유용한 약물인 것으로 공지되어 있으나, 최근 의외로 이 약제가 건선의 치료에 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 모든 형태의 건선에 본 발명의 약제를 투여함으로써 효과를 얻을 수 있지만, 이 약제가 가지고 있는 매우 확실한 건선-치료할성에 기인하여, 본 발명의 약제는 보다 심각한 급성 또는 만성질환을 치료하는데 사용하는 것이 특히 바람직하다. 더욱이, 이러한 치료방법은 코르티코스테로이드와 같은 면역억제제의 사용이 금지된 환자를 치료하는데 특히 유용하다.

건선 치료를 위해 아지도티미딘을 사용하는 계획안은 선별된 AIDS환자를 치료하는데 사용하기 위해 Burroughs Wellcome Drug Co. 의 AZT제조자가 제안한 것과 일반적으로 유사하다. 심각한 증상의 환자인 경우에, 일반적으로 약 800 내지 약 1500mg/일의 용량을 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 혈액질환병 빈혈과 같은 독성증상 또는 골수독성의 기타 증상의 상태에 따라 4000mg/일까지의 용량도 사용할 수 있다. 물론, 이와 같은 용량은 하향조절할 수 있다. AZT는 DNA합성억제작용을 갖기 때문에, 임산부환자에 대한 사용은 금지되어 있다.

질병이 심각하여 투여량을 증가시킨 경우에, 투여방식은 비경구 또는 장재투여방식이 바람직하다. 일반적으로 경구 투여에 의해 충분히 높은 혈중 농도가 얻어질 수 있으므로, 경구 투여가 가장 바람직하다. 그러나, 필요에 따라, 예를 들면 비경구투야해야 하는 경우에는 정맥내 투여도 가능하다. 일반적으로, 정맥내또는 기타 비경구투여량은 경구투여량의 대략 절단 정도이다.

덜 심한 상태의 건선 치료시에는, 부작용의 발생 가능성을 최소화시키기 위해 용량을 감량시켜 투여하는것이 바람직하다. 효과적인 경구투여량은약 100mg/일 또는 그 이상의 범위이다.

또한, 피부병변치료에 사용하는 경우에는 유효량의 아지도티미딘을 함유하는 국소 투여 제형을 환부에 직접 도포할 수 있다. 일반적으로, 이러한 국소 투여제형에는 약학적으로 허용 가능한 크림, 로숀, 연고, 고약, 페이스트, 젤, 또는 환부에 접촉된 약제를 장시간 동안 유지시킬 수 있는 공지된 기타제제와 같은 제제들이 포함된다. 이러한 투여 제형의 경우에, 아지도티미딘의 농도 범위는 약 0.25% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%인 것이 가장 용이하고 효과적인 것으로 입증되었다. 이와 같은 투여제형 및 그농도에 있어서, 아지도티미딘과 관련된 독성은 최소화 시켜야 한다.

특정 조건하에서는, 국소 제제중에 2차적인 효과를 제공하거나 피부환부로의 약제의 흡수를 개선시킬 수있는 약제를 포함시키는 것이 바람직하다. 따라서, 구체적인 예를 들면, 국소 아지도티미딘 제제는 국소 코르티코스테로이드 제제, 각질 분해제, 또는 당분야에 공지된 기타 피부표면활성 건선치료제를 함유하도록 조제한다. 이러한 약제의 예를 들면 크레졸과 같은 치환된 페놀류, 코울타르와 같은 타르류, 황, 이크탐몰,및 안트랄린이 있다. 표면활성 건선 치료제로서 유용한 기타 다수의 유사한 약제가 공지되어 있으며 이들도 본 발명의 범위내에 포함된다.

일반적으로 종래 기술에 공지되어 있는 바에 따라 구체적으로 치료에 효과적인 양의 부수적인 약제가 국소제제내에 포함된다. 따라서, 트리암시놀론 같은 코르티코스테로이드의 약 0.03-1%의 농도가 바람직하다. 다른 코르티코스테로이드 및 피부 표면에 작용하는 건선치료의 효과적인 농도는 일반적으로 종래기술에서 공지된 바 있으며 이에 대해 문헌[Physician's Desk Reference(PDR)] 또는 [Goodman외 다수,(1985),The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed.]를 참조할 수 있다.

