HU200693B - Process for producing pharmaceutical compositon suitable for treating psoriasis - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositon suitable for treating psoriasis Download PDFInfo
- Publication number
- HU200693B HU200693B HU882990A HU299088A HU200693B HU 200693 B HU200693 B HU 200693B HU 882990 A HU882990 A HU 882990A HU 299088 A HU299088 A HU 299088A HU 200693 B HU200693 B HU 200693B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azidothymidine
- psoriasis
- treatment
- dose
- patients
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
- A61K35/04—Tars; Bitumens; Mineral oils; Ammonium bituminosulfonate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás pikkelysömör kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmény előállítására, amely 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (a továbbiakban AZT) tartalmaz hatóanyagként
A pikkelysömör vagy másnéven pszoriazis gyakori bőrrendellenesség, amelyre a felhám sejtburjánzása és a bőr gyulladása jellemző. A betegség számos klinikai formában fordulhat elő, általában a kitörés komolyságának és fokának megfelelően. A pikkelysömörben szenvedő betegek tünetei az enyhe helyi gyulladástól az erősen viszkető seb formájáig terjedhetnek. Emellett a betegság akut formája más komoly problémákat is okozhat, ilyen például az ízületi gyulladás és a pikkelyesen hámló vérző felhám.
Bár a betegséget több mint 200 évvel ezelőtt felismerték, és minden száz ember közül kettő ebben szenved, a pikkelysömör kórfejlődésére még mindig csak elméletek vannak. Számos elméletet állítottak már fel, de a betegség klinikai különbözősége és az állatmodellek hiánya következtében a betegség pontosan meghatározhatatlan. A jelenleg végzett kutatások komplex kóroktant javasolnak, amely magában foglalja a belsőleges sejthibákat és a környezeti faktorokat (lásd például Anderson és munkatársai: 67.85. old., Pathegenesis of Skin Disease, 7. fejezet J’soriasis, Kiadó Thiers és Dobson, (1986). Néhány bizonyíték arra utal, hogy a betegség örökölhető rendellenesség, vagy esetleg egy vertikálisan átvitt retrovírus másodlagos következménye (Andersen id.4.) Az irodalom azonban nem utal arra, hogy azidotimidin alkalmas pikkelysömör kezelésére.
A felhám és azzal rokon sejtek hibáinak tanulmányozásával patogén történések sorozatát írják le Anderson és munkatársai az idézett helyen, amellyel megkísérlik, hogy a megfigyelésekre magyarázatot adjanak. A hibás sejtmembrán-funkció és ciklikus nukleotid szabályozás megváltozott poliamin, proteináz vagy arachidonsan átalakításához vezethet. Ezek a változások megalapozhatják, hogy az epidermis a sejtburjánzásra különösen alkalmas és a bőr mikroerekkel ellátott legyen és így a fertőzésre érzékenyen reagáljon. Ha egyszer a pikkelysömör folyamattúr megindultak, a gyulladásközvetítők és az immunrendszer „pozitív visszacsatolással súlyosbodást produkálnak, míg a kezelés vagy negatív szabályozó tényezők be nem következnek. Ezen a szinten genetikai, retrovírus eredetű és környezeti eredetű befolyás lehetséges.
Sajnos a pikkelysömör kezelésére javasolt előírások és szerek általában alkalmatlannak bizonyulnak, különösen a betegség nagyon komoly formáinak kezelése esetén. Széles körben alkalmazzák a gyulladásgátló szteroidokat a pszoriazis minden formájának kezdésére. A betegség enyhébb formái esetén helyi szteroid készítményeket és különböző, a bőr felületre ható típusú szereket, például anyhe irritálószereket vagy keratilítikus tulajdonságokkal rendelkező vagy nem rendelkező antiszeptikumokat alkalmaznak. A pikkelysömör kezelésében alkalmazott, bőr felüeltre ható szerek például a fenolok, mint például a krezol, kátrányok, szénkátrány, különböző helyi germicidek, mint például kén, ichtammol és antralin.
Súlyos krónikus vagy akut pikkelysömör esetén különböző antimetabolitokat és kortikoszteroidokat javasolnak. Súlyosabb esetekben, péládul pikkelye2 sen hámló pikkelysömör esetén gyakran alkalmaznak például metotrexátot, egy folsav antagonistái, amelynek dózisa általában öt napon át 23-5,0 mg orálisan vagy, hetente 25-50 mg intravénásán. A nagyon súlyos esetekben alkalmazott dózisok azokban leukopéniához vagy más potenciálisan életveszélyes toxicitáshoz vezethetnek.
