JP2023503613A - 癌の処置のためにタキサンと共にfabp5阻害剤を使用する併用療法 - Google Patents
癌の処置のためにタキサンと共にfabp5阻害剤を使用する併用療法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、癌を患っている対象を処置する方法であって、ある量のFABP5阻害剤及びある量の抗癌療法を対象に定期的に投与することを含み、これらの量は、一緒に摂取されたとき、対象を処置するために有効である、方法を提供する。本発明は、追加療法としての、又は抗癌療法との組合せでの、又は癌を患っている対象の処置における使用のためのFABP5阻害剤も提供する。本発明は、癌を患っている対象の処置における、抗癌療法との組合せでの又は抗癌療法への追加としての使用のための薬剤の製造における、FABP5阻害剤の使用であって、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、同時に、同時期に又は付随して投与される、使用も提供する。本発明は、癌の処置における使用のための、ある量のFABP5阻害剤及びある量の抗癌療法を含む医薬組成物も提供する。
Description
本出願は、2019年11月25日に出願された米国仮特許出願第62/940,006号明細書の優先権を主張するものであり、その内容は、参照によって本明細書に援用される。
本出願を通して、特定の刊行物が括弧内で参照される。これらの刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前に見出すことができる。これらの刊行物の開示は、本発明が関連する従来技術をより十分に説明するために、その全体が参照によって本出願に援用される。
抗アンドロゲン及び化学療法的介入の進歩にもかかわらず、前立腺癌(PCa)は、依然として米国で2番目に多い男性の癌関連死の原因である(Bray, F. et al. 2018)。抗アンドロゲン療法後、転移性PCaは、去勢抵抗性及び不治性になることが多く、侵襲性の転移性PCaを処置するために次世代の治療法を開発する必要性が強調される(Frieling, J.S. et al. 2015)。前立腺の腺癌は、その成長を促進するために脂質を利用し、PCaでは脂質代謝の調節不全が観察される(Deep, G. & Schlaepfer, I. 2016;Zadra, G. et al. 2013)。血管新生促進遺伝子の発現を調節する核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)は、転移性前立腺癌において過剰発現され、患者の生存の低下に関連する(Forootan, F.S. et al. 2014;Ahmad, I. et al. 2016;Bao, Z. et al. 2013)。
脂肪酸結合タンパク質5(FABP5)は、脂肪酸をPPARγに輸送する細胞内脂質シャペロンのクラスのメンバーであり、血管内皮成長因子を含む血管新生促進因子の発現の増大をもたらし、これは、転移性表現型を生じ得る(Forootan, F.S. et al. 2014;Morgan, E.A. et al. 2008;Forootan, F.S. et al. 2016;Adamson, J. et al. 2003;Furuhashi, M. & Hotamisligil, G. S. 2008;Jing, C. et al. 2000)。正常な前立腺は、FABP5の発現を欠いているが、PCaでは大きく上方制御されることになり、その上方制御の程度は、グリソンスコアの上昇と相関し、進行した転移性前立腺腫瘍は、最高レベルのFABP5を発現することが示されている(Forootan, F.S. et al. 2014;Morgan, E.A. et al. 2008;Jing, C. et al. 2000;Fujita, K. et al. 2017)。この発現パターンを反映して、転移能の低いPCa細胞株は、FABP5の発現を欠いているが、転移能の高いPCa細胞株は、FABP5発現レベルの上昇を実証する(Forootan, F.S. et al. 2014;Kawaguchi, K. et al. 2016)。転移能の低いPCa細胞株にFABP5を導入すると、細胞遊走、浸潤及び腫瘍形成が増強され、転移能の高いPCa細胞株においてそれを阻害すると、これらの特徴が減弱される(Bao, Z. et al. 2013;Forootan, F.S. et al. 2016;Kawaguchi, K. et al. 2016)。これは、PCaを処置するための潜在的な治療標的としてFABP5を位置付ける。
本明細書において、本発明者らは、FABP5阻害剤が抗腫瘍療法の細胞毒性及び腫瘍抑制効果を高めることを示す。
併用療法
癌などの所与の状態を処置するための2つの薬物の投与は、いくつかの潜在的な問題を引き起こす。2つの薬物間のインビボでの相互作用は、複雑である。任意の単一の薬物の効果は、その吸収、分配及び排除に関連している。2つの薬物が体内に導入されると、各薬物は、他方の薬物の吸収、分配及び排除に影響を与え得、したがって他方の薬物の効果を変更する。例えば、一方の薬物は、他方の薬物の排除の代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化又は誘導し得る(Guidance for Industry, 1999)。一例において、フィンゴリモド及びインターフェロン(IFN)を組み合わせて投与すると、いずれかの治療の臨床有効性を抑制することが実験的に示されている(Brod, 2000)。別の実験では、IFN-βとの併用療法におけるプレドニゾンの添加は、その上方制御因子効果を弱めることが報告された。したがって、同じ状態を処置するために2つの薬物が投与される場合、ヒト対象においてそれぞれが他方の治療活性を補完するか、それに対する効果がないか又はそれを妨害するかは、予測不能である。
癌などの所与の状態を処置するための2つの薬物の投与は、いくつかの潜在的な問題を引き起こす。2つの薬物間のインビボでの相互作用は、複雑である。任意の単一の薬物の効果は、その吸収、分配及び排除に関連している。2つの薬物が体内に導入されると、各薬物は、他方の薬物の吸収、分配及び排除に影響を与え得、したがって他方の薬物の効果を変更する。例えば、一方の薬物は、他方の薬物の排除の代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化又は誘導し得る(Guidance for Industry, 1999)。一例において、フィンゴリモド及びインターフェロン(IFN)を組み合わせて投与すると、いずれかの治療の臨床有効性を抑制することが実験的に示されている(Brod, 2000)。別の実験では、IFN-βとの併用療法におけるプレドニゾンの添加は、その上方制御因子効果を弱めることが報告された。したがって、同じ状態を処置するために2つの薬物が投与される場合、ヒト対象においてそれぞれが他方の治療活性を補完するか、それに対する効果がないか又はそれを妨害するかは、予測不能である。
2つの薬物間の相互作用は、各薬物の意図される治療活性に影響を与え得るだけでなく、相互作用は、毒性代謝産物のレベルを上昇させ得る(Guidance for Industry, 1999)。相互作用は、各薬物の副作用も増大又は減少させ得る。したがって、疾患を処置するために2つの薬物を投与する際、各薬物のマイナス面のプロファイルにどのような変化が起こり得るかは、予測不能である。一例では、ナタリズマブ及びインターフェロンβ-1aの組合せは、予期しない副作用のリスクを増大させることが観察された(Vollmer, 2008;Rudick, 2006;Kleinschmidt-DeMasters, 2005;Langer-Gould, 2005)。
さらに、2つの薬物間の相互作用の効果がいずれの時点で明らかになるかを正確に予測することは、困難である。例えば、薬物間の代謝的相互作用は、第2の薬物の最初の投与時、2つが定常状態の濃度に到達した後又は薬物の1つを中止したときに明らかになり得る(Guidance for Industry, 1999)。
したがって、出願時点の従来技術では、2つの薬物、特にFABP5阻害剤及びドセタキセル又はカバジタキセルなどのタキサンの併用療法の効果は、併用研究の結果が得られるまで予測することができない。
本発明は、癌を患っている対象を処置する方法であって、ある量のFABP5阻害剤及びある量の抗癌療法を対象に定期的に投与することを含み、これらの量は、一緒に摂取されたとき、対象を処置するために有効である、方法を提供する。
本発明は、追加療法としての、又は抗癌療法との組合せでの、又は癌を患っている対象の処置における使用のためのFABP5阻害剤も提供する。
本発明は、癌を患っている対象の処置における、抗癌療法との組合せでの又は抗癌療法への追加としての使用のための薬剤の製造における、FABP5阻害剤の使用であって、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、同時に、同時期に又は付随して投与される、使用も提供する。
本発明は、癌を患っている対象の処置における使用のための、ある量のFABP5阻害剤及びある量の抗癌療法を含む医薬組成物であって、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、順次又は同時に投与される、医薬組成物も提供する。
本発明は、対象において癌を処置する方法であって、抗癌療法と共に有効量のFABP5阻害剤を対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、ある量のFABP5阻害剤及び抗癌療法を対象に定期的に投与することを含む方法であって、その量は、一緒に摂取されたとき、対象を処置するために有効である、方法も提供する。
実施形態において、FABP5阻害剤の量及び抗癌療法の量は、一緒に投与されたとき、同じ量の各薬剤が単独で投与されるときよりも対象を処置するためにより有効である。
実施形態において、対象は、FABP5阻害剤療法の開始前に抗癌療法を受けている。
実施形態において、対象は、抗癌療法の開始前にFABP5阻害剤療法を受けている。
実施形態において、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、順次投与される。
実施形態において、FABP5阻害剤は、最初に投与され、その後、抗癌療法は、投与される。
実施形態において、抗癌療法は、最初に投与され、その後、FABP5阻害剤は、投与される。
実施形態において、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、同時に投与される。
実施形態において、FABP5阻害剤は、経口的に投与される。実施形態において、FABP5阻害剤は、静脈内に投与される。実施形態において、FABP5阻害剤は、腹腔内に投与される。
実施形態において、抗癌療法は、タキサンである。
実施形態において、タキサンは、静脈内に投与される。実施形態において、タキサンは、腹腔内に投与される。
実施形態において、癌は、FABP5を発現する。
実施形態において、癌は、FABP5を過剰発現する。
実施形態において、癌は、前立腺癌である。実施形態において、癌は、皮膚癌である。実施形態において、癌は、乳癌である。実施形態において、癌は、肝細胞癌である。実施形態において、癌は、子宮頸癌である。
好ましい実施形態では、癌は、前立腺癌である。別の好ましい実施形態では、癌は、薬物耐性前立腺癌である。別の好ましい実施形態では、癌は、転移性前立腺癌である。
実施形態において、FABP5阻害剤は、構造:
(式中、
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する。
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態において、化合物は、構造I
の立体化学;又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有し、ここで、
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
実施形態において、化合物は、構造II
の立体化学;又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有し、ここで、
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル又はカバジタキセルである。好ましい実施形態では、タキサンは、ドセタキセル又はカバジタキセルである。別の好ましい実施形態では、タキサンは、ドセタキセルである。別の好ましい実施形態では、タキサンは、カバジタキセルである。
実施形態において、抗癌療法は、放射線療法である。
実施形態において、放射線療法は、外部照射である。別の実施形態では、放射線療法は、小線源治療である。
実施形態において、対象は、哺乳類である。
本発明は、FABP5阻害剤及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
実施形態において、FABP5阻害剤の医薬組成物は、構造:
(式中、
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
を有する。
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
を有する。
上記の実施形態において、医薬組成物の化合物は、構造I
の立体化学;又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有し、ここで、
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
上記の実施形態において、医薬組成物の化合物は、構造II
の立体化学;又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有し、ここで、
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
上記の実施形態において、医薬組成物は、タキサンをさらに含む。
上記の実施形態において、医薬組成物は、ドセタキセルを含む。上記の別の実施形態において、医薬組成物は、カバジタキセルを含む。
