HU200693B - Process for producing pharmaceutical compositon suitable for treating psoriasis - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás pikkelysömör kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmény előállítására, amely 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (a továbbiakban AZT) tartalmaz hatóanyagként

A pikkelysömör vagy másnéven pszoriazis gyakori bőrrendellenesség, amelyre a felhám sejtburjánzása és a bőr gyulladása jellemző. A betegség számos klinikai formában fordulhat elő, általában a kitörés komolyságának és fokának megfelelően. A pikkelysömörben szenvedő betegek tünetei az enyhe helyi gyulladástól az erősen viszkető seb formájáig terjedhetnek. Emellett a betegság akut formája más komoly problémákat is okozhat, ilyen például az ízületi gyulladás és a pikkelyesen hámló vérző felhám.

Bár a betegséget több mint 200 évvel ezelőtt felismerték, és minden száz ember közül kettő ebben szenved, a pikkelysömör kórfejlődésére még mindig csak elméletek vannak. Számos elméletet állítottak már fel, de a betegség klinikai különbözősége és az állatmodellek hiánya következtében a betegség pontosan meghatározhatatlan. A jelenleg végzett kutatások komplex kóroktant javasolnak, amely magában foglalja a belsőleges sejthibákat és a környezeti faktorokat (lásd például Anderson és munkatársai: 67.85. old., Pathegenesis of Skin Disease, 7. fejezet J’soriasis, Kiadó Thiers és Dobson, (1986). Néhány bizonyíték arra utal, hogy a betegség örökölhető rendellenesség, vagy esetleg egy vertikálisan átvitt retrovírus másodlagos következménye (Andersen id.4.) Az irodalom azonban nem utal arra, hogy azidotimidin alkalmas pikkelysömör kezelésére.

A felhám és azzal rokon sejtek hibáinak tanulmányozásával patogén történések sorozatát írják le Anderson és munkatársai az idézett helyen, amellyel megkísérlik, hogy a megfigyelésekre magyarázatot adjanak. A hibás sejtmembrán-funkció és ciklikus nukleotid szabályozás megváltozott poliamin, proteináz vagy arachidonsan átalakításához vezethet. Ezek a változások megalapozhatják, hogy az epidermis a sejtburjánzásra különösen alkalmas és a bőr mikroerekkel ellátott legyen és így a fertőzésre érzékenyen reagáljon. Ha egyszer a pikkelysömör folyamattúr megindultak, a gyulladásközvetítők és az immunrendszer „pozitív visszacsatolással súlyosbodást produkálnak, míg a kezelés vagy negatív szabályozó tényezők be nem következnek. Ezen a szinten genetikai, retrovírus eredetű és környezeti eredetű befolyás lehetséges.

Sajnos a pikkelysömör kezelésére javasolt előírások és szerek általában alkalmatlannak bizonyulnak, különösen a betegség nagyon komoly formáinak kezelése esetén. Széles körben alkalmazzák a gyulladásgátló szteroidokat a pszoriazis minden formájának kezdésére. A betegség enyhébb formái esetén helyi szteroid készítményeket és különböző, a bőr felületre ható típusú szereket, például anyhe irritálószereket vagy keratilítikus tulajdonságokkal rendelkező vagy nem rendelkező antiszeptikumokat alkalmaznak. A pikkelysömör kezelésében alkalmazott, bőr felüeltre ható szerek például a fenolok, mint például a krezol, kátrányok, szénkátrány, különböző helyi germicidek, mint például kén, ichtammol és antralin.

Súlyos krónikus vagy akut pikkelysömör esetén különböző antimetabolitokat és kortikoszteroidokat javasolnak. Súlyosabb esetekben, péládul pikkelye2 sen hámló pikkelysömör esetén gyakran alkalmaznak például metotrexátot, egy folsav antagonistái, amelynek dózisa általában öt napon át 23-5,0 mg orálisan vagy, hetente 25-50 mg intravénásán. A nagyon súlyos esetekben alkalmazott dózisok azokban leukopéniához vagy más potenciálisan életveszélyes toxicitáshoz vezethetnek.