A pikkelysömör kezelésében alkalmazott más antimetabolitok például a purin és pirimidin analógtúr. Általános pikkelysömör és policitémia vera kezelésére hatásosnak bizonyult például az azaribin (triazur), az azauridin triacetil származéka. Feltételezik, hogy az azaribin úgy hat, hogy az érintetett sejtek pirimidin-bioszintézisét gátolja. Purin analógokat, mint például az azatioprint szintén alkalmazzák pikkelysömör kezelésére. Ez a hatóanyag valószínűleg az immun folyamatokat befolyásolja, így az immunválasz, például szervátültetések esetén a kilökődési reakció elnyomására alkalmazzák. Más autoimmun betegségek, mint például a vitiligo és a lupusz eritematozusz kezelésének dőúrásai hasonlóképpen hiányosak, jórészt azért, mert az ezen betegségek kóroktanára vonatkozó tudás hiányos. Általában sok olyen szer, autoimmun betegség, például lupusz kezdésére is alkalmazható. Ide tartoznak például az említett, bőrön át, felületre haló anyagok, valamint a kortikoszteroidok, mind topikális, mind szisztemikus hatásmechanizmussal. Vitiligo esetén metoxzalen és trioxalen is alkalmazható a bőr fénytűrőképességének fokozására és a bőr újra pigmentálódásának meggyorsítására. Bár az említett szerek néhány esetben alkalmazhatók autoimmun betegségek kezdésére, nem jelentenek azonban egyértelműen ideális kezelési módot
Mindeddig nincsen olyan hatóanyag, amely egyértelműen megfelelő az autoimmun betegségek, és különösen a súlyos pikkelyesen hámló folyamatok vagy az erősen viszkető sebek kezdésére, amilyenek a pikkelysömös esetén előfordulnak. Mindaddig, amíg a betegség kóroktanát nem értjük világosan, vagy a szokásos szerkezet-aktivitás összefüggés alapján nem tudjuk elválasztani a hasznos és kevésbé hasznos vagy haszontalan szereket a pikkelysömör elleni hatóanyagok megtervezése kudarcot vall. Sürgősen szükség van tehát arra, hogy a pikkelysömör kezelésében, és különösen annak súlyos formái kezelésében a hasznos hatóanyagokat megtaláljuk.
A találmány tárgya tehát eljárás pikkelysömör és különösen annak súlyos formái kezelésére alkalmas készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként ismert módon előállított 3’-azido-3*-dezoxi-timidint, és kívánt esetben valamely más, bőrfelületre ható, a 3’-azido-3’-dezoxi-timidinnel nem színergens pikkelysömör elleni szert tartalmaz.
Az azidotimidin előállítását ismerteti pl. a DE 3608606 számú leírás.
A találmány szerinti készítmények szokásos módon, így orális, parenterális és topikális úton alkalmazhatók, és azitotimidin hatáos mennyiségét tartalmazzák ahhoz, hogy csökkentsük a gyulladást, irritáció és a sebek előfordulását, illetve méretét.
A hatásos dózis az alkalmazás módjától és a beteg hatóanyag iránti érzékenységétől függ. így pl. orális alkalmazás esetén 100-4000 mg hatóanyagot adagolunk, amíg a tünetek nem csökkennek. Az előnyös dó-2HU 200693B zis napi 400-2000 mg azidotimidin, általában azonban körülbelül napi 800 mg hatóanyagot adagolunk.
Parenterális adagolás, így például intravénás, intrarektális, intramuszkuláris, stb. adagolás esetén a dózis körülbelül az orális adagolásnak a fele.
A dózis felső határát az azidotimidin kezeléssel járó mellékhatások megjelenése szabja meg. Ilyen mellékhatások például elsősorban a vérkép-rendellenességek, például anémia, neutropénia, csontvellőtoxieitás, fejfájás, enyhe CNS tünetek, inszomnia, stb. Ennek megfelelően az ilyen mellékhatások megjelenésekor a szakembernek csökkentenie kell az adagot.
Az azidotimidint alkalmazhatjuk topikálisan, általában bármilyen olyan formában, amely biztosítja az azidotimidin bőrrel való érintkezését Ilyen formák például a kenőcsök, krémek, lemosószerek, paszták, gélek, stb. A hatóanyag bőrrel való érintkezésének fenntartására szolgáló topikális adagolási forma célszerűen olyan kőolajszármazék-alapú adagolási forma, amely nem hajlamos a párolgásra.
A topikális adagolási formákban az azidotimidin koncentrációja 0,25-10 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg%.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény segítségével végzett kezeléskor a készítmény előnyös hatása mintegy 12-72 óra után észlelhető. Ilyen előnyös hatások a betegség enyhébb formáinak kezelésekor elegendőek, például olyan esetben, amikor a topikális adagolási formát, például krémet vagy kenőcsöt a betegség lokaliíált, enyhébb formája esetén alkalmazzuk. A betegség makacsabb formái, például pikkelyesen hámló formák esetén kívánatosabb a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan hosszabb időn keresztül adagolni Ilyen esetekben kívánatos a hatóanyagot meghatározott adagolási táv szerint adagolni, amíg a tütenetek nem enyhülnek. Nagyon súlyos esetekben ajánlatos lehet a hatóanyagot több napig, sőt hetekig adagolni. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kezelés menetét a jeneségek alapján hogyan módosítsa.