중대한 질병을 치료하는데 있어서, 질병과 관련된 중상들중 최소한 일부가 경감될 때까지 치료를 계속하는 것이 바람직하다. 일부 환자의 경우에는 질병이 다른 상태로 진행되기 전까지 기간을 연장시켜 치료할 필요가 있다.

후술되는 실시예중에서 실시예 I -IV는 AZT, Burroughs Wellcome Drug Co.,의 제조업자로부터 입수한 독성 데이타를 기술한 것으로서, 이 데이타는 AIDS치료약제로 사용하기 위해 FDA승인을 구하고 있는 중에 입수한 것이다. 하지만 건선을 치료하는데 효과적인 치료 계획안과 유사하다. 그러므로 이러한 데이타는 독성을 증명하는데 유용하며 아지도티미딘에 거부반응을 일으키는 사람들에 대한 아지도티미딘의 용량을 결정하는데 있어서 유용하다. 실시예 V는 AIDS를 앓고 있는 환자가 2차적으로 얻게되는 심각한 건선을 치료하는데 효과가 있음을 입증한다. 환자의 AIDS진전을 억제하는데 있어서 아지도티미딘은 아무런 효능도 나타내지 않았지만, 건선은 24시간 내에 제거되기 시작했으며 수 주 경과 후에는 상당한 개선을 보였다.

[실시예 I]

(동물 및 시험관내에서의 독성 시험)

정맥내 경로를 이용할 경우 아지도티미딘의 LD50은 쥐 및 생쥐에게서 나타난 70mg/kg 보다 훨씬 높았다. 화합물을 2주간 85mg/kg/일 이하의 정맥내 투여량으로 개에게 투여하였을 때 별 다른 변화는 나타나지 않았다. 마찬가지로, 1달간 150mg/kg/일의 투여량으로 약제를 정맥내 투여받은 쥐에게서도 변화가 없었다.

500mg/kg/일 이하의 투여량으로 화합물을 투여 받은 쥐를 대상으로 경구 투여량 범위(DRF, DoseRange-Finding)를 조사한 결과, 소수의 동물의 신장 및 간에서 극히 미소한 조직변화가 관찰되었다.

2주간 AZT를 매일 0,125,250 또는 500mg/kg/일로 투여한 작은 사냥개를 대상으로 경구 DRF를 조사한 결과, 보다 주목할 만한 효과가 나타났다. 높은 투여량을 투여맏은 개는 구토증을 나타내고 혈액과 함께 배설물을 배출하였다. 모든 투여 농도에서 중간정도 내지는 현저한 백혈구 감소증과 혈전혈구 감소증이 나타났다. 연구를 계속한 결과, 이러한 변화는 골수의 세포수 저하로 인해 초래되는 것으로 추정되었으며; 활성 저하 림프이드 조직도 또한 나타났다. 1마리의 암컷 개는 14일째 체중이 현저하게 감량된 후 사망했다. 이 개는 탈수현상에 기인하여 알칼리성 포스파타제, BUN 및 크레아티닌이 증가하는 것으로 추정된다. 높은 투여량과 중간 투여량으로 투여한 암컷 개에게서는 위장관내에서의 출혈이 나타날 뿐만 아니라 높은투여량으로 투여한 암컷쥐의 장관에서는 점막 위축증과 함게 화농성 결손이 나타났다.

Cynomolgus(개에서 나타단 약제 소인(disposition) 패턴보다 더욱 사람과 유사하게 AZT를 대사하는종) 원숭이를 사용하여 실시한 경구 DRF시험에서는,2주일간 125,250,500mg/kg/일의 AZT가 투여되었다. 치료와 관련되었을 것으로 보이는 변화로서, 많은 양을 투여한 원숭이 수컷의 잦은 구토와, 모든 치료수준에서 다소 투량과 무관한 RBC, HCT, Hgb의 감소(그 값은 정상 범위내에 머무름) 및 치료한 수컷과 암컷의 SGPT의 약간의 증가(그 값은 정상 범위내에 머무름)만이 나타났다.

13주일의 경구 독성 시험을 Cynomolgus 원숭이를 사용하여 34,100 또는 300mg/kg의 섭식으로 수행하였다. 그 결과로서 21일에 RBCs, 헤모글로빈과 헤마토크릿트는 투여량과 관련된 감소를 나타냈다. 치료기간의 나머지 기간동안, 헤모글로빈과 헤마토크릿트는 안정하지만, RBCs는 치료 종결시까지 더욱 감소되었다. 이 값은 투여 후 26-39일이 경과한 회복 기간에 정상치로 복귀되었다.

