MXPA06014481A - Indazolcarboxamidas novedosas y su uso. - Google Patents

Indazolcarboxamidas novedosas y su uso.

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MXPA06014481A
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Abstract

La invencion esta dirigida a derivados de indazolcarboxamida novedosos; especificamente, la invencion esta dirigida a compuestos de conformidad con la formula (I) (ver formula (I)): en donde R1 y Z se definen mas adelante, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; los compuestos de la invencion son inhibidores de IKK2 y pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos asociados con actividad de IKK2 inapropiada (tambien conocida como lKK??), tales como artritis reumatoide, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva cronica); por consiguiente, la invencion esta dirigida ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion; la invencion ademas esta dirigida a metodos para inhibir la actividad de IKK2 y el tratamiento de trastornos asociados con la misma usando un compuesto de la invencion o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion.

Description

INDAZOLCARBOXAMIDAS NOVEDOSAS Y SU USO CAMPO DE LA INVENCION La invención está dirigida a ciertos compuestos de indazolcarboxamida, que son inhibidores de actividad cinasa. De manera más específica, los compuestos son inhibidores de IKK2. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con actividad de IKK2 inapropiada (también conocido como IKKß), en particular en el tratamiento y prevención de trastornos mediados por mecanismos de IKK2 ¡ncluyendo trastornos inflamatorios y de reparación de tejido. Dichos trastornos incluyen artritis reumatoide, asma, y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Una familia grande importante de enzimas es la familia de enzima proteína cinasa. Actualmente, existen aproximadamente 500 proteínas cinasas conocidas diferentes. Sin embargo, debido a que tres a cuatro por ciento del genoma humano es un código para la formación de proteína cinasas, puede haber muchos miles de distintas y separadas cinasas en el cuerpo humano. Las proteínas cinasas sirven para catalizar la fosforilación de una cadena lateral de aminoácido en varias proteínas mediante la transferencia del ?-fosfato del complejo ATP-Mg2+ a dicha cadena lateral de aminoácidos. Estas enzimas controlan la mayoría de los procesos de señalización dentro de las células, gobernando así la función, crecimiento, diferenciación y destrucción (apoptosis) celular a través fosforilación reversible de los grupos hidroxílo de residuos de serina, treonina y tirosina en las proteínas. Los estudios han mostrado que las proteínas cinasas son reguladores clave de muchas funciones celulares, incluyendo transduccíón de señal, regulación transcripcional, motilídad de las células y división celular. También se han mostrado oncogenes que codifican proteínas cinasas, lo que sugiere que las cinasas juegan un papel en la oncogénesis. Estos procesos son altamente regulados, a menudo por vías intercaladas complejas en donde cada cinasa será regulada por una o más cinasas. Consecuentemente, la actividad de proteína cinasa aberrante o inapropiada puede contribuir a aumentar los estados de enfermedad asociados con dicha actividad de cinasa aberrante. Debido a su importancia fisiológica, variedad y ubicuidad, las proteínas cínasas se han convertido en una de las familias de enzimas más importantes y ampliamente estudiadas en la investigación bioquímica y médica. La familia de enzimas de proteina cinasa es clasificada típicamente en dos subfamilias principales: proteína tirosina cinasas y proteína serina/treonína cinasas, basadas en el residuo de aminoácidos que fosforilan. La serina/treonína cínasas (PSTK), incluyen proteína cinasas dependientes de AMP cíclico y GMP cíclico, proteína cinasa dependiente de calcio y fosfolípido, proteína cinasas dependientes de calcio y calmodulina, caseína cínasas, proteína cinasas del ciclo de división celular y otras. Estas cinasas son generalmente citoplásmicas o están asociadas con las fracciones de células en partículas, posiblemente mediante proteínas de anclaje. La actividad de proteína serina/treonina cinasa aberrante ha sido implicada o se sospecha en un número de patologías tales como artritis reumatoíde, psoriasis, choque séptico, pérdida de hueso, muchos cánceres y otras enfermedades proliferativas. Por consiguiente, la serina/treonina cinasas y las vías de transducción de señal de las que son parte son objetivos importantes para el diseño de fármacos. Las tirosina cinasas fosforilan residuos de tirosina. Las tirosinas cinasas juegan un papel igualmente importante en la regulación de las células. Estas cinasas incluyen varios receptores para moléculas tales como factores de crecimiento y hormonas, incluyendo receptor de factor de crecimiento epidérmico, receptor de insulina, receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros. Los estudios han indicado que muchas tirosina cinasas son proteínas de transmembrana con sus dominios de receptor ubicados sobre el exterior de la célula y sus dominios de cinasa en el interior. Mucha investigación también está progresando para identificar moduladores de tirosina cinasas también. El factor nuclear KB (NF-KB) pertenece a una familia de complejos de factor de transcripción díméricos estrechamente relacionados compuestos de varias combinaciones de la familia de polipéptidos Rel/NF-?:B. La familia consiste de cinco productos de genes individuales en mamíferos, RelA (p65), NF-?B1 (p50/p105), NF- B2 (p49/p100), c-Rel, y Reí, todos los cuales pueden formar heterodímeros u homodímeros. Estas proteínas comparten un "dominio de homología de Reí" de 300 aminoácidos altamente homólogo que contiene los dominios de unión y dímerización de ADN. En el extremo C-terminal del dominio de homología de Reí está una secuencia de translocación importante en el transporte de NF-?B desde el citoplasma hasta el núcleo. Además, p65 y cRel poseen dominios de transactivación en sus extremos C-terminales. La actividad de NF-?B es regulada por su interacción con un miembro de la familia de proteínas l?B inhibidora. Esta interacción bloquea efectivamente la secuencia de localización nuclear en las proteínas NF-?B, evitando así la migración del dímero al núcleo. Una amplia variedad de estímulos activan NF-?B a través de lo que probablemente son múltiples vías de transducción de señal. Se incluyen productos bacterianos (LPS), algunos virus (HIV-1 , HTLV-1), citocinas inflamatorias (FNTa, IL-1), estrés ambiental y oxidativo y agentes que dañan el ADN. Sin embargo, aparentemente común a todos los estímulos es la fosforilación y degradación subsecuente de B. B es fosforilada en dos serinas N-terminales por las l B cinasas identificadas (IKK-a y Ikk-ß), IKK-ß es también conocido como IKK2. Los estudios de mutagénesis dirigidas al sitio indican que estas fosforilaciones son críticas para la activación subsecuente de NF-?B en cuanto que una vez fosforilada la proteína es señalizada para degradación mediante la vía de ubiquitina-proteosoma. Libres de l?B, los complejos de NF-?B activos son capaces de translocar al núcleo en donde se unen de una manera selectiva a secuencias incrementadotas de genes preferidos. Incluidos en los genes regulados por NF-?B están un número de citocinas y quimiocinas, moléculas de adhesión celular, proteínas de fase aguda, proteínas inmunoreguladoras, enzimas metabolizadotas de eicosanoide y genes anti-apoptóticos. Es bien sabido que NF- B juega un papel clave en la expresión regulada de un gran número de mediadores proinflamatorios que incluyen citocinas tales como FNT, IL-1 ß, IL-6 y IL-8, moléculas de adhesión de células, tales como ICAM y VCAM, y óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS). Dichos mediadores se sabe que juegan un papel en el reclutamiento de leucocitos en el sitio de inflamación y en el caso de iNOS, puede conducir a destrucción de órganos en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La importancia de NF-?B en trastornos inflamatorios es además reforzada por estudios de inflamación de vías aéreas incluyendo asma, en las cuales se ha mostrado que NF-?B es activado. La activación puede subrayar la producción de citosina incrementada e infiltración de leucocitos característica de estos trastornos. Además, se sabe que los esteroides inhalados reducen la hipe-respuesta de vías aéreas y suprimen la respuesta inflamatoria en vias aéreas asmáticas. A la luz de los hallazgos recientes con respecto a la inhibición por glucocorticoides de NF-KB, se puede especular que estos efectos son mediados a través de la inhibición de NF-?B. La evidencia adicional para un papel de NF- B en trastornos inflamatorios proviene de estudios de sinovia reumatoide. Aunque NF-?B está normalmente presente como un complejo citoplásmico inactivo, estudios inmunohistoquímicos recientes han indicado que NF- B está presente en los núcleos, y por lo tanto es activo, en las células que comprenden sinovia reumatoide. Además, se ha mostrado que NF-?B es activado en células sinoviales humanas en respuesta a la estimulación con FNT-a o IL-1ß. Dicha distribución puede ser un mecanismo subyacente para la citosina incrementada y producción de eicosanoide característicos de este tejido. Véase Roshak, A. K., er al., J. Biol. Chem., 271 , 32496-31501 (1996). La expresión de IKK-ß se ha mostrado en sinoviocitos de pacientes con artritis reumatoide y los estudios de transferencia de genes han demostrado el papel central de IKK-ß en la producción de mediador inflamatorio estimulado en estas células. Véase Aupperele et al. J. Immunology 1999. 163:427-433 y Aupperle et al. J. Immunology 2001 ; 166:2705-11. Muy recientemente, la administración intraarticular de una construcción adenoviral de IKK-ß de tipo silvestre se mostró que causa hinchazón de las patas mientras la administración intraocular de IKKß dominante-negativo inhibió la artritis inducida por adyuvante en rata. Véase Tak et al. Artritis and Rheumatism 2001 , 44:1897-1907. Las proteínas NF- B y l?B también juegan un papel clave en la transformación neoplásica y metástasis. Los miembros de las familias están asociados con la transformación de células in vitro e in vivo como resultado de la sobreexpresión, amplificación de genes, reordenamiento de genes o translocaciones. Además, el reordenamiento y/o amplificación de los genes que codifican estas proteínas se ven en 20-25% en ciertos tumores linfoides humanos. Además, NF-?B es activado por ras oncogénico, el efecto más común en defectos humanos y bloqueos de activación de NF-KB inhibe la transformación de células mediada por NF-?B. Además, el papel de NF-?B en la regulación de apoptosis ha sido reportado fortaleciendo el papel de este factor de transcripción en la regulación de proliferación de células tumorales. FNT, radiación ionizante y agentes que dañan el ADN han mostrado todos ellos activar NF- B que a su vez conduce a la expresión ascendentemente regulada de varías proteínas antiapoptóticas. Por el contrario, se ha mostrado que la inhibición de NF- B incrementa la muerte apoptótica por estos agentes en varios tipos de células tumorales. Puesto que este representa un mecanismo importante de resistencia de células tumorales a la quimioterapia, los inhibidores de activación de NF-?B pueden ser agentes quimioterapéuticos útiles ya sea como agentes individuales o como terapia auxiliar. Reportes recientes han implicado a NF-?B como un inhibidor de diferenciación de células esqueléticas así como un regulador de desgaste muscular inducido por citosina (Guttridge et al. Science, 2000; 289: 2363-2365). Que soporta además el potencial de inhibidores de NF-?B como terapias de cáncer novedosas. Varios inhibidores de NF- B se describen en C. Wahl, et al. J.
Clin. Invest. 101(5), 1163-1174 (1998), R. W. Sullivan, et al. J. Med. Chem. 41 , 413-419 (1998), J. W. Pierce, et al. J. Biol. Chem. 272, 21096-21103 (1997). Se sabe que el producto natural marino himenialdisina inhibe NF- DB. Roshak., eí al., JPET, 283, 955-961 (1997). Bretón, J.J y Chabot-Fletcher, M. C, JPET, 282, 459-466 (1997). Además, se han presentado solicitudes de patente sobre inhibidores de IKK2 de aminotiofeno, véase Callahan, et al., WO 2002030353; Baxter, et al., WO 2001058890, Faull, et al., WO 2003010158; Griffiths, et al., WO2003010163; Fancelli, et al., WO 200198290; inhibidores de IKK2 de imidazol, véase Callahan, et al., WO 200230423; inhibidores de IKK2 de anilinofenilpirimidina, véase Kois, et al., WO 2002046171 ; inhibidores de IKK2 de ß-carbolina IKK2 , véase Ritzeler, et al, WO 2001068648, Ritzeler, et al, EP 1 134221 ; Níelsch, et al. DE 19807993; Ritzeler, et al., EP 1209158; inhibidores de IKK2 de indol, véase Rítzeler, et al., WO 2001030774; inhibidores de IKK2 de benzimídazol, véase Ritzeler, et al., DE 19928424; Ritzeler et al, WO 2001000610; Ritzeler, et al., WO 2004022553; inhibidores de IKK2 de aminopiridina, véase Lowinger, et al, WO 2002024679; Murata, et al, WO 2002024693; Murata, et al., WO 2002044153; inhibidores de IKK2 de pirazolaquinazolina, véase Beaulieu, et al., WO 2002028860; Burke et al, WO 2002060386, Burke, et al. US 20030022898; inhibidores de IKK2 de quinolina, Browner, et al., WO2002041843, Browner, et al., US 20020161004 e inhibidores de IKK2 de piridilcianoguanidina, véase Bjorkling, et al., WO 2002094813, Binderup et al, WO 2002094322 y Madsen, et al., WO 200294265; inhibidores de IKK2 de pirazol, véase Lennon, et al., WO 2003095430, Geng, et al., WO 2003027075, Xu, et al., WO 2003070706, Bermanis, et al., WO 2003024935. Se ha mostrado que los productos naturales staurosporina, quercetin, K252a y K252b son inhibidores de IKK2, véase Peet, G. W. y Li, J. J. Biol. Chem., 214, 32655-32661 (1999) y Wisniewski, D., et al., Analytical Biochem. 214, 220-228 (1999). También se han descrito inhibidores de IKK2 sintéticos, véase Burke, et al. J. Biol. Chem., 278, 1450-1456 (2003), Baxter, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 14, 2817-2822 (2004), and Murata, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 13, 913-198 (2003) han descrito inhibidores de IKK2. Por lo tanto, se han hecho intentos para preparar compuestos que inhiben la actividad de IKK2 y un número de dichos compuestos se han descrito en la técnica. Sin embargo, en vista del número de respuestas patológicas que son mediadas por IKK2, persiste la necesidad de inhibidores de IKK2 que se pueden usar en el tratamiento de una variedad de condiciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención está dirigida a derivados de indazolcarboxamida novedosos. Específicamente, la invención está dirigida a compuestos de conformidad con la fórmula (I): en donde R1 y Z se definen más adelante, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención son inhibidores de IKK22 y pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con actividad de IKK2 inapropiada (también conocida como IKKß), tales como artritis reumatoide, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Por consiguiente, la invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención. La invención además está dirigida a métodos para inhibir la actividad de IKK2 y el tratamiento de trastornos asociados con la misma usando un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Al describir la invención, los elementos químicos se identifican de conformidad con la tabla periódica de los elementos. Las abreviaturas y símbolos utilizados aquí son de conformidad con el uso común de dichas abreviaturas y símbolos por los expertos en las técnicas química y biológica. Específicamente, las siguientes abreviaturas se pueden usar en los ejemplos a lo largo de la especificación: g (gramos); mg (miligramos); I (litros); ml (mililitros); µl (microlítros); Kg/cm2 (kilogramos por centímetro cuadrado); M (molar); mM (milimolar); i. v. (intravenosa); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milimoles); t.a. (temperatura ambiente); min (minutos); hr (horas); p.f. (punto de fusión); CCD (cromatografía de capa delgada); Tr (tiempo de retnción); Fl (fase inversa); MeOH (metanol); /-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (sulfóxido de dimetilo); AcOEt (acetato de etilo); DME (1 ,2-dímetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (?/,?/-dimetilformamida); DMPU (?/,? '-dimetilpropilenurea); CDI (1 ,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformiatro de isobutilo); HOAc (ácido acético); HOSu (?/-hidroxisuccinimida); HOBT (1 -hidroxibenzotriazol); mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico; EDC (clorhidrato de 1-[3-dímetilamino)propil]-3-etílcarbodi¡mida); BOC (ter-butiloxicarbonílo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciciohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxícarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); TMSE (2-(trímetils¡lil)et¡lo); TMS (trimetilsilílo); TIPS (triisopropilsililo); TBS (f-butildímetilsílilo); DMAP (4-dimetilaminopiridina); BSA (albúmina de suero de bovino) ATP (trifosfato de adenosina); HRP (peroxidasa de rábano); DMEM (medio de Eagle modificaco por Dulbecco); CLAP (cromatografía de líquidos de alta presión); BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); HBTU (Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronio). HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperaz¡netansulfónico); DPPA (difenilfosforilazida); fHN03 (HN03 fumante); y EDTA (ácido etílenodiamínotetraacético). TMEDA (N,N,N',N'-tetrametil-1 ,2-etanodiamina) NBS (N-bromosuccinimida) HATU (Hexafluorofosfato de 0-(7azabenzobenzotriazol-1-íl)-N,N,N',N'- tetrametiluronio) DIPEA (diisopropiletilamina) dppf (1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) NIS (N-yodosuccinimida) Todas las referencias a éter son éter dietílico y salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl.