Ismeretes, hogy az azidotimidin bizonyos körülmények között alkalmas a szerzett immunhiányos betegség (AIDS) kezelésére, Burrough, Wellcome Deng Co., kísérletek során azonban felismertük, hogy ez a hatóanyag a pikkelysömör kezelésére is alkalmazható. Bár a találmány szerinti eljárással előállított készítmény a pikkelysömör minden formájának kezelésére alkalmas, nagyon erős pikkelysömör elleni aktivitása következtében a hatóanyag különösen alkalmas nagyon súlyos vagy krónikus betegségek kezdésére. Emellett a találmány szerinti eljárással előállított készítmények hatásosan alkalmazhatók olyan betegek esetén, akik immunválasz-elnyomó hatóanyagokat, például kortikoszteroidokat nem kaphatnak.
Az azidotimidin alkalmazásának módja általában megegyezik az AZT előállítója, Burroughs Wellcome Drug Co. által az AIDS betegek kezelésére javasolt móddal. Súlyos betegek kezelése esetén a napi adag 800-1500 mg, azonban az alkalmazott adag napi 4000 mg-ig terjedhet, a toxicitás jeleinek, péládul vérszegénység vagy csontvelőtoxicitás jeleinek megjelenésétől függően. Ilyen esetben az adagot csökkenteni kell. Mivel az AZT a DNS szintézisét gátolja, a hatóanyagot terhesek nem kaphatják. Olyan esetekben, amikor a betegség súlyos, és így nagy adagokat kell adagolni, előnyös a parenterális vagy enterális adagolási mód. Megfelelően magas hatóanyagszintet biztosíthatunk a vérben általában orális adagolással, tehát ez a legelőnyösebb adagolási mód. Intravénás adagolás előnyös azonban olyan esetekben, például amikor parenterális táplálásra van szükség. Az intravénás vagy más parenterális adagolás dózisa általában fele az orális dózisnak.
A pikkelysömör kevésbé súlyos eseteinek kezelésére általában kívánatos kisebb dózisokat adagolni annak érdekében, hogy a mellékhatások lehetőségét minimálisra csökkentsük. A hatásos orális dózis napi 100 mg vagy ennél több.
Bőr sebek kezelésekor eljárhatunk úgy is, hogy az érintett bőrfelületre közvetlenül visszük fel az azidotimidin hatásos mennyiségét tartalmazó topikális dózist Topikális adagolási formák például a farmakológiailag elfogadható krémek, lemosószerek, kenőcsök, paszták, gélek vagy más ismert, a hatóanyagot az érintett területen megfelelően hosszú ideig megtartó adagolási fonnák. Ilyen adagolási fonnák esetén az azidotimidin hatásos koncentrációja 0,25-10 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg%. Ilyen adagolási formák és ilyen koncentrációk esetén az azidotimidin toxicitása minimális, ha egyáltalán fellép.
Bizonyos körülmények között kívánatos leheta topikális készítményekbe másodlagos előnyöket biztosító szereket és/vagy a hatóanyagot abszorpcióját javító szereket adagolni. Ennek megfelelően bizonyos kiviteli formákban a topikális azidotimidin készítményeket úgy készítjük el, hogy azok topikális kortikoszteroidot, keratolítikus szert vagy más, bőrfelületre ható, pikkelysömör ellenes szert is tartalmaz. Ilyen szerek például a fenolok, mint például krezol, kátrányok, mint például szénkátrány, kén, ichtammol és antralin. Számos más, bőrfelületre ható pikkelysömös ellenes hatóanyag is ismeretes, amelyek szintén alkalmazhatók.
Általában az ismert másodlagos hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely a technika állása szerint a kívánt hatást biztosítja. Például egy kortikoszteroidot, mint például triamcinolont körülbelül 0,03-1 tömeg% koncentrációban alkalmazunk. Más kortikoszteroidok és bőrfelületre ható, pikkelysömör ellenes szerek koncentrációja a technika állása szerint általában ismert, illetve a „Physician’s Desk Reference (PDR) vagy Goodman és munkatársai (1985) The Pharmacological Basis of Therapeutics,
7. kiadás, helyen ismertetett módszerek alapján meghatározható.
Súlyos betegségek kezelése esetén általában ajánlatos a kezelést addig folytatni, amíg a betegséggel kapcsolatos tünetek közül legalább néhány nem csökken. így a kezelést hosszabb időn keresztül kell folytatni, ami néhány beteg esetén annyi, amennyi idő alatt a betegség egyébként is lefolyna.