AZT를 56,167 또는 500mg/kg/일로 증류수중의 용액 형태로 섭식시킨 쥐를 이용하여 13주일관 경구 독성 시험을 수행했다. 대조군에는 물만을 공급했다. 체중 변화와 음식물 섭취량, 독성, 안구변화, 혈액학, 임상 화학등에 대하여 관찰했다. 치료로 인해 죽은 쥐는 없었다. 임상적으로, 많은 투여량이 투여된 수컷의 쥐의 경우, 항문, 생식 부위에 일시적인 얼룩이 발견되었다. 89일째에 글로코오즈의 완만한 증가가 많은 양을 투여한 암컷 쥐에서 관찰되었다. 또한 다양한 시기에, 많은 양을 투여한 쥐에서 SGOT가 완만한 감소를나타냈다. 혈액학적 변화 또는 육안적인 병리학적 변화는 없었다.

임신한지 6일부터 15일까지, 500mg/kg 이하의 투여 농도로 AZT를 투여한 임신한 쥐에 대한 경구 DRF시험을 수행했다. 어미의 체중이 약간 감소되는 것으로 나타났다.

유전적 독성 실험에서, AMES테스트는 음성인 반면, 이 약물은 생쥐의 임파종 분석에서 시험된 최고 농도(1000 내지 5000μg/ml)하에 약간의 돌연변이를 나타냈다. 시험관내의 배양된 인체 임파구에 대한 세포유전성 분석에서, AZT는 클라스토겐성이며, 3 내지 10μg/ml는 비-효능 농도로 나타냈다.

[실시예 II]

(인체 약물역학)

정맥주사로 AZT를 투여받은 19명의 환자 및 이들중 경구 약제도 투여받은 18명에 대하여 약물역학 데이타를 분석했다. 각각의 투여 농도에서의 환자의 수치는 다음과 같다;

(투여 계획표(환자의 수))

AZT는 주사를 마친 후 이중지수 함수 붕괴 곡선을 나타내는데, 이것은 두개의 구획적인 약물 역학을 암시한다. 정맥내 투여 및 경구투여 이후, 모든 투여 농도에서 평균 AZT의 반감기는 약 10시간이었다. AZT농도는 정맥내투여 및 경구투여시 각각 5.0 및 10mg/kg까지 용량에 비례하여 증가하였는데, 이것은 이 용량까지의 용량-비의존적 역학을 의미한다. 그러나, 5.0 내지 7.5mg/kg의 정맥내 투여 및 10.0 내지 15mg/kg의 경구 투여 농도에서 최고농도(Cmax) 및 혈장-농도 시간곡선(AUG) 하부의 영역에서 불균형의 증가가 일어났다. AZT Cmax 수준은 다음과 같다 :

1.0 내지 5.0mg/kg의 정맥내 투여분의 전신 제거율은 약 1900m1/분/70kg이다. 7 .5mg/kg에서 평균 제거율은 1200mg/분/70kg으로 감소된다. 그러나 시험된 환자는 소수이며, 최고 용량 수준에서 용량-의존역학의 이러한 관찰결과를 더이상의 환자에서 확인할 필요는 없다.

AZT의 신장 제거율은 약 500m1/분으로 평가되었다 AZT의 5'-클루쿠로니드(GAZT)는 대부분 혈장과 요소대사산물 규명되었다. 이러한 비활성 대사산물의 혈장 농도는 대응하는 AZT-함량의 약 2-3배 이었다. GAZT는 혈장으로부터 빠르게 제거되며 반감기는 약 1시간이다. 정맥내 투여한 뒤 투여량의 약 25%는 요소내에서 비 변형된 AZT는 배설되었으며 약 60%는 GAZT로 배설된다.

모든 투여 농도하에 경구 투여한 후의 생체 이용률은 약 60-70%이었다. 불완전한 생체 이용율은 감소된 흡수보다는 제1단계의 대사에 의한 것으로 생각된다. 이외의 약물 또는 대사산물 축적은 장기적인 정맥내투여 또는 경구 투여후 관찰되지 않았다.