Términos y definiciones "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada que tiene el número especificado de átomos de miembro. Por ejemplo alquilo de CrC6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de miembro. Los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Los grupos alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Grupos alquilo ramificados representativos tienen uno, dos o tres ramas. El alquilo incluye metilo, etilo, proilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, y t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo y neopentilo), y hexilo. "Alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente saturada, que tiene el número especificado de átomos de miembro. Por ejemplo, alquileno de Ci-Cß se refiere a un grupo alquíleno que tiene de 1 a 6 átomos de miembro. Los grupos alquileno pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Los grupos alquileno pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquileno ramificados representativos tienen uno, dos, o tres ramas. Los alquileno incluyen metileno, etileno, propileno (n-propileno e isopropíleno), butileno (n-butileno, isobutileno y t-butileno), pentileno (n-pentileno, isopentileno, y neopentileno), y hexileno. "Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada que tiene el número especificado de átomos de miembro y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro de la cadena. Por ejemplo, alquenilo de C2-C6 se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de miembro. En ciertas modalidades, los grupos alquenilo tienen un doble enlace carbono-carbono dentro de la cadena. En otras modalidades, los grupos alquenilo tienen más de un doble enlace carbono-carbono dentro de la cadena. Los grupos alquenilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Grupos alquenilo ramificados representativos tienen uno, dos o tres ramas. Los grupos alquenilo incluyen etilenilo, propenílo, butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente insaturada que tiene el número especificado de átomos de miembro y tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro de la cadena. Por ejemplo alquenileno de C2-C6 se refiere a un grupo alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de miembro. En ciertas modalidades, los grupos alquenileno tienen un doble enlace carbono-carbono dentro de la cadena. En otras modalidades, los grupos alquenileno tienen más de un doble enlace carbono-carbono dentro de la cadena. Los grupos alquenileno pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Los grupos alquenileno pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquenileno ramificados representativos tienen uno, dos o tres ramas. El alquenileno incluye etilenileno, propenileno, butenileno, pentenileno y hexanileno. "Alquinileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente insaturada que tiene el número especificado de átomos de miembro y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono dentro de la cadena. Por ejemplo, alquínileno de C2-C6 se refiere a un grupo alquínileno que tiene de 2 a 6 átomos de miembro. En ciertas modalidades, los grupos alquinileno tienen un triple enlace carbono-carbono dentro de la cadena. En otras modalidades, los grupos alquinileno tienen más de un triple enlace carbono-carbono dentro de la cadena. Para fines de claridad, las cadenas de hidrocarburo divalentes insaturadas que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono dentro de la cadena y uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro de la cadena son grupos alquiníleno. Los grupos alquinileno pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Los grupos alquinileno pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquiníleno ramificados representativos tienen uno, dos o tres ramas. El alquinileno incluye etilinileno, propinileno, butinileno, pentínileno y hexinileno. "Arilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo aromático. Los grupos arilo son sistemas de anillo monocíclico o sistemas de anillo bicíclico. El anillo de arilo monocíclico se refiere a fenilo. Los anillos de arilo biciclícos se refieren a naftilo y anillos en donde fenilo es fusionado con un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen 5, 6 ó 7 átomos de miembro. Los grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. "Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos de miembro. Los grupos cicloalquílo son sistemas de anillo monocíclico. Por ejemplo, cicloalquilo de C3-C6 se refiere a un grupo cícloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de miembro. Los grupos cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Cicloalquenilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado que tiene el número especificado de átomos de miembro y que tiene un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. Por ejemplo, cicloalquenílo de C3-C6 se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de miembro. En ciertas modalidades, los grupos cícloalquenilo tienen un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. En otras modalidades, los grupos cicloalquenilo tienen más de un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. Sin embargo, los anillos de cicloalquenilo no son aromáticos. Los grupos cicloalquenilo son sistemas de anillo monocíclíco. Los grupos cicloalquenilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Cicloalquenilo incluye ciclopropenílo, ciclobutenilo, ciclopentenílo y ciclohexenílo. "Enantioméricamente enriquecido" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor que cero. Por ejemplo, enantioméricamente enriquecido se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor de 50% ee, mayor que 75% ee, y mayor que 99% ee. "Exceso enantiomérico" o "ee" es el exceso de un enantiómero sobre el otro expresado como un porcentaje. Como resultado, puesto que ambos enantíómeros están presentes en cantidades iguales en una mezcla racémica, el exceso enantiomérico es cero (0% ee). Sin embargo, si un enantiómero fue enriquecido de tal manera que constituye 95% del producto, entonces el exceso enantiomérico sería 90% (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95%, menos la cantidad del otro enantiómero, 5%). "Enantioméricamente puro" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es 99% ee o mayor. "Vida media" (o "vidas medias") se refiere al tiempo requerido para que la mitad de una cantidad de una sustancia sea convertida a otra especie químicamente distinta in vitro o in vivo. "Halo" se refiere al radical halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. "Halogenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde por lo menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de miembro dentro del grupo alquilo es reemplazado con halógeno. Halogenoalquilo incluye trifluorometilo. "Heteroarilo" se refiere a un anillo aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos como átomos de miembro en el anillo. Los grupos heteroarilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Grupos heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Los grupos heteroarilo son sistemas de anillo monocíclicos o son sistemas de anillo bícíclico fusionados, espiro o en puente. Los anillos de heteroarilo monocíclico tienen 5 a 6 átomos de miembro. Los anillos de heteroarilo bicíclicos tienen de 7 a 11 átomos de miembro. Los anillos de heteroarilo bícíclicos incluyen aquellos anillos en donde fenilo y un anillo de heterocicloalquílo monocíclico son unidos formando un sistema de anillo bícíclico fusionado, espiro o en puente, y aquellos anillos en donde un anillo de heteroarilo monocíclico y un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo monocíclico son unidos formando un sistema de anillo bicíclico fusionado, espiro o en puente. Heteroarilo incluye pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotíazolilo, furanílo, furazanilo, tienilo, triazolílo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazínilo, tetrazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinílo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridínílo, cinolínilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzofuranílo, isobenzofuranilo, benzotíazolilo, benzotienilo, furopiridinilo y naftridinilo. "Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. "Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos como átomos de miembro en el anillo. Sin embargo, los anillos de heterocicloalquilo son no aromáticos. Los grupos heterocicloalquilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos heterocícloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define aquí. Los grupos heterocicloalquilo son sistemas de anillo monocíclícos que tienen de 4 a 7 átomos de miembro. En ciertas modalidades, el heterocicloalquilo es saturado. En otras modalidades, el heterocicloalquilo es insaturado pero no aromático. Heterocicloalquilo incluye pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihídropiranilo, tetrahidrotienilo, pirazolídinilo, oxazolidinilo, tiazolídinilo, piperidinilo, homopiperídinílo, piperazinilo, morfolinílo, tiamorfolinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-oxatiolanilo, 1 ,3-oxatianilo, 1 ,3-ditianilo y azetidinilo. "Átomos de miembro" se refiere al átomo o átomos que forman una cadena o anillo. En donde más de un átomo de miembro está presente en una cadena y dentro de un anillo, cada átomo de miembro está covalentemente unido a un átomo de miembro adyacente en la cadena o anillo. Los átomos que constituyen un grupo sustituyente en una cadena o anillo no son átomos de miembro en la cadena o anillo. "Opcionalmente sustituido" indica que un grupo, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes como se define aquí. "Sustituido" en referencia a un grupo indica que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de miembro dentro de un grupo es reemplazado. Cabe entender que el término "sustituido" incluye la provisión implícita de que dicha sustitución sea de conformidad con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución de por resultado en un compuesto estable (es decir, uno que no sufre espontáneamente transformación tal como mediante reordenamiento, ciclización o eliminación). En ciertas modalidades, un solo átomo puede ser sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución sea de conformidad con la valencia permitida del átomo. Los sustituyentes adecuados se definen aquí para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosis que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación u otro problema o complicación, en proporción con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Compuestos La invención está dirigida a compuestos de conformidad con la fórmula I: en donde: Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido, halogenoalquilo de CrC6 opcíonalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, CN, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Ra, C(0)NRaRb, C(0)NRxRy, S02NRaRb, S02NRxRy, ORc, N(Rb)C(O)NRaRb, N(Rb)C(0)NRxRy, N(Rb)C(0)ORd, en donde dicho alquilo de d-C6 y halogenoalquilo de C C6 son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: NRaRb, cicloalquilo de C3-C6, ORc, fenilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C Cß; R1 es H, halógeno o -WX; W es un enlace o alquileno de C Cß; X es arilo opcíonalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquílo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C4-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de Cs-C7 opcionalmente sustituido, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Re, N(Rb)C(0)ORd, N(Rb)C(0)NRaRb, o N(Rb)C(0)NRxRy, en donde dicho arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo de C4-C7 y cicloalquenílo de Cs-C7 son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C Cß opcionalmente sustituido, halogenoalquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, ORc, C(0)Rg, C(0)ORf, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Ra, C(0)NRaRb, S02NRaRb, S02Re, y heterocicloalquilo en donde dicho alquilo de C1-C6 y halogenoalquilo de C Cß son opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo de C C3 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido y heterocicloalquílo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C C3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste de: halógeno, ORc, halogenoalquilo de CrC6, fenilo y heteroarilo; y en donde dicho fenilo, heteroarilo, cícloalquilo de C3-C7 y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno ORc, alquilo de CrC6 y halogenoalquilo de C C6; cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C C3 es opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORc; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido, halogenoalquilo de C C6 opcíonalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C Cß y halogenoalquilo de son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C?-C3, halogenoalquilo de C C3 y OH; y en donde dicho cícloalquilo de C3-C7 y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de C?-C3; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo de C!-C3 opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C?-C3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: cicloalquílo de C3-C6; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C?-C6 y cícloalquilo de C3-C6; y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de d-C6 y cicloalquilo de C3-C6¡ cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo de C-i-Cß opcíonalmente sustituido, fenilo opcíonalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquílo de Cs-C opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C C6 es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: ORc, trifluorometilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con ORc o heterocicloalquílo y NRaRb; en donde fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, CN, alquilo de C Ce, halogenoalquilo de C Cß, N(rb)C(O)Ra, y ORh; y en donde dicho cicloalquilo de C5-C y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C C6 opcionalmente sustituido con ORc, y cicloalquilo de C3-C6¡ cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo de CrC opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C?-C4 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: cicloalquilo de C3-Cß; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de CrC6, y cicloalquilo de C3-C6; y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C Cß y cicloalquilo de C3-C6; cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo de C C3 opcionalmente sustituido, fenilo opcíonalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de CrC3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno y halogenoalquilo de C-i-Cß; y en donde dicho fenilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C , y heterocicloalquílo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C Cß, y halogenoalquilo de C1-C6; cada Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo de C Cß y halogenoalquilo de CrC6; y Rx y Ry tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos de miembro en donde dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional como un átomo de miembro, dicho anillo es saturado o insaturado pero no aromático, y dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo de C C3. El significado de cualquier grupo funcional o sustituyente en el mismo en cualquier aparición en la fórmula 1 , o cualquier fórmula del mismo, es independiente de su signifícado, o cualquier otro significado del grupo funcional o sustituyente, en cualquier otra aparición, a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de conformidad con la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos (también referidos como un centro quíral) y por lo tanto pueden existir como enantiómeros, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas iguales, o como mezclas de los mismos. Los centros quirales, tales como átomos de carbono quiral, también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. En donde la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula I, o en cualquier estructura química ilustrada aquí, no es especificada, la estructura pretende abarcar cualquier estereoisómero y todas las mezclas del mismo. Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la fórmula I que contienen uno o más centros quírales se pueden usar como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros. Los estereoisómeros individuales de un compuesto de conformidad con la fórmula I que contienen uno o más centros asimétricos pueden ser resueltos por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, dicha resolución se puede llevar a cabo (1) por formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reacción selectiva con un reactor específico estereoisómero, por ejemplo por oxidación o reducción enzimática; o (3) por cromatografía de gas-líquido o líquidos en un ambiente quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral de unión o en presencia de un solvente quiral. El experto en la técnica apreciará que en donde el estereoísómero deseado es convertido a otra entidad química por uno de los procedimientos de separación anteriormente descritos, se requiere un paso adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, estereoisómeros específicos pueden ser sintetizados mediante síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, substratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero al otro por transformación asimétrica. Los compuestos de conformidad con la fórmula I, también pueden contener dobles enlaces u otros centros de asimetría geométrica. En donde la estereoquímica de un centro de asimetría geométrica presente en la fórmula I, o en cualquier estructura química ilustrada aquí, no es especificado, la estructura pretende abarcar el isómero geométrico trans (E), el isómero geométrico cis (Z), y todas las mezclas de los mismos. Asimismo, todas las formas tautoméricas también se incluyen en la fórmula I ya sea que dichos tautómeros existan en equilibrio o predominantemente en una forma. El experto en la técnica apreciará que sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de conformidad con la fórmula I se pueden preparar. De hecho, en ciertas modalidades de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de conformidad con la fórmula I pueden ser preferidos sobre la base libre o ácido libre respectivos debido a que dichas sales imparten dicha estabilidad o solubilidad a la molécula facilitando así la formulación en una forma de dosis. Por consiguiente, la invención está dirigida además a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de conformidad con la fórmula I. Como se usa aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del presente compuesto y presentan efectos toxicológícos no deseados mínimos. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o ácido adecuado, respectivamente. En ciertas modalidades, los compuestos de conformidad con la fórmula I pueden contener un grupo funcional ácido. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de grupos funcionales ácidos. Las sales representativas incluyen sales de metal farmacéuticamente aceptables tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y zinc; carbonatos y bicarbonatos de un catión de metal farmacéuticamente aceptable tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y zinc; aminas primarias, secundarias y terciarias orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyendo aminas alifátícas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxialquilaminas tales como metilamina, etilamína, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y ciclohexilamina. En ciertas modalidades, los compuestos de conformidad con la fórmula I pueden contener un grupo funcional básico y por lo tanto son capaces de formar sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables medíante tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables representativas incluyen clorhidrato, bromohidrato, nitrato, nitrato de metilo, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosalicíclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metílbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metansulfonato (mesilato), etansulfonato (esilato), 2-hidroxíetansulfonato, bencenesulfonato (besilato), p-aminobencensulfonato, p-toluensulfonato (tosilato) y naftalen-2-sulfonato. Como se usa aquí, los términos "compuestos" y "compuestos de la invención" significan tanto los compuestos de conformidad con la fórmula I como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo. Los términos "compuesto" y "un compuesto de la invención" también aparece aquí y se refiere tanto a un compuesto de conformidad con la fórmula I como a sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En el estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina o como una mezcla de las mismas. Para compuestos de la invención que están en forma cristalina, el experto en la técnica apreciará que solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden formar en donde las moléculas de solvente se incorporan en la retícula cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar solventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden implicar agua como el solvente que se incorpora en la retícula cristalina. Los solvatos en donde el agua es el solvente que se incorpora en la retícula cristalina típicamente se refieren como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades de agua variables. La invención incluyen todos esos solvatos. El experto en la técnica apreciará además que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de que se presenten en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes son típicamente conocidas como "polimorfos". La invención incluye todos esos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en empaque, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, dureza, desformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos típicamente presentan diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de polvo de rayos X, que se pueden usar para identificación. El experto en la técnica apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o reactivos, usados en la fabricación del compuesto. Por ejemplo, cambios en temperatura, presión o solvente puede dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente a otro polimorfo bajo ciertas condiciones.