Az 1-4. példákban az AZT előállítója (Burroughs Wellcome Drug Co.) által közölt toxieitási adatokat adjuk meg, amelyeket az AIDS kezelése kapcsán közölt az FDA engedély elnyerése érdekében. A pikkelysömör kezelésére vonatkozó előírások azonban hasonlóak. így ezek az adatok az azidotimidin toxieitásának és adagolásának illusztrációjául segítségül
-3HU 200693B szolgálhatnak azoknak, akik a hatóanyagot nem ismerik. Az 5. példa egy AIDS-es beteg súlyos pikkelysömörének sikeres kezelését mutatja. Az azidotimidin a beteg AIDS betegségének lefolyását nem enyhítette, a pikkelysömör azonban 24 óra múlva jelentősen javult több héten át.
A találmány szerinti eljárást a kővetkező példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. Az „ismert módon előállított kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat öleli fel.
1. példa
Állatkísérlet és in vitro toxicitási vizsgálatok
Az azidotimidin LD50 értéke intravénás úton (i.v.) patkány és egér esetén nagyobb, mint 70 mg/kg. A vegyületet kutyáknak intravénás úton adagolva két héten át 85 mg/kg/nap dózisnál szignifikáns változás nem volt megfigyelhető. Hasonlóképpen nem volt megfigyelhető változás patkányok esetén, amikor a hatóanyagot intravénás úton 1 hónapig 150 mg/kg/nap dózissal adagoltuk.
Orális adagolási kísérletben patkányok esetén 500 mg/kg/nap dózisnál egészen minimális szövettani elváltozás volt megfigyelhető a májban és a vesében néhány állat esetén.
Sokkal jelentősebb hatás volt megfigyelhető orális adagolási kísérletben Beagle kutyák esetén, amikor az azidotimidint két héten át adagoltuk a következő mennyiségekben: 0,125,250 és 500 mg/kg/nap. Magasabbb dózisok esetén hányás és székletelváltozás (véres széklet) volt megfigyelhető. Minden dózisnál enyhe leukqpénia és trombocitopénia volt megfigyelhető. További kísérletek azt mutatták, hogy ezek az elváltozások a csontvelő hipocellularitásából következnek. Hipoaktív limfoid szövet szintén megfigyelhető volt. Egy nőstány kutyát a 14. napon leöltünk, miután jelentős testtömegcsökkenést szenvedett Ebben a kutyában alkálikus foszfatáz, BÚN és kreatin felszaporodás volt megfigyelhető, valószínűleg a kiszáradás következtében. Á magas dózist kapott kutyákban és egy közepes dózist kapott nőstényben a gasztrointesztenális traktusban hemorrágia volt megfigyelhető. A nagy dózist kapott nőstények esetén az intesztinális traktusban nyálkás atrópiával társuló érési hiba volt megfigyelhető.
Orális adagolási vizsgálatot folytattunk Cynomolgus majmokkal (ez a faj metabolizálja az AZT-t sokkal inkább az emberhez hasonlóan, mint a kutyák). Az adagolást két héten át a következő dózisokkal végeztük: 125,250,500 mg/kg/nap. Az egyetlen változás, ami feltehetően a kezeléssel függ össze, hogy a magasabb dózisoknál a hűnek sűrűn hánytak, a dózistól függetlenül enyhe csökkenés volt megfigyelhető (olyan értékben, ami a normális határokon belül van) az RBC, HCT és Hgb értékekben, míg enyhe emelkedés volt megfigyelhető az SGPT értékekben a hűnek esetén és a nőstények esetén magasabb dózisoknál hétig tartó orális toxicitási vizsgálatot végeztünk Cynomolgus majmokon, amelyeknek gyomorszondán keresztül 34,100 és 300 mg/kg hatóanyagot adagoltunk. Dózistól függő csökkenést figyeltünk meg a 21. napon az RBCs, hemoglobin és hematokrit értékekben. A kezelés további idejében a hemoglobin és hematokrit értékstabil marad, míg az RBCs élték tovább csökkent a kezelés végéig. Az értékek a kezelés befejezése után a 26-39. napon normális értékre tértek vissza.
hetes orális toxicitási viszgálatot végeztünk patkányokkal, melyeknek desztillált vízben 56,167 és 500 mg/kg/nap AZT-t adagoltunk. A kontrollcsoport csak vizet kapott A patkányokon megfigyeltük a testtömegváltozást, tápanyagfelvételt, a toxicitási, optalmologikus változásokat, hematológiát és a klinikai kémiai vizsgálatokat végeztünk. A kezeléssel kapcsolatosan elhullás nem volt Klinikailag alkalmi elszíneződés volt megfigyelhető az anogenitáliás területen a magasabb dózist kapott hűn patkányok esetén. Enyhe glükóz szint emelkedés volt megfigyelhető a magasabb dózisokat kapott nősténypatkányok esetén a 89. napon. Emellett enyhe csökkenés volt megfigyelhető az SGOT értékekben a magasabb dózist kapott patkányoknál különböző időkben. Hematológiás változások vagy túlbuijánzás patológiás változások nem voltak megfigyelhetők.