本発明は、癌を患っている対象の処置における、抗癌療法との組合せでの又は抗癌療法への追加としてのFABP5阻害剤の使用であって、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、同時に、同時期に又は付随して投与される、使用も提供する。
上記の実施形態において、FABP5阻害剤は、構造:
(式中、
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する。
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する。
上記の実施形態において、抗癌療法は、タキサンである。
上記の実施形態において、抗癌療法は、放射線療法である。
上記の実施形態において、癌は、前立腺癌である。
本発明は、癌を患っている対象の処置における、抗癌療法との組合せでの又は抗癌療法への追加としての使用のための薬剤の製造における、FABP5阻害剤の使用であって、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、同時に、同時期に又は付随して投与される、使用も提供する。
本発明は、癌を患っている対象の処置における使用のための、ある量のFABP5阻害剤及びある量の抗癌療法を含む医薬組成物であって、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、同時に、同時期に又は付随して投与される、医薬組成物も提供する。
上記の医薬組成物の実施形態において、FABP5阻害剤は、構造:
(式中、
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する。
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する。
上記の医薬組成物の実施形態において、抗癌療法は、タキサンである。
上記の医薬組成物の実施形態において、抗癌療法は、放射線療法である。
上記の医薬組成物の実施形態において、癌は、前立腺癌である。
別の実施形態は、それを必要としている患者に治療的に有効な量のFABP5阻害剤をタキサンと組み合わせて投与することを含む、癌を処置又は予防するための方法に関する。別の実施形態は、それを必要としている患者にFABP5阻害剤及びタキサンを含む治療的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、癌を処置又は予防するための方法に関する。別の実施形態は、それを必要としている患者に治療的に有効な量のSBFI-102をタキサンと組み合わせて投与することを含む、癌を処置するための方法に関する。別の実施形態は、それを必要としている患者にSBFI-102及びタキサンを含む治療的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、癌を処置するための方法に関する。別の実施形態は、それを必要としている患者に治療的に有効な量のSBFI-103をタキサンと組み合わせて投与することを含む、癌を処置するための方法に関する。別の実施形態は、それを必要としている患者にSBFI-103及びタキサンを含む治療的に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、癌を処置するための方法に関する。
特定の実施形態では、癌を処置する方法は、治療的に有効な量のFABP5阻害剤をタキサンと組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む。
特定の実施形態では、癌を処置する方法は、治療的に有効な量のSBFI-102又はSBFI-103をタキサンと組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む。
特定の実施形態では、癌を処置する方法は、治療的に有効な量のFABP5阻害剤をドセタキセル又はカバジタキセルと組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む。
特定の実施形態では、癌を処置する方法は、治療的に有効な量のSBFI-102又はSBFI-103をドセタキセル又はカバジタキセルと組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む。
上記の実施形態において、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、相乗的な抗癌効果をもたらす。上記の実施形態において、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、相加的な抗癌効果をもたらす。
さらなる実施形態によると、上記の方法は、前立腺癌の処置において使用される。さらなる実施形態によると、上記の方法は、薬物耐性前立腺癌の処置において使用される。
ドセタキセル及びカバジタキセルなどのタキサンは、化学療法を受けていない去勢抵抗性前立腺癌のための標準的な処置レジメンにおいて利用される。しかしながら、腫瘍は、多くの場合、タキサン化学療法剤への耐性を生じる。実施形態において、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、タキサン化学療法剤への耐性の遅延をもたらす。上記の別の実施形態において、この組合せは、タキサン化学療法剤への耐性の発生を防止する。実施形態において、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、FABP5阻害剤への耐性の遅延をもたらす。上記の別の実施形態において、この組合せは、FABP5阻害剤への耐性の発生を防止する。
実施形態において、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、単独で使用される場合に必要とされ得る用量よりも低いタキサン用量の使用を可能にする。上記の実施形態において、この組合せは、タキサン治療に関連する有害作用の低減をもたらす。実施形態において、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、単独で使用される場合に必要とされ得る用量よりも低いFABP5阻害剤用量の使用を可能にする。上記の実施形態において、この組合せは、FABP5阻害剤療法に関連する有害作用の低減をもたらす。
実施形態において、FABP5阻害剤の抗癌活性は、タキサンと相乗的である。
実施形態において、癌は、FABP5の発現の増強を示す。
FABP5を過剰発現する癌の例としては、前立腺癌、皮膚癌、乳癌、肝細胞癌及び子宮頸癌が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、FABP5を阻害する。
他の実施形態では、本明細書に記載される主題の化合物は、放射標識され得る。
実施形態において、併用療法は、FAB5阻害剤と共にタキサンを含む。好ましい実施形態では、タキサンは、ドセタキセルである。別の好ましい実施形態では、タキサンは、カバジタキセルである。
一実施形態では、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、並行して投与される。別の実施形態では、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、順次投与される。
一実施形態では、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、同時に投与される。一実施形態では、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、同時期に投与される。一実施形態では、FABP5阻害剤及び抗癌療法は、付随して投与される。
一実施形態では、FABP5阻害剤は、SBFI-102である。
一実施形態では、FABP5阻害剤は、SBFI-103である。
一実施形態では、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、対象において抗腫瘍効力の増強をもたらす。一実施形態では、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、対象において相乗的な抗腫瘍効力をもたらす。
別の実施形態では、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、対象においてより低いタキサン用量の使用を可能にする。
別の実施形態では、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、タキサンの効果に対する耐性を低減する。
別の実施形態では、FABP5阻害剤とタキサンとの組合せは、タキサン化学療法剤に関連する有害作用を低減する。
一実施形態では、FABP5阻害剤は、ドセタキセル又はカバジタキセルの細胞毒性及び腫瘍抑制効果を高める。
一実施形態では、FABP5阻害剤は、放射線療法と組み合わせて投与される。
上記の実施形態において、FABP5阻害剤は、SBFI-102である。
上記の実施形態において、FABP5阻害剤は、SBFI-103である。
上記の好ましい実施形態において、放射線療法は、外部照射治療である。
上記の好ましい実施形態において、放射線療法は、小線源治療である。
一実施形態では、FABP5阻害剤は、放射標識される。別の実施形態では、SBFI-102は、放射標識される。別の実施形態では、SBFI-103は、放射標識される。
上記の実施形態において、FABP5阻害剤は、炭素-11で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、窒素-13で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、酸素-15で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、フッ素-18で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、ガリウム-68で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、ジルコニウム-89で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、ルビジウム-82で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、銅-64で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、イットリウム-86で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、臭素-76で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、ヨウ素-123で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、ヨウ素-124で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、テクネチウム-99で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、キセノン-133で放射標識される。別の実施形態では、FABP5阻害剤は、タリウム-201で放射標識される。
別の実施形態では、FABP5阻害剤を放射標識するための方法を提供する。別の実施形態では、SBFI-102を放射標識するための方法を提供する。別の実施形態では、SBFI-103を放射標識するための方法を提供する。
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に応じて異なり、0.1mg~10000mg、より一般的には1.0mg~1000mg、最も一般的には10mg~500mgに調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合性の治療薬を含有することもできる。
単位用量調製物中のFABP5阻害剤の量は、特定の用途及びFABP5阻害剤の効力に応じて異なり、0.1mg~10000mg、より一般的には1.0mg~1000mg、最も一般的には10mg~500mgに調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合性の治療薬を含有することもできる。
ドセタキセル及びカバジタキセルは、その認可された用量レベルで使用され得る。ドセタキセル及びカバジタキセルの認可された用量レベルは、Physician’s Desk Reference(Physicians' Desk Reference, 2017)に記載されており、その全内容は、参照によって本明細書に援用される。
本明細書に記載されるあらゆる濃度範囲、百分率範囲又は比率範囲は、他に記載されない限り、その範囲内のあらゆる整数並びに整数の10分の1及び100分の1などのその分数の濃度、百分率又は比率を含むと理解されるべきである。
用語
本明細書で使用される場合且つ他に明言されない限り、以下の用語のそれぞれは、以下で説明される定義を有するものとする。
本明細書で使用される場合且つ他に明言されない限り、以下の用語のそれぞれは、以下で説明される定義を有するものとする。
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」及び「投与」という用語は、健全な医療行為において治療効果を提供するように組成物を対象に送達する任意の方法を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療的に有効な量」の活性薬剤若しくは成分又は本明細書において同義である薬学的活性薬剤若しくは成分という語句は、投与したときに治療効果を有するのに十分な量の薬学的活性薬剤を指す。治療的に有効な量の薬学的活性薬剤は、症状の軽減を引き起こすことを期待される可能性があるか、それを期待されることになるか又はそれを期待される。有効量の薬学的活性薬剤は、処置されている1つ又は複数の特定の状態、その状態の重症度、処置の期間、使用されている組成物の特定の成分及び同様の因子によって異なり得る。
本明細書で使用される場合、「対象」、又は「個体」、又は「動物」、又は「患者」、又は「哺乳類」は、診断、予後又は治療が所望される任意の対象、特に哺乳類対象、例えばヒトを指す。