Modalidades representativas Como se definió anteriormente, Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, Z es fenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, Z es fenilo no sustituido. En otra modalidad Z es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Ra, C(0)NRaRb, C(0)NRxRy, ORc, NRaRb, alquilo de C C6 opcíonalmente sustituido, halogenoalquilo de C C6 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcíonalmente sustituido. En otra modalidad más, Z es fenilo sustituido con halógeno dihalógeno, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Ra, ORc, o alquilo de C C6 opcíonalmente sustituido. En una modalidad en donde Z es fenilo sustituido con alquilo de C Cß opcionalmente sustituido, dicho alquilo de CrC6 es opcionalmente sustituido con ORc o NRaRb, o heterocicloalquilo. En otra modalidad, en donde Z es fenilo sustituido con alquilo de C C6 opcionalmente sustituido, dicho alquilo de C Cß opcionalmente sustituido con ORc o NRaRb. En otra modalidad, Z es heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, Z es heteroarilo no sustituido. En una modalidad del mismo Z es heteroarilo monocíclíco. En una modalidad adicional del mismo, Z es pirazolilo, tienílo, o pirimidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de CrC6 en donde dicho alquilo de C Cß es opcionalmente sustituido con ORc, NRaRb o heterocicloalquilo. En una modalidad más del mismo Z es pirazolílo, tienilo o primidinilo no sustituido. Como se definió antes, R1 es H, halógeno, o -WX. En una modalidad, R1 es WX. Como se definió antes, -WX es un enlace o alquileno de C Ce. En una modalidad, R1 es -WX y W es un enlace. Como se definió antes, X es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcíonalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquílo de C4-C7 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de C5- C7 opcionalmente sustituido, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Re, N(Rb)C(O)ORd, N(Rb)C(0)NRaRb, o N(Rb)C(0)NRxRy. En una modalidad, X es heterocicloalquilo opcíonalmente sustituido. En una modalidad más del mismo, X es piperidinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, X es piperidinilo no sustituido. En otra modalidad, X es piperidinilo sustituido con C(0)Rg, C(0)ORf, o S02Re. En una modalidad en donde X es piperidinilo sustituido con C(0)Rg, Rg es alquilo de C C3 opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad más del mismo Rg es alquilo de C C3 no sustituido o fenilo no sustituido. En otra modalidad del mismo en donde Rg es alquilo de C C3 no sustituido, Rg es metilo. En una modalidad en donde X es píperidínilo sustituido con C(0)ORf, Rf es opcionalmente alquilo de C!-C4 sustituido. En una modalidad adicional del mismo Rf es t-butilo. En una modalidad en donde X es piperidinilo sustituido con S02Re, Re es alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad Re es alquilo de C Cß no sustituido. En otra modalidad, Re es alquilo de d-Cß sustituido con NRaRb o un heterocicloalquilo. En una modalidad, Re es fenílo no sustituido. En otra modalidad, Re es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, CN, N(Rb)C(0)Ra, y ORh. En una modalidad Re es heteroarilo no sustituido. En una modalidad adicional del mismo, Re es tienilo. En otra modalidad del mismo, Re es imidazolilo no sustituido. En otra modalidad más del mismo, Re es imidazolilo sustituido con alquilo de CrC6. En otra modalidad en donde X es piperidinilo sustituido con S02Re, Re es alquilo de C C3 opcionalmente sustituido. En una modalidad, Re es alquilo de C C3 no sustituido. En otra modalidad, Re es alquilo de C C3 sustituido con NRaRb. En una modalidad adicional del mismo, Ra es H, alquilo de C C3 opcíonalmente sustituido o cicloalquilo de C3-C opcionalmente sustituido. En otra modalidad más del mismo, Ra es H, alquilo de C C3 no sustituido o cicloalquilo de C3-C7 no sustituido. En una modalidad adicional del mismo, Ra es alquilo de C C3 sustituido con uno o más grupos ORc o cicloalquílo de C3-C sustituido con uno o más grupos ORc. En otra modalidad, Re es alquilo de C C3 sustituido con heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con ORc o heterocicloalquilo. En una modalidad adicional del mismo, heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo opcionalmente sustituido con ORc o heterocicloalquilo. En una modalidad más del mismo, heterocicloalquilo es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo opcionalmente sustituido con OH o piperadínilo. Ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes: 4-[7-(aminocarbonil)-5-fenil-1/-/-¡ndazol-3-il]-1-p¡perid¡ncarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo; 5-fenil-3-(4-piperid¡nilo)-1H-indazol-7-carboxam¡da; 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperid¡nil]-5-fen¡l-1/-/-indazol-7-carboxamida; 5-fenil-3-(1-fenilcarbonil)-4-piperidinil]-1/- -¡ndazol-7-carboxamida; 3-{1-[(1 -metil-1 /- -imídazol-4-il)sulfon¡l]-4-piper¡diníl}-5-fenil-1 -/-indazol-7-carboxamida; 3-{1-[(4-fluorofenil)sulfoníl]-4-piperidinil}-5-fenil-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-[1-(met¡lsulfonil)-4-piperidinil]-5-fenil-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-(1-acetil-4-piperidínil)-5-fenil-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(fenilsulfonil)-4-piperidinil]-1/-/-indazol-7-carboxamida; 3-{1 -[(1 -metiletil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-{1-[(1 ,2-dimet¡l-1 /-/-¡midazol-4-il)sulfonil]-4-píperidinil}-5-fen¡l-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 3-{1-[(2-aminoetil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1 -/-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7-carboxamída; 3-{1 -[(4-cianofeníl)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fen¡l-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(d¡metilamino)propil]sulfoníl}-4-piper¡dinil)-5-fenil-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 3-(1 -{[2-(dimetilamino)etil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-fenil-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida; 3-{1 -[(1 ,2-dimetil-1 /-/-imidazol-4-il)sulfoníl]-4-p¡peridin¡l}-5-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 5-[3-(acetílamino)fenil]-3-{1-[(1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil]- 4-piperidinil}-1/- -indazol-7-carboxam¡da; 5-[4-(acetilamino)fenil]-3-{1-[(1 ,2-dímet¡l-1/-/-imidazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil}-1/-/-indazol-7-carboxamida; 3-{1-[(1 ,2-dimetil-1H-imidazol-4-¡l)sulfonil]-4-p¡peridinil}-5-[4-(hidroximetil)fenil]-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-{1-[(1 ,2-dimet¡l-1H-im¡dazol-4-il)sulfonil]-4-piperidinil}-5-(1H-pirazol-4-il)-1/-/-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(dímetilamino)propil]sulfonil}-4-piper¡diníl)-5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-indazol-7-carboxamida; 5-bromo-3-(1-{[3-(1-pirrol¡din¡l)propil]sulfonil}-4-piper¡dinil)-1/-/-indazol-7-carboxamida; 5-(1H-pirazol-4-íl)-3-(1-{[3-(1-pirrolidinil)propil]sulfonil}-4-piperidinil)-1/-/-indazol-7-carboxamida; 5-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-(1-{[3-(1-pirrolidinil)propil] sulfonil}-4-píper¡dinil)-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 5-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-3-(1-{[3-(1 -pirrolidinil) propil] sulfonil}-4-piperidinil)-1 H-indazol-7-carboxamida; 5-[4-(hidroximetil)fenil]-3-(1-{[3-(1-pirrolidinil)prop¡l]sulfon¡l}-4-piperidinil)-1/-/-indazol-7-carboxamida; 5-[3-(hidroximetil)fenil]-3-(1-{[3-(1-pirrolidínil)prop¡l]sulfonil}-4-piperidin¡l)-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida; 5-(3,4-difluorofenil)-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1 -/-indazol-7-carboxamida; 5-(3,5-difluorofenil)-3-[1-(etílsulfonil)-4-piper¡d¡nil]-1 -/-¡ndazol-7-carboxamida; 3-[1-(etilsulfon¡l)-4-piperidinil]-5-(4-fluorofenil)-1/-/-indazol-7-carboxamida; 3-[1-(etilsulfonil)-4-piper¡dinil]-5-(2-fluorofenil)-1/-/-indazol-7-carboxamida; 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-fluorofen¡l)-1H-indazol-7-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-3-(1-{[2-(1-pirrolidinil)etil]sulfonil}-4-piperidinil)-1 H-indazol-7-carboxamída; 3-(1-{[2-(dietilamino)etil]sulfonil}-4-piperidiníl)-5-(3-fluorofenil)-1/-/-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[2-(ciclopentilamino)etil]sulfoníl}-4-piper¡dinil)-5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[2-(1 ,4'-bipiperidin-r-il)et¡l]sulfonil}-4-piperid¡nil)-5-(3-fluorofenil)-1/- -indazol-7-carboxamida; 5-(3-fluorofeníl)-3-(1-{[2-(4-hidroxi-1-piper¡dinil)etil]sulfonil}-4-piperidinil)-1/-/-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(dietilamino)propil]sulfoníl}-4-piperidinil)-5-(3-fluorofen¡l)-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-3-(1-{[3-(1-pirrolíd¡n¡l)propil]sulfon¡l}-4-piperidinil)-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(c¡clopentilamino)propil]sulfonil}-4-piper¡dinil)-5-(3- fluorofenil)-1 -/-indazol-7-carboxamida; S-íl - -íl ^'-bipiperidin-r-i propillsulfonilH-piperidíni -S-ÍS-fluorofenil)-1 H-indazol-7-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-3-(1 -{[3-(4-hidroxi-1-piperidinil)propil]sulfonil}-4-piperidinil)-1 H-índazol-7-carboxamida; 5-(3-fluorofenil)-3-(1-{[3-(4-morfolinil)propil]sulfoníl}-4-piperidin¡l)-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-[1 -(etilsulfonil)-4-píperidinil]-5-(2-tienil)-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 3-[1 -(etilsulfonil)-4-piperidiníl]-5-(3-tien¡l)-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-(1 -{[3-(1-plrrolidinil)prop¡l]sulfonil}-4-piperidinll)-5-(2-tienil)-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(dímetilamino)propil]sulfonil}-4-piper¡dinil)-5-(2-tienil)-1 /-/-¡ndazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(1-pirrolidinil)propil]sulfonil}-4-piperidinil)-5-(3-tienil)-1/- -indazol-7-carboxamida; 3-(1 -{[3-(dimetílamino)propil]sulfonil}-4-piperidiníl)-5-(3-tienil)-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-[1 -(etilsulfonil)-4-piperidinil]-5-(3-piridin¡l)-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-(1 -{[3-(4-morfolinil)propil]sulfonil}-4-piperidiníl)-5-(2-tien¡l)-1 /-/-indazol-7-carboxamída; 3-(1-{[3-(4-morfolinil)propil]sulfonil}-4-piperídinil)-5-(3-tien¡l)-1 -/-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[4-(metilox¡)fenil]sulfonil}-4-piperidiníl)-5-fenil-1/-/-indazol-7-carboxamida; 5-fenil-3-[1-(2-tienilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indazol-7-carboxamída; 5-fenil-3-(1-{[3-(1-pirrolid¡nil)propíl]sulfonil}-4-p¡peridin¡l)-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(cíclobutilamino)propil]sulfon¡l}-4-piper¡din¡l)-5-fenil-1 /- -indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(4-morfolinil)prop¡l]sulfonil}-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7-carboxamida; 5-fenil-3-(1 -{[3-(1 -piperazinil)propil]sulfonil}-4-piperidinil)-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-[1 -({3-[3-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]propil}sulfonil)-4-p¡perid¡nil]- 5-fenil-1H-indazol-7-carboxamida; 3-(1-{[3-(ciclopentilamino)propil]sulfonil}-4-piper¡din¡l)-5-fenil-1 /-/-indazol-7-carboxamida; 3-[1-({3-[(4-hidroxiciclohexil)am¡no]propil}sulfonil)-4-p¡perid¡nil]-5-feníl-1 H-indazol-7-carboxamida; 3-{1-[(3-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)et¡l]amino}propil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil-1/-/-indazol-7-carboxamida; 3-[1-(etilsulfonil)-4-piper¡dinil]-5-{3-[(metilamino)met¡l]fenil}-1 -/- indazol-7-carboxamida; 5-{3-[(etilamino)metil]feníl}-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperid¡nil]-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida y 5-[(metílamino)metil]-3-(1-{[3-(metiloxi)propil]sulfonil}-4-piperidinil)-1 H-indazol-7-carboxamida.
Preparación de compuesto Los compuestos de la invención se preparan usando síntesis orgánica convencional. Las vías de síntesis adecuadas se ilustran en los siguientes esquemas de reacción generales: ESQUEMA 1 4 Condiciones: N.O-dimetilhidroxilamina, HATU, DMF b) LDA, THF, -78°C, c) Hidrazina hidratada, EtOH, reflujo d) Pd(dppf)CI2, ZYB(OR)2, Cs2C03, 1 ,4-dioxano; e) NaOH, EtOH, 80-100°C. El esquema 1 representa un esquema general para la preparación de compuestos de conformidad con la fórmula (I) en donde R1 es -WX excepto en donde en donde W es un enlace y X es arilo, heteroarilo, heterocícloalquilo, cicloalquílo de C -C , y cicloalquenilo de C5-C7. Un esquema de reacción general para preparar compuestos de conformidad con la fórmula (I) en donde W es un enlace y X es N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Re, N(Rb)C(0)ORd, N(Rb)C(0)NRaRb, o N(Rb)C(0)NRxRy se ilustra en el esquema 3 siguientes. En el esquema 1 , X y Z son como se definió antes a menos que se defina de otra manera. El ácido carboxílico 1 ilustrado como material de partida está comercialmente disponible o se hace a partir de materiales de partida comercialmente disponibles usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las condiciones de reacción son como se describió anteriormente en el esquema, sin embargo, el experto en la técnica apreciará que ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o reactivos usados son posibles. El ácido carboxílico 1 , es convertido a la amida Weinreb 2 mediante acoplamiento con N,0-dimetilhidroxilamina en presencia de HATU. La conversión subsecuente a intermediario 4 se puede lograr mediante litiación de 5-bromo-2-fluorobenzonitrílo con LDA y reacción con la amida de Weinreb 2. Con el intermdiario 4 en mano, la reacción con hidracina hidratada en etanol bajo reflujo efectúa la formación de hidrazona y ciclización para producir intermediarios de indazol 5. La instalación del sustituyente YZ se puede lograr mediante un acoplamiento mediado por metal de transición usando un catalizador apropiado y molécula de acoplamiento. Como un ejemplo de dicha transformación, para el caso en la condición "d" del esquema 1 , una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki se puede completar usando un éster o ácido borónico en presencia de Pd(dppf)CI2, y Cs2C03 en 1 ,4-dioxano. La transformación posterior del nitrilo a la carboxamida primaria 6 se logra mediante reacción con hidróxido de sodio en etanol. En el caso en donde WX y/o YZ contiene un grupo protector adecuado, la remoción del grupo protector bajo las condiciones apropiadas y transformación posterior a los productos deseados se puede lograr.
ESQUEMA 2 11 12 Condiciones: a) H2S0 , MeOH b) 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, H2S04; c) i. /-amilnitrito, PhSNa; ii. í-BuOK, DMSO d) Pd(dppf)CI2, ZYB(OR)2, Cs2C03, 1 ,4-dioxano; e) NaOH, EtOH, 80-1 OOX; f) NH3, HATU, DMF; g) N-halogenosuccinimida, CH2CI2. El esquema 2 representa un esquema general para la preparación de compuestos de conformidad con la fórmula (I) en donde R1 es H o halógeno. En el esquema 2, Y y Z son como se definió antes a menos que se defina de otra manera. El ácido 2-metil-3-aminobenzoico (7) ilustrado como material de partida está comercialmente disponible. Las condiciones de reacción son como se describió antes en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o reactivos usados son posibles. El tratamiento de ácido 2-metil-3-aminobenzoico (7) con ácido sulfúrico en metanol produce el éster metílico deseado. Este se hace reaccionar posteriormente con 1 ,3-dibromo-5,5-dímetilhidantoína para producir el bromuro deseado 8. La formación del indazol se puede lograr después mediante diazotización y ciclización. Un método ilustrativo para la formación del anillo de indazol es aquel descrito por Dell'Erba y colaboradores (Tetrahedron 50(11), 1994, 3529-3536) por lo que la sal de intermediario diazonio es convertida al azosulfuro de arilo medíante reacción con bencenotíolato de sodio. La ciclización y el cierre de anillo al indazol se logra después bajo tratamiento con f-butóxido de potasio en DMSO. La instalación del YZ sustituyente se puede lograr mediante un acoplamiento mediado por metal de transición usando un catalizador apropiado y molécula de acoplamiento. Como un ejemplo de dicha transformación, para el caso en la condición "D" del esquema 2, una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki se puede completar usando éster o ácido borónico en presencia de Pd(dppf)Cl2, y CS2CO3 en 1 ,4-dioxano. La conversión de éster metílico a la carboxamida primaria 11 se puede completar mediante hidrólisis del éster con hidróxído de sodio seguido por acoplamiento del ácido resultante con amoniaco en presencia de HATU. El compuesto 11 se puede convertir al halogenuro de C3 mediante tratamiento con un reactivo de halogenación electrofílica tal como N-clorosuccinimida.
ESQUEMA 3 Condiciones: a) LDA, THF, -78°C; b) Hidrazina hidratada, EtOH, reflujo; c) Pd(dppf)CI2, ZYB(OR)2, Cs2C03, 1 ,4-díoxano; d) NaOH, EtOH, 80-100°C; e) NH3, HATU, DMF; f) RCHO, NaCNBH3, HOAc, MeOH; g) TCI, TEA, CH2CI2. El esquema 3 representa un esquema general para la preparación de compuestos de conformidad con la fórmula (I) en donde R1 es -WX, y W es un enlace y X es N(Rb)T, en donde "T" representa: -S02Re,-C(0)Re, -C(0)ORd, -C(0)NRaRb, o -C(0)NRxRy. En el esquema 3, Y y Z son como se definió antes a menos que se defina otra cosa. El 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo ilustrado como material de partida está comercialmente disponible. Las condiciones de reacción son como se describió antes en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o reactivos usados son posibles. El tratamiento de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (14) con LDA seguido por reacción con cloroformiato de metilo (7) da origen al éster 15. La formación de aminoindazol que produce 16 puede entonces lograrse mediante reacción con hidracína hidratada en etanol. La instalación del sustituyente YZ se puede lograr mediante un acoplamiento mediado por metal de transición usando un catalizador apropiado y molécula de acoplamiento. Como ejemplo de dicha transformación, para el caso en la condición "c" del esquema 3, una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki se puede completar usando un éster o ácido borónico en presencia de Pd(dppf)CI2, y Cs2C03 en 1 ,4-dioxano. La conversión del ester metílico a la carboxamida primaria 18 se puede completar mediante hidrólisis del éster con hidróxído de sodio seguido por acoplamiento del ácido resultante con amoniaco en presencia de HATU. En el caso en donde Rb es alquilo de C1-C3, el grupo alquilo se puede incorporar mediante aminación reductiva usando el aldehido apropiado. Para el caso en donde Rb es H, los expertos en la técnica apreciarán que el paso "f del esquema 3 puede ser omitido. La trasformación subsecuente mediante reacción con el precursor apropiado a T entonces produce el producto deseado 19. El experto en la técnica apreciará que si un sustituyente descrito aquí no es compatible con los métodos de síntesis descritos aquí, el sustituyente puede ser protegido con un grupo protector adecuado que es estable a las condiciones de reacción. El grupo protector puede ser removido en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proveer un compuesto intermediario u objetivo. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos métodos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesís (3a. ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, un sustítuyente se puede seleccionar específicamente para ser reactivo bajo las condiciones de reacción usadas. Bajo estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten al sustituyente seleccionado a otro sustituyente que es ya sea útil como un compuesto intermdíario o es un sustituyente deseado en un compuesto objetivo.