[실시예 III]

(사례 I연구)

인체에 있어서의 안정성과 약리역학적 평가를 위한 사례 I연구는 실시예 II에 게재된 투여계획표에 따라 AIDS 또는 AIDS관련 합병 증상과 HTLV-III/LVA비루스 혈증을 앓고 있는 29명의 환자에 대하여 수행하였다. 처음 6주간 계획된 용량으로 구정 식이요법을 실시한 뒤 다양한 기간 동안 관찰하였다. 심각한 부작용이 없다면 장기 요법을 계속하였다. 6개월의 치료에 대한 결과로부터 데이타를 얻었으며 ,4명의 환자는 1년 이상(14달) 치료하였다. 가장 빈번하게 관찰되는 부작용인 두통은 8명의 환자에게서 발생하였다. 3명의 환자는 미약한 착란증과 불안증을 경험하였다. 그중 한명은 열성 반응을 보였다. 한명의 환자에게서는 일시적인 홍반이 발생했으며 다른 한명의 환자에게서는 전신적인 소양증이 발생했다.

실험 시작 후 1년 동안 4명이 사망하였다. 점진적인 위상 카포시 육종 초기단계의 환자는 질병이 계속 진행되었다. 상기 환자는 세포 독성 치료를 받기위해 단 3주 후 계획안에서 제외시켰다. 5달 뒤 사망하였다. 연구에서 제외된지 2달 후 효모균의 전염에 의한 빈혈로 1명이 사망하였다. 본인의 자발적인 치료중단에 의하여 세번째 환자는 폐렴으로 사망하였다. 치료 4달 후 혈액 독소로 인하여 연속적인 투여량 감소가 요구되는 4번째 환자는 8달째 폐렴으로 사망하였다.

대부분의 실험실적 비정상은 혈액학에 관련된 것이다. 6주째에 대부분의 모든 환자에게서 헤모글로빈이 감소되었지만 이러한 변화는 초기 투여량과 비례하지는 않았다. 28명의 환자중 20명은 매 4주간 500mg 이상을 경구투여 받았는데 치료의 일시적인 중단이나 투여량 감소에 의하여 빈혈을 일으켰다. 대부분의 환자에 있어서, 약물투여를 중단했을 때 빈혈은 가변적이었다. 3명의 환자에 대해 수행한 골수 생검은 거대적 아세포성 변화를 나타내었다. 이들 환중 1명은 B12 요법에 대응하여 악성 빈혈증을 나타냈다.13명의 환자에게서 호중감소증이 발생하였는데 이것은 용량-제한적 독성을 나타낸다. 호중구 감소증은 AZT용량의 감소에 대해 양화하게 대응한다.

5명의 환자에게서는 일시적으로 트란스아민아제가 증가되었다. 1명의 환자에게서 상기 증상이 B형 간염항원의 존재와 연관된 것으로 나타났다. 또 다른 환자에 있어서는, 펜트아미딘을 동시 투여하는 중에 간염이 관찰되었다. 전해질 또는 신장 또는 심장 기능에 미친 영향은 없었다.

[실시예 IV]

(사례 2연구)

뉴모시스티스 카리니아이(Pneumocystis carinii) 폐렴(PCP) 및 후기 AlDS-관련 복합증후(ARC)로부터 회복된 281명의 환자(AIDS)를 마지막 6개월로 계획된 위약 조절연구 대상으로 4개월에 걸쳐 조사하였다. 환자들중 반에게는 매 4시간마다 250mg씩(매일 1.5g)의 AZT를 투여하고, 나머지 반의 환자에게는 위약을 투여했다. AZT를 투여받은 많은 환자에 있어서, 주로 빈혈에 기인하여 투여량의 감소 또는 치료의 방해현상이 일어났다. 그룹들을 연령, 성별, 인종, 체중, 평균 카르노프스키(Karnofsky) 수치 및 명의 경중도등의 여러상태를 기입하여 비교했다.

1986년 9월 18일에 l7명의 환자가 사망했다. 즉, 위약을 투여받은 환자중 16명 및 AZT를 충분한 용량으로 투여받은 환자중 1명이 사망했다. 일반적으로, 이들의 사망은 예를들면 독소플라스마병, PCP, CMV,효모균증 및 미코박테륨증과 같은 기회성 감염에 의한 것이다. 주로 AIDS환자에 있어서의 사망율의 뚜렷한 불균형 때문에 독립적인 데이타 세이프티 및 모니터링 보드(DSMB; Data Safety and Monitoring Board)는 1986년 9월 18일자의 데이타를 조사하여 그 연구를 종결짓도록 권장하였다. 위약 그룹의 조사가 중단되었을 때에도 환자들은 31/2 내지 7개월(중앙값 : 4.5달) 동안 치료를 받았다.