A pikkelysömör kezelésében alkalmazott más antimetabolitok például a purin és pirimidin analógtúr. Általános pikkelysömör és policitémia vera kezelésére hatásosnak bizonyult például az azaribin (triazur), az azauridin triacetil származéka. Feltételezik, hogy az azaribin úgy hat, hogy az érintetett sejtek pirimidin-bioszintézisét gátolja. Purin analógokat, mint például az azatioprint szintén alkalmazzák pikkelysömör kezelésére. Ez a hatóanyag valószínűleg az immun folyamatokat befolyásolja, így az immunválasz, például szervátültetések esetén a kilökődési reakció elnyomására alkalmazzák. Más autoimmun betegségek, mint például a vitiligo és a lupusz eritematozusz kezelésének dőúrásai hasonlóképpen hiányosak, jórészt azért, mert az ezen betegségek kóroktanára vonatkozó tudás hiányos. Általában sok olyen szer, autoimmun betegség, például lupusz kezdésére is alkalmazható. Ide tartoznak például az említett, bőrön át, felületre haló anyagok, valamint a kortikoszteroidok, mind topikális, mind szisztemikus hatásmechanizmussal. Vitiligo esetén metoxzalen és trioxalen is alkalmazható a bőr fénytűrőképességének fokozására és a bőr újra pigmentálódásának meggyorsítására. Bár az említett szerek néhány esetben alkalmazhatók autoimmun betegségek kezdésére, nem jelentenek azonban egyértelműen ideális kezelési módot

Mindeddig nincsen olyan hatóanyag, amely egyértelműen megfelelő az autoimmun betegségek, és különösen a súlyos pikkelyesen hámló folyamatok vagy az erősen viszkető sebek kezdésére, amilyenek a pikkelysömös esetén előfordulnak. Mindaddig, amíg a betegség kóroktanát nem értjük világosan, vagy a szokásos szerkezet-aktivitás összefüggés alapján nem tudjuk elválasztani a hasznos és kevésbé hasznos vagy haszontalan szereket a pikkelysömör elleni hatóanyagok megtervezése kudarcot vall. Sürgősen szükség van tehát arra, hogy a pikkelysömör kezelésében, és különösen annak súlyos formái kezelésében a hasznos hatóanyagokat megtaláljuk.

A találmány tárgya tehát eljárás pikkelysömör és különösen annak súlyos formái kezelésére alkalmas készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként ismert módon előállított 3’-azido-3*-dezoxi-timidint, és kívánt esetben valamely más, bőrfelületre ható, a 3’-azido-3’-dezoxi-timidinnel nem színergens pikkelysömör elleni szert tartalmaz.

Az azidotimidin előállítását ismerteti pl. a DE 3608606 számú leírás.

A találmány szerinti készítmények szokásos módon, így orális, parenterális és topikális úton alkalmazhatók, és azitotimidin hatáos mennyiségét tartalmazzák ahhoz, hogy csökkentsük a gyulladást, irritáció és a sebek előfordulását, illetve méretét.

A hatásos dózis az alkalmazás módjától és a beteg hatóanyag iránti érzékenységétől függ. így pl. orális alkalmazás esetén 100-4000 mg hatóanyagot adagolunk, amíg a tünetek nem csökkennek. Az előnyös dó-2HU 200693B zis napi 400-2000 mg azidotimidin, általában azonban körülbelül napi 800 mg hatóanyagot adagolunk.

Parenterális adagolás, így például intravénás, intrarektális, intramuszkuláris, stb. adagolás esetén a dózis körülbelül az orális adagolásnak a fele.

A dózis felső határát az azidotimidin kezeléssel járó mellékhatások megjelenése szabja meg. Ilyen mellékhatások például elsősorban a vérkép-rendellenességek, például anémia, neutropénia, csontvellőtoxieitás, fejfájás, enyhe CNS tünetek, inszomnia, stb. Ennek megfelelően az ilyen mellékhatások megjelenésekor a szakembernek csökkentenie kell az adagot.