本明細書で使用される場合、疾患、障害又は状態の「処置」又は「処置すること」は、その少なくとも1つの症状の軽減、その重症度の低下又はその進行の遅延、予防若しくは阻害を包含する。処置は、疾患、障害又は状態が完全に治癒することを意味する必要はない。本明細書において有用な組成物は、疾患、障害若しくは状態の重症度を低下させるか、それに関連する症状の重症度を低下させるか、患者若しくは対象の生活の質の改善を提供するか、又は疾患、障害若しくは状態の発症を遅延、予防若しくは阻害することのみを必要とする。
本明細書で使用される場合、「抗癌療法」は、癌を止めるか又は予防するための任意の処置を指す。抗癌療法のタイプには、化学療法、放射線療法、手術、免疫療法が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「化学療法」という用語は、癌を処置するための又は癌を患っている対象に有益な治療効果を提供する任意の薬剤の使用を指す。
本明細書で使用される場合、「放射線療法」又は「放射線治療」という用語は、癌細胞を制御するか又は殺すための電離放射線の使用を指す。放射線療法のタイプには、外部照射、小線源治療又は全身性放射性同位体治療が含まれるが、これらに限定されない。
抗癌療法は、化学及び放射線に基づく処置の両方である様々な療法を含む。化学療法は、例えば、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロスウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、Abraxane(登録商標)、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金(transplatinum)、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキサート、酢酸メドロキシ-プロゲステロン又は上記のものの任意の類似体若しくは誘導変異体を含む。
化学療法の他の例としては受容体型チロシンキナーゼ阻害剤(RTKi)が挙げられ、これには、Herceptin(Genentech)、Laptinib(GSK)、Tarceva(Genentech/OSI)、ゲフィチニブ(Gefitinib)(AstraZenca)、フルロ-ソラフェニブ(Fluro-Sorafenib)(Bayer)、ソラフェニブ(Sorafenib)(Bayer)、PF-2341066(Pfizer)又はこれらの任意の類似体若しくは誘導変異体が含まれるが、これらに限定されない。これらの化合物又は誘導体又は類似体のいずれもこれらの併用療法において使用され得ることが特に企図される。
さらに、化学療法は、PARP阻害剤も含み、これには、4-(3-(4-シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-4-イルカルボニル)-4-フルオロフェニル)メチル(2H)フタラジン-1-オン(オラパリブ:AZD2281;KUO059436、AstraZeneca)、2-(2R)-2-メチルピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド(ABT-888、Abbott Laboratories)、ベンゾイミダゾール誘導体(ABT-472、Abbott Laboratories)、O-(3-ピペリジノ-2-ヒドロキシ-1-プロピル)ニコチン酸アミドキシム(BGP15.Allos Therapeutics)、AZD2461(AstraZeneca)、BMN673(BioMarin Pharmaceutical Inc)、3-2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-フタラジン-1-イルメチル)-フェニル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、3-3-(5,8-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-フタラジン-1-イルメチル)-フェニル-5-メチル-イミダゾリン-2,4-ジオン、5-クロロ-2-1-3-(1,4)ジアゼパン-1-カルボニル)-4-フルオロ-フェニル-エトキシベンズアミド、2-3-2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)-フェニル-5-メチル-2、4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-アセトアミド,-4-3-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル-2H-フタラジン-1-オン、3-2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4,ジヒドロ-フタラジン-1-イルメチル)-フェニル-5,5-ジメチル-1-(2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル-イミダゾリン-2,4-ジオン、8-フルオロ-2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-アゼピノ[5.4.3-cd]インドール-6-オン(国際公開第2008/020180号)、BSI101(BiPar Sciences)、CE9722(Cephalon Inc)、GPI21016(Eisai Co)、PARP阻害剤ROCHE(F. Hoffman La Roche Ltd)、インドール(INO1001、Genentech)、PARP阻害剤INOTEK(Inotek Pharmaceuticals Co)、(S)-2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)-2H-インダゾール-7-カルボキサミド塩酸塩(MK4827、Merck&Co)、MP124(Mitsubishi Tanabe Pharma Co)、ONO2231(Ono Pharmaceutical Co Ltd)、LT673(LEAD Therapeutics)、インドール誘導体(PF1367338、Pfizer)、2-キノリノン及び2-キノキサリノン(米国特許第7,879,857号明細書)、2-アルキルキナゾリノン誘導体(米国特許第7,875,621号明細書)、2-ピリドン誘導体(米国特許第7,863,280号明細書)、ピロロ[1,2-a]ピラジン-1(2H)-オン及びピロロ[1.2-d][1.2.4]トリアジン-1(2H)-オン誘導体(米国特許第7,834,015号明細書)、チエノ2.3-cイソキノリン(米国特許第7,825,129号明細書)、フタラジノン誘導体(米国特許第7,092,193号明細書)、インデノイソキノリノン(米国特許第7,652,028号明細書)、1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボキサミド(米国特許第7,595.406号明細書)、4-(置換アリール)-5-ヒドロキシイソキノリノン誘導体(米国特許第7,425.563号明細書)及び縮合ピリダジン誘導体(米国特許第7,402.580号明細書)が含まれるが、これらに限定されない。
放射線療法は、DNA損傷を引き起こすことができ、γ線、X線、電子ビーム放射線として周知であるもの及び/又は腫瘍細胞に向けられる放射性同位体の送達を含む。DNA損傷因子の他の形態も企図される。マイクロ波及びUV照射などである。これらの因子の全ては、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製及び修復並びに染色体の構築及び維持に対して広い範囲の損傷をもたらす可能性が非常に高い。X線の投与量の範囲は、長期間(3~4週)にわたる50~200レントゲンの1日の用量から2000~6000レントゲンの単回用量までである。放射性同位体の投与量の範囲は、大きく異なり、同位体の半減期、放出される放射線の強度及びタイプ並びに腫瘍性細胞による取込みに依存する。
本明細書で使用される場合、「タキサン」という用語は、パクリタキセル(Taxol、Abraxane(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere)及びカバジタキセル(Jevtana)を含むが、これらに限定されない。これらの認可された用量レベル及び投与経路は、Physician’s Desk Reference(Physicians' Desk Reference, 2017)に記載されており、その内容全体は、参照によって本明細書に援用される。
本明細書で使用される場合、「脂肪酸結合タンパク質」又は「FABP」という用語は、カンナビノイドが加水分解及び分解されるFAAHに対して、カンナビノイド(及び拡大解釈により脂肪酸アミド(FAA))をシャトルする細胞内担体としての機能を果たす脂肪酸結合タンパク質(FABP)を指す。さらに、細胞による内在性カンナビノイド(及び拡大解釈によりFAA)の取込み及びその後の内在性カンナビノイド(及び拡大解釈によりFAA)の加水分解は、FABPによって増強され、内在性カンナビノイド(及び拡大解釈によりFAA)とFABPとの相互作用を阻害することにより、内在性カンナビノイド(及び拡大解釈によりFAA)の取込み及び加水分解が低減される。FABPには、例えば、脂肪酸結合タンパク質1(FABP1)、脂肪酸結合タンパク質2(FABP2)、脂肪酸結合タンパク質3(FABP3)、脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)、脂肪酸結合タンパク質5(FABP5)、脂肪酸結合タンパク質6(FABP6)、脂肪酸結合タンパク質7(FABP7)、脂肪酸結合タンパク質8(FABP8)、脂肪酸結合タンパク質9(FABP9)、脂肪酸結合タンパク質10(FABP10)、脂肪酸結合タンパク質11(FABP11)、脂肪酸結合タンパク質5様(FABP5様1)、脂肪酸結合タンパク質5様2(FABP5様2)、脂肪酸結合タンパク質5様3(FABP5様3)、脂肪酸結合タンパク質5様4(FABP5様4)、脂肪酸結合タンパク質5様5(FABP5様5)、脂肪酸結合タンパク質5様6(FABP5様6)及び脂肪酸結合タンパク質5様7(FABP5様7)が含まれる(Chmurzynska et al. 2006及び国際公開第2010/083532号を参照されたく、これらのそれぞれの内容は、参照によって本明細書に援用される)。
本明細書で使用される場合、「内在性カンナビノイド」という用語は、カンナビノイド受容体を活性化する任意の分子を含む。このような受容体の例は、CB1及びCB2である。内在性カンナビノイドの例は、アラキドノイルエタノールアミド(AEA)及び2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)である。
本明細書で使用される場合、「FABP5阻害剤」という用語は、FABP5を阻害する任意の分子を指す。例示的なFABP5阻害剤は、米国特許出願公開第14/413,621号明細書、同第16/080,493号明細書、米国特許出願公開第2015/0183715号明細書、同第2019/0062261号明細書及び米国特許第9,604,904号明細書に開示されており、これらは、全て参照によって本明細書に援用される。
本明細書で使用される「放射標識」という用語は、少なくとも1つの元素の放射性同位体を含む部分を指す。例示的な適切な放射標識としては、炭素-11、窒素-13、酸素-15、フッ素-18、ガリウム-68、ジルコニウム-89、ルビジウム-82、銅-64、イットリウム-86、臭素-76、ヨウ素-123、ヨウ素-124、テクネチウム-99、キセノン-133及びタリウム-201が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、放射標識は、陽電子放出断層撮影(PET)において使用されるものである。いくつかの実施形態において、放射標識は、単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)において使用されるものである。
「癌」という用語は、異常な又は制御されない細胞成長に起因する腫瘍を指す。
特定の実施形態では、本主題の化合物は、癌の処置において有用である。本明細書で使用される「癌」という用語は、乳房、前立腺、肺、結腸、胃、膵臓、卵巣、脳及び造血器の癌、食道癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部癌、白血病並びに胆管肉腫及び食道肉腫などの肉腫を含む。特に、これには、乳房及び卵巣癌、前立腺癌、膵癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌(NSCLC及びSCLC)、結腸直腸癌、白血病並びにリンパ腫が含まれる。例えば、転移性前立腺癌などの転移性癌が含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療薬」という用語は、疾患を処置するために使用されるか、又は対象に有益な治療効果を提供する任意の薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「活性」という用語は、細胞の内側及び/又は外側のいずれかの、参照される分子の活性化、産生、発現、合成、細胞間効果及び/又は病理学的若しくは異常な効果を指す。このような分子には、サイトカイン、酵素、成長因子、プロ成長因子、活性成長因子及びプロ酵素が含まれるが、これらに限定されない。サイトカイン、酵素、成長因子、プロ成長因子、活性成長因子及びプロ酵素などの分子は、それらが効果を発揮し得る細胞内で産生、発現又は合成され得る。このような分子は、それらが細胞外マトリックス又は隣接細胞に対して効果を誘導し得る場合、細胞の外側、細胞外マトリックスにも輸送され得る。不活性なサイトカイン、酵素及びプロ酵素の活性化は細胞の内側及び/又は外側で起こることができ、且つ不活性形態及び活性形態はいずれも、細胞の内側及び/又は外側の任意の地点に存在し得ることが理解される。細胞は、正常機能のためにこのような分子の基礎レベルを有することができ、且つこのような活性分子の異常に高い又は低いレベルは、薬理学的介入によって補正され得る病理学的又は異常な効果をもたらし得ることも理解される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、本発明により使用される化合物の水和物、溶媒和物及び複合体の全てを含む。