DSMB에 대하여 얻어진 결과를 일차적으로 살펴보면, AZT를 투여반은 145명의 환자중 47명이 25% 이상의 헤모글로빈 감소가 일어난 반면, 위약을 받은 환자는 137명중 l3명이 헤모글로빈 감소가 일어났다는것을 알 수 있다. AZT를 투여받은 환자중 약 25% 및 위약을 투여받은 약간명에 있어서 수혈이 필요했다. 일반적으로, 헤모글로빈과 호중구의 감소는 2개월의 치료기간 동안에 발생하며 투여량을 감소시키거나 투여를 중단한 경우 다시 호전되었다. 그러나, 이론적으로 혈액학적 변수의 점진적인 억압으로서 증명되는 축적된 독성이 AZT의 연속 투여에 의해 발생될 우려가 있으므로, 소수의 환자만이 상기 약제를 6개월 이상 투여받았다.

[실시예 V]

(중증 건선을 치료하는데 아지도티미딘을 사용하는 방법)

27세의 성인에게 중증 건선 및 AIDS-관련 복합증후(ARC)가 발병했다. 이후의 8개월에 걸쳐 그의 면역성이 14/mm³의 T4계수로 감소됨에 따라 그의 신체의 60%, 즉 모든 손톱 및 발톱과 손가락과 발가락에 까지 건선이 더욱 심하게 번졌다.

ARC 밋 건선의 발병 후 10개월이 경과했을 때, 환자에게 뉴모시스티스 카리니아이 폐렴(PCP) 및 식도칸디다 증이 또한 발병했다. 환자에게 매일 800mg의 아지도티미딘을 경구 투여한 결과, 병변 소양증이 24시간 이내에 크게 개선되었다. 그 다음 2 내지 3주일에 걸쳐 전선이 완전히 치유되었다. 1개월 후 빈혈을 고려하여 AZT를 7일간 투여하고 이어서 절반의 투여량으로 다시 시작했다. 소양증은 일시적으로 다시 회복되었다.3개월째의 손(발)톱의 재성장이 정상으로 되었으며 건선은 완전히 치유되었다.

[실시예 VI]

아지도티미딘을 정제수 밋 글리세롤의 혼합물에 용해시키고, 70℃로 가열했다. 나머지 성분을 모두 70℃에서 가열했다. 두 부분을 함께 혼합하여 유화시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후 용기내에 충전시켰다.

[실시예 VII]

화이트 연질 파라핀을 60℃에서 용융시켰다. 활성 성분을 첨가한 후 분산 및 냉각시키고 탄력성이 있는금속 튜브속에 충전시켰다.

Claims (11)

1. 유효 성분으로 아지도티미딘을 함유하는 건선 치료용 약제.
2. 제1항에 있어서, 상기 약제가 경구 투여 제형인 약제.
3. 제2항에 있어서, 상기 약제가 1일당 약 400 내지 2000mg으로 경구 투여될 수 있는 용량의 아지도티미딘을 함유하는 약제.
4. 제1항에 있어서, 상기 약제가 비경구 투여 제형인 약제.
5. 제4항에 있어서, 상기 약제가 1일당 약 100 내지 2000mg으로 비경구 투여될 수 있는 용량의 아지도티미딘을 함유하는 약제.
6. 제1항에 있어서, 상기 약제가 국소 투여 제형인 약제.
7. 제6항에 있어서, 상기 국소 투여 제형이 약 0.25 내지 약 10% 농도의 아지토티아민을 항유하는 약제.
8. 제7항에 있어서, 상기 국소 투여 제형이 약 1 내지 약 5% 농도의 아지도티미딘을 함유하는 약제.
9. 제6항에 있어서, 상기 국소 투여 제형이 고약, 크림, 연고, 로숀, 페이스트 또는 젤중에서 선택된 약학적으로 허용가능한 국소 투여 제형 형태인 약제.
10. 제1항 또는 제6항에 있어서, 유효량의 코르티코스테로이드 또는 피부 표면-활성 건선치료제를 부가로 함유하는 약제.
11. 제10항에 있어서, 상기 피부 표면-활성 건선치료제가 치환된 페놀, 타르, 황, 이크탐몰, 크레졸 또는 안트랄린인 약제.