Az azidotimidint alkalmazhatjuk topikálisan, általában bármilyen olyan formában, amely biztosítja az azidotimidin bőrrel való érintkezését Ilyen formák például a kenőcsök, krémek, lemosószerek, paszták, gélek, stb. A hatóanyag bőrrel való érintkezésének fenntartására szolgáló topikális adagolási forma célszerűen olyan kőolajszármazék-alapú adagolási forma, amely nem hajlamos a párolgásra.

A topikális adagolási formákban az azidotimidin koncentrációja 0,25-10 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg%.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmény segítségével végzett kezeléskor a készítmény előnyös hatása mintegy 12-72 óra után észlelhető. Ilyen előnyös hatások a betegség enyhébb formáinak kezelésekor elegendőek, például olyan esetben, amikor a topikális adagolási formát, például krémet vagy kenőcsöt a betegség lokaliíált, enyhébb formája esetén alkalmazzuk. A betegség makacsabb formái, például pikkelyesen hámló formák esetén kívánatosabb a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan hosszabb időn keresztül adagolni Ilyen esetekben kívánatos a hatóanyagot meghatározott adagolási táv szerint adagolni, amíg a tütenetek nem enyhülnek. Nagyon súlyos esetekben ajánlatos lehet a hatóanyagot több napig, sőt hetekig adagolni. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kezelés menetét a jeneségek alapján hogyan módosítsa.

Ismeretes, hogy az azidotimidin bizonyos körülmények között alkalmas a szerzett immunhiányos betegség (AIDS) kezelésére, Burrough, Wellcome Deng Co., kísérletek során azonban felismertük, hogy ez a hatóanyag a pikkelysömör kezelésére is alkalmazható. Bár a találmány szerinti eljárással előállított készítmény a pikkelysömör minden formájának kezelésére alkalmas, nagyon erős pikkelysömör elleni aktivitása következtében a hatóanyag különösen alkalmas nagyon súlyos vagy krónikus betegségek kezdésére. Emellett a találmány szerinti eljárással előállított készítmények hatásosan alkalmazhatók olyan betegek esetén, akik immunválasz-elnyomó hatóanyagokat, például kortikoszteroidokat nem kaphatnak.

Az azidotimidin alkalmazásának módja általában megegyezik az AZT előállítója, Burroughs Wellcome Drug Co. által az AIDS betegek kezelésére javasolt móddal. Súlyos betegek kezelése esetén a napi adag 800-1500 mg, azonban az alkalmazott adag napi 4000 mg-ig terjedhet, a toxicitás jeleinek, péládul vérszegénység vagy csontvelőtoxicitás jeleinek megjelenésétől függően. Ilyen esetben az adagot csökkenteni kell. Mivel az AZT a DNS szintézisét gátolja, a hatóanyagot terhesek nem kaphatják. Olyan esetekben, amikor a betegség súlyos, és így nagy adagokat kell adagolni, előnyös a parenterális vagy enterális adagolási mód. Megfelelően magas hatóanyagszintet biztosíthatunk a vérben általában orális adagolással, tehát ez a legelőnyösebb adagolási mód. Intravénás adagolás előnyös azonban olyan esetekben, például amikor parenterális táplálásra van szükség. Az intravénás vagy más parenterális adagolás dózisa általában fele az orális dózisnak.

A pikkelysömör kevésbé súlyos eseteinek kezelésére általában kívánatos kisebb dózisokat adagolni annak érdekében, hogy a mellékhatások lehetőségét minimálisra csökkentsük. A hatásos orális dózis napi 100 mg vagy ennél több.