Orális adagolási vizsgáitól végeztünk vemhes patkányokon, amelyeknek azidotimidint adagoltunk 500 mg/kg dózisig a vemhesség 6. napjától a 15. napig, és enyhe testtömegcsökkenést figyeltünk meg az anyaállaton.
A genetikai toxikológiai viszgálatok, az AMES teszt negatív volt, míg a hatóanyag enyhén mutagén volt a legnagyobb koncentrációknál (1000-5000 mikrogram/ml) egereken végzett limfoma vizsgálatban. In vitro citogenetikai vizsgálatokat végeztünk tenyésztett humán limfocitákon, az ZT-t klasztogenikusnak találtuk, a hatástalan szint 3 és 10 mikrogram/ml között volt
2. példa
Humán farmakogenetikai vizsgálatok
A farmakogenetikai adatokat 19 beteg esetén analizáltuk, akik ΑΖΓ-t intravénásán kapták, és 18 beteg esetén, akik a hatóanyagot orálisan is kapták. Az adagolási csoportokat a következőképpen osztottuk be:
Adagolási csoport beosztás (n) csoport I.V. P.O.
A 1,0 mg/kg Q 8 óra (4) 2,0 mg/kg Q 8 óra (3) B 2,5 mg/kg Q 8 óra (6) 5,0 mg/kg Q 8 óra (6) C 2,5 mg/kg Q 4 óra (2) 5,0 mg/kg Q 4 óra (4) D 5,0 mg/kg Q 4 óra (4) 10,0 mg/kg Q 4 óra (2) E 7,5 mg/kg Q 4 óra (3) 15,0 mg/kg Q 4 óra (3)
Az AZT biexponenciáüs hanyatlást mutatott az infúzió befejezése után, jelezve, hgoy a farmakokinetika két-kategóriás. Áz AZT közepes felezési ideje minden dózisnál az intravénás és orális adagolást követően mintegy 1,0 óra. Az AZT koncentráció 5,0 és 10 mg/kg dózisig arányosan emelkedett az intravénás és orális adagolás esetén, jelezve, hogy a kinetika a dózistól független ezen dózisokig. 5,0 és
7,5 mg/kg intravénás és 10,0 és 15 mg/kg orlis dózisnál azonban aránytalan emelkedés mutatkozott a koncentrációcsúcsban (Cmax) és a plazmakoncentráció/idő görbe alatti területben (AUC) Az AZT
-4HU 200693B
Ί
Cmax értkde a következők:
Cmax (mikrogrammlml)
csoport | I.V. | P.O. |
A | 0,4410,14 | 0,53*0,11 |
B | 1,1710,49 | 1,3710,58 |
C | 1,0610,03 | 157+0,81 |
D | 2,2810,31 | 3,1410,73 |
E | 4,7110,79 | 10,4013,47 |
1,0-5,0 mg/kg intravénás dózis esetén a teljes test kiválasztóképesség-érték mintegy 1900 mg/perc/70 kg volt. 75 mg/kg dózisnál az átlagos kiválasztóképességi érték 1200 mg/perc/70 értékre csökkent. A vizsgált betegek száma azonban kicsi volt, így ezt a dózistól függő kinetikát a magasabb dózisoknál több beteg esetén meg kell vizsgálni.
Az AZT vese kiválasztásának értékét körülbelül 500 mlg/perc-nek találtuk. Az AZT 5’-glükuronidját találtuk a leggyakoribb metabolitnak a plazmában és a vizeletben. Ennek az inaktív metabolitnak a plazma szintje körülbelül 2-3-szor magasabb volt, mint a megfelelő AZT-szint A GAZTgyorsan kiürült a plazmából, a felezési ideje körülbelül 1 óra volt Intravénás adagolás esetén a dózisonak mintegy 25/-a változatlanul AZT formájában és a 60%-a GAZT formájában ürült ki a vizdetben.
Orális adagolás esetén minden dózisánál a biológia hozzáférhetőség mintegy60-70%-os volt A nem teljes biológiai hozzáférhetőség valószínűleg inkább a leadó metabolizmusnak a következménye, mint a csökkent abszorpciónak. Hosszantartó intravénás és orális adagolás irtán hatóanyag vagy metabolit felhalmozódás nem volt megfigyelhető.
3. példa
I Fázisvizsgálat
I fázisvizsgálatot végeztünk embereken a biztonság és a darmdeokinetikai kiértékelésére 29 AIDS-es és AIDS-szd kapcsolatos komplex betegségben, illetve HTLV-in/LAV virénában szenvedő betegen a 2. példában ismertetett adagolási rendszer szerint A kezdeti 6 hetes adagolási periódust különböző hosszúságú megfigyelési periódus követte. A legtöbb beteget ezután hosszú ideig tartó terápiában részesítettük, ha komoly kedvezőtlen megfigyeléseket nem tapasztaltunk. Adatokat kaptunk legalább 6 hónapos kezelésekre, négy beteget több, mint 1 évig (14 hónapig) kezdtünk. Nyolc beteg esetén fejfájás volt megfigyelhető. Három beteg enyhe zavartságot vagy szorongást figyelt meg. Egy esetben ez egy lázas időszak alatt következett be. Egy betegnél múló erythematous jelent meg hirtelen, egy beteg pedig általános pruruitisréa számolt be.