いくつかの実施形態において、キラル中心又は別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む、1つ又は複数のこのような異性体の全ての形態が本明細書に包含されることが意図される。
いくつかの実施形態において、キラル中心又は別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマー形態のみが本明細書に包含されることが意図される。
キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー濃縮混合物として使用され得るか、又はラセミ混合物は、周知の技術を用いて分離されて、個々のエナンチオマーが単独で使用され得る。本発明に記載される化合物は、ラセミ形態であるか又は個々のエナンチオマーである。
本明細書で使用される場合、「エナンチオマー」は、互いに同一でなく、重ねることができない鏡像である。任意の所与のキラル化合物について、一対のエナンチオマーのみが存在する。エナンチオマーは、Pure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPACに記載されるものを含む既知の技術を用いて分離することができる。
化合物が不飽和炭素-炭素二重結合を有する場合、シス(Z)及びトランス(E)の両方の異性体が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、自然に起こる互変異性型を有し得る。化合物がケト-エノール互変異性体などの互変異性型で存在し得る場合、各互変異性型は、平衡で存在するか、又は主として1つの形態で存在するかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが企図される。
本明細書に描かれる化合物構造において、非水素原子に対して4つ未満の結合を有する炭素原子について、水素原子は示されない。しかしながら、前記炭素原子上には、オクテット則を満たすために十分な水素原子が存在することが理解される。
本発明は、本明細書に開示される化合物の同位体変異体も提供し、同位体原子が2Hであるもの及び/又は同位体原子が13Cであるものが含まれる。したがって、本明細書に提供される化合物において、水素は、ジュウテリウム同位体に富んでいてもよい。本発明が、このような同位体型の全てを包含することが理解されるべきである。
上文の本方法の実施形態に記載される構造は、上文に記載される化合物の構造と同一である得ることが理解される。
本明細書において数値範囲が記載される場合、本発明は、他に明言されない限り、上限及び下限を含むその間の各整数を企図することが理解される。
他に指定される場合を除いて、本発明の化合物の構造が不斉炭素原子を含めば、化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物及び単離された単一のエナンチオマーとして存在することが理解される。これらの化合物のこのような異性体形態の全ては、明確に本発明に含まれる。他に指定される場合を除いて、各ステレオジェニック炭素は、R又はS立体配置を有し得る。したがって、他に記載されない限り、このような非対称から生じる異性体(例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー)が本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離技術により、且つ立体化学的に制御された合成、例えば"Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981に記載されるものにより、実質的に純粋な形態で得ることができる。例えば、分割は、キラルカラムにおける分取クロマトグラフィによって実行され得る。
本発明は、本明細書に開示される化合物に存在する原子の同位体を全て含むことも意図される。同位体は、原子数は同じであるが質量数が異なる原子を含む。一般的な例として且つ限定することなく、水素の同位体は、トリチウム及びジュウテリウムを含む。炭素の同位体は、C-13及びC-14を含む。
本出願を通して、構造中の炭素の表記のいずれも、さらなる表記を伴わずに使用される場合、炭素の全ての同位体、例えば12C、13C又は14Cを表すことが意図されることが留意されるであろう。さらに、13C又は14Cを含有する化合物のいずれも、具体的に、本明細書に開示される化合物のいずれかの構造を有し得る。
本出願を通して、構造中の水素の表記のいずれも、さらなる表記を伴わずに使用される場合、水素の全ての同位体、例えば1H、2H又は3Hを表すことが意図されることも留意されるであろう。さらに、2H又は3Hを含有する化合物のいずれも、具体的に、本明細書に開示される化合物のいずれかの構造を有し得る。
同位体標識化合物は、一般に、使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に知られている従来の技術によって調製され得る。
本発明の方法で使用される化合物において、他に具体的に定義されない限り、置換基は、置換されるか又は非置換であり得る。
本発明の方法で使用される化合物において、アルキル、ヘテロアルキル、単環、二環、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、1つ又は複数の水素原子を代替の非水素基で置換することによってさらに置換され得る。これらには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ、カルバモイル及びアミノカルボニル並びにアミノチオカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、且つ容易に入手可能な出発材料から、当技術分野で知られている技術によって容易に合成することができる化合物を提供するように当業者によって選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体2つ以上の基によって置換される場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は、同じ炭素上にあり得るか、又は異なる炭素上にあり得ることが理解される。
本発明の方法で使用される化合物の選択において、当業者は、種々の置換基、すなわちR1、R2などが化学構造結合性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、規定数の炭素原子を有する分枝状及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含み、非置換であるか又は置換され得る。したがって、「C1~Cnアルキル」などにおけるC1~Cnは、線状又は分枝状配置において1、2、....、n-1又はn個の炭素をそれぞれが有する個々の基を含むと定義される。例えば、「C1~C6アルキル」などにおけるC1~C6は、線状又は分枝状配置において1、2、3、4、5又は6個の炭素をそれぞれが有する個々の基を含むと定義され、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル及びオクチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝状の非芳香族炭化水素ラジカルを指し、最大可能な数までの非芳香族炭素-炭素二重結合が存在し得ると共に、非置換であるか又は置換され得る。例えば、「C2~C6アルケニル」は、2、3、4、5又は6個の炭素原子と、それぞれ1、2、3、4又は5個までの炭素-炭素二重結合とを有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルを含む。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝状の炭化水素ラジカルを指し、最大可能な数までの非芳香族炭素-炭素三重結合が存在し得ると共に、非置換であるか又は置換され得る。したがって、「C2~C6アルキニル」は、2若しくは3個の炭素原子及び1個の炭素-炭素三重結合を有するか、又は4若しくは5個の炭素原子及び2個までの炭素-炭素三重結合を有するか、又は6個の炭素原子及び3個までの炭素-炭素三重結合を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル及びブチニルを含む。
「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二価のアルカン、アルケン及びアルキンラジカルをそれぞれ意味するものとする。アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、直鎖又は分枝状であり得ることが理解される。アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、非置換であるか又は置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖又は分枝内に規定数の炭素原子及び少なくとも1つのヘテロ原子を有する、分枝状及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、O、N及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5員~10員非芳香族環を意味することが意図され、二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」は、以下の:イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含むが、これらに限定されない。複素環は窒素を含有する場合、対応するそのN-オキシドもこの定義により包含されることが理解される。
本明細書における場合、「シクロアルキル」は、3~8個又はこの範囲内の任意の数の全炭素原子を有するアルカンの環式環(すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル)を意味するものとする。
本明細書で使用される場合、「単環」は、10個までの原子を有する任意の安定な多原子炭素環を含み、非置換であるか又は置換され得る。このような非芳香族単環要素の例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。このような芳香族単環要素としては、フェニルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「二環」は、10個までの原子を有する多原子炭素環に縮合された、10個までの原子を有する任意の安定な多原子炭素環を含み、各環は、独立して、非置換であるか又は置換されている。このような非芳香族二環要素の例としては、デカヒドロナフタレンが挙げられるが、これに限定されない。このような芳香族二環要素の例としては、ナフタレンが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環内に10個までの原子を有する任意の安定な単環式、二環式又は多環式炭素環を意味することが意図され、ここで、少なくとも1つの環は、芳香族であり、非置換であるか又は置換され得る。このようなアリール要素の例としては、フェニル、p-トルエニル(4-メチルフェニル)、ナフチル、テトラヒドロ-ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが挙げられるが、これに限定されない。アリール置換基が二環式であり、且つ一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介するものであることが理解される。
本明細書で使用される場合、「多環式」という用語は不飽和又は部分不飽和の複数の縮合環構造を指し、これは、非置換であるか又は置換され得る。
「アルキルアリール」という用語は、その中に含有される水素への1つ又は複数の結合が上記のようなアリール基への結合によって置換された、上記のようなアルキル基を指す。「アリールアルキル」基は、アルキル基からの結合によってコア分子に結合されることと、アリール基は、アルキル基上の置換基の役割を果たすこととが理解される。アリールアルキル部分の例としては、ベンジル(フェニルメチル)、p-トリフルオロメチルベンジル(4-トリフルオロメチルフェニルメチル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環内に10個までの原子を有する安定な単環式、二環式又は多環式環を表し、ここで、少なくとも1つの環は芳香族であり、O、N及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する。二環式芳香族ヘテロアリール基は、(a)1つの窒素原子を有する6員芳香族(不飽和)複素環式環に縮合されるか;(b)2つの窒素原子を有する5員又は6員芳香族(不飽和)複素環式環に縮合されるか;(c)1つの酸素又は1つの硫黄原子のいずれかと一緒に1つの窒素原子を有する5員芳香族(不飽和)複素環式環に縮合されるか、;又は(d)O、N又はSから選択される1つのヘテロ原子を有する5員芳香族(不飽和)複素環式環に縮合された、フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリジジン環を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラ-ヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、且つ一方の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香族環又はヘテロ原子含有環を介するものであることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合、対応するそのN-オキシドもこの定義により包含されることが理解される。
「アルキルヘテロアリール」という用語は、その中に含有される水素への1つ又は複数の結合が上記のようなヘテロアリール基への結合によって置換された、上記のようなアルキル基を指す。「アルキルヘテロアリール」基は、アルキル基からの結合によってコア分子に結合されることと、ヘテロアリール基はアルキル基上の置換基の役割を果たすこととが理解される。アルキルヘテロアリール部分の例としては、-CH2-(C5H4N)、-CH2-CH2-(C5H4N)などが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、飽和であり得るか、又は1以上の不飽和度を含有すると共に、1つ又は複数のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子には、N-オキシド、酸化硫黄及びジオキシドを含むN、O及び/又はSが含まれる。好ましくは、環は3員~10員であり、飽和であるか又は1以上の不飽和度を有するかのいずれかである。複素環は、非置換であるか又は置換され得、多置換度が許容される。このような環は、任意選択的に、別の「複素環式」環、ヘテロアリール環、アリール環又はシクロアルキル環の1つ又は複数に縮合され得る。複素環の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、1,3-オキサチオランなどが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、他に具体的に定義されない限り、置換されるか又は非置換であり得る。本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、1つ又は複数の水素原子を代替の非水素基で置換することによってさらに置換され得る。これらには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ及びカルバモイルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br及びIを指す。
「置換」、「置換された」及び「置換基」という用語は、その中に含有される水素原子への1つ又は複数の結合が非水素又は非炭素原子への結合によって置換された、上記のような官能基を指すが、ただし、正常な原子価が維持され、且つ置換が安定な化合物をもたらさなければならない。置換基は、炭素又は水素原子への1つ又は複数の結合がヘテロ原子への1つ又は複数の結合(二重又は三重結合を含む)によって置換された基も含む。置換基の例としては、上記の官能基及びハロゲン(すなわちF、Cl、Br及びI);アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロプリル、n-ブチル、tert-ブチル及びトリフルオロメチル;ヒドロキシル;アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びイソプロポキシ;アリールオキシ基、例えばフェノキシ;アリールアルキルオキシ、例えばベンジルオキシ(フェニルメトキシ)及びp-トリフルオロメチルベンジルオキシ(4-トリフルオロメチルフェニルメトキシ);ヘテロアリールオキシ基;スルホニル基、例えばトリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル及びp-トルエンスルホニル;ニトロ、ニトロシル;メルカプト;スルファニル基、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル及びプロピルスルファニル;シアノ;アミノ基、例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ及びジエチルアミノ;並びにカルボキシルが挙げられる。複数の置換基部分が開示又は特許請求される場合、置換される化合物は、独立して、開示又は特許請求された置換基部分の1つ又は複数によって単独又は複数で置換され得る。独立して置換されるとは、(2つ以上の)置換基が同一であるか又は異なり得ることを意味する。
本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、且つ容易に入手可能な出発材料から、当技術分野で知られている技術及び以下に記載される方法によって容易に合成することができる化合物を提供するように当業者によって選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体2つ以上の基によって置換される場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は、同じ炭素上にあり得るか、又は異なる炭素上にあり得ることが理解される。
本発明の化合物の選択において、当業者は、種々の置換基、すなわちR1、R2などが、化学構造結合性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識するであろう。本明細書に開示される化合物の芳香族環に結合した種々のR基は、標準的な手順、例えばAdvanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis, Francis Carey and Richard Sundberg, (Springer) 5th ed. Edition. (2007)(その内容は、参照によって本明細書に援用される)に記載されるものにより、その環に付加され得る。
本発明の方法で使用される化合物は、有機合成において周知であり、当業者によく知られている技術によって調製され得る。しかしながら、これらは、所望の化合物を合成するか又は得るための唯一の手段でなくてもよい。
本発明の方法で使用される化合物は、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel, A.R. Tatchell, B.S. Furnis, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, (Prentice Hall) 5th Edition (1996), March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5th Edition (2007)及びその中の参考文献(参照によって本明細書に援用される)に記載される技術によって調製され得る。しかしながら、これらは、所望の化合物を合成するか又は得るための唯一の手段でなくてもよい。
本発明の別の態様は、医薬組成物として本発明の方法で使用される化合物を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的活性薬剤」という用語は、対象への投与に適した任意の物質又は化合物を意味し、疾患の処置、治癒、軽減、診断若しくは予防において生物活性若しくは他の直接的効果を提供するか、又は対象の構造若しくは任意の機能に影響を与える。薬学的活性薬剤には、Physicians' Desk Reference (PDR Network, LLC; 64th edition; November 15, 2009)及び"Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (U.S. Department Of Health And Human Services, 30th edition, 2010)(参照によって本明細書に援用される)に記載される物質及び化合物が含まれるが、これらに限定されない。ペンダントカルボン酸基を有する薬学的活性薬剤は、容易に入手可能であり且つ化学合成の当業者に知られている標準的なエステル化反応及び方法を用いて、本発明に従って修飾され得る。薬学的活性薬剤がカルボン酸基を有さない場合、当業者は、修飾が薬学的活性薬剤の生物活性又は効果を妨害しない限り、エステル化がその後実行され得る薬学的活性薬剤にカルボン酸基を設計及び導入することができるであろう。
本発明の方法で使用される化合物は、塩形態であり得る。本明細書で使用される場合、「塩」は、化合物の酸又は塩基の塩を作ることにより修飾された本発明の化合物の塩である。病原体により引き起こされる感染又は疾患を処置するために使用される化合物の場合、塩は薬学的に許容される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩;フェノールなどの酸性残基のアルカリ又は有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、有機又は無機酸を用いて作製することができる。このような酸の塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノール酸塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はリチウム塩である。この点における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的毒性を示さない無機及び有機の酸又は塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製中にその場で調製することもできるか、又は本発明の精製化合物を、その遊離塩基若しくは遊離酸形態で適切な有機若しくは無機の酸若しくは塩基と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが含まれる(例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい)。
本発明の化合物は、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸及びN-メチルグルカミン、2-アミノ-2-デオキシグルコースなどの塩基性糖及び任意の他の生理学的に無毒性の塩基性物質と共に塩を形成することもできる。
本発明の方法で使用される化合物は、本明細書に詳述されるものを含む種々の形態で投与され得る。本化合物による処置は、併用療法又は補助療法の構成要素であり得、すなわち、薬物を必要としている対象又は患者は、本発明の化合物の1つ又は複数と共に、疾患のための別の薬物により処置又は投与される。この併用療法は逐次療法であり得、ここで、患者は、最初に1つの薬物で処置され、次に他の薬剤で処理されるか、又は2つの薬物は、同時に投与される。これらは、使用される剤形に応じて、同じ投与経路又は2つ以上の異なる投与経路によって独立して投与され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物を動物又はヒトに送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤又は媒体である。担体は、液体又は固体であり得、計画される投与方法を考慮に入れて選択される。リポソームも、徐放性媒体のように、薬学的に許容される担体である。
処置で投与される化合物の投与量は、特定の化学療法薬の薬学的特徴とその投与モード及び経路;レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康及び体重;症状の性質及び範囲;投与されている同時処置の種類;処置の頻度;並びに所望の治療効果などの因子に応じて異なることになる。
本発明の方法で使用される化合物の投薬単位は、単一の化合物又はそれと付加的な抗腫瘍剤との混合物を含み得る。化合物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルションとして、経口剤形で投与することができる。化合物はまた、全て製薬技術分野の当業者に周知の剤形を使用して、静脈内(ボーラス又は注入)、腹腔内、皮下若しくは筋肉内形態で投与され得るか、又は例えば注射、局所投与若しくは他の方法によって疾患若しくは病変部位内又は局所的にその上に直接導入され得る。
本発明の方法で使用される化合物は、適切な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤と混合して又は意図される投与形態に関して、且つ従来の薬務と一致して適切に選択される新規のプログラム可能な持続放出性の多区画ナノスフェアなどの担体(集合的に、本明細書では薬学的に許容される担体と呼ばれる)中で投与され得る。単位は、経口、経鼻、直腸、局所、静脈内若しくは直接注射又は非経口投与に適した形態であり得る。化合物は、単独で又は薬学的に許容される担体と混合して投与され得る。この担体は固体又は液体であり得、担体のタイプは、一般に、使用される投与のタイプに基づいて選択される。活性薬剤は、錠剤若しくはカプセル、リポソームの形態において、凝集粉末として又は液体形態において同時投与され得る。適切な固体担体の例としては、ラクトース、スクロース、ゼラチン及び寒天が挙げられる。カプセル又は錠剤は容易に配合することができると共に、嚥下又は咀嚼を容易にすることができる;他の固体形態には、顆粒及びバルク粉末が含まれる。錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤及び融解剤を含有し得る。適切な液体剤形の例としては、水溶液又は水懸濁液、薬学的に許容される脂肪及び油、アルコール又はエステルを含む他の有機溶媒、エマルション、シロップ又はエリキシル剤、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液及び/又は懸濁液並びに発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が挙げられる。このような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤及び融解剤を含有し得る。経口剤形は、任意選択的に、香味剤及び着色剤を含有する。非経口及び静脈内形態は、選択される注射又は送達系のタイプにそれらを適合させるために、ミネラル及び他の材料も含み得る。
本発明において有用な剤形を製造するための技法及び組成物は、以下の参考文献に記載されている:7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979);Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981);Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976);Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985);Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992);Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995);Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989);Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993);Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。上述の刊行物の全ては、参照によって本明細書に援用される。
錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤及び融解剤を含有し得る。例えば、錠剤又はカプセルの単位剤形での経口投与のために、活性薬物成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口的な無毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はベータ-ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形において使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される化合物は、リポソーム送達系、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクル及び多層ベシクルの形態でも投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えばレシチン、スフィンゴミエリン、プロテオリピド、タンパク質カプセル化ベシクルから又はコレステロール、ステアリルアミン若しくはホスファチジルコリンから形成することができる。化合物は、組織標的化エマルションの成分として投与され得る。
本発明の方法で使用される化合物は、標的化可能な薬物担体又はプロドラッグとして可溶性ポリマーにもカップリングされ得る。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な種類の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシラート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされ得る。
ゼラチンカプセルは、活性成分化合物及び粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有し得る。同様の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤及びカプセルはいずれも、即時放出製品として又は数時間にわたって薬物の連続放出を提供するために持続放出性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味を遮蔽し、錠剤を大気から保護するために糖衣若しくはフィルムでコートすることもできるか、又は胃腸管における選択的な崩壊性のために腸溶コートすることもできる。
液体剤形での経口投与のために、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口的な無毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせられる。適切な液体剤形の例としては、水溶液又は水懸濁液、薬学的に許容される脂肪及び油、アルコール又はエステルを含む他の有機溶媒、エマルション、シロップ又はエリキシル剤、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液及び/又は懸濁液並びに発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が挙げられる。このような液体剤形は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤及び融解剤を含有し得る。
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを増大させるために着色剤及び香味剤を含有することができる。一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)並びに関連の糖溶液及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールは、非経口溶液のための適切な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤及び必要に応じて緩衝物質を含有する。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独又は組み合わせて、適切な安定剤である。クエン酸及びその塩並びにEDTAナトリウムも使用される。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノールなどの防腐剤を含有することができる。適切な医薬担体は、この分野の標準的な参照テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
本発明の方法で使用される化合物は、適切な鼻腔内媒体の使用による鼻腔内形態において又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いる経皮経路によっても投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量の投与は、一般に、投与計画を通して、断続的ではなく、連続的であり得る。
非経口及び静脈内形態は、選択される注射又は送達系のタイプにそれらを適合させるために、ミネラル及び他の材料、例えばソルトール及び/又はエタノールも含み得る。
本発明の化合物及び組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルションとして、経口剤形で投与することができる。化合物はまた、全て製薬技術分野の当業者に周知の剤形を使用して、静脈内(ボーラス若しくは注入)、腹腔内、皮下若しくは筋肉内形態で投与され得るか、又は例えば局所投与、注射若しくは他の方法により、皮膚の潰瘍を含む創傷などの罹患領域に直接導入され得る。
本発明の経口剤形を配合するために使用され得る薬学的に許容される担体及び賦形剤の特定の例は、1975年9月2日に発行された米国特許第3,903,297号明細書(Robert)に記載されている。本発明において有用な剤形を製造するための技法及び組成物は、以下の参考文献に記載されている:7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979);Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981);Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976);Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985);Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992);Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995);Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989);Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993);Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。上述の刊行物の全ては、参照によって本明細書に援用される。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与されたとき、自然化学反応、酵素触媒化学反応、光分解及び/又は代謝化学反応の結果として、本発明の化合物を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、本発明の化合物の共有結合的に修飾された類似体又は潜在形態である。
活性成分は、カプセル、錠剤、粉末及びチューインガムなどの固体剤形において;又は口腔洗浄薬及び歯磨きペーストを含むがこれらに限定されない、エリキシル剤、シロップ及び懸濁液などの液体剤形において、経口的に投与され得る。それは、無菌液体剤形において非経口的に投与することもできる。
カプセル及び錠剤などの固体剤形は、これらが小腸に到達する前に活性成分化合物が放出されることを防止するために腸溶コーティングされ得る。腸溶コーティングとして使用され得る材料には、糖、脂肪酸、タンパク質性物質、例えばゼラチン、ワックス、シェラック、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、メチルアクリレート-メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(酢酸コハク酸ヒプロメロース)、酢酸フタル酸ポリビニル(PVAP)及びメチルメタクリレート-メタクリル酸コポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物及び組成物は、対象の心血管系への一時的又は永久的移植のためのステント上にコーティングされ得る。
本明細書に開示される各実施形態は、開示される他の実施形態のそれぞれに適用可能であると企図される。したがって、本明細書に記載される種々の要素の組合せは、全て本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、この後に続く実験の詳細を参照することによってより良く理解されることになるが、当業者は、詳述される特定の実験が、その後に続く特許請求の範囲においてより十分に記載されるように、本発明の実例にすぎないことを容易に認識するであろう。
実施例1.タキサン及びFABP5阻害剤の組合せによるインビトロの相乗的抗癌活性
材料及び方法
細胞株
PC3細胞は、American Type Culture Collection(ATCC;CRL-1435;Manassas, VA)から入手し、ATCCヒトショートタンデムリピートプロファイリング細胞認証サービスによって確認した。DU-145及び22Rv1細胞もATCCから入手した(それぞれHTB-81及びCRL-2505;ATCC)。PC3、DU-145及び22Rv1細胞株は、それぞれ95%の空気及び5%のCO2を含有する加湿インキュベーターにおいて、10%のウシ胎児血清(FBS)(Gemini Bio-Products, West Sacramento, CA)及び100単位/mLのペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco-Thermo Fisher Scientific)を補充したRoswell Park Memorial Institute 1640(RPMI 1640)(Gibco-Thermo Fisher Scientific, Gaithersburg MD)中で成長させた。WI-38細胞は、ATCC(CCL-75)から入手した。WI-38細胞は、95%の空気及び5%のCO2を含有する加湿インキュベーターにおいて、10%のFBS及び100単位/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco-Thermo Fisher Scientific)中で成長させた。RWPE-1細胞は、ATCC(CRL-11609)から購入した。RWPE-1細胞は、95%の空気及び5%のCO2を含有する加湿インキュベーターにおいて、25mgのウシ下垂体抽出物(BPE)、1mgの組換えヒト上皮成長因子(EGF)及び100単位/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補充したケラチノサイト無血清培地(K-SFM)(Gibco-Thermo Fisher Scientific)中で成長させた。
材料及び方法
細胞株
PC3細胞は、American Type Culture Collection(ATCC;CRL-1435;Manassas, VA)から入手し、ATCCヒトショートタンデムリピートプロファイリング細胞認証サービスによって確認した。DU-145及び22Rv1細胞もATCCから入手した(それぞれHTB-81及びCRL-2505;ATCC)。PC3、DU-145及び22Rv1細胞株は、それぞれ95%の空気及び5%のCO2を含有する加湿インキュベーターにおいて、10%のウシ胎児血清(FBS)(Gemini Bio-Products, West Sacramento, CA)及び100単位/mLのペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco-Thermo Fisher Scientific)を補充したRoswell Park Memorial Institute 1640(RPMI 1640)(Gibco-Thermo Fisher Scientific, Gaithersburg MD)中で成長させた。WI-38細胞は、ATCC(CCL-75)から入手した。WI-38細胞は、95%の空気及び5%のCO2を含有する加湿インキュベーターにおいて、10%のFBS及び100単位/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco-Thermo Fisher Scientific)中で成長させた。RWPE-1細胞は、ATCC(CRL-11609)から購入した。RWPE-1細胞は、95%の空気及び5%のCO2を含有する加湿インキュベーターにおいて、25mgのウシ下垂体抽出物(BPE)、1mgの組換えヒト上皮成長因子(EGF)及び100単位/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補充したケラチノサイト無血清培地(K-SFM)(Gibco-Thermo Fisher Scientific)中で成長させた。
薬物
SBFI-102及びSBFI-103は、記載されるように合成した(Yan, S. et al. 2018)。ドセタキセルは、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手した。カバジタキセルは、Discovery Chemistry Laboratory(Institute of Chemical Biology and Drug Discovery, Stony Brook University, Stony Brook, NY)からの寄贈品であった。
SBFI-102及びSBFI-103は、記載されるように合成した(Yan, S. et al. 2018)。ドセタキセルは、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手した。カバジタキセルは、Discovery Chemistry Laboratory(Institute of Chemical Biology and Drug Discovery, Stony Brook University, Stony Brook, NY)からの寄贈品であった。
細胞毒性アッセイ
3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)比色分析アッセイ(Sigma-Aldrich)を用いて、SBFI-102、SBFI-103、ドセタキセル及びカバジタキセル(いずれも個々に及び組み合わせて)の細胞毒性を決定した。PC3(2500細胞/ウェル)、DU-145、22Rv1、WI-38(5000細胞/ウェル)及びRWPE-1(10000細胞/ウェル)細胞を96ウェルプレートに播種し、そのそれぞれの培地(PC3/DU-145/22Rv1細胞はRPMI1640を利用し;WI-38細胞はDMEMを利用し;RWPE-1細胞はK-SFMを利用した)中、37℃で24時間インキュベートした。0.1μM~100μMのSBFI-102又はSBFI-103及び/又は0.003nM~300nMのドセタキセル又はカバジタキセル(いずれも個々に又はSBFI-102若しくはSBFI-103と組み合わせて)を含有する1%のFBSを補充したRPMI1640により、PC3、DU-145及び22Rv1細胞を処理した。0.1μM~100μMのSBFI-102又はSBFI-103を含有する1%のFBSを補充したDMEMにより、WI-38細胞を処理した。0.1μM~100μMのSBFI-102又はSBFI-103を含有する25mgのBPE及び1mgの組換えヒトEGFを補充したK-SFMにより、RWPE-1細胞を処理した。インビトロ実験のための全ての薬物を0.1%の最終濃度でDMSOの媒体中に溶解させた。さらに、0.1%のDMSO又は1%のドデシル硫酸ナトリウムを補充した、各細胞株に適した処理培地をそれぞれ正又は負の対照のいずれかとして使用した。72時間のインキュベーション時間後、細胞をPBSで洗浄し、MTT(無血清RPMI1640、無血清DMEM又はK-SFM中0.5mg/mL)により4時間処理した。次に、DMSOを用いて細胞を可溶化し、F5 Filtermax Multi-Mode Microplate Reader(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)において562nmで吸光度を読み取った。
3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)比色分析アッセイ(Sigma-Aldrich)を用いて、SBFI-102、SBFI-103、ドセタキセル及びカバジタキセル(いずれも個々に及び組み合わせて)の細胞毒性を決定した。PC3(2500細胞/ウェル)、DU-145、22Rv1、WI-38(5000細胞/ウェル)及びRWPE-1(10000細胞/ウェル)細胞を96ウェルプレートに播種し、そのそれぞれの培地(PC3/DU-145/22Rv1細胞はRPMI1640を利用し;WI-38細胞はDMEMを利用し;RWPE-1細胞はK-SFMを利用した)中、37℃で24時間インキュベートした。0.1μM~100μMのSBFI-102又はSBFI-103及び/又は0.003nM~300nMのドセタキセル又はカバジタキセル(いずれも個々に又はSBFI-102若しくはSBFI-103と組み合わせて)を含有する1%のFBSを補充したRPMI1640により、PC3、DU-145及び22Rv1細胞を処理した。0.1μM~100μMのSBFI-102又はSBFI-103を含有する1%のFBSを補充したDMEMにより、WI-38細胞を処理した。0.1μM~100μMのSBFI-102又はSBFI-103を含有する25mgのBPE及び1mgの組換えヒトEGFを補充したK-SFMにより、RWPE-1細胞を処理した。インビトロ実験のための全ての薬物を0.1%の最終濃度でDMSOの媒体中に溶解させた。さらに、0.1%のDMSO又は1%のドデシル硫酸ナトリウムを補充した、各細胞株に適した処理培地をそれぞれ正又は負の対照のいずれかとして使用した。72時間のインキュベーション時間後、細胞をPBSで洗浄し、MTT(無血清RPMI1640、無血清DMEM又はK-SFM中0.5mg/mL)により4時間処理した。次に、DMSOを用いて細胞を可溶化し、F5 Filtermax Multi-Mode Microplate Reader(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)において562nmで吸光度を読み取った。
薬物併用効果の分析
ComboSynソフトウェアを用いて、Chou及びTalalay(Chou, T.C. 2006)から得られる質量作用の法則の半有効原理を用いるコンビネーションインデックス(CI)法により、ドセタキセル/カバジタキセルと、SBFI-102又はSBFI-103との間の相乗作用を決定した。簡単には、影響される細胞の所望の割合(Fa)をもたらす、個々の薬物濃度を測定した(すなわち同じ割合の細胞が死滅するという結果になるSBFI-102、SBFI-103、ドセタキセル又はカバジタキセルの濃度)。各薬物について所望のFa(例えば、Fa=0.5は細胞の50%が影響されることを表す)をもたらす濃度をXY軸でプロットし、直線を引いてデータ点を結んだ。次に、同じ所望のFaを達成する2つの薬物の同時投与を同じ軸でプロットした。線よりも上にあるデータ点(CI>1)は、アンタゴニズムを表し、線上にあるデータ点(CI=1)は、相加的相互作用を表し、及び線よりも下にあるデータ点(CI<1)は、相乗作用を表す。
ComboSynソフトウェアを用いて、Chou及びTalalay(Chou, T.C. 2006)から得られる質量作用の法則の半有効原理を用いるコンビネーションインデックス(CI)法により、ドセタキセル/カバジタキセルと、SBFI-102又はSBFI-103との間の相乗作用を決定した。簡単には、影響される細胞の所望の割合(Fa)をもたらす、個々の薬物濃度を測定した(すなわち同じ割合の細胞が死滅するという結果になるSBFI-102、SBFI-103、ドセタキセル又はカバジタキセルの濃度)。各薬物について所望のFa(例えば、Fa=0.5は細胞の50%が影響されることを表す)をもたらす濃度をXY軸でプロットし、直線を引いてデータ点を結んだ。次に、同じ所望のFaを達成する2つの薬物の同時投与を同じ軸でプロットした。線よりも上にあるデータ点(CI>1)は、アンタゴニズムを表し、線上にあるデータ点(CI=1)は、相加的相互作用を表し、及び線よりも下にあるデータ点(CI<1)は、相乗作用を表す。
FABP5を発現するヒト由来のPC3、DU-145及び22Rv1細胞において、SBFI-102(図2A)及びSBFI-103(図2B)の細胞毒性効果を評価した(Kawaguchi, K. et al. 2016)。SBFI-102及びSBFI-103は、試験した各細胞株において用量依存性の細胞毒性を生じた:PC3細胞は、それぞれ11.4及び6.3μMのIC50値を有し;DU-145細胞は、それぞれ8.9及び3.3μMのIC50値を有し;及び22Rv1細胞は、それぞれ10.1及び3.1μMのIC50値を有した。SBFI-102及びSBFI-103はいずれも、RWPE-1細胞(正常前立腺細胞株)においてより少ない細胞毒性を示し、それぞれ26.0及び20.6μMのIC50値を生じた(図2A、B)。SBFI-102及びSBFI-103はいずれも、WI-38細胞(正常肺細胞株)においてより少ない細胞毒性を示し、それぞれ29.4及び29.6μMのIC50値を生じた(図2A、B)。
ドセタキセルは、試験した各細胞株において用量依存性の細胞毒性を生じた:PC3細胞は1.9nMのIC50値を有し(図3A);DU-145細胞は0.8nMのIC50値を有し(図3B);及び22Rv1細胞は0.3nMのIC50値を有した(図3C)。同様に、カバジタキセルは、試験した各細胞株において用量依存性の細胞毒性を生じた:PC3細胞は1.6nMのIC50値を有し(図4A);DU-145細胞は0.2nMのIC50値を有し(図4B);及び22Rv1細胞は0.3nMのIC50値を有した(図4C)。
ドセタキセルと、FABP5阻害剤SBFI-102又はSBFI-103との組合せは、PC3、DU-145及び22Rv1細胞において、独立して投与した場合の各薬物よりも大きい細胞毒性をもたらした(図5)。各細胞株においてドセタキセルとFABP5阻害剤との間の相乗的な関連性が観察された(CI<1)(表1)。
カバジタキセルと、FABP5阻害剤SBFI-102又はSBFI-103との組合せは、PC3、DU-145及び22Rv1細胞において、独立して投与した場合の各薬物よりも大きい細胞毒性をもたらした(図6)。カバジタキセルとFABP5阻害剤との間の相乗的な関連性が同様に観察された(表2)。
実施例2.タキサン及びFABP5阻害剤の組合せによるインビボの相乗的抗癌活性
材料及び方法
動物
オスBALB/cヌードマウス(BALB/cOlaHsd-Foxn1nu、20~30g、7~8週齢)(Envigo RMS Inc, Indianapolis, IN)を全ての実験に使用した。動物を室温で個々に収容し、12:12時間の明:暗サイクルを続け、食物及び水を自由に入手できるようにした。CO2窒息を利用して、安楽死を行なった。実験の全ては、Stony Brook University Animal Care and Use Committeeにより承認された。
材料及び方法
動物
オスBALB/cヌードマウス(BALB/cOlaHsd-Foxn1nu、20~30g、7~8週齢)(Envigo RMS Inc, Indianapolis, IN)を全ての実験に使用した。動物を室温で個々に収容し、12:12時間の明:暗サイクルを続け、食物及び水を自由に入手できるようにした。CO2窒息を利用して、安楽死を行なった。実験の全ては、Stony Brook University Animal Care and Use Committeeにより承認された。
皮下腫瘍移植
オスBALB/cヌードマウスにPC3細胞を皮下接種した。簡単には、細胞(1×106/マウス)を100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS):マトリゲル(Matrigel)(Corning Inc, Corning, NY)の1:1混合物中に再懸濁させ、21Gニードルを用いて片方の背側側腹部に移植した。デジタルノギスを用いて腫瘍長(L)及び腫瘍幅(W)を週に2回測定し、腫瘍体積(V)を(V=[L×W2]/2)として計算した。腫瘍体積が約150~200mm3に達したら、動物をグループ分けし、薬物投与を開始した。全ての動物に対する人道的エンドポイントは、次の通りであった:動物が35日を超えて腫瘍負荷を抱えること、15%を超える体重(毎週2回記録した)の減少、腫瘍潰瘍、麻痺、毛づくろいできないこと、出血、呼吸困難及び/又は1500mm3に達する腫瘍体積。
オスBALB/cヌードマウスにPC3細胞を皮下接種した。簡単には、細胞(1×106/マウス)を100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS):マトリゲル(Matrigel)(Corning Inc, Corning, NY)の1:1混合物中に再懸濁させ、21Gニードルを用いて片方の背側側腹部に移植した。デジタルノギスを用いて腫瘍長(L)及び腫瘍幅(W)を週に2回測定し、腫瘍体積(V)を(V=[L×W2]/2)として計算した。腫瘍体積が約150~200mm3に達したら、動物をグループ分けし、薬物投与を開始した。全ての動物に対する人道的エンドポイントは、次の通りであった:動物が35日を超えて腫瘍負荷を抱えること、15%を超える体重(毎週2回記録した)の減少、腫瘍潰瘍、麻痺、毛づくろいできないこと、出血、呼吸困難及び/又は1500mm3に達する腫瘍体積。
薬物投与
SBFI-102、SBFI-103及びドセタキセルを、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Thermo Fisher Scientific, Hampton, NH):Cremaphor-EL(Sigma-Aldrich):生理食塩水からなる1:1:8媒体中でそれぞれ再構成した。27Gニードルを用いて、毎日20mg/kgのSBFI-102及びSBFI-103を腹腔内注射(ip)により投与した。週1回、5又は10mg/kgのドセタキセルをi.p.投与した。薬物は、全て10μL/体重gの体積で投与した。
SBFI-102、SBFI-103及びドセタキセルを、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Thermo Fisher Scientific, Hampton, NH):Cremaphor-EL(Sigma-Aldrich):生理食塩水からなる1:1:8媒体中でそれぞれ再構成した。27Gニードルを用いて、毎日20mg/kgのSBFI-102及びSBFI-103を腹腔内注射(ip)により投与した。週1回、5又は10mg/kgのドセタキセルをi.p.投与した。薬物は、全て10μL/体重gの体積で投与した。
定量化及び統計的分析
全てのデータは、少なくとも3回の独立した実験から得られたものであり、及び各図の凡例に記載される値は、それぞれの独立した試験又は動物を示す。全てのインビボ実験のデータは、テューキーの事後検定を伴う一元配置分散分析を用いて分析した(GraphPad Prism、バージョン8.0.2)。データは平均±SEMとして表され、P<.05は統計的に有意であると考えられた。有意性の程度は、各図の凡例に示される。
全てのデータは、少なくとも3回の独立した実験から得られたものであり、及び各図の凡例に記載される値は、それぞれの独立した試験又は動物を示す。全てのインビボ実験のデータは、テューキーの事後検定を伴う一元配置分散分析を用いて分析した(GraphPad Prism、バージョン8.0.2)。データは平均±SEMとして表され、P<.05は統計的に有意であると考えられた。有意性の程度は、各図の凡例に示される。
SBFI-102又はSBFI-103(20mg/kg、ip、1日1回)の投与は、腫瘍成長を有意に低下させた(図7A)。同様に、ドセタキセル(5又は10mg/kg、ip、週1回)の投与は腫瘍成長を低下させ、5mg/kgの用量は、FABP5阻害剤により観察されたのと同様の腫瘍成長の阻害を生じさせ、10mg/kgの用量は、ほぼ完全な成長の阻害を生じさせた(図7A~D)。
SBFI-102及びSBFI-103がドセタキセルの腫瘍抑制効果を増強するかどうかを決定するために、準最大用量のドセタキセル(5mg/kg)と組み合わせてFABP5阻害剤を投与した。インビトロ効力データと一致して、ドセタキセルとSBFI-102又はSBFI-103との同時投与は、各化合物単独による処置よりも大きい腫瘍成長の阻害を生じ、効果は10mg/kgのドセタキセル用量に相当する大きさであった(図8A~D)。
考察
前立腺癌(PCa)は、依然として、男性の間で2番目に多い癌関連死の原因である。ドセタキセル及びカバジタキセルなどのタキサンは、未処置の去勢抵抗性前立腺癌を処置するための標準的な化学療法的処置レジメンとして使用される(Tannock, I.F. et al 2004;Galletti, G. et al. 2017;Antonarakis, E. & Paller, E.S. 2011;de Bono, J.S. 2010;Higano, C.S. & Crawford, E.D. 2011)。ドセタキセル、カバジタキセル及びより新しい世代のタキサン化学療法剤の臨床的利用可能性にもかかわらず、前立腺腫瘍は、これらの薬剤に対する耐性を生じることが多い(Galletti, G. et al. 2017;Hongo, H. et al. 2018)。
前立腺癌(PCa)は、依然として、男性の間で2番目に多い癌関連死の原因である。ドセタキセル及びカバジタキセルなどのタキサンは、未処置の去勢抵抗性前立腺癌を処置するための標準的な化学療法的処置レジメンとして使用される(Tannock, I.F. et al 2004;Galletti, G. et al. 2017;Antonarakis, E. & Paller, E.S. 2011;de Bono, J.S. 2010;Higano, C.S. & Crawford, E.D. 2011)。ドセタキセル、カバジタキセル及びより新しい世代のタキサン化学療法剤の臨床的利用可能性にもかかわらず、前立腺腫瘍は、これらの薬剤に対する耐性を生じることが多い(Galletti, G. et al. 2017;Hongo, H. et al. 2018)。
ドセタキセル/カバジタキセルと、他の化学療法薬とからなる併用療法は、抗腫瘍効力の増強をもたらし得るか、又は患者においてより少ないタキサン用量の使用を可能にし、したがってタキサン耐性を低減すると共に、タキサン化学療法剤に関連する有害作用を低減する可能性がある(Antonarakis, E. & Paller, E.S. 2011;Cella, D. et al. 2003;Baker, J. et al. 2009;Sperlich, C. & Saad, F. 2013)。
脂肪酸結合タンパク質5(FABP5)は、転移性PCaにおいてその発現が上方制御される細胞内脂質担体であり、細胞成長、浸潤及び腫瘍形成を増大させる。第1世代の阻害剤Stony Brook脂肪酸結合タンパク質阻害剤26(SBFI-26)を含む、トルキシル酸モノエステルスキャフォールドに基づくFABP5阻害剤が開発されている(Berger, W.T. et al. 2012;Kaczocha, M. et al. 2014)。FABP5に対する増強された効力又は選択性を示すFABP5阻害剤が特定されている(Yan, S. et al. 2018)。SBFI-26は、インビトロ及びインビボで、PCa細胞成長、遊走、浸潤、腫瘍形成及び転移を抑制し(Al‐Jameel, W. et al. 2017)、FABP5阻害剤は効果的な抗腫瘍剤を構成し得ることが示唆される。したがって、本発明者らは、FABP5阻害剤が臨床的に使用されるタキサンと相乗作用をして、インビトロで細胞毒性を誘導し、且つインビボで腫瘍成長を減弱するかどうかを評価した。
本発明者らは、SBFI-102及びSBFI-103がPCa細胞において細胞毒性を生じることを見出した。PCa細胞をFABP5阻害剤及びドセタキセル又はカバジタキセルと共インキュベーションすると、インビトロで相乗的な細胞毒性効果が生じた。FABP5阻害剤によるマウスの処置は腫瘍成長を低減し、FABP5阻害剤と準最大用量のドセタキセルとの組合せは、各薬物単独による処置よりも大きい程度まで、腫瘍成長を低減した。したがって、FABP5阻害剤は、PCa細胞におけるタキサンの細胞毒性及び腫瘍抑制効果を増大させる。これらの薬物が相乗作用をする能力は、より効果的な抗腫瘍活性を可能にし得るが、ドセタキセル又はカバジタキセルの投与量を少なくすることができ、タキサン耐性及びタキサン関連毒性を低減する可能性がある。
参考文献
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Claims (46)
- 対象において癌を処置する方法であって、抗癌療法と共に有効量のFABP5阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
- ある量の前記FABP5阻害剤及び前記抗癌療法を前記対象に定期的に投与することを含み、前記量は、一緒に摂取されたとき、前記対象を処置するために有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記FABP5阻害剤の前記量及び前記抗癌療法の前記量は、一緒に投与されたとき、同じ量の各薬剤が単独で投与されるときよりも前記対象を処置するためにより有効である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記対象は、FABP5阻害剤療法の開始前に前記抗癌療法を受けている、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記抗癌療法の開始前に前記FABP5阻害剤療法を受けている、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FABP5阻害剤及び前記抗癌療法は、順次投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FABP5阻害剤は、最初に投与され、その後、前記抗癌療法は、投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗癌療法は、最初に投与され、その後、前記FABP5阻害剤は、投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FABP5阻害剤及び前記抗癌療法は、同時に投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FABP5阻害剤は、経口的、静脈内又は腹腔内に投与される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗癌療法は、タキサンである、請求項1に記載の方法。
- 前記タキサンは、静脈内又は腹腔内に投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記癌は、FABP5を発現する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、FABP5を過剰発現する、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、前立腺癌、皮膚癌、乳癌、肝細胞癌又は子宮頸癌である、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、前立腺癌である、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、薬物耐性前立腺癌である、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌は、転移性前立腺癌である、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FABP5阻害剤は、構造:
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。 - 前記化合物は、構造I
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
前記化合物が、構造II
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項19に記載の方法。 - 前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル又はカバジタキセルである、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タキサンは、ドセタキセル又はカバジタキセルである、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タキサンは、ドセタキセルである、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タキサンは、カバジタキセルである、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗癌療法は、放射線療法である、請求項1に記載の方法。
- 前記放射線療法は、外部照射である、請求項26に載の方法。
- 前記放射線療法は、小線源治療である、請求項26に記載の方法。
- 前記対象は、哺乳類である、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- FABP5阻害剤及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記FABP5阻害剤は、構造:
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
を有する、請求項30に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が、構造I
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
前記化合物が、構造II
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項31に記載の医薬組成物。 - タキサンをさらに含む、請求項30~33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記タキサンは、ドセタキセル又はカバジタキセルである、請求項34に記載の医薬組成物。
- 癌を患っている対象の処置における、抗癌療法との組合せでの又は抗癌療法への追加としてのFABP5阻害剤の使用であって、前記FABP5阻害剤及び前記抗癌療法は、同時に、同時期に又は付随して投与される、使用。
- 前記FABP5阻害剤は、構造:
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する、請求項36に記載の使用。 - 前記抗癌療法は、タキサンである、請求項36又は37に記載の使用。
- 前記抗癌療法は、放射線療法である、請求項36又は37に記載の使用。
- 前記癌は、前立腺癌である、請求項36~39のいずれか一項に記載の使用。
- 癌を患っている対象の処置における、抗癌療法との組合せでの又は抗癌療法への追加としての使用のための薬剤の製造における、FABP5阻害剤の使用であって、前記FABP5阻害剤及び前記抗癌療法は、同時に、同時期に又は付随して投与される、使用。
- 癌を患っている対象の処置における使用のための、ある量のFABP5阻害剤及びある量の抗癌療法を含む医薬組成物であって、前記FABP5阻害剤及び前記抗癌療法は、同時に、同時期に又は付随して投与される、医薬組成物。
- 前記FABP5阻害剤は、構造:
R1及びR2は、異なり、且つそれぞれ-C(=O)R13、-C(=O)OR13、-C(=O)O-アルキル-R13、-C(=O)NR13R14、-アルキル-C(=O)R13、-アルキル-C(=O)OR13、-アルキル-C(=O)NR13R14、-アルキル-OC(=O)OR13、-アルキル-OC(=O)R13、-アルキル-OR13、-アルキル-NR13R14、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)OR13、-アルキル-NHC(=O)R13、-アルキル-NHC(=O)NR13R14、-アルキル-NHC(=S)NR13R14、-アルキル-NHC(=NR13)NR13R14、-C(-OH)C(=O)OR13、-C(=O)C(=O)OR13又は-C=C-R13であり、
ここで、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、又は結合して、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-NHR15、-NR15R16、-SR15、-SO2R15、-OR15、-CO2R15、CF3、-アルキル-NR15R16、-アルキル-OR15、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
ここで、R15及びR16は、それぞれ独立して、H、CF3、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体;或いはその薬学的に許容される塩を有する、請求項42に記載の医薬組成物。 - 前記抗癌療法は、タキサンである、請求項42又は43に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌療法は、放射線療法である、請求項42又は43に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、前立腺癌である、請求項42~45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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