Bőr sebek kezelésekor eljárhatunk úgy is, hogy az érintett bőrfelületre közvetlenül visszük fel az azidotimidin hatásos mennyiségét tartalmazó topikális dózist Topikális adagolási formák például a farmakológiailag elfogadható krémek, lemosószerek, kenőcsök, paszták, gélek vagy más ismert, a hatóanyagot az érintett területen megfelelően hosszú ideig megtartó adagolási fonnák. Ilyen adagolási fonnák esetén az azidotimidin hatásos koncentrációja 0,25-10 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg%. Ilyen adagolási formák és ilyen koncentrációk esetén az azidotimidin toxicitása minimális, ha egyáltalán fellép.

Bizonyos körülmények között kívánatos leheta topikális készítményekbe másodlagos előnyöket biztosító szereket és/vagy a hatóanyagot abszorpcióját javító szereket adagolni. Ennek megfelelően bizonyos kiviteli formákban a topikális azidotimidin készítményeket úgy készítjük el, hogy azok topikális kortikoszteroidot, keratolítikus szert vagy más, bőrfelületre ható, pikkelysömör ellenes szert is tartalmaz. Ilyen szerek például a fenolok, mint például krezol, kátrányok, mint például szénkátrány, kén, ichtammol és antralin. Számos más, bőrfelületre ható pikkelysömös ellenes hatóanyag is ismeretes, amelyek szintén alkalmazhatók.

Általában az ismert másodlagos hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely a technika állása szerint a kívánt hatást biztosítja. Például egy kortikoszteroidot, mint például triamcinolont körülbelül 0,03-1 tömeg% koncentrációban alkalmazunk. Más kortikoszteroidok és bőrfelületre ható, pikkelysömör ellenes szerek koncentrációja a technika állása szerint általában ismert, illetve a „Physician’s Desk Reference (PDR) vagy Goodman és munkatársai (1985) The Pharmacological Basis of Therapeutics,

7. kiadás, helyen ismertetett módszerek alapján meghatározható.

Súlyos betegségek kezelése esetén általában ajánlatos a kezelést addig folytatni, amíg a betegséggel kapcsolatos tünetek közül legalább néhány nem csökken. így a kezelést hosszabb időn keresztül kell folytatni, ami néhány beteg esetén annyi, amennyi idő alatt a betegség egyébként is lefolyna.

Az 1-4. példákban az AZT előállítója (Burroughs Wellcome Drug Co.) által közölt toxieitási adatokat adjuk meg, amelyeket az AIDS kezelése kapcsán közölt az FDA engedély elnyerése érdekében. A pikkelysömör kezelésére vonatkozó előírások azonban hasonlóak. így ezek az adatok az azidotimidin toxieitásának és adagolásának illusztrációjául segítségül

-3HU 200693B szolgálhatnak azoknak, akik a hatóanyagot nem ismerik. Az 5. példa egy AIDS-es beteg súlyos pikkelysömörének sikeres kezelését mutatja. Az azidotimidin a beteg AIDS betegségének lefolyását nem enyhítette, a pikkelysömör azonban 24 óra múlva jelentősen javult több héten át.

A találmány szerinti eljárást a kővetkező példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. Az „ismert módon előállított kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel.

1. példa

Állatkísérlet és in vitro toxicitási vizsgálatok

Az azidotimidin LD50 értéke intravénás úton (i.v.) patkány és egér esetén nagyobb, mint 70 mg/kg. A vegyületet kutyáknak intravénás úton adagolva két héten át 85 mg/kg/nap dózisnál szignifikáns változás nem volt megfigyelhető. Hasonlóképpen nem volt megfigyelhető változás patkányok esetén, amikor a hatóanyagot intravénás úton 1 hónapig 150 mg/kg/nap dózissal adagoltuk.

Orális adagolási kísérletben patkányok esetén 500 mg/kg/nap dózisnál egészen minimális szövettani elváltozás volt megfigyelhető a májban és a vesében néhány állat esetén.