Métodos de uso Los compuestos de la invención son inhibidores de IKK2. Estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos en donde la patología subyacente es (por lo menos en parte) atribuible a actividad de IKK2 apropiada (también conocida como IKKß) tal como artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). "Actividad de IKK2 inapropiada" se refiere a cualquier actividad de IKK2 que se deriva de la actividad de IKK2 normal esperada en un paciente particular. La actividad de IKK2 inaporpiada puede adoptar la forma de, por ejemplo, un ¡ncremento anormal en actividad, o una aberración en el tiempo y/o control de actividad de IKK2. Dicha actividad inapropiada puede resultar entonces, por ejemplo, de sobreexpresión o mutación de la proteína cinasa que conduce a activación inapropiada o descontrolada. Por consiguiente, en otro aspecto la invención está dirigida a métodos para tratar dichos trastornos. Los trastornos incluyen trastornos inflamatorios y de reparación de tejido, particularmente artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fibróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y daño a la piel inducido por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus eritematosos sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheímer, accidente vascular cerebral, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, ¡ncluyendo síndrome de ¡nmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos y Ataxia Telangiestasia. Los métodos de tratamiento de la invención comprenden administrar una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita el mismo. Modalidades individuales de la invención incluyen métodos de tratamiento de cualesquiera de los trastornos antes mencionados al administrar una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita el mismo. Como se usa aquí "tratar" en referencia a un trastorno significa: (1) mitigar o prevenir el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno, (2) interferir con (a) uno o más puntos de la cascada biológica que conduce a o es responsable del trastorno o (b) una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con el trastorno, o (4) hacer lenta la progresión del trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas del trastorno. Como se indicó anteriormente, "tratamiento" de un trastorno incluye la prevención del trastorno. El experto en la técnica apreciará que "prevención" no es un término absoluto. En medicina, "prevención" se entiende para referirse a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o severidad de un trastorno o manifestación biológica del mismo, o para retardar el inicio de dicho trastorno o manifestación biológica del mismo. Como se usa aquí, "cantidad segura y efectiva" en referencia a un compuesto de la invención u otro agentes farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la condición del paciente pero suficientemente baja para evitar efectos colaterales severos (a una relación de beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del juicio médico sólido. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto variará con el compuesto particular escogido (v.gr., considera la potencia, eficacia y vida media del compuesto); la vía de administración escogida; el trastorno que ha de ser tratado; la severidad del trastorno que ha de ser tratado; la edad, tamaño, peso y condición física del paciente que ha de ser tratado; la historia médica del paciente que ha de ser tratado; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia en curso; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero sin embargo puede ser rutinariamente determinado por el experto en la técnica. Como se usa aqui "paciente" se refiere a un humano u otro animal. Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto administración sistémica como tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica, administración rectal y administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas a la enteral, transdérmica o por inhalación, y es típicamente por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a la administración a los pulmones del paciente ya sea inhalada a través de la boca o a través de los pasajes nasales. La administración tópica incluye aplicación a la piel así como administración ¡ntraocular, ótica, intravaginal e ¡ntranasal. Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde un número de dosis se administran a intervalos variables de tiempo durante un periodo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que el efecto terapéutico deseado se logre o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosis adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades y farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y vida media, que pueden ser determinadas por el experto en la técnica. Además, regímenes de dosis adecuados, incluyendo la duración en los cuales se administran estos regímenes, para un compuesto de la invención dependen del trastorno que está siendo tratado, la severidad del trastorno que está siendo tratado, la edad y condición fisica del paciente que está siendo tratado, la historia médica del paciente que ha de ser tratado, la naturaleza de la terapia en curso, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del experto en la técnica. Los expertos en la técnica entenderán además que regímenes de dosis adecuados pueden requerir ajuste dada una respuesta del paciente individual al régimen de dosis o con el tiempo a medida que el paciente individual necesite cambio. Las dosis diarias típicas pueden variar dependiendo de la vía de administración particular escogida. Dosis diarias típicas para administración oral varían de 0.001 mg a 50 mg por kg del peso corporal total. Además, los compuestos de la invención se pueden administrar como profármacos. Como se usa aquí, un "profármaco" de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, bajo administración al paciente, finalmente libera el compuesto de la invención in vivo. La administración de un compuesto de la invención como un profármaco puede permitir que el experto en la técnica haga uno o más de lo siguiente: (a) modificar el inicio del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto colateral u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales típicos usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son químicamente o enzimáticamente digeridos in vivo. Dichas modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, esteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien por los expertos en la técnica. La invención también provee un compuesto de la invención para usarse en terapia médica, y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por actividad de IKK2. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención está dirigida al uso de un compuesto de conformidad con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por actividad de IKK2 inapropiada. Trastornos particulares caracterizados por actividad de IKK2 inapropiada incluyen trastornos inflamatorios y de reparación de tejido, particularmente artritis reumatoíde, enfermedad intestinal inflamatoria, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosis y enfermedades fíbróticas; dermatosis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópicá y daño a la piel inducido por radiación ultravioleta (UV); enfermedades autoinmunes incluyendo lupus eritematosos sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, cáncer, incluyendo enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos y Ataxia Telangiestasia, como resultado de inhibición de la proteína cinasa IKK2.
Composiciones Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y empacar en forma a granel en donde una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invención se puede extraer y después dar al paciente tal como con polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se puede preparar y empacar en forma de dosis unitaria en donde cada unidad físicamente discreta contiene una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosis unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente pueden contener, por ejemplo, de 0.5 mg a 1 g, o de 1 mg a 700 mg, o de 5 mg a 100 mg de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en ciertas modalidades las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales. Como se usa aquí, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcla, de tal manera que las interacciones que sustancialmente reducirían la eficacia del compuesto de la invención cuando se administran a un paciente e interacciones que darían por resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables se evitarían. Además, cada excipiente desde luego debe ser de pureza suficientemente alta para hacerlo farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables típicamente se formularán en una forma de dosis adaptada para administrarse al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosis incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral tales como tabletas, cápsulas, capletas, pildoras, trociscos, polvos, jarabes, elíxires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sachets y cachets; (2) administración parenteral tales como soluciones, suspensiones y polvos para reconstitución estériles; (3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal tales como supositorios; (5) inhlalacíón tales como aerosoles, soluciones y polvos secos; y (6) administración tópica tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, aspersiones, espumas y geles. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosis particular escogida. Además, excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden escoger para una función particular que pueden servir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosis uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosis estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para facilitar la portación o transporte de compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden escoger por su capacidad para incrementar el acatamiento del paciente. Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuado incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, llenadores, aglutinantes, desintegradores, lubricantes, resbalantes, agentes granuladores, agentes de revestimiento, agentes humectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes que cubren el sabor, agentes colorantes, agentes antiformadores de torta, hemectantes, agentes quelatadores, plastificantes, agentes incrementadores de viscosidad, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, agentes tensioactivos y agentes reguladores de pH. El experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función y pueden tener funciones alternativas dependiendo de cuánto de excipiente esté presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación. Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y habilidad en la técnica para permitilres seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para usarse en la invención.
Además, existe un número de recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press). Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente usados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). En un aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosis oral sólida tal como una tableta o cápsula que comprende una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invención y un diluyente o llenador. Diluyentes o llenadores adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (v.gr., almidón de maíz, almidón de papa y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (v.gr., celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato dibásico de calcio. La forma de dosis oral sólida puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (v.gr., almidón de maíz, almidón de para y almidón pregelatinizado), gelatina, acacia, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanta, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (v.gr., celulosa microcristalina). La forma de dosis oral sólida puede comprender además un desintegrador. Los desintegradores adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa, ácido algíníco y carboximetilcelulosa de sodio. La forma de dosis oral sólida puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco. En donde es apropiado, las formulaciones de unidad de dosis para administración oral pueden ser microencapsuladas. La composición también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, mediante revestimiento o incrustando material en partículas en polímeros, cera o similares. Los compuestos de la invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigidos a un objetivo. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihídroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamidefenol, o polietilenoxídepolilísina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctíco, polepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, políortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o anfifáticos de hidrogeles. En otro aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosis oral líquida. Los líquidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires se pueden preparar en forma de dosis unitaria de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto de la invención en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto de la invención en un vehiculo no tóxico. Los solubilizadores y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservadores, aditivo de sabor tal como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares también se pueden añadir. En otro aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosis adaptada para administrarse a un paciente mediante inhalación. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede ser inhalado en los pulmones como un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una solución. Las composiciones de polvo seco para suministrarse a pulmones por inhalación típicamente comprenden un compuesto de la invención como un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como polvos finamente divididos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para usarse en polvos secos son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono-, di -y polísacáridos. El polvo seco se puede administrar al paciente mediante un inhalador de polvo seco de depósito (RPDI) que tiene un depósito adecuado para almacenar múltiples dosis no medidas de medicamento en forma de polvo seco. PDPIs típicamente incluyen medios para medir cada dosis de medicamento desde el depósito hasta la posición de suministro. Por ejemplo, los medios de medición pueden comprender una tasa medidora que es movible desde una primera posición donde la tasa puede ser llenada con un medicamento desde el depósito a una segunda posición en donde la dosis de medicamento medida se hace disponible para el paciente para inhalación. Alternativamente, el polvo seco puede ser presentado en cápsulas (v.gr., gelatina o plástico), cartuchos o empaques de burbujas para usarse en un inhalador de polvo seco de dosis múltiples (MDPI). Los MDPIs son inhaladores en donde el medicamento está comprendido dentro de un empaque de dosis múltiple que contiene (o que de otra manera porta) dosis definidas múltiples (o partes de las mismas) del medicamento. Cuando el polvo seco es presentado como un empaque de burbujas, comprende burbujas múltiples para contener el medicamento en forma de polvo seco. Las burbujas típicamente están dispuestas de una manera regular para facilidad de liberación del medicamento desde las mismas. Por ejemplo, las burbujas pueden estar dispuestas de una manera generalmente circular en un empaque de burbujas en forma de disco, o las burbujas pueden ser de forma alargada, por ejemplo comprendiendo una tira o una cinta. Cada cápsula, cartucho o burbuja, por ejemplo, puede contener entre 20 µg-10 mg del compuesto de la invención. Los aerosoles se pueden formar mediante suspensión o disolución de un compuesto de la invención en un propelente licuado Los propelentes adecuados incluyen halogenocarbonos, hidrocarburos y otros gases licuados Los propelentes representativos incluyen tpclorofluorometano (propelente 11), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetraf luoroetano (propelente 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1 ,1-d?fluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano, y pentano Los aerosoles que comprenden un compuesto de la invención típicamente se administrarán a un paciente mediante un inhalador de dosis medida (MDI) Dichos dispositivos son conocidos por los expertos en la técnica El aerosol puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales típicamente usados con MDIs tales como agentes tensioactivos, lubricantes, cosolventes y otros excipientes para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de válvula, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor Las suspensiones y soluciones que comprende un compuesto de la invención también se pueden administrar a un paciente mediante un nebulizador El solvente o agente de suspensión utilizado para nebulización puede ser cualquier líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, v gr , etanol, alcohol isopropilico, glicerol, propilenglicol, polietilenghcol, etc , o mezclas de los mismos Las soluciones salinas utilizan sales que despliegan poca o nada de actividad farmacológica después de la administración. Ambas sales orgánicas, tales como sales de halógeno de metal alcalino o de amonio, v.gr., cloruro de sodio, cloruro de potasio o sales orgánicas, tales como sales de potasio, sodio y amonio o ácidos orgánicos, v.gr., ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc., se pueden usar para este propósito. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden añadir a la suspensión o solución. El compuesto de la invención puede ser estabilizado medíante la adición de un ácido inorgánico, v.gr., ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, v.gr., ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc., un agente formador de complejo tal como EDTA o ácido cítrico y sales del mismo; o un antioxidante tal como vitamina E o ácido ascórbico. Estos se pueden usar solos o juntos para estabilizar el compuesto de la invención. Se pueden añadir conservadores tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de los mismos. El agente tensioactivo se puede añadir particularmente para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato de disodio, ácido oleico y esteres de sorbítán. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos diseñados para permanecer en contacto intimo con la epidermis del paciente durante un periodo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el parche por iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles o aceites. Para el tratamiento de los ojos u otro tejido externo, por ejemplo la boca o la piel, las composiciones se pueden aplicar como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el compuesto de la invención se puede utilizar ya sea con una base parafínica o una base de pomada miscible con agua. Alternativamente, el compuesto de la invención se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en donde el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 mieras que se administra mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un contenedor del polvo sostenido cerca de la nariz. Composiciones adecuadas en donde el vehiculo es un líquido, para administración como una aspersión nasal, o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación ¡sotónica con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en contenedores de una dosis o de dosis múltiples, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelamiento (liofilizadas) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, granulos y tabletas estériles.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, sino más bien proveer una guía al experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Aunque se describen modalidades particulares de la presente invención, el experto en la técnica apreciará que varios cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). A menos que se indique otra cosa, todas las reacciones se conducen bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron por CLAP preparativa o por cromatografía sobre sílice. CLAP preparativa se refiere a métodos en donde el material se purificó por cromatografía de líquidos de alta presión. CLAP preparativa se llevó a cabo sobre una columna de fase inversa de C18 (10 cm x 2.1 cm de d.i. Génesis con tamaño de partícula de 7 um), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) en agua (que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) a una velocidad de flujo de 5 ml/min. La detección de UV a 230 nm se usó a menos que se indicara otra cosa. A menos que se indique otra cosa, la cromatografía en columna instantánea sobre sílice se refiere a la purificación de material usando columnas instantáneas de sílice preempacada Redisep™ en una máquina ISCO sq16x con los sistemas de solvente establecidos. Los espectros de masa se registraron en el siguiente equipo: (1 ) plataforma LCT con fuente de electroaspersión operando en modo de ion positivo. Bomba de Waters 1525 le que corre a 2.0 ml/min, automuestreador HTS PAL, 200 ul/mín divididos a la fuente de ESI con detector de UV de longitud de onda dual Waters UV2488 en línea a 254 nm y detección de Sedex ELS. Columna - Higgíns Clipeus C18 5um 100 x 3.0mm, o (2) Finnigan TSQ700 con fuente de electroaspersión operando en modo de ion positivo o negativo. Sistema HP1050 que corre a 2.0 ml/min, 200 ul/min, dividido a la fuente de ESI con detector de UV de longitud de onda individual HP1050 en línea a 254 nm. Columna - Higgins Clipeus C18, 5 mieras, 100 x 3.0 mm, o (3) CIJEM de cuadripolo individual PE Sciex API-150: Cromatografía de líquidos: Sistema: sistema de CL Shimadzu con controlador SCL-10A y detector de UV dual Automuestreador: Leap CTC con un inyector de seis puertos Valco Columna: Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm) Volumen de inyección: (µl): 2.0 Solvente A: H20, 0.02% TFA Solvente B: MeCN, 0.018% TFA Gradiente: lineal Canal A: UV 214 nm Canal B: ELS Paso Tiempo Duración Flujo Sol. A Sol B (min) (min) (µl/min) 0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00 1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00 2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00 3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00 4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00 5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00 Espectómetro de masa: CL/EM de cuadripolo individual PE Sciex API-150 Polaridad: Positiva Modo de adquisición: perfil 1H RMN se registraron en un espectrómetro Varian Unity Inova 400 o Bruker AC 400, que opera a 400 MHz para 1H. CDCI3 es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es hexadeuterio-sulfóxido de dimetilo, y CD3OD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se reportaron en parte por millón (d) a partir del tetrametilsilano estándar interno. Las abreviaturas para datos de RMN son los siguientes: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadriplete, m = multiplete, dd = doblete de doblete, dt = doblete de tripletes, app = aparente, br = amplio. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en Hertz. A menos que se indique otra cosa, la cromatografía en columna instantánea sobre silice y Combiflash se refieren a purificación de material usando columnas instantáneas de sílice preempacada Redisep™ en una máquina ISCO sq16x con los sistemas de solvente establecidos.