A kísérlet kezdete óta eltelt 1 évben négy haláleset fordult elő. Egy betegnek agresszín gasztrointesztinális Kaposi szarkómája kezdődött t kivontuk a kísérletből három hét után, hogy citotixikus terápiát kapjon. A halál 5 hónappal később következett be. Egy beteg elterjedt kriptokokcémiában halt meg 2 hónappal azután, hogy a kísérletből anémia miatt dtávolítottuk. A harmadik saját akaratából abbahagyta. A negyedik betegnek a dózisát jelentősen csökkenteni kellett, miután a kezdés negyedik hónapjában hematológikus toxieitás lépett fd, és a nyolcadik hónapban tüdőgyulladásban meghalt
A legtöbb laboratóriumi elváltozás a vérképpel volt kapcsolatos. Bár mindegyik betegnek valamelyest csökkent a hemoglobinszintje a hatodik hétre, ez a változás nem volt arányos a kezdeti dózissal. A 28 beteg közül, akik 4 óránként 500 mg-nál nagyobb dózist kaptak orálisan, húsznál anémia fejlődött ki, ami sem a dózis csökkentését, sem a kezelés időszakos megszakítását nem kívánta. Az anémia reverzibilis volt a legtöbb betegnél, amikor a hatóanyagot már nem adagoltok. Csontvelőbiopsziát végeztünk három betegen, ekkor megaloblasztikus elváltozásokat figyeltünk meg. Ezek közül a betegek közül egynek vészes vérszegénysége volt, amelyet B12 terápiával jói tudtunk kezelni. Neutropénia 13 betegnél fordult elő, és ez a dózist meghatározó toxieitásnak túrit A neitropénia előnyösen változott az AZT dózisának csökkentésére.
Öt betegnél átmeneti emelkedés volt a tanszaminázokban. Egy betegnél ez megegyezett a hepatitisz antigén jelenlétével. Egy másik betegnél hepatitisz volt megfigyelhető pentamidin párhuzamos adagolása mellett Az elektrolitokban vagy a vese vagy szív funkciójában nem volt változás.
4. példa
Π fázisvizsgálatok
281 AIDS-es, Pneumocystis carinii tüdőgyulladásból (PCP) felgyógyult és késői AIDS-szel kapcsolatos komplex tünetekkel (ARC) rendelkező beteget négy hónap várakozási idő után egy 6 hónapig tartó, placeboval kontrollált vizsgálatnak vetettünk alá. A betegek fde AZT-t kapott 250 mg dózisban 4 óránként (15 g naponta), és a betegek másik fde placebot kapott. Az AZT-t kapott betegek közül soknak csökkenteni kellett a dózisát, illetve meg kellett szakítani a kezelését, elsősorban anémia miatt. A vizsgálat kezdetén a csoportok összehasonlíthatók voltak különböző változtat szempontjából, így a kor, nem, életpálya, testtömeg, átlag Karnofsky pontszám és a betegség súlyossága szempontjából
1986. szeptember 18-ig 17 haláleset történt: ezek közül 16 placebot kapott, míg 1 teljes AZT-dózisL Általában a halálesetek opportunista fertőzés következtében történtek, igy például toxoplasmozis, PCP, CMV, cryptocococcis és mycobacteriosis. Az elsősorban az AIDS-es betegek esetén jelzett kiegyensúlyozatlan halálozási arány miatt az adatokat egy független bizottság (DSMB) vizsgálta (1986. szeptember 18-án), és azt javasolta, hogy a vizsgálatot fejezzük be. A betegek 3,5-7 hónapig kapták a kezelést (átlagosan 45 hónapig), amikor a placebócsoportot megszüntettük.
A DSMB részére készített előzetes összefoglaló azt mutatta, hogy az AZT-t kapót 145 beteg közül 27 hemoglobinszintje több, mint 25%-kal csökkent, szembena 137 piacéból kapott beteg között előforduló 13-mal. Vérátömlesztése volt szükség az AZT-t kapott betegek körülbelül 25%-ának, míg a placebócsoprotban ez egész kevés volt Általában elmondható, hogy a kezelés második hónapja során csökkent a
-5HU 200693B hemoglobin és neutrofilszint, és ez reverzibilis volt, ha a dózist csökkentettük, vagy a hatóanyag adagolását fefűggesztettük. Azonban elméletileg halmozott toxicitás léphet fel a vérkép paraméterek fokozott elnyomása következtében, ha az AZT-t folyamatosan adagoljuk, és a betegek közül csak kevesen kapták a hatóanyagot több, mint 6 hónapig.