Sokkal jelentősebb hatás volt megfigyelhető orális adagolási kísérletben Beagle kutyák esetén, amikor az azidotimidint két héten át adagoltuk a következő mennyiségekben: 0,125,250 és 500 mg/kg/nap. Magasabbb dózisok esetén hányás és székletelváltozás (véres széklet) volt megfigyelhető. Minden dózisnál enyhe leukqpénia és trombocitopénia volt megfigyelhető. További kísérletek azt mutatták, hogy ezek az elváltozások a csontvelő hipocellularitásából következnek. Hipoaktív limfoid szövet szintén megfigyelhető volt. Egy nőstány kutyát a 14. napon leöltünk, miután jelentős testtömegcsökkenést szenvedett Ebben a kutyában alkálikus foszfatáz, BÚN és kreatin felszaporodás volt megfigyelhető, valószínűleg a kiszáradás következtében. Á magas dózist kapott kutyákban és egy közepes dózist kapott nőstényben a gasztrointesztenális traktusban hemorrágia volt megfigyelhető. A nagy dózist kapott nőstények esetén az intesztinális traktusban nyálkás atrópiával társuló érési hiba volt megfigyelhető.

Orális adagolási vizsgálatot folytattunk Cynomolgus majmokkal (ez a faj metabolizálja az AZT-t sokkal inkább az emberhez hasonlóan, mint a kutyák). Az adagolást két héten át a következő dózisokkal végeztük: 125,250,500 mg/kg/nap. Az egyetlen változás, ami feltehetően a kezeléssel függ össze, hogy a magasabb dózisoknál a hűnek sűrűn hánytak, a dózistól függetlenül enyhe csökkenés volt megfigyelhető (olyan értékben, ami a normális határokon belül van) az RBC, HCT és Hgb értékekben, míg enyhe emelkedés volt megfigyelhető az SGPT értékekben a hűnek esetén és a nőstények esetén magasabb dózisoknál hétig tartó orális toxicitási vizsgálatot végeztünk Cynomolgus majmokon, amelyeknek gyomorszondán keresztül 34,100 és 300 mg/kg hatóanyagot adagoltunk. Dózistól függő csökkenést figyeltünk meg a 21. napon az RBCs, hemoglobin és hematokrit értékekben. A kezelés további idejében a hemoglobin és hematokrit értékstabil marad, míg az RBCs élték tovább csökkent a kezelés végéig. Az értékek a kezelés befejezése után a 26-39. napon normális értékre tértek vissza.

hetes orális toxicitási viszgálatot végeztünk patkányokkal, melyeknek desztillált vízben 56,167 és 500 mg/kg/nap AZT-t adagoltunk. A kontrollcsoport csak vizet kapott A patkányokon megfigyeltük a testtömegváltozást, tápanyagfelvételt, a toxicitási, optalmologikus változásokat, hematológiát és a klinikai kémiai vizsgálatokat végeztünk. A kezeléssel kapcsolatosan elhullás nem volt Klinikailag alkalmi elszíneződés volt megfigyelhető az anogenitáliás területen a magasabb dózist kapott hűn patkányok esetén. Enyhe glükóz szint emelkedés volt megfigyelhető a magasabb dózisokat kapott nősténypatkányok esetén a 89. napon. Emellett enyhe csökkenés volt megfigyelhető az SGOT értékekben a magasabb dózist kapott patkányoknál különböző időkben. Hematológiás változások vagy túlbuijánzás patológiás változások nem voltak megfigyelhetők.

Orális adagolási vizsgáitól végeztünk vemhes patkányokon, amelyeknek azidotimidint adagoltunk 500 mg/kg dózisig a vemhesség 6. napjától a 15. napig, és enyhe testtömegcsökkenést figyeltünk meg az anyaállaton.

A genetikai toxikológiai viszgálatok, az AMES teszt negatív volt, míg a hatóanyag enyhén mutagén volt a legnagyobb koncentrációknál (1000-5000 mikrogram/ml) egereken végzett limfoma vizsgálatban. In vitro citogenetikai vizsgálatokat végeztünk tenyésztett humán limfocitákon, az ZT-t klasztogenikusnak találtuk, a hatástalan szint 3 és 10 mikrogram/ml között volt

2. példa

Humán farmakogenetikai vizsgálatok

A farmakogenetikai adatokat 19 beteg esetén analizáltuk, akik ΑΖΓ-t intravénásán kapták, és 18 beteg esetén, akik a hatóanyagot orálisan is kapták. Az adagolási csoportokat a következőképpen osztottuk be:

Adagolási csoport beosztás (n) csoport I.V. P.O.

A 1,0 mg/kg Q 8 óra (4) 2,0 mg/kg Q 8 óra (3) B 2,5 mg/kg Q 8 óra (6) 5,0 mg/kg Q 8 óra (6) C 2,5 mg/kg Q 4 óra (2) 5,0 mg/kg Q 4 óra (4) D 5,0 mg/kg Q 4 óra (4) 10,0 mg/kg Q 4 óra (2) E 7,5 mg/kg Q 4 óra (3) 15,0 mg/kg Q 4 óra (3)

Az AZT biexponenciáüs hanyatlást mutatott az infúzió befejezése után, jelezve, hgoy a farmakokinetika két-kategóriás. Áz AZT közepes felezési ideje minden dózisnál az intravénás és orális adagolást követően mintegy 1,0 óra. Az AZT koncentráció 5,0 és 10 mg/kg dózisig arányosan emelkedett az intravénás és orális adagolás esetén, jelezve, hogy a kinetika a dózistól független ezen dózisokig. 5,0 és

7,5 mg/kg intravénás és 10,0 és 15 mg/kg orlis dózisnál azonban aránytalan emelkedés mutatkozott a koncentrációcsúcsban (Cmax) és a plazmakoncentráció/idő görbe alatti területben (AUC) Az AZT

-4HU 200693B

Ί

Cmax értkde a következők:

Cmax (mikrogrammlml)

csoport	I.V.	P.O.
A	0,4410,14	0,53*0,11
B	1,1710,49	1,3710,58
C	1,0610,03	157+0,81
D	2,2810,31	3,1410,73
E	4,7110,79	10,4013,47

1,0-5,0 mg/kg intravénás dózis esetén a teljes test kiválasztóképesség-érték mintegy 1900 mg/perc/70 kg volt. 75 mg/kg dózisnál az átlagos kiválasztóképességi érték 1200 mg/perc/70 értékre csökkent. A vizsgált betegek száma azonban kicsi volt, így ezt a dózistól függő kinetikát a magasabb dózisoknál több beteg esetén meg kell vizsgálni.

Az AZT vese kiválasztásának értékét körülbelül 500 mlg/perc-nek találtuk. Az AZT 5’-glükuronidját találtuk a leggyakoribb metabolitnak a plazmában és a vizeletben. Ennek az inaktív metabolitnak a plazma szintje körülbelül 2-3-szor magasabb volt, mint a megfelelő AZT-szint A GAZTgyorsan kiürült a plazmából, a felezési ideje körülbelül 1 óra volt Intravénás adagolás esetén a dózisonak mintegy 25/-a változatlanul AZT formájában és a 60%-a GAZT formájában ürült ki a vizdetben.

Orális adagolás esetén minden dózisánál a biológia hozzáférhetőség mintegy60-70%-os volt A nem teljes biológiai hozzáférhetőség valószínűleg inkább a leadó metabolizmusnak a következménye, mint a csökkent abszorpciónak. Hosszantartó intravénás és orális adagolás irtán hatóanyag vagy metabolit felhalmozódás nem volt megfigyelhető.

3. példa

I Fázisvizsgálat

I fázisvizsgálatot végeztünk embereken a biztonság és a darmdeokinetikai kiértékelésére 29 AIDS-es és AIDS-szd kapcsolatos komplex betegségben, illetve HTLV-in/LAV virénában szenvedő betegen a 2. példában ismertetett adagolási rendszer szerint A kezdeti 6 hetes adagolási periódust különböző hosszúságú megfigyelési periódus követte. A legtöbb beteget ezután hosszú ideig tartó terápiában részesítettük, ha komoly kedvezőtlen megfigyeléseket nem tapasztaltunk. Adatokat kaptunk legalább 6 hónapos kezelésekre, négy beteget több, mint 1 évig (14 hónapig) kezdtünk. Nyolc beteg esetén fejfájás volt megfigyelhető. Három beteg enyhe zavartságot vagy szorongást figyelt meg. Egy esetben ez egy lázas időszak alatt következett be. Egy betegnél múló erythematous jelent meg hirtelen, egy beteg pedig általános pruruitisréa számolt be.

A kísérlet kezdete óta eltelt 1 évben négy haláleset fordult elő. Egy betegnek agresszín gasztrointesztinális Kaposi szarkómája kezdődött t kivontuk a kísérletből három hét után, hogy citotixikus terápiát kapjon. A halál 5 hónappal később következett be. Egy beteg elterjedt kriptokokcémiában halt meg 2 hónappal azután, hogy a kísérletből anémia miatt dtávolítottuk. A harmadik saját akaratából abbahagyta. A negyedik betegnek a dózisát jelentősen csökkenteni kellett, miután a kezdés negyedik hónapjában hematológikus toxieitás lépett fd, és a nyolcadik hónapban tüdőgyulladásban meghalt

A legtöbb laboratóriumi elváltozás a vérképpel volt kapcsolatos. Bár mindegyik betegnek valamelyest csökkent a hemoglobinszintje a hatodik hétre, ez a változás nem volt arányos a kezdeti dózissal. A 28 beteg közül, akik 4 óránként 500 mg-nál nagyobb dózist kaptak orálisan, húsznál anémia fejlődött ki, ami sem a dózis csökkentését, sem a kezelés időszakos megszakítását nem kívánta. Az anémia reverzibilis volt a legtöbb betegnél, amikor a hatóanyagot már nem adagoltok. Csontvelőbiopsziát végeztünk három betegen, ekkor megaloblasztikus elváltozásokat figyeltünk meg. Ezek közül a betegek közül egynek vészes vérszegénysége volt, amelyet B12 terápiával jói tudtunk kezelni. Neutropénia 13 betegnél fordult elő, és ez a dózist meghatározó toxieitásnak túrit A neitropénia előnyösen változott az AZT dózisának csökkentésére.

Öt betegnél átmeneti emelkedés volt a tanszaminázokban. Egy betegnél ez megegyezett a hepatitisz antigén jelenlétével. Egy másik betegnél hepatitisz volt megfigyelhető pentamidin párhuzamos adagolása mellett Az elektrolitokban vagy a vese vagy szív funkciójában nem volt változás.

4. példa

Π fázisvizsgálatok

281 AIDS-es, Pneumocystis carinii tüdőgyulladásból (PCP) felgyógyult és késői AIDS-szel kapcsolatos komplex tünetekkel (ARC) rendelkező beteget négy hónap várakozási idő után egy 6 hónapig tartó, placeboval kontrollált vizsgálatnak vetettünk alá. A betegek fde AZT-t kapott 250 mg dózisban 4 óránként (15 g naponta), és a betegek másik fde placebot kapott. Az AZT-t kapott betegek közül soknak csökkenteni kellett a dózisát, illetve meg kellett szakítani a kezelését, elsősorban anémia miatt. A vizsgálat kezdetén a csoportok összehasonlíthatók voltak különböző változtat szempontjából, így a kor, nem, életpálya, testtömeg, átlag Karnofsky pontszám és a betegség súlyossága szempontjából

1986. szeptember 18-ig 17 haláleset történt: ezek közül 16 placebot kapott, míg 1 teljes AZT-dózisL Általában a halálesetek opportunista fertőzés következtében történtek, igy például toxoplasmozis, PCP, CMV, cryptocococcis és mycobacteriosis. Az elsősorban az AIDS-es betegek esetén jelzett kiegyensúlyozatlan halálozási arány miatt az adatokat egy független bizottság (DSMB) vizsgálta (1986. szeptember 18-án), és azt javasolta, hogy a vizsgálatot fejezzük be. A betegek 3,5-7 hónapig kapták a kezelést (átlagosan 45 hónapig), amikor a placebócsoportot megszüntettük.

A DSMB részére készített előzetes összefoglaló azt mutatta, hogy az AZT-t kapót 145 beteg közül 27 hemoglobinszintje több, mint 25%-kal csökkent, szembena 137 piacéból kapott beteg között előforduló 13-mal. Vérátömlesztése volt szükség az AZT-t kapott betegek körülbelül 25%-ának, míg a placebócsoprotban ez egész kevés volt Általában elmondható, hogy a kezelés második hónapja során csökkent a

-5HU 200693B hemoglobin és neutrofilszint, és ez reverzibilis volt, ha a dózist csökkentettük, vagy a hatóanyag adagolását fefűggesztettük. Azonban elméletileg halmozott toxicitás léphet fel a vérkép paraméterek fokozott elnyomása következtében, ha az AZT-t folyamatosan adagoljuk, és a betegek közül csak kevesen kapták a hatóanyagot több, mint 6 hónapig.

5. példa

Azidotimin alkalmazása súlyos pikkelysömör esetén

Egy 27 éves beteg súlyos pikkelysömörben és AIDS-szel kapcsolatos komplex tünetekben (ARC) szenvedett. Mivel az immunitás az utolsó 8 hónapban 14 T4 sejt/mm³ értékre csökkent, a pikkelysömös egyre jobban elterjed, mintegy 60%-át a testének, az összes körmét és ujját borította.

Az ARC ésa pikkelysömör kifejlődése után 10 hónappal a beteg Pneumocysist carinii tüdőgyulladást (PCP) és nyelőcső kandidiázist kapott. Amikor a beteget napi 800 mg aziditimidinnel kezeltük orálisan, 24 órán belül a sebek viszketésében jelentős javulás volt megfigyelhető. A pikkelysömör teljesen letisztult a következő 2-3 héten belül. Az AZT adagolását egy hónap múlva 7 napig szüneteltettük anémia miatt, majd féldózissal újra folytattuk. A viszketés időszakonként visszatért. Három hónap után a körűmnövekedés normális volt, és a pikkelysömör teljesen eltűnt

6. példa

Topikális adagolási forma (krém) előállítása

Komponens Tömeg (g)

Azidotimidin 5,00

Polawax emulgeáló viasz 10,00 Ketosztearil-alkohol 6,75

Fehér lágy paraffin 12,50

Folyékony paraffin	5,00
Klór-krezol	0,10
Tisztított víz	100,00-ig

Az azidotimidint feloldjuk tisztított víz és glicerin elegyében, és 70 *C-ra melegítjük. A maradék komponenseket szintén 70 ‘C-ra melegítjük, és a két elegyet egyesítjük, és emuigái juk. Az elegyet lehűtjük és edénybe töltjük.

7. példa

Topikális adagolási fonna (kenőcs) készítése

15 Komponens	Tömeg (g)
Azidotimidin	5,0
Fehér lágy paraffin	95,0

A fehér lágy paraffint 60 *C-on megolvasztjuk, és a hatóanyagot ebben diszpergáljuk, hagyjuk lehűlni, és összenyomható fémtubusba töltjük.

Claims (2)

1. Eljárás hatóanyagként 3’-azido-3’-dezoxi-timidint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított ha30 tóanyagot és kívánt esetben valamely más, bőrfelületre ható, a 3’-azido-3’-dezoxi-timidinnel nem-színergikus pikkelysömör elleni ismert szert a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és pikkelysö35 mör elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti djárás, azzal jellemezve, hogy bőrfeliúetre ható pikkelysömör elleni ismert szerként helyettesített krezolt alkalmazunk.