INTERMEDIARIOS INTERMEDIARIO 1 4-{[Metil(metiloxi)amino]carbonil}-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 - dimetiletilo Clorhidrato de N,O-dimet¡lhidrox¡lamina (4.26 g, 43.7 mmoles), dí-isopropiletílamina (33.88 g, 45.66 ml, 262.2 mmoles) y HATU (19.94 g, 52.4 mmoles) se añadieron a una solución de ácido N-Boc-piperidin-4-carboxílíco (11.03 g, 48.1 mmoles) en DMF seco (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La DMF se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un aceite oscuro (21.0 g) que se purificó por cromatografía instantánea (Sílice, elución en gradientes con pentano/acetato de etilo 9:1 v/v a 3:2 v/v) para dar el compuesto del título 12.5 g (95%) como una goma. CL/EM - M+H 273 INTERMEDIARIO 2 4-F(5-Bromo-3-ciano-2-fluorofenil)carbonil1-1 -piperidincarboxilato de 1,1- dimetiletilo Una solución de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (7.34 g, 36.7 mmoles) en THF seco (90 ml) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución 2M de LDA en THF (21.48 ml, 43.0 mmoles) se añadió durante 15 minutos y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas dando una solución azul profundo. 4-{[Metil(metiloxi)amino]carbonil}-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletílo (12.5 g, 45.9 mmoles) en THF seco (45 ml) se añadió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas (durante la noche). Cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml) se añadió seguido por acetato de etilo (200 ml). La mezcla se trató con carbón para decolorar, se filtró y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y se secó sobre MgS0 . La evaporación del solvente dio un sólido verde (16.8 g). El sólido se purificó por cromatografía instantánea (cargado en seco sobre sílice, elución en gradientes con pentano/acetato de etilo 9:1 v/v a 3:2 v/v) para dar el compuesto del título (1.35 g) como una goma verde (9%). CL/EM - M-H 407 INTERMEDIARIO 3 4-(5-bromo-7-ciano-1H-indazol-3-il)-1-piperidin-carboxilato de 1,1- dimetiletilo Una mezcla de 4-[(5-bromo-3-ciano-2-fluorofenil)carbonil]-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1.35 g, 3.3 mmoles) e hidrazina hidratada (0.21 ml, 6.9 mmoles) en etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con pentano/acetato de etilo 4:1 v/v para dar el compuesto del título (0.78 g) como un sólido amarillo (59%). CL/EM - M+H 405 INTERMEDIARIO 4 4-(7-ciano-5-fenil-1H-indazol-3-il)-1-piperidin-carboxilato de 1 ,1- dimetiletilo Una mezcla de 4-(5-bromo-7-ciano-1H-indazol-3-il)-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.78 g, 1.9 mmoles), ácido fenilborónico (0.26 g, 2.1 mmoles), carbonato de cesio acuoso (4 ml, 2M), y Pd(dppf)CI2 (0.16 g, 0.19 mmoles) en dioxano (12 ml) se dividió por igual entre 4 recipientes de reacción de mícroonda de 5 ml. Uno se calentó a 100°C durante 1800 segundos mientras que el otro se calentó a 100°C durante 2700 segundos. Los contenidos de los frascos se combinaron y se dividieron entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04l se filtró, y se concentró para dar 0.62 g de un sólido amarillo. 1 H RMN indicó una mezcla del producto deseado, ácido fenilborónico, y bromuro de partida. La mezcla, junto con Pd(dppf)CI2 (0.03 g, 0.034 mmoles), solución de carbonato de cesio 2M (0.68 ml, 1.4 mmoles) y díoxano (2 ml), se volvió a someter a las condiciones de reacción (irradicación de microonda, 100°C, 1800 segundos). La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró para dar una goma oscura. Esta se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 20% de acetato de etilo/pentano como la fase móvil para dar 0.24 g de un sólido amarillo. CL/EM - M+H 403 INTERMEDIARIO 5 4-[7-fAminocarbonil)-5-bromo-1H-indazol-3-in-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo A 4-(5-bromo-7-ciano-1/- -indazol-3-il)-1-piperidin-carboxilato (0.30 g, 0.74 mmoles) en 2-metil-2-propanol (30 ml) se añadió KOH (0.45 g, 7.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche.
Después de enfriamiento, el solvente se evaporó y el residuo se redisolvíó en acetato de etilo (150 ml) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice para dar el compuesto del título (300 mg) como un sólido amarillo (99%). LC/MS (ESI) 423.2 [M+H]+ Ta 2.10 min INTERMEDIARIO 6 5-Bromo-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7 -carboxamida Una solución de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1H-índazol-3-il]-1-piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Intermediario 5) (1 g, 2.36 mmoles) y HCl concentrado (3 ml) en metanol (75 ml) se calentó a 50°C durante 2 horas. La solución se enfrió y el solvente se removió bajo vacío para dar la sal de clorhidrato de amina cruda (0.8 g, 94%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 323 Ta. 1.28 min.
INTERMEDIARIO 7 5-Bromo-3-(1-r(3-cloropropil)sulfonip-4-piperidinil)-1H-indazol-7- carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidrato de 5-bromo-3-(4-piperidinil)-1 - -indazol-7-carboxamída (100 mg, 0.31 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 3-cloro-1-propansulfonilo (63 µl, 0.46 mmoles) en presencia de diisopropiletílamina (0.24 ml, 1.38 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) para dar el compuesto del título crudo (140 mg, 98%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 463.2 Ta. 2.02 min.
INTERMEDIARIO 8 5-Bromo-3-(1-ff3-(d¡metilamino)propinsulfonil)-4-piperid¡nil)-1H-indazol- 7 -carboxamida A una solución de 5-bromo-3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperidinil}-1 H-índazol-7-carboxamida (Intermediario 7) (200 mg, 0.432 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió K2CO3 (250 mg), yoduro de sodio (10 mg), y dimetilamina 2M en DMF (1 ml) La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. La solución se filtró. El filtrado se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 40% de B a 80% de B en 3.2 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacétíco) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (100 mg, 49%) CL/EM: 473.0 Ta: 1.54 min.
INTERMEDIARIO 9 5-Bromo-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7-carbonitrilo Una solución de 4-(5-bromo-7-ciano-1/-/-indazol-3-il)-1-piperidin-carboxilato de 1 ,1-dimetílo (Intermediario 3) (0.200 g, 0.493 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.25 ml) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se enfrió y el solvente se removió bajo vacío para dar la sal de trifluoroacetato de amina cruda (222 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 305.0 Ta: 1.33 min.
INTERMEDIARIO 10 5-Bromo-3-f1-(etilsulfonil)-4-p¡peridinin-1H-indazol-7-carbonitrilo El 5-bromo-3-(4-p¡per¡din¡l)-1 /-/-indazol-7-carbonitrilo crudo (Intermediario 9) (0.222 g, 0.493 mmoles ) se suspendió en diclorometano (5 ml) y se trató con diísopropiletílamina (0.257 ml, 1.48 mmoles), y cloruro de etansulfonilo (0.070 ml, 0.74 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se concentró a sequedad bajo vacío a temperatura ambiente, se trató con agua (25 ml), y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar un sólido café claro. Este se purificó por combiflash (columna de 10, eluyendo con 100% de diclorometano, 5% de acetato de etilo/diclorometano, 30% de acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.083 g, 24%). CL/EM: 397.0 Ta: 2.16 min.
INTERMEDIARIO 11 3-f1-(Etilsulfonil)-4-p¡peridinil]-5-(4-f1uorofenil)-1H-indazol-7 -carbonitrilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 65, una mezcla de 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil)-4-p¡peridinil]-1 H-indazol-7-carbonitrilo (Intermediario 10) (50 mg, 0.102 mmoles), ácido 4-fluorofenilboróníco (42 mg, 0.306 mmoles), carbonato de potasio (84 mg, 0.612 mmoles), y Pd(PPh3) (10 mg) en dioxano/agua (6/1 , 3.5 ml) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título crudo. CL/EM: 414.4 Ta. 1.89 min.
INTERMEDIARIO 12 3-ri-(etilsulfonil)-4-piperidinin-5-(2-f1uorofenil)-1H-indazol-7-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 65, una mezcla de 5-bromo-3-[1 -(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1 /-/-indazol-7-carbonitrilo (Intermediario 10) (50 mg, 0.102 mmoles), ácido 2-fluorofenilborónico (42 mg, 0.306 mmoles), hidróxido de potasio (84 mg, 0.612 mmoles), y Pd(PPh3) (10 mg) en dioxano/agua (6/1 , 3.5 ml) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título crudo. CL/EM: 414.4 Ta. 1.93 min.
INTERMEDIARIO S 5-bromo-3-f1-(etilsulfonil)-4-piperidin¡n-1H-indazol-7 -carboxamida La 5-bromo-3-(4-piper¡dinil)-1H-indazol-7-carboxamida cruda (Intermediario 6) (1.23 mmoles) se suspendió en diclorometano (20 ml) y se trató con trietilamina (0.856 ml, 6.15 mmoles), y cloruro de etansulfonilo (0.175 ml, 1.85 mmoles) a 0°C. Después de 2 horas, la mezcla se concentró a sequedad bajo vacío a temperatura ambiente, se trató con agua (25 ml), y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró para dar un sólido café claro. Este se purificó por combiflash (columna de 10 g, eluyendo con 100% de diclorometano, 5% de acetato de etilo/diclorometano, 30% de acetato de etilo/díclorometano) para dar el compuesto del título (0.161 g, 32%). CL/EM: 417.0 Ta: 1.71 mín.
INTERMEDIARIO 14 4-r7-(Aminocarbonil)-5-(3-fluorofenil)-1 H-indazol-3-ill-l • piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 65, una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1H-indazol-3-il]-1-piperid¡na carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Intermediario 5) (400 mg, 0.545 mmoles), ácido 3-fluorofenilborónico (397 mg, 2.84 mmoles), carbonato de potasio (782 mg, 5.67 mmoles), y Pd(PPh3) (218 mg, 0.189 mmoles) en dioxano/agua (7 ml/1 ml) se hicieron reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (280 mg, 68%). CL/EM: 439.4 Ta. 2.46 min.
INTERMEDIARIO 15 5-(3-Fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7 -carboxamida Una solución de 4-[7-(aminocarbonil)-5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-3-¡l]-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetíletilo (Intermediario 14) (1.057 g, 2.41 mmoles) y HCl 4M en dioxano( 30 ml) se hizo burbujear HCl (gaseoso) durante 3 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacío para dar la sal de clorhidrato de amina cruda (1.10 g, 94%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 339.4 Ta. 1.59 min.
INTERMEDIARIO 16 4-r7-(Aminocarbonil)-5-(2-tienil)-1 H-indazol-3-il1-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 65, una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1 -/-indazol-3-íl]-1-piperidincarbox¡lato de 1 ,1-dimetiletilo (Intermediario 5) (100 mg, 0.24 mmoles), ácido 2-tienilborónico (92 mg, 0.72 mmoles), carbonato de potasio (197 mg), y Pd(PPh3)4 (28 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gílson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacétíco) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (56 mg, 55%) CL/EM: 427.4 Ta. 2.24 min.
INTERMEDIARIO 17 3-(4-piperidinil)-5-(2-tienil)-1H-indazol-7-carboxamida Una solución de 4-[7-(aminocarbonil)-5-(2-tieníl)-1H-indazol-3-il]-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletílo (Intermediario 16) (56 mg, 0.131 mmoles) y HCl 4M en dioxano (1.1 ml) en metanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas La solución se enfrió y el solvente se removió bajo vacío para dar la sal de clorhidrato de amina cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 327.0 Ta. 1.32 min.
INTERMEDIARIO 18 4-|7-( Aminocarbonil)-5-(3-tienil)-1 H-indazol-3-il1-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 65, una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1 -/-indazol-3-il]-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (Intermediario 5) (100 mg, 0.24 mmoles), ácido 3-tienilborónico (92 mg, 0.72 mmoles), carbonato de potasio (197 mg), y Pd(PPh3)4 (28 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacétíco) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (57 mg, 55%). CL/EM: 427.0 Ta. 2.19 min.
INTERMEDIARIO 19 3-(4-Piperidinil)-5-(3-tienil)-1H-indazol-7-carboxamida Una solución de 4-[7-(aminocarbonil)-5-(3-tieníl)-1 /-/-indazol-3-il]-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Intermediario 18) (56 mg, 0.131 mmoles) y HCl 4M en dioxano (1.1 ml) en metanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas La solución se enfrió y el solvente se removió bajo vacío para dar la sal de clorhidrato de amina cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 327.0 Ta. 1.56 min. 3 INTERMEDIARIO 20 4-r7-(AminocarboniH-5-f3-piridinil)-1H-indazol-3-¡n-1 -piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 65, una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1 /- -indazol-3-il]-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Intermediario 5) (100 mg, 0.24 mmoles), ácido 3-piridinilboróníco (88.5 mg, 0.72 mmoles), carbonato de potasio (197 mg), y Pd(PPh3)4 (28 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (33 mg, 38%). CL/EM: 366.4 Ta. 1.52 min.
INTERMEDIARIO 21 3-(4-P¡peridinil)-5-(3-piridinil)-1H-indazol-7-carboxamida Una solución de 4-[7-(aminocarbonil)-5-(3-p¡ridinil)-1/-/-¡ndazol-3-il]-1-piperidincarbox¡lato de 1 ,1-dímetiletilo (Intermediario 20) (33 mg, 0.09 mmoles) y HCl 4M en dioxano (0.8 ml) en metanol (2 ml.) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se enfrió y el solvente se removió bajo vacío para dar la sal de clorhidrato de amina cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 322.2 Ta. 0.81 min.
INTERMEDIARIO 22 3-(1-r(3-Cloropropil)sulfonill-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1 H-indazol-7-carboxamida (ejemplo 2) (140 mg, 0.437 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 3-cloropropansulfonilo (58 µl, 0.480 mmoles) en presencia de diísopropiletilamina (305 µl, 1.75 mmoles) y DMAP (53 mg, 0.437 mmoles) en diclorometano (5 ml) para dar el compuesto del título (134 mg, 77%). CL/EM: 461.2 Ta. 2.12 min.
INTERMEDIARIO 23 3-f1-(Etilsulfonil)-4-piperidin¡n-5-[3-(hidroximetil)fenil1-1H-indazol-7- carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 65, una mezcla de 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1/-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 13) (180 mg, 0.4337 mmoles), ácido [3-(hidroximetil)-fenil]borónico (264 mg, 1.74 mmoles), carbonato de cesio (282 mg, 0.868 mmoles), y Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.021 mmoles) en dioxano/agua (2 ml/0.7 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metíleno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gílson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (130 mg, 68%). CL/EM: 443.4 Ta. 1.65 min.
INTERMEDIARIO 24 3-f1-(Etilsulfonil)^4-piperidin¡n-5-(3-form¡lfenil)-1H-¡ndazol-7 -carboxamida A una solución de 3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidínil]-5-[3-(hidroximetíl)fenil]-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida (Intermediario 23) (130 mg, 0.294 mmoles) en THF(50 ml) se añadió Mn02 (900 mg, 8.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 441.4 Ta. 1.81 min.
INTERMEDIARIO 25 5-Bromo-3-(1- r3-(metiloxi)propillsulfonil)-4-piperidinil)-1H-indazol-7- carboxamida A una solución de 5-bromo-3-{1-[(3-cloropropil)sulfoníl]-4-piperidinil]-1/-/-indazol-7-carboxamída (Intermediario 7) en MeOH (1.5 ml) se añadieron metóxido de sodio 3.8 M en MeOH (1 ml) y yoduro de sodio (5.0 mg). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (5 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título crudo (30 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 459.2 Ta. 1.80 min.
INTERMEDIARIO 26 5-(Hidroximetil)-3-(1- r3-(metiloxi)propillsulfonil)-4-piperidinil)-1H- indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 65, una mezcla de 5-bromo-3-(1-{[3-(metiloxí)propil]sulfonil}-4-piper¡din¡l)-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida (Intermediario 25) (30 mg, 0.065 mmoles), ácido [3-(hidroximetil)fenil]boróníco (40 mg, 0.26 mmoles), carbonato de cesio (42.5 mg, 0.13 mmoles), y Pd(PPh3) (22 mg) en dioxano/agua (2 ml/0.7 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (18.0 mg, 14%). CL/EM: 487.4 Ta. 1.69 min.
INTERMEDIARIO 27 5-Bromo-3-( 1 -ff3-(1 -pirrolidínil)prop¡nsulfonil)-4-piperidinil)-1 H-indazol-7- carboxamida A una solución de 5-bromo-3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperídiníl}-1 - -indazol-7-carboxamida (Intermediario 7) (200 mg, 0.432 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió K C03 (120 mg), yoduro de sodio (2 mg), y pírrolídína (0.15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La solución se filtró. El filtrado se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 40% de B a 80% de B en 3.2 min, mantenido durante 1 min en donde A = H2O (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacétíco) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (40 mg, 46%). CL/EM: 499.0 Ta: 1.55 min.