5. példa
Azidotimin alkalmazása súlyos pikkelysömör esetén
Egy 27 éves beteg súlyos pikkelysömörben és AIDS-szel kapcsolatos komplex tünetekben (ARC) szenvedett. Mivel az immunitás az utolsó 8 hónapban 14 T4 sejt/mm3 értékre csökkent, a pikkelysömös egyre jobban elterjed, mintegy 60%-át a testének, az összes körmét és ujját borította.
Az ARC ésa pikkelysömör kifejlődése után 10 hónappal a beteg Pneumocysist carinii tüdőgyulladást (PCP) és nyelőcső kandidiázist kapott. Amikor a beteget napi 800 mg aziditimidinnel kezeltük orálisan, 24 órán belül a sebek viszketésében jelentős javulás volt megfigyelhető. A pikkelysömör teljesen letisztult a következő 2-3 héten belül. Az AZT adagolását egy hónap múlva 7 napig szüneteltettük anémia miatt, majd féldózissal újra folytattuk. A viszketés időszakonként visszatért. Három hónap után a körűmnövekedés normális volt, és a pikkelysömör teljesen eltűnt
6. példa
Topikális adagolási forma (krém) előállítása
Komponens Tömeg (g)
Azidotimidin 5,00
Polawax emulgeáló viasz 10,00 Ketosztearil-alkohol 6,75
Fehér lágy paraffin 12,50
Folyékony paraffin | 5,00 |
Klór-krezol | 0,10 |
Tisztított víz | 100,00-ig |
Az azidotimidint feloldjuk tisztított víz és glicerin elegyében, és 70 *C-ra melegítjük. A maradék komponenseket szintén 70 ‘C-ra melegítjük, és a két elegyet egyesítjük, és emuigái juk. Az elegyet lehűtjük és edénybe töltjük.
7. példa
Topikális adagolási fonna (kenőcs) készítése
15 Komponens | Tömeg (g) |
Azidotimidin | 5,0 |
Fehér lágy paraffin | 95,0 |
A fehér lágy paraffint 60 *C-on megolvasztjuk, és a hatóanyagot ebben diszpergáljuk, hagyjuk lehűlni, és összenyomható fémtubusba töltjük.
Claims (2)
1. Eljárás hatóanyagként 3’-azido-3’-dezoxi-timidint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított ha30 tóanyagot és kívánt esetben valamely más, bőrfelületre ható, a 3’-azido-3’-dezoxi-timidinnel nem-színergikus pikkelysömör elleni ismert szert a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és pikkelysö35 mör elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti djárás, azzal jellemezve, hogy bőrfeliúetre ható pikkelysömör elleni ismert szerként helyettesített krezolt alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/059,907 US4804651A (en) | 1987-06-09 | 1987-06-09 | Methods and compositions for the treatment of psoriasis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47853A HUT47853A (en) | 1989-04-28 |
HU200693B true HU200693B (en) | 1990-08-28 |
Family
ID=22026060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU882990A HU200693B (en) | 1987-06-09 | 1988-06-09 | Process for producing pharmaceutical compositon suitable for treating psoriasis |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4804651A (hu) |
EP (1) | EP0301206B1 (hu) |
JP (1) | JP2510675B2 (hu) |
KR (1) | KR950014447B1 (hu) |
AT (1) | ATE71301T1 (hu) |
AU (1) | AU606423B2 (hu) |
DE (1) | DE3867560D1 (hu) |
DK (1) | DK310188A (hu) |
ES (1) | ES2038716T3 (hu) |
GR (1) | GR3003785T3 (hu) |
HU (1) | HU200693B (hu) |
IE (1) | IE61091B1 (hu) |
MY (1) | MY103734A (hu) |
PH (1) | PH26517A (hu) |
ZA (1) | ZA884056B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527779A (en) * | 1988-03-23 | 1996-06-18 | Top Gold Pty Limited | Topically applied gold organic complex |
ATE168698T1 (de) * | 1988-05-27 | 1998-08-15 | Us Health | Zubereitungen zur verwendung bei der behandlung von psoriasis und von neuropsychiatrischen krankheiten |
US5098899A (en) * | 1989-03-06 | 1992-03-24 | Trustees Of Boston University | Method for therapeutically treating psoriatic arthritis using vitamin D analogues and metabolites |
JP2831030B2 (ja) * | 1989-05-12 | 1998-12-02 | 学校法人城西大学 | 3’‐アジド‐3’デオキシチミジンを有効成分とする経皮投与製剤用組成物 |
US5021422A (en) * | 1989-06-08 | 1991-06-04 | Senetek Plc | Method and composition for treating hyperproliferative skin diseases using 6-aminopurine cytokinins |
US5162361A (en) * | 1990-04-10 | 1992-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of treating diseases associated with elevated levels of interleukin 1 |
EP0663831A1 (en) * | 1991-12-13 | 1995-07-26 | G.D. Searle & Co. | Transdermal azidothymidine |
US5654286A (en) * | 1993-05-12 | 1997-08-05 | Hostetler; Karl Y. | Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same |
US5973010A (en) * | 1998-05-15 | 1999-10-26 | Crawford; Robert L. | Composition for healing skin wounds |