EJEMPLO 1 4-[7-<Aminocarbonil)-5-fenil-1H-indazol-3-in-1 -piperidincarboxilato de 1,1- dimetiletilo Una mezcla de 4-(7-ciano-5-feníl-1 - -indazol-3-il)-1-píperid¡n-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Intermediario 4) (1.1 g, 2.7 mmoles), e hidróxido de potasio (1.53 g, 27.3 mmoles) en n-butanol (100 ml) se calentó a 85°C durante 2-3 días, después a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y el solvente se removió bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/pentano, 100% de acetato de etilo, y 30% de metanol/acetato de etilo para dar 0.68 g de un sólido amarillo. LC/MS M+H 421 EJEMPLO 2 Clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1 H-indazol-7 -carboxamida Una solución de 4-[7-(aminocarbonil)-5-fenil-1/-/-indazol-3-il]-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dímetiletilo (Ejemplo 1) (0.200 g, 0.48 mmoles) y HCl concentrado (1 ml) en metanol (8 ml) se calentó a 40°C hasta que no quedaó material de partida (CCD). La solución se enfrió y el solvente se removió bajo vacío para dar la sal de clorhidrato de amina cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM - M+H 321 EJEMPLO 3 3-ri-(etilsulfonil)-4-piperidinil1-5-fenil-1H-indazol-7-carboxamida El clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7- carboxamida crudo (Ejemplo 2) se suspendió en DMF (8 ml) y se trató con trietilamina (0.3 ml, 2.2 mmoles), DMAP (0.0056 g, 0.065 mmoles), y cloruro de etansulfonilo (0.044 ml, 0.47 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla se concentró a sequedad bajo vacío a temperatura ambiente, se trató con agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró para dar un sólido café claro. Esta se purificó por CLAP preparativa, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) para dar 0.080 g de un sólido blanco. CL/EM - M+H 413 EJEMPLO 4 5-Fenil-3-[1-(fenilcarbonil)-4-piperidin¡n-1H-indazol-7 -carboxamida Una mezcla de clorhidrato de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1 /-/-indazol- 7-carboxamida (0.051 g, 0.17 mmoles), trietilamina (0.1 ml, 0.71 mmoles), DMAP (0.0021 g, 0.017 mmoles), y cloruro de benzoilo (0.020 ml, 0.17 mmoles) en DMF (3 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo resultante se purificó por CLAP preparativa, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) para dar 0.036 g de un sólido blanco. CL/EM - M+H 425 EJEMPLO 5 3-{1-[(1-Metil-1H-imidazol-4-il)sulfonin-4-piperidinil}-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidrato de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1 -/-indazol-7-carboxamida (0.057 g, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfon¡lo (0.031 g, 0.17 mmoles) en presencia de trietilamina (0.1 ml, 0.71 mmoles) y DMAP (0.0021 g, 0.017 mmoles) en DMF (3 ml) para dar 0.048 g de sólido blanco. CL/EM - M+H 465 EJEMPLO 6 3-(1-r(4-Fluorofenil)sulfonil1-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7-carboxamida (0.057 g, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 4-fluorofenílsulfonilo (0.033 g, 0.17 mmoles) en presencia de trietilamina (0.1 ml, 0.71 mmoles) y DMAP (0.0021 g, 0.017 mmoles) en DMF (3 ml) para dar 0.048 g de sólido blanco. CL/EM - M+H 475 EJEMPLO 7 3-n-(Metilsulfonil)-4-piperidinin-5-fenil-1H-indazol-7-carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1 - -índazol-7-carboxamida (0.057 g, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de metansulfonilo (0.013 ml, 0.17 mmoles) en presencia de trietilamina (0.1 ml, 0.71 mmoles) y DMAP (0.0021 g, 0.017 mmoles) en DMF (3 ml) para dar 0.009 g de sólido blanco. CL/EM - M+H 399 EJEMPLO 8 3-(1 -Acetil-4-piperidinil)-5-fenil-1 H-indazol-7 -carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4. Por lo tanto, clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piper¡din¡l)-1/-/-indazol-7-carboxamida (0.057 g, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de acetilo (0.012 ml, 0.17 mmoles) en presencia de trietílamina (0.1 ml, 0.71 mmoles) y DMAP (0.0021 g, 0.017 mmoles) en DMF (3 ml) para dar 0.030 g de un sólido blanco. CL/EM - M+H 363 EJEMPLO 9 5-Fenil-3-ri-(fenilsulfonil)-4-piperidinil1-1H-indazol-7 -carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidratro de 5-fenil-3-(4-p¡perid¡nil)-1H-indazol-7-carboxamida (0.057 g, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de fenilsulfonilo (0.022 ml, 0.17 mmoles) en presencia de trietilamina (0.1 ml, 0.71 mmoles) y DMAP (0.0021 g, 0.017 mmoles) en DMF (3 ml) para dar 0.007 g de sólido amarillo pálido. CL/EM - M+H 461 EJEMPLO 10 3- 1 -í(1 -Metiletil)sulfonil]-4-piperidinil>-5-fenil-1 H-indazol-7 -carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidrato de 5-fenil-3-(4-p¡peridinil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (0.057 g, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de isopropílsulfonilo (0.02 ml, 0.17 mmoles) en presencia de trietílamina (0.1 ml, 0.71 mmoles) y DMAP (0.0021 g, 0.017 mmoles) en DMF (3 ml) para dar 0.015 g de un sólido blanco. CL/EM - M+H 427 EJEMPLO 11 3 1 -r(1,2-Dimeti 1-1 H-imidazo -il)sulfonin-4-pi peridi nil)-5-fenil-1H- indazol-7-carboxamida A una solución de clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1 -/-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 2) (50 mg, 0.14 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió diisopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (20 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 1 ,2-dimetil-1 /-/-imídazol-4-sulfonilo (33 mg, 0.168 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (25 mg, 37%). LC/MS (ESI) 479.2 [M+H]+ Ta 2.28 min EJEMPLO 12 3-f1-r(2-Aminoetil)sulfon¡p-4-piperidin¡l)-5-fenil-1H-¡ndazol-7- carboxamida A una solución de clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1 - -indazol-7-carboxamida (Ejemplo 2) (50 mg, 0.14 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió diisopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 2-(2,5-dioxo-1-pirrolidin¡l)etansulfonilo (53 mg, 0.168 mmoles). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadió hidrazina (4 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas La solución se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacétíco) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (10 mg, 17%). CL/EM: 428.0 Ta: 1.54 min.
EJEMPLO 13 3-(1-fí4-(Acetilamino)fenipsulfonil)-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 11 , clorhidrato de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida (Ejemplo 2) (50 mg, 0.14 mmoles), diisopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 4-(acetilamino)bencensulfonilo (44 mg, 0.168 mmoles) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título (20 mg, 28%). CL/EM: 518.2 Ta. 2.25 min.
EJEMPLO 14 3-f1-f(4-Cianofenil)sulfonip-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 11 , clorhidrato de 5-feníl-3-(4-piperídin¡l)-1H-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 2) (50 mg, 0.14 mmoles), diisopropiletílamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 4-cianobencensulfonilo (34 mg, 0.168 mmoles) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título (28 mg, 41%). CL/EM: 486.2 Ta. 2.12 min.
EJEMPLO 15 3-(1- f3-(Dimetilamino)propil1sulfonil>-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida A una solución de clorhidrato de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1/- -indazol-7-carboxamida (Ejemplo 2) (50 mg, 0.14 mmoles) en DMF (3 ml.) se añadió diísopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 3-cloro-1-propansulfonilo (28 µl, 0.21 mmoles). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron yoduro de sodio (20 mg), K2C03 (40 mg) y dimetilamina 2M en DMF (0.32 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La solución se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H 0 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (30 mg, 46%). CL/EM: 470.4 Ta: 1.60 min.
EJEMPLO 16 3-(1-{r2-(Dimetilamino)etillsulfonil)-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida A una solución de clorhidratro de 5-fenil-3-(4-piperidinil)-1 - -indazol-7-carboxamida (Ejemplo 2) (50 mg, 0.14 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió diisopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 2-cloroetansulfonilo (25 µl, 0.21 mmoles). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron yoduro de sodio (20 mg), K2C03 (40 mg) y dímetilamina 2M en DMF (0.32 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La solución se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (10 mg, 16%). CL/EM: 456.2 Ta. 1.51 min.
EJEMPLO 17 341 -ff 1 ,2-Dimet¡l-1 H-imidazol-4-il)sulfonil -piperidinil)-5-(3- ffmetilsulfonil)aminolfenil>-1H-indazol-7 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 11 , 5-{3-[(met¡lsulfonil)-am¡no]fenil}-3-(4-piperid¡nil)-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida (Ejemplo 67) (0.07 mmoles), diisopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 1 ,2-dimetil-1 -/-imídazol-4-sulfonilo (33 mg, 0.17 mmoles) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título (5 mg, 13% para 3 pasos). CL/EM: 572.2 Ta: 1.64 min. 10 EJEMPLO 18 5-r3-(Acetilam¡no)fenil1-3-f 1 -í(1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il)sulfonill-4- piperidinil)-1H-indazol-7 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 1 , 5-[3- (acet¡lamino)fenil]-3-(4-piperid¡nil)-1 H-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 69) (0.07 mmoles), diisopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 1 ,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilo (33 mg, 0.17 mmoles) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título (10 mg, 27% para 3 pasos). CL/EM: 536.4 Ta: 1.51 min.
EJEMPLO 19 5-r4-(acetilamino)fenin-3-1-r(1.2-dimetil-1H-imidazol-4-il sulfonin-4- piperidinil)-1H-indazol-7 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 11 , 5-[4- (acetilamino)fenil]-3-(4-piperidinil)-1 -/-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 71 ) (0.07 mmoles), diisopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 1 ,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilo (33 mg, 0.17 mmoles) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título (5 mg, 13% para 3 pasos). CL/EM: 536.4 Ta: 1.52 min.
EJEMPLO 20 3-f 1 T(1 ,2-Dimetil-1 H-imidazol-4-il)sulfonill-4-piperidinil)-5-r4- (hidroximetil)fenin-1H-indazol-7 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 1 , 5-[4- (hidroximetíl)fenil]-3-(4-piper¡dinil)-1 H-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 73) (0.07 mmoles), diisopropíletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 1 ,2-dimetil-1/-/-imidazol-4-sulfonilo (33 mg, 0.17 mmoles) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título (11 mg, 31 % para 3 pasos). CL/EM: 509.2 Ta: 1.42 min.
EJEMPLO 21 3 1 -f(j ,2-D¡metil-1 H-imidazol-4-il)sulfonill-4-piperidinil)-5-(1 H-pirazol-4- il)-1 H-indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 11 , 3-(4-piperidinil)-5-(1H-pirazol-4-il)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 75) (0.07 mmoles), diísopropiletilamina (100 µl, 0.56 mmoles), DMAP (25 mg, 0.014 mmoles) y cloruro de 1 ,2-dimetil-1H-imídazol-4-sulfonilo (33 mg, 0.17 mmoles) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título (9 mg, 27% para 3 pasos). CL/EM: 469.4 Ta: 1.33 min.
EJEMPLO 22 3-(14f3-(Dimetilamino)prop¡nsulfonil>-4-piperidinil)-5-{4-r(trifluorometil)- oxi1fenil)-1H-indazol-7 -carboxamida A una solución de 5-bromo-3-(1-{[3-(dimetilamino)propil]sulfonil}-4-piperidinil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 8) (20 mg, 0.04 mmoles) en dioxano/agua (1 :1 , 5 ml) se añadió ácido {4-[(trifluorometil)-oxí]fenil}borónico (30 mg, 0.12 mmoles), carbonato de potasio (40 mg), y Pd(dppf)CI2 (8 mg). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1800 segundos. Los contenidos del vial se dividieron entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar 0.62 g de un sólido amarillo. Este se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 20% de acetato de etilo/pentano como la fase móvil para dar el compuesto del título (5 mg, 23%). CUEM: 554.6 Ta: 1.77 min. 1 1 EJEMPLO 23 5-(1 H-pirazol-4-il)-3-(1 -f I3-(1 -pirrolidinil)propil]sulfonil)-4-piperidinil)-1 H- indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 5-bromo-3-(1-{[3-(1-pirrol¡dinil)propil]sulfonil}-4-piperidinil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 27) (24 mg, 0.048 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 /-/-pirazol (28 mg, 0.144 mmoles), carbonato de potasio (40 mg), y Pd(PPh3) (3 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacétíco) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (10 mg, 43%). CIJEM: 486.2 Ta. 1.24 min.
EJEMPLO 24 544-r(Metilsulfonil)amino1fenil)-3-(1 Í3-(1 -pirrolidiniDpropill sulfoniD-4- piperidinil)-1H-indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 5-bromo-3-(1-{[3-(1-pirrolidinil)propil]sulfonil}-4-piper¡dinil)-1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 27) (24 mg, 0.048 mmoles), ácido {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}borónico (31 mg, 0.144 mmoles), carbonato de potasio (40 mg), y Pd(PPh3) (3 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacétíco) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (15 mg, 53%). CL/EM: 589.2 Ta. 1.39 min.
EJEMPLO 25 5-f3-r(Metilsulfonil)amino1fenil)-3-(1- f3-(1-pirrolidinil)propil]sulfonil)-4- piperidinil)-1H-indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 5-bromo-3-(1-{[3-(1-pirrolidinil)propil]sulfonil}-4-piperidin¡l)-1 - -indazol-7-carboxamida (Intermediario 27) (24 mg, 0.048 mmoles), ácido {3-[(metilsulfonil)amino]fenil}borónico (31 mg, 0.144 mmoles), carbonato de potasio (40 mg), y Pd(PPh3)4 (3 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacétíco) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (5 mg, 18%). CL/EM: 589.2 Ta. 1.41 mín.
EJEMPLO 26 5-r4-(Hidroximetil)fenill-3-(1 r3-(1-pirrolidinil)propil1sulfonil)-4- piperidinil)-1AV-indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 5-bromo-3-(1-{[3-(1-pirrolidinil)propil]sulfonil}-4-p¡peridinil)-1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 27) (50 mg, 0.10 mmoles), ácido [4-(hidroximetil)fenil]borónico (50 mg, 0.30 mmoles), carbonato de cesio (200 mg), y Pd(PPh3) (5 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semí-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (15 mg, 29%). CL/EM: 526.6 Ta. 1.46 min.
EJEMPLO 27 5-r3-(H¡droximetil)fenin-3-(1 r3-(1-pirrolid¡nillpropinsulfonil)-4- piperidinil)-1AY-indazol-7 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 5-bromo-3-(1-{[3-(1-pirrolidinil)propil]sulfonil}-4-piper¡dinil)-1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 27) (100 mg, 0.20 mmoles), ácido [3-(hidroximetil)fen¡l]borónico (91 mg, 0.60 mmoles), carbonato de cesio (400 mg), y Pd(PPh3) (10 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del titulo (20 mg, 19%). CL/EM: 526.6 Ta. 1.46 min. 16 EJEMPLO 28 5-f3,4-Difluorofen¡l)-3-ri-(etilsulfonil -piperidinin-1H-indazol-7- carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 5-bromo-3-[1-(etilsulfon¡l)-4-piper¡dinil]-1/-/-indazol-7-carbonitrilo (Intermediario 10) (50 mg, 0.102 mmoles), ácido 3,4-difluorofenilborónico (48 mg, 0.306 mmoles), carbonato de potasio (84 mg, 0.612 mmoles), y cloro(di-2-norbonilfosfin)-(2-dimetilaminomet¡l-ferrocen-1-il)paladio (3 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (11 mg, 24%). CL/EM: 449.0 Ta. 2.06 min.
EJEMPLO 29 5-(3t5-Difluorofenil)-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidin¡n-1H-indazol-7- carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperidinil]-1H-indazol-7-carbonitrilo (Intermediario 10) (61.3 mg, 0.125 mmoles), ácido 3,5-difluorofenilborónico (59 mg, 0.375 mmoles), carbonato de potasio (104 mg, 0.75 mmoles), y cloro(di-2-norbonilfosfin)-(2-dimetilaminometil-ferrocen-1-il)paladio (15 mg, 0.025 mmoles) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (15 mg, 33%). CL/EM: 449.0 Ta. 2.07 mín.
EJEMPLO 30 3-ri-(Etilsulfonil)-4-piperidin¡n-5-(4-f1uorofenil)-1H-indazol-7 -carboxamida La mezcla de 3-[1-(etilsulfon¡l)-4-piperidiníl]-5-(4-fluorofenil)-1/-/-¡ndazol-7-carbonitrilo (Intermediario 11) (0.102 mmoles) e hidróxido de potasio (26 mg, 0.51 mmoles) en 2-metil-2-propanol (4 ml) se calentó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó medíante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 70% de B en 3.2 min, mantenido durante 1 min en donde A = H 0 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (21 mg, 48% para 2 pasos). CL/EM: 431.0 Ta. 1.94 min.
EJEMPLO 31 3-f1-(Etilsulfonil)-4-piperidinill-5-(2-fluorofenil)-1H-indazol-7 -carboxamida La mezcla de 3-[1-(et¡lsulfon¡l)-4-piperidinil]-5-(2-fluorofenil)-1 -/-indazol-7-carbonitrilo (Intermediario 12) (0.102 mmoles) e hidróxido de potasio (26 mg, 0.51 mmoles) en 2-metíl-2-propanol (4 ml) se calentó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (11 mg, 25% para 2 pasos). CL/EM: 431.0 Ta. 1.95 min.
EJEMPLO 32 3-f1-(Etilsulfonil)-4-piperidinil1-5-(3-fluorofenil)-1H-indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 5-bromo-3-[1-(etilsulfonil)-4-piperídinil]-1/-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 13) (30 mg, 0.072 mmoles), ácido 3-fluorofenilborónico (30 mg, 0.216 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0.433 mmoles), y Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.0072 mmoles) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se hizo reaccionar. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metíleno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (6.57 mg, 21 %). CL/EM: 431.2 Ta. 1.96 min.
EJEMPLO 33 5-(3-Fluorofenil)-3-(1 -(Í2-(1 -pirrolidinil)et¡nsulfonil)-4-piperidinil)-1 H- indazol-7 -carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 16. Por lo tanto, 5-(3-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-1/- -índazol-7-carboxamida (Intermediario 15) (75 mg, 0.167 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloro-1-etansulfonilo (17 µl, 0.167 mmoles) en presencia de trietilamina (93 µl, 0.665 mmoles) en DMF (2 ml) a 0°C. Después de 10 minutos, se añadieron K2C03 (46 mg, 0.334 mmoles) y pirrolidina (41 µl, 0.501. mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. La suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson, eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (12.6 mg, 15% para 2 pasos). CL/EM: 500.6 Ta: 1.51 min.
EJEMPLO 34 3-(14r2-(Dietilamino)etillsulfonil)-4-piperidinil)-5-(3-fluorofenil)-1H- indazol-7 -carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. Por lo tanto, 5-(3-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 15) (75 mg, 0.167 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloro-1-etansulfonilo (17 µl, 0.167 mmoles) en presencia de trietílamina (93 µl, 0.665 mmoles) en DMF (2 ml) a 0°C. Después de 10 minutos, se añadieron K2C03 (46 mg, 0.334 mmoles) y dietílamina (52 µl, 0.501 mmoles) para dar el compuesto del título (12.1 mg, 14% para 2 pasos). CL/EM: 502.4 Ta: 1.63 min.
EJEMPLO 35 3(1fr2-(Ciclopentilamino)etinsulfonil -piperidin¡l)-5-(3-fluorofenil)-1H- indazol-7-carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. Por lo tanto, 5-(3-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida (Intermediario 15) (75 mg, 0.167 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloro-1-etansulfonilo (17 µl, 0.167 mmoles) en presencia de trietilamina (93 µl, 0.665 mmoles) en DMF (2 ml.) a 0°C. Después de 10 minutos, se añadieron K2C03 (46 mg, 0.334 mmoles) y ciclopentilamina (49 µl, 0.501 mmoles) para dar el compuesto del título (4.9 mg, 8.1% para 2 pasos). CL/EM: 514.4 Ta: 1.64 min.
EJEMPLO 36 3-(1 - -(1 ,4'-Bipiperidin-1 '-il)etil1sulfonil -piperidinil)-5-(3-fluorofenil)- 1 H-indazol-7-carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. Por lo tanto, 5-(3-fluorofeníl)-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 15) (75 mg, 0.167 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloro-1-etansulfonilo (17 µl, 0.167 mmoles) en presencia de trietilamina (93 µl, 0.665 mmoles) en DMF (2 ml) a 0°C. Después de 10 minutos, se añadieron K2C03 (46 mg, 0.334 mmoles) y 4-piperdin-piperidina (84 mg, 0.501 mmoles) para dar el compuesto del título (22.6 mg, 23% para 2 pasos). CL/EM: 597.2 Ta: 1.44 min EJEMPLO 37 5-(3-Fl?orofenil)-3-(1-(r2-(4-hidroxi-1-piperidinil)etil1sulfonil>-4- piperidinil)-1H-indazol-7 -carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 33. Por lo tanto, 5-(3-fluorofenil)-3-(4-piperidinil)-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida (Intermediario 15) (75 mg, 0.167 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloro-1-etansulfonilo (17 µl, 0.167 mmoles) en presencia de trietilamina (93 µl, 0.665 mmoles) en DMF (2 ml) a 0°C. Después de 10 minutos, se añadieron K2C03 (46 mg, 0.334 mmoles) y 4-piperidinol (51 mg, 0.501 mmoles) para dar el compuesto del título (17.9 mg, 20% para 2 pasos). CL/EM: 530.0 Ta: 1.44 min EJEMPLO 38 3-(1-(r3-(Dietilamino)propil1sulfonil}-4-piperidinil)-5-f3-fluorofenil)-1fí- indazol-7 -carboxamida 38a) 3-(1-[(3-Cloro?ropil)sulfonill-4-piperidinil)-5-(3-fluorofenil)-1 /-/-indazol-7-carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, 5-(3-fluorofenil)-3-(4-piperid¡nil)-1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 15) (106 mg, 0.222 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 3-cloropropansulfonilo (34 µl, 0.275 mmoles) en presencia de trietilamina (124 µl, 0.888 mmoles) en DMF (4 ml) para dar 3-{1 -[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperídinil}-5-(3-fluorofenil)-1 H-indazol-7-carboxamida, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 38b) 3-(1-(f3-(Dietilamino)propinsulfonil -4-piperidinil)-5-(3-fluorofenil)-1/-/-indazol-7-carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-(3-fluorofenil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (0.222 mmoles) en DMF (4 ml) se añadió K2CO3 (61 mg, 0.444 mmoles) y dietilamina (115 µl, 1.11 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. La solución se filtró y el filtrado se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/mín para dar el compuesto del título (24.7 mg, 22% para 2 pasos). CL/EM: 516.4 Ta: 1.71 min.
EJEMPLO 39 5-(3-Fluorofenil)-3-(1 -(f3-(1 -pirrolidinil)propinsulfonil>-4-piperidinil)-1 H- indazol-7 -carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-p¡peridínil}-5-(3-fluorofen¡l)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 38a) (0.222 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (61 mg, 0.444 mmoles) y pirrolidina (92 µl, 1.11 mmoles) para dar el compuesto del título (23.5 mg, 21% para 2 pasos).
CL EM: 514.4 Ta: 1.61 min EJEMPLO 40 3-f14r3-(Ciclopentilamino)propil1sulfonil)-piperidinil)-5-(3-fluorofenil)-1H- indazol-7-carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloroprop¡l)sulfonil]-4-píperidinil}-5-(3-fluorofenil)-1/- -indazol-7-carboxam¡da (Ejemplo 38a) (0.222 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (61 mg, 0.444 mmoles) y ciclopentilamína (110 µl, 1.11 mmoles) para dar el compuesto del título (8 mg, 7% para 2 pasos). CL/EM: 528.4 Ta: 1.75 min EJEMPLO 41 3-(14f3-f 1 ,4'-Bipiperidin-1 '-il)propillsulfonil)-4-piperidinil)-5-(3- fluorofenil)-1H-indazol-7-carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperídinil}-5-(3-fluorofenil)-1 /- -indazol-7-carboxamida (Ejemplo 38a) (0.222 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (61 mg, 0.444 mmoles) y 4-piperdin-piperidina (187 mg, 1.11 mmoles) para dar el compuesto del título (53.14 mg, 39% para 2 pasos). CL/EM: 611.2 Ta: 1.53 min EJEMPLO 42 5-(3-fluorofenil)-3-(1-{[3-(4-hidroxi-1-piperidinil)propinsulfonil>-4- piperidinil)-1 H-indazol-7-carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-p¡peridínil}-5-(3-fluorofenil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 38a) (0.222 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (61 mg, 0.444 mmoles) y 4-hidroxípiperidina (112 mg, 1.11 mmoles) para dar el compuesto del título (32.07 mg, 27% para 2 pasos). CL/EM: 544.4 Ta: 1.49 min.
EJEMPLO 43 5-(3-Fluorofenil)-3-(1-{r3-(4-morfolinil)propipsulfonil>-4-piperidinil)-1H- indazol-7 -carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-p¡perid¡nil}-5-(3-fluorofenil)-1H-¡ndazol-7-carboxamida (Ejemplo 38a) (0.222 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (61 mg, 0.444 mmoles) y morfolina (97 µl, 1.11 mmoles) para dar el compuesto del título (37.73 mg, 32% para 2 pasos). CL/EM: 530.2 Ta: 1.45 min.
EJEMPLO 44 3-f1-(Etilsulfonil)-4-piperidinill-5-(2-tienil)-1H-indazol-7 -carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidrato de 3-(4-píperidinil)-5-(2-tien¡l)-1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 17) (0.117 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etansulfonilo (0.02 ml, 0.234 mmoles) en presencia de trietilamina (0.04 ml, 0.468 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) para dar el compuesto del título (4.9 mg, 10% para los dos últimos pasos). CL/EM: 419.4 Ta: 1.92 min EJEMPLO 45 3-f1-(Etilsulfonil)-4-piperidinil1-5-(3-tienil)-1H-indazol-7 -carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidrato de 3-(4-p¡peridinil)-5-(3-tienil)-1/-/-¡ndazol-7-carboxamida (Intermediario 19) (0.117 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etansulfonilo (0.02 ml, 0.234 mmoles) en presencia de trietilamina (0.04 ml, 0.468 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) para dar el compuesto del título (9.4 mg, 19% para los dos últimos pasos). CL/EM: 419.4 Ta: 1.85 min EJEMPLO 46 3-(1 -fí3-(1 -Pirrolidinil)propillsulfonil)-4-PÍperidinil)-5-( 2-tienil)-1 H-indazol- 7 -carboxamida 46a) 3-(1-r(3-Cloropropil)sulfonill-4-piperidinil)-5-(2-tienil)-1H-indazol-7-carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 38a. Por lo tanto, clorhidrato de 3-(4-piperidinil)-5-(2-tienil)-1 - -indazol-7-carboxam¡da (Intermediario 17) (25 mg, 0.076 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 3-cloropropansulfonilo (30 µl, 0.242 mmoles) en DMF (4 ml) para dar 3-{1-[(3-cloropropil)sulfoníl]-4-piperidinil}-5-(2-tienil)-1/-/-indazol-7-carboxamida, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 46b) 3-(1-(f3-(1-Pirrolidinil)propillsulfonil)-4-piperidin¡l)-5-(2-tienil)-1 /-/-indazol-7-carboxamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-(2-t¡enil)-1H-indazol-7-carboxamida (0.076 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (22 mg, 0.16 mmoles), yoduro de sodio (2 mg) y pirrolidina (26.98 mg, 0.4 mmoles) para dar el compuesto del título (16.2 mg, 42%). CL/EM: 502.4 Ta: 1.58 min EJEMPLO 47 3-(1 r3-(Dimetilamino)propillsulfonilM-piperidinil)-5-(2-tienil)-1H-indazol- 7 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloroprop¡l)sulfonil]-4-piperidínil}-5-(2-t¡enil)-1 /y-¡ndazol-7-carboxam¡da (Ejemplo 46a) (0.076 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (22 mg, 0.16 mmoles), yoduro de sodio (2 mg) y dimetilamina (0.2 ml, 0.4 mmoles) para dar el compuesto del título (13.9 mg, 38%). CL/EM: 476.2 Ta: 1.52 min.
EJEMPLO 48 3-(1 - 3-(1 -Pirrolidinil)prop¡nsulfonil -PÍperidinil)-5-(3-tienil)-1 H-indazol- 7 -carboxamida 48a) 3-(1-f(3-Cloropropil)sulfon¡ll-4-p¡peridinil)-5-(3-tienil)-1 H-indazol-7-carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 38a. Por lo tanto, clorhidrato de 3-(4-piperidinil)-5-(3-t¡enil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 19) (25 mg, 0.076 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 3-cloropropansulfonilo (30 µl, 0.242 mmoles) en DMF (4 ml) para dar 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperidin¡l}-5-(3-tienil)-1H-indazol-7-carboxamida, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 48b) 3-(1-([3-(1-Pirrolidinil)propinsulfonil)-4-piperidinil)-5-(3-tienil)-1 /-/-indazol-7-carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloropropil)sulfoníl]-4-piperidinil}-5-(3-tien¡l)-1 - -indazol-7-carboxam¡da (0.076 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (22 mg, 0.16 mmoles), yoduro de sodio (2 mg) y pirrolídina (26.98 ml, 0.4 mmoles) para dar el compuesto del título (14.2 mg, 37%). CL/EM: 502.4 Ta: 1.53 min.
EJEMPLO 49 3-(14r3-(Dimetilamino)propinsulfonil)-4-piperidinil)-5-(3-tienil)-1H-indazol- 7 -carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperídinil}-5-(3-tienil)-1 H-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 48a) (0.076 mmoles) en DMF (4 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (22 mg, 0.16 mmoles), yoduro de sodio (2 mg) y dimetilamina (0.2 ml, 0.4 mmoles) para dar el compuesto del título (16.9 mg, 47%). CL/EM: 476.4 Ta: 1.51 min EJEMPLO 50 3-f1-(Etilsulfonil)-4-piperidinin-5-(3-piridinil)-1H-indazol-7-carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhidrato de 3-(4-piperidinil)-5-(3-p¡ridinil)-1 - -¡ndazol-7-carboxamida (Intermediario 21 ) (0.09 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etansulfonilo (0.01 ml, 0.217 mmoles) en presencia de trietílamina (0.04 ml, 0.468 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) para dar el compuesto del título (4.9 mg, 13% para los dos últimos pasos). CL/EM: 414.4 Ta: 1.31 mín.
EJEMPLO 51 3-f14r3-(4-Morfolinil)propinsulfonil)-4-piperidinil)-5-(2-tienil)-1H-indazol-7- carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-(2-t¡enil)-1H-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 48a) (0.1 mmoles) en DMF (2 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (27.6 mg, 0.2 mmoles), trietilamína (83 µl, 0.6 mmoles) y morfolina (43 µl, 0.5 mmoles) para dar el compuesto del título (29.4 mg, 57%). CL/EM: 518.4 Ta: 1.58 min EJEMPLO 52 3-(14r3-(4-Morfolinil)propinsulfonil -PÍperid¡nil)-5-f3-tienil)-1H-indazol-7- carboxamida El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 38b. Por lo tanto, 3-{1-[(3-cloroprop¡l)sulfonil]-4-piperidinil}-5-(3-tienil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 48a) (0.05 mmoles) en DMF (2 ml) se hizo reaccionar con K2C03 (14 mg, 0.1 mmoles), trietilamina (42 µl, 0.3 mmoles) y morfolina (22 µl, 0.25 mmoles) para dar el compuesto del título (2.3 mg, 8.8%). CL/EM: 518.4 Ta: 1.57 min.
EJEMPLO 53 3-f1 [4-(Metiloxi)feninsulfonil)-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida El clorhidratro de 5-fen¡l-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7-carboxamida crudo (21.1 mg, 0.066 mmoles) (Ejemplo 2) se suspendió en diclorometano (8 ml) y se trató con diisopropiletilamina (46 µl, 0.264 mmoles), DMAP (8 mg, 0.065 mmoles), y cloruro de 4-(metiloxi)bencensulfonilo (21 mg, 0.1 mmoles) a 0°C. Después de 12 horas, la mezcla se concentró a sequedad bajo vacío a temperatura ambiente, se trató con agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar un sólido café claro. Esta se purificó por CLAP preparativa eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (16 mg, 55%). CL/EM: 491.2 Ta: 2.19 min.
EJEMPLO 54 5-Fenil-3-ri-(2-tienilsulfonil)-4-piperidinin-1H-indazol-7 -carboxamida El clorhidratro de 5-fenil-3-(4-p¡perid¡n¡l)-1H-indazol-7-carboxamida crudo (20 mg, 0.06 mmoles) (Ejemplo 2) se suspendió en diclorometano (2 ml) y se trató con diisopropiletilamina (46 µl, 0.24 mmoles), DMAP (8 mg, 0.06 mmoles), y cloruro de 2-tiofensulfonilo (19 mg, 0.09 mmoles) a 0°C. Después de 12 horas, la mezcla se concentró a sequedad bajo vacío a temperatura ambiente, se trató con agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3x25 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar un sólido café claro. Esta se purificó por CLAP preparativa eluyendo con 10% de B a 80% de B, en donde A = H2O (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (6.8 mg, 24%). CL/EM: 467.2 Ta: 2.2 min EJEMPLO 55 5-Fenil-3-(1 f3-(1 -pirrolidinil)propillsulfonil)-4-piperidinil)-1 H-indazol-7- carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-p¡perídin¡l}-5-fenil-1 - -indazol-7-carboxamida (Intermediario 22) (18 mg, 0.039 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se añadió K2C03 (25 m9- 0.156 mmoles), pirrolidína (19 µl, 0.196 mmoles) y yoduro de sodio (0.7 mg, 0.0039 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 mín en donde A = H 0 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (5.5 mg, 28%). CL/EM: 496.4 Ta: 1.59 min.
EJEMPLO 56 3-(14r3-(Ciclobutilamino)propinsulfonil -PÍperidinil)-5-fenil-1H-indazol- 7 -carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-píperidinil}-5-fenil-1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 22) (20 mg, 0.0435 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió K2C03 (27 mg, 0.174 mmoles), cíclobutilamína (18 µl, 0.217 mmoles) y yoduro de sodio (0.8 mg, 0.00438 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 14 horas La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (4.1 mg, 19%). CL/EM: 496.4 Ta: 1.58 min.
EJEMPLO 57 3-(14[3-(4-Morfolinil)propillsulfonil)-4-piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7- carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloropropil)sulfoníl]-4-piper¡dinil}-5-feníl-1/-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 22) (20 mg, 0.0435 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) se añadió K2C03 (27 mg, 0.174 mmoles), morfolina (19 µl, 0.219 mmoles) y yoduro de sodio (0.8 mg, 0.00435 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 14 horas La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 mín, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (3.6 mg, 16%). CL/EM: 512.4 Ta: 1.54 min.
EJEMPLO 58 5-Fenil-3-(1 -f |3-( 1 -piperazinil)prop¡nsulfonil>-4-piperidinil)-1 fí-indazol-7- carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-feníl-1/- -indazol-7-carboxamida (Intermediario 22) (20 mg, 0.0435 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) se añadió K2C03 (27 mg, 0.174 mmoles), piperazina (18.9 mg, 0.219 mmoles) y yoduro de sodio (0.8 mg, 0.00435 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 14 horas La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacétíco) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (11.0 mg, 49%). CL/EM: 511.2 Ta: 1.25 min.
EJEMPLO 59 3-ri-((3-f3-(2-Hidroxietil)-1-piperazininpropil>sulfonil)-4-piperidin¡n-5-fen¡l- 1 H-indazol-7-carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperidinil}-5-fenil- 1/-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 22) (20 mg, 0.0435 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) se añadió K2C03 (27 mg, 0.174 mmoles), 2-(2-piperazinil)etanol (20 µl, 0.219 mmoles) y yoduro de sodio (0.8 mg, 0.00435 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 14 horas La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (7.0 mg, 30%). CL/EM: 555.4 Ta: 1.38 min.
EJEMPLO 60 3-(14[3-(Cclopentilamino)propil1sulfonil)-4-PÍperidinil)-5-fenil-1H-indazol- carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloropropil)sulfoníl]-4-piperídiníl}-5-fenil- 1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 22) (19 mg, 0.0413 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió K2C03 (25 mg, 0.165 mmoles), ciclopentilamina (22 µl, 0.2065 mmoles) y yoduro de sodio (1.0 mg). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 14 horas La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacétíco) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (5.5 mg, 26%). CL/EM: 510.4 Ta: 1.67 min. 14 EJEMPLO 61 3-M-((3-f(4-Hidroxiciclohexil)am¡nolprop¡l>sulfonil)-4-piperidinil1-5-fenil- 1H-indazol-7 -carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloropropil)sulfonil]-4-piperídinil}-5-fenil-1H-indazol-7-carboxamida (Intermediario 22) (19 mg, 0.0413 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió K2C03 (25 mg, 0.165 mmoles), 4-hidroxiciclohexilamina (33 mg, 0.2065 mmoles) y yoduro de sodio (1.0 mg). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 14 horas La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 mín, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (12.2 mg, 55%). CL/EM: 540.4 Ta: 1.40 min.
EJEMPLO 62 3-f1-r(34f2-Hidroxi-1-(hidroximetil)etinamino}propil)sulfonill-4- piperidinil)-5-fenil-1H-indazol-7-carboxamida A una solución de 3-{1-[(3-cloroprop¡l)sulfonil]-4-piperíd¡nil}-5-fenil-1/- -indazol-7-carboxamida (Intermediario 22) (19 mg, 0.0413 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió K2C03 (25 mg, 0.165 mmoles), 2-amino-1 ,3-propanodiol (20 mg, 0.2065 mmoles) y yoduro de sodio (1.0 mg). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 14 horas La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (5.8 mg, 27%). CL/EM: 516.4 Ta: 1.43 min.
EJEMPLO 63 3-[1-(Etilsulfonil)-4-piperidin¡n-5-{3-r(metilamino)metinfenil)-1H-indazol-7- carboxamida A una solución de 3-[1-(etilsulfon¡l)-4-piperídin¡l]-5-(3-formilfen¡l)-1 H-indazol-7-carboxamída (Intermediario 24) (30 mg, 0.068mmol) en DCM/MeOH (1 ml/1 ml) se añadió metilamína 2.0 M (0.2 ml) en THF y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de borhidruro de sodio (16 mg, 0.408 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (13 mg, 42%). CL/EM: 456.2 Ta: 1.34 min.
EJEMPLO 64 5 3-rfEtilamino)metinfenil>-3-ri-fetilsulfonil)-4-piperidinin-1H-indazol-7- carboxamida A una solución de 3-[1-(etilsulfon¡l)-4-piperidinil]-5-(3-formílfenil)-1 /-/-indazol-7-carboxamida (Intermediario 24) (30 mg, 0.068 mmoles) en DCM/MeOH (1 ml/1 ml) se añadió etilamina 2.0 M (0.2 ml) en THF y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de borhidruro de sodio (16 mg, 0.408 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó mediante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1% de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1% de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (5.1 mg, 16%). CL/EM: 470.2 Ta: 1.56 min.
EJEMPLO 65 5-r(Met¡lamino)metin-3-(1-fr3-(metiloxi)prop¡nsulfonil}-4-piperidinil)-1H- indazol-7 -carboxamida A una solución de 5-(hídroximetil)-3-(1-{[3-(metiloxi)propil]sulfonil}-4-piperidinil)-1/- -¡ndazol-7-carboxamida (Intermediario 26) (18 mg, 0.04 mmoles) en THF(15 ml) se añadió Mn02 (120 mg, 1.18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de aldehido crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. A una solución del aldehido anterior (8 mg, 0.017 mmoles) en DCM/MeOH (1 ml, 1 ml) se añadió metilamina (50 µl, 0.106 mmoles) y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió borhidruro de sodio (4.0 mg, 0.106 mmoles). Después de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO (0.9 ml) y se purificó medíante el uso de un sistema de CLAP semi-preparativa de Gilson con una columna YMC ODS-A (C-18) de 50 mm por 20 mm DI, eluyendo con 10% de B a 80% de B en 10 min, mantenido durante 1 min en donde A = H20 (0.1 % de ácido trifluoroacético) y B = CH3CN (0.1 % de ácido trifluoroacético) bombeado a 25 ml/min para dar el compuesto del título (2.6 mg, 31%). CL EM: 500.6 Ta: 1.42 min.
EJEMPLO 66 4-(7-ÍAminocarbonil)-5- 3-r(metilsulfonil)amino1fenil)-1H-indazol-3-il)-1- piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo Una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1/-/-indazol-3-il]-1-piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Intermediario 5) (30 mg, 0.07 mmoles), ácido {3-[(met¡lsulfonil)amino]fenil}borónico (46 mg, 0.21 mmoles), carbonato de cesio (150 mg), y Pd(PPh3) (10 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se calentó a 160°C durante 2700 segundos, (irradicación de mícroonda). La mezcla resultante se concentró, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se concentró y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 514 Ta. 2.01 min.
EJEMPLO 67 543-[(Metilsulfonil)aminolfenil)-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7- carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 2, una mezcla de 4-(7-(aminocarboníl)-5-{3-[(met¡lsulfonil)amíno]fenil}-1/-/-indazol-3-il)-1-piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Ejemplo 66) (0.07 mmoles) y HCl concentrado (1 ml) en dioxano/agua (3/1 , 10 ml) se hizo reaccionar para dar la sal de clorhidrato de amina cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 414 Ta. 1.33 min.
EJEMPLO 68 4-f5-r3-(Acetilamino)fenil1-7-(aminocarbonil)-1H-indazol-3-in-1- piperidincarboxilato 1 ,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1H-¡ndazol-3-il]-1-piperid¡ncarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (Intermediario 5) (30 mg, 0.07 mmoles), ácido [3-(acetilamino)fenil]boróníco (38 mg, 0.21 mmoles), carbonato de cesio (150 mg), y Pd(PPh3) (10 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml.) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título. CL/EM: 478 Ta. 1.91 min.
EJEMPLO 69 5-r3-(Acetilamino)fenin-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 2, una mezcla de 4-[5-[3-(acetílam¡no)fenil]-7-(am¡nocarbon¡l)-1 - -¡ndazol-3-il]-1-piperidíncarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Ejemplo 68) (0.07 mmoles) y HCl concentrado (1 ml) en dioxano/agua (3/1 , 10 ml) se hizo reaccionar para dar la sal de clorhidrato de amina cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 378 Ta. 1.29 min.
EJEMPLO 70 4-[5-r4-(Acetilamino)fenil1-7-(aminocarbonil)-1H-indazol-3-¡n-1- piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 4-[7-(aminocarboníl)-5-bromo-1/-/-indazol-3-il]-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Intermediario 5) (30 mg, 0.07 mmoles), ?/-[4-(4,4,5,5-tetrametíl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (55 mg, 0.21 mmoles), carbonato de cesio (150 mg), y Pd(PPh3) (10 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título. CL/EM: 478 Ta. 1.95 min.
EJEMPLO 71 5-[4-(Acetilamino)fenil]-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 2, una mezcla de 4-[5-[4-(acetilamino)fenil]-7-(am¡nocarbon¡l)-1/-/-indazol-3-il]-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Ejemplo 70) (0.07 mmoles) y HCl concentrado (1 ml) en dioxano/agua (3/1 , 10 ml) se hizo reaccionar para dar la sal de clorhidrato de amina cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 378 Ta. 1.17 min.
EJEMPLO 72 4-{7-(Am¡nocarbonil)-5-r4-(hidroximetil)fenin-1H-indazol-3-il)-1- piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1H-indazol-3-íl]-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Intermediario 5) (30 mg, 0.07 mmoles), ácido [4-(hidroximetil)fenil]borónico (32 mg, 0.21 mmoles), carbonato de cesio (150 mg), y Pd(PPh3)4 (10 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título. CL/EM: 451 Ta. 2.12 min. 1 1 EJEMPLO 73 5-[4-(Hidroximetil)fenill-3-(4-piperidinil)-1H-indazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 2, una mezcla de 4-{7-(aminocarbonil)-5-[4-(hidroximetíl)fenil]-1/-/-índazol-3-il}-1 -piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Ejemplo 72) (0.07 mmoles) y HCl concentrado (1 ml) en dioxano/agua (3/1 , 10 ml) se hizo reaccionar para dar la sal de clorhidrato de amina cruda, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 351 Ta. 1.23 min.
EJEMPLO 74 4-[7-(Aminocarbonil)-5-( 1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-3-ill-l • piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 66, una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-bromo-1/-/-indazol-3-il]-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dímetiletilo (Intermediario 5) (30 mg, 0.07 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 /-/-pirazol (41 mg, 0.21 mmoles), carbonato de cesio (150 mg), y Pd(PPh3) (10 mg) en dioxano/agua (3/1 , 4 ml) se hicieron reaccionar para dar el compuesto del título. CL/EM: 411 Ta. 1.71 min.
EJEMPLO 75 3-(4-Piperidinil)-5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-indazol-7 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 2, una mezcla de 4-[7-(aminocarbonil)-5-(1/-/-pirazol-4-íl)-1/-/-indazol-3-il]-1-p¡peridincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (Ejemplo 74) (0.07 mmoles) y HCl concentrado (1 ml) en dioxano/agua (3/1 , 10 ml) se hizo reaccionar para dar la sal de clorhidrato de amina cruda que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. CL/EM: 311 Ta. 1.09 min.
EJEMPLO 76 5-Fenil-341-r(2,2,2-trifluoroetil)sulfonin-4-piperidinil>-1H-indazol-7- carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3. Por lo tanto, clorhídratro de 5-fenil-3-(4-piperidínil)-1/-/-indazol-7-carboxamida (Ejemplo 2) (0.030 g, 0.07 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 2,2,2-trífluoroetansulfonilo (0.015 ml, 0.105 mmoles) en presencia de trietilamina (0.04 ml, 0.28 mmoles) en DMF (2 ml) para dar 6.7 mg de sólido blanco. CL/EM - M+H 467 Pruebas y datos biológicos Prueba de IKK2 IKKß recombinante humana (residuos 1-737) se expresó en baculovirus como una proteína de fusión dirigida a GST C-terminal, y su actividad se evaluó usando una prueba de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). En breve, IKK2 (5 nM final) diluido en regulador de pH de prueba (50 mM HEPES1 10 mM MgCI2, 1 mM CHAPS pH 7.4 con 1 mM DTT y 0.01 % w/v BSA) se añadió a pozos que contenían varias concentraciones de compuesto o vehículo de DMSO (3% final). La reacción se inició mediante la adición de sustrato de GST-lkBa (25 nM fínal)/ATP (1 µM final), en un volumen total de 30 µl. La reacción se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se terminó medíante la adición de 15 µl de EDTA 50 mM. Reactivo de detección (15 µl) en regulador de pH (100 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCI y 0.1% p/v BSA) que contenía anticuerpo monoclonal antifosfoserina-lkBa-32/36 12C2 (Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA) marcado con quelato de europio W-1024 (Wallac OY, Turku, Finlandia), y un anticuerpo antí-GST marcado con APC (Prozyme, San Leandro, California, USA) se añadió y la reacción se incubó adicionalmente durante 60 minutos a temperatura ambiente. El grado de fosforilación de GST-lkBa se midió usando un lector de placas Packard Discovery (Perkín-Elmer Life Sciences, Pangbourne, RU) como una relación de señal de transferencia de energía de 665 nm específica a señal de 620 nm de europio de referencia.
Resultados Muchos de los compuestos ilustrados anteriormente se probaron para actividad contra IKK2, y se encontró que todos los compuestos probados contra IKK2 eran inhibidores de IKK2. Todos los compuestos probados tuvieron una pCIso de 5.0 o mayor.

Claims (15)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de conformidad con la fórmula (I): en donde: Z es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, halogenoalquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquílo opcionalmente sustituido, CN, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Ra, C(O)NRaRb, C(0)NRxRy, S02NRaRb, S02NRxRy, ORc, N(Rb)C(O)NRaRb, N(Rb)C(0)NRxRy, N(Rb)C(0)ORd, en donde dicho alquilo de d-C6 y halogenoalquilo de C?-C6 son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: NRaRb, cicloalquilo de C3-C6, ORc, fenilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C C6; R1 es H, halógeno o -WX; W es un enlace o alquíleno de C Cß; X es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquílo opcionalmente sustituido, cícloalquilo de C4-C opcionalmente sustituido, cicloalquenílo de Cs-C opcionalmente sustituido, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Re, N(Rb)C(0)ORd, N(Rb)C(0)NRaRb, o N(Rb)C(0)NRxRy, en donde dicho arílo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo de C4-C7 y cicloalquenílo de C5-C7 son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido, halogenoalquílo de C-i-Cß opcionalmente sustituido, ORc, C(0)Rg, C(0)ORf, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Ra, C(0)NRaRb, S02NRaRb, S02Re, y heterocicloalquilo en donde dicho alquilo de C?-C6 y halogenoalquilo de C C6 son opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo de C C3 opcionalmente sustituido, fenílo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C-?-C3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste de: halógeno, ORc, halogenoalquilo de C?-C6, fenilo y heteroarilo; y en donde dicho fenílo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7 y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno ORc, alquilo de C?-C6 y halogenoalquilo de CrC6; cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo de C C6 opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C C3 es opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORc; cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, halogenoalquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C Ce y halogenoalquilo de Ci-Cß son opcionalmente sustituidos con uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de: cicloalquilo de C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo; y en donde dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C C3, halogenoalquilo de C1-C3 y OH; y en donde dicho cicloalquilo de C3-C7 y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de CrC3; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo de C?-C3 opcíonalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C?-C3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: cícloalquilo de C3-C6; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C C6 y cicloalquilo de C3-C6; y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C C6 y cicloalquilo de C3-C6; cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido, fenilo opcíonalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C5-C7 opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de Ci-Ce es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: ORc, trifluorometilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con ORc o heterocicloalquilo y NRaRb; en donde fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de:halógeno, CN, alquilo de CrC6, halogenoalquilo de C1-C6, N(rb)C(0)Ra, y ORh; y en donde dicho cicloalquilo de C5-C7 y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C C6 opcionalmente sustituido con ORc, y cicloalquilo de C3-C6; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo de C C4 opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C C4 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: cicloalquilo de C3-C6; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de Ci-Cß, y cicloalquilo de C3-C6; y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C C6 y cicloalquílo de C3-C6; cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo de C1-C3 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C1-C3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno y halogenoalquilo de Ci-Cß; y en donde dicho fenilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-C7, y heterocicloalquílo son opcíonalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C Cß, y halogenoalquilo de CrC6; cada Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-Ce y halogenoalquilo de C Cß; y Rx y Ry tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos de miembro en donde dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional como un átomo de miembro, dicho anillo es saturado o insaturado pero no aromático, y dicho anillo es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo de C C3.; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -WX. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque W es un enlace. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Z es heteroarilo opcionalmente sustituido. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Z es arilo opcíonalmente sustituido. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Z es fenilo opcionalmente sustituido y X es piperídinílo opcionalmente sustituido. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, N(Rb)S02Re, N(Rb)C(0)Ra, C(0)NRaRb, C(0)NRxRy, ORc, NRaRb, alquilo de C Cß opcionalmente sustituido, halogenoalquilo de CrC6 opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z es fenilo sustituido con uno o más alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, en donde dicho alquilo de C?-C6 es opcionalmente sustituido con ORc o NRaRb, o heterocicloalquilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es heterocícloalquilo opcionalmente sustituido. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X es piperidinilo opcionalmente sustituido. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X es piperidinilo sustituido con C(0)Rg, C(0)ORf o S02Re. 13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 14.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de un trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropiada. 15.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropiada se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica); osteoartritis, osteoporosís, psoriasis, dermatitis atópica, daño a la piel inducido por radiación ultravioleta (UV), lupus eritematosos sistémíco, esclerosis múltiple, artritis psoriática, espondilitis alquilosante, rechazo de tejido y órgano, enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, aterosclerosis, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, enfermedad de Hodgkins, caquexia, inflamación asociada con infección y ciertas infecciones virales, incluyendo síndrome de inmunodeficíencia adquirida (SIDA), síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos y Ataxia Telangíestasia. 16 - El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropiada es un trastorno inflamatorio y de reparación de tejido. 17.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropíada es artritis reumatoide, asma o COPD. 18.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropiada se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, accidente vascular cerebral, aterosclerosís, restenosis, diabetes, glomerulonefritis, osteoartritis, osteoporosis y Ataxia Telangiestasia. 19.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropiada es una enfermedad autoinmune. 20.- El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde la enfermedad autoinmune es lupus eritematosos sistémico, esclerosis múltiple, artritis psoriática o espondilitis alquilosante. 21.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropiada es cáncer o caquexia. 22.- El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el cáncer es enfermedad de Hodgkin. 23.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropiada es artritis reumatoide. 24.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropíada es asma. 25.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno mediado por actividad de IKK2 inapropiada es COPD.
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