GR1003491B (el) * | 1999-12-21 | 2000-11-30 | Μεθοδος παρασκευης φαρμακοτεχνικου σκευασματος, αλοιφης η κρεμασκαι χρηση του στην αντιμετωπιση και θεραπεια της ψωριασεως και του εκζεματος | |
JP2009528382A (ja) * | 2006-03-01 | 2009-08-06 | トリストラータ・インコーポレイテッド | タール応答性皮膚疾患の局所治療のための組成物及び方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1285935C (en) * | 1985-03-16 | 1991-07-09 | Janet Lister Rideout | Therapeutic nucleosides |
IL85738A0 (en) * | 1987-03-16 | 1988-08-31 | Wellcome Found | Nucleoside derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1987
- 1987-06-09 US US07/059,907 patent/US4804651A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-07 AT AT88109039T patent/ATE71301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 EP EP88109039A patent/EP0301206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 ZA ZA884056A patent/ZA884056B/xx unknown
- 1988-06-07 DE DE8888109039T patent/DE3867560D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 ES ES88109039T patent/ES2038716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 DK DK310188A patent/DK310188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-08 MY MYPI88000622A patent/MY103734A/en unknown
- 1988-06-08 IE IE170888A patent/IE61091B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 AU AU17510/88A patent/AU606423B2/en not_active Expired
- 1988-06-09 HU HU882990A patent/HU200693B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 JP JP63142729A patent/JP2510675B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 KR KR1019880006883A patent/KR950014447B1/ko active IP Right Grant
- 1988-08-08 PH PH37032A patent/PH26517A/en unknown
-
1992
- 1992-02-11 GR GR920400211T patent/GR3003785T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK310188D0 (da) | 1988-06-08 |
PH26517A (en) | 1992-08-07 |
KR890000093A (ko) | 1989-03-11 |
MY103734A (en) | 1993-09-30 |
ATE71301T1 (de) | 1992-01-15 |
AU606423B2 (en) | 1991-02-07 |
KR950014447B1 (ko) | 1995-11-28 |
DE3867560D1 (de) | 1992-02-20 |
EP0301206A2 (en) | 1989-02-01 |
IE881708L (en) | 1988-12-09 |
GR3003785T3 (hu) | 1993-03-16 |
JPS6470417A (en) | 1989-03-15 |
JP2510675B2 (ja) | 1996-06-26 |
US4804651A (en) | 1989-02-14 |
EP0301206A3 (en) | 1989-09-06 |
IE61091B1 (en) | 1994-09-21 |
DK310188A (da) | 1988-12-12 |
EP0301206B1 (en) | 1992-01-08 |
HUT47853A (en) | 1989-04-28 |
ZA884056B (en) | 1989-06-28 |
ES2038716T3 (es) | 1995-04-01 |
AU1751088A (en) | 1988-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2394580C2 (ru) | Способы лечения митохондриальных нарушений | |
US20050220895A1 (en) | Use of gallium to treat inflammatory arthritis | |
HU200693B (en) | Process for producing pharmaceutical compositon suitable for treating psoriasis | |
AU2017260873B2 (en) | Cannabidiol for reducing a steroid dose and treating inflammatory and autoimmune diseases | |
EP0240131A2 (en) | Tamoxifen for topical use | |
EP0667768B1 (en) | Use of toremifene for treating sle | |
WO2008091704A2 (en) | Treatment of cushing's syndrome and autism | |
EP0374096B1 (de) | 2',3'-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür | |
AU721841B2 (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases | |
US7354906B2 (en) | Composition of anti-HIV drugs and anti-cortisol compounds and method for decreasing the side effects of anti-HIV drugs in a human | |
AU624222B2 (en) | Compositions containing thymopentin for topical treatment of skin disorders | |
EP0038567B1 (en) | Deazapurine nucleoside, formulations thereof, and use thereof in therapy | |
US20040014681A1 (en) | Method for treating dermatoses and tissue damage | |
US20040224920A1 (en) | Methods of treatment of mitochondrial disorders | |
WO2000028985A1 (en) | Method of treating seizure disorders | |
EP3954374A1 (en) | Pharmaceutical combination of pimozide and methotrexate and use thereof | |
US5494936A (en) | Delivery formulation for probucol | |
US20140194428A1 (en) | Combination treatments for bipolar disorders | |
US6693100B1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating psoriasis | |
US20150306043A1 (en) | Combination treatments for bipolar disorders | |
JP2004026810A (ja) | 鼻炎用組成物 | |
EA043839B1 (ru) | Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма | |
US20050256092A1 (en) | Antipsoriatic agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |