KR20060006047A - Ｈｉｖ 인테그레이즈 저해제 - Google Patents

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KR20060006047A
KR20060006047A KR1020057020004A KR20057020004A KR20060006047A KR 20060006047 A KR20060006047 A KR 20060006047A KR 1020057020004 A KR1020057020004 A KR 1020057020004A KR 20057020004 A KR20057020004 A KR 20057020004A KR 20060006047 A KR20060006047 A KR 20060006047A
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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질:
Figure 112005059673616-PCT00071
상기 식에서,
X는
Figure 112005059673616-PCT00072
이고;
"A-환"으로 언급되기도 하는 A는 그가 결합하는 페닐 환중 2개의 탄소 원자와 함께 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 Het2을 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 술탐, 술팀, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된(polysubstituted) C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알 킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다)이다. 추가로, 본 발명은 HIV 인테그레이즈 저해제로서의 용도, 그의 제조 방법, 및 약제학적 조성물 및 그를 포함하는 진단용 키트에 관한 것이다. 또한, 다른 항-레트로바이러스 약제와 그의 배합물, 및 참고 화합물 또는 시약으로서 에세이에서 사용하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ 인테그레이즈 저해제{HIV INTEGRASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 화합물, 인테그레이즈 저해제로서의 그의 용도, 제조 방법, 및 약제학적 조성물 및 그를 포함하는 진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 인테그레이즈 저해제와 레트로바이러스제와의 배합물에 관한 것이다. 추가로 에세이에서 시약 또는 참고 화합물로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HIV에 의한 감염 예방 또는 치료 및 AIDS 치료에 유용하다.
후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)을 유발하는 바이러스는 상이한 명칭으로 공지되어 있고, 이는 T-림프구 바이러스 III(HTLV-III) 또는 림프절병증-관련 바이러스 (LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스 (ARV) 또는 인간 면역결핍증 바이러스 (HIV)를 포함한다. HIV-1 및 HIV-2과 같은 상이한 패밀리과 확인되었다. 이하, 이들 바이러스를 일반적으로 언급하기 위하여 HIV를 사용할 것이다.
레트로바이러스 복제의 공통된 특징은 인간 T-림프구모양 및 단핵구모양 세포에서 HIV 복제에 필요한 단계인, 바이러스-코딩된 인테그레이즈에 의한 프로바이러스 DNA의 숙주 세포 게놈내로의 삽입이다. 통합 과정 후 바이러스 RNA의 역전사가 진행된다. 먼저, 바이러스 인테그레이즈는 바이러스 DNA에 결합하고 각 스트랜드상의 바이러스의 긴-말단 반복배열(long-terminal repeat)(LTR) 서열의 3' 말단 으로부터 두개의 뉴클레오티드를 제거한다. 이 단계를 3' 말단 프로세싱이라고 명명하고, 이는 프리-통합 컴플렉스 (PIC)으로 명명되는 뉴클레오프로테인 컴플렉스내 세포질에서 진행된다. 이후, 스트랜드 전달 과정에서 바이러스 DNA가 삽입되는 세포 DNA, 즉 표적 DNA의 2개의 스트랜드는 엇갈림(staggered fashion) 양식으로 절단된다. 바이러스 DNA의 3' 말단은 절단된 표적 DNA의 5' 말단에 결찰된다. 최종적으로, 가능하게는 세포 효소에 의해 남은 갭은 회복된다.
HIV 복제 저해제로서 작용하는 일부 항바이러스 화합물은 AIDS 및 유사 질환 치료에서 유효 약제로서, 역전사 효소 저해제, 예로서, 아지도티미딘 (AZT), ddC, 스타부딘, 디다노신, 네비라핀, 아바카비르, 라비무딘, 델라비리딘, 테노포비르 및 에파비렌즈 및 프로테아제 저해제 예로서, 인디나비르, 사퀴나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 리토나비르 및 넬피나비르를 포함하는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 HIV 인테그레이즈 저해제이고 HTV 복제 저해제이다. 시험관내 인테그레이즈 및 세포내 HIV 복제의 저해가 HIV 감염 세포중 시험관내 재조합 인테그레이즈에 의해 촉진화된 스트랜드 전달 반응을 저해한 것에 대한 직접적인 결과가 된다.
본 발명의 화합물은 HIV 인테그레이즈 및 HTV 복제를 특이적으로 저해하고, 야생형 HIV에 대해서 활성일 뿐만 아니라, 다양한 뮤턴트 HVI 바이러스에 대해서도 활성을 나타낸다.
다른 HIV 인테그레이즈 저해제도 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, W00255079, W00230931, W00230930 및 W00230426 (모두 Merck & Co. , Inc.에 의함) 에는 HIV 인테그레이즈 저해제로서 유용한 아자- 및 폴리아자-나프탈레닐 카복스아미드가 기술되어 있다. W00236734 (Merck & Co. , Inc. )에는 HIV 인테그레이즈 저해제로서 유용한 아자- 및 폴리아자- 나프탈레닐 케톤이 추가적으로 기술되어 있다. Roggo 등의[Journal of AntibioticS(1996)]에는 스피로디하이드로벤조푸란락탐이 엔도텔린 길항체 및 HIV-1 프로테아제 저해제로서 기술되어 있다.
Shionogi & Co.에 의한 EP0459449에는 알도스 리덕타제 저해제로서 푸라노[2,3-F] 이소인돌이 기술되어 있따. CS225002 (Krepelka Jiri 및 Vlckova Drahuse)에는 마우스 및 래트에서 종양을 저해할 수 있는 9-페닐-1H-벤조[f]이소인돌-1,3-디온 유도체가 기술되어 있다. 유사하게 CS210880 (Krepelka Jiri, Vancurova Iva 및 Roubik Jiri)에는 항종양제 활성 화합물로서 특정 4-아릴나프탈렌-2,3-디카복실산 이미드이 기술되어 있다. Krepelka 등에 의한 논문[Collect. Czech. Chem. Commun. (1982), 47(1), pp304-14]에는 1-치환된 4-아릴나프탈렌-2,3-디카복실산의 N-치환된 이미드의 합성 및 종양 효과가 기술되어 있다.
Hartmann 등은[Tetrahedron, Vol.51, No. 16]에 NIR 염료로서 나프토퀴논 이민 제제를 기술하였다. Kappe 등은[Tetrahedron Letters, Vol.36, No.51]에 양이온 폐환화에 의해 형성된 알파-아미노 이조벤조푸란의 제조 및 차후 폐환첨가 화학에 대해 기술하였다. Padwa 등은 [J. Org.Chem., Vol. 62]에 2-아미노-치환 이소벤조푸란의 폐환첨가/환 개방/제거 순서를 처리하는 연구를 공개하였다. Passannanti 등은 [J. Heterocyclic Chemistry, Vol. 14, No. 1]에 나시클래스틱 알데히드 및 관련 이소카보스티릴의 합성을 기술하였다.
본 발명은 화학식(I)의 신규한 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질에 관한 것이다:
Figure 112005059673616-PCT00001
상기 식에서,
X는
Figure 112005059673616-PCT00002
이고;
"A-환"으로 언급되기도 하는 A는 그가 결합하는 페닐 환중 2개의 탄소 원자와 함께 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 Het2을 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 술탐, 술팀, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된(polysubstituted) C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이 클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고;
y는 정수 0, 1, 또는 2이고;
R5는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R6은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R7은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R8은 수소, 아릴, Het1, Het2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
R9는 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R10은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체 는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R11은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R12는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알 케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R13은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬이고;
아릴은 그룹 또는 그룹의 일부로서 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클을 나타내고, 여기에서, 아릴의 의미내 카보사이클은 14개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있고, 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R8, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het1, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het2, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
Het1은 그룹 또는 그룹의 일부로서 3 내지 14개의 환 원를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다 치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
Het2는 그룹 또는 그룹의 일부로서 5 내지 14개의 환 원를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
단, 화합물:
· 9-(2,4-디메톡시-페닐이미노)-9H-벤조[f]이소인돌-1,3,4-트리온,
·9-(2,4-디메톡시-페닐이미노)-2-페닐-9H-벤조[f]이소인돌-1,3,4-트리온,
· 6,7-디클로로-9-(2,4-디메톡시-페닐이미노)-2-페닐-9H-벤조[f]이소인돌-1,3, 4-트리온,
· 4-[6,7-디클로로-4-(2,4-디메톡시-페닐이미노)-1,3,9-트리옥소-1,3,4,9-테트라하이드로-벤조[f]이소인돌-2-일]-벤조니트릴,
· 6,7-디클로로-9-(4-메톡시-2-메틸-페닐이미노)-2-페닐-9H-벤조[f]이소인돌-1,3,4-트리온,
·9-(4-디메틸아미노-페닐이미노)-2-페닐-9H-벤조[f]이소인돌-1,3,4-트리온,
·4-디에틸아미노-9-하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 4-(부트-3-에닐-에틸-아미노)-9-하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 4-(에틸-펜트-4-에닐-아미노)-9-하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 4,9-디하이드록시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 4,8-디하이드록시-6-메틸-2-옥사-6-아자-s-인다센-5,7-디온,
· 5, 9-디하이드록시-7-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6, 8-디온,
· 4,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]이소퀴놀린-1,3-디온,
· 4,9-디하이드록시-2,6-디메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 4,9-디하이드록시-6-메톡시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 5-플루오로-4,9-디하이드록시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 6,7-디클로로-4,9-디하이드록시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 6-사이클로헥실-4,8-디하이드록시-1-티아-6-아자-s-인다센-5,7-디온,
· 4,9-디하이드록시-6-메틸-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 7-사이클로헥실-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온,
· 2-사이클로헥실-4,9-디하이드록시-6-메톡시-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 7-(3,5-디클로로-페닐)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온,
· 6,7-디클로로-2-(3,5-디클로로-페닐)-4,9-디하이드록시-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
·4-하이드록시-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 4-하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
·4-하이드록시-2-페닐-9-페닐아미노-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 4,9-디하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 4-하이드록시-1-메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로-벤조[f]인다졸-3-온,
· 6,7-디클로로-4,9-디메톡시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
· 6,7-디클로로-2-(3,5-디클로로-페닐)-4,9-디메톡시-벤조[f]이소인돌-1,3- 디온은 제외된다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 신규한 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질에 관한 것이다:
Figure 112005059673616-PCT00003
상기 식에서,
X, A R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, y, 아릴, Het1, 및 Het2는 상기 정의된 바와 같고, 단 A-환이 페닐인 경우 R2는 수소, 메틸, 사이클로헥실이 아니거나, 페닐이 아니고; 화합물
·4, 8-디하이드록시-6-메틸-2-옥사-6-아자-s-인다센-5,7-디온,
· 5, 9-디하이드록시-7-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6, 8-디온,
· 4,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]이소퀴놀린-1,3-디온,
·6-사이클로헥실-4, 8-디하이드록시-1-티아-6-아자-s-인다센-5, 7-디온,
·7-사이클로헥실-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴놀린-6, 8-디온,
· 7-(3, 5-디클로로-페닐)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴놀린-6,8-디온은 제외된다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 신규한 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체 이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질에 관한 것이다:
Figure 112005059673616-PCT00004
상기 식에서,
X는
Figure 112005059673616-PCT00005
이고;
"A-환"으로 언급되기도 하는 A는 그가 결합하는 페닐 환중 2개의 탄소 원자와 함께 모노사이클릭 Het2을 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 술탐, 술팀, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, C7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, C2-6알킬 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고;
y는 정수 0, 1, 또는 2이고;
R5는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R6은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R7은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R8은 수소, 아릴, Het1, Het2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
R9는 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R10은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)- OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R11은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R12는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아 릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R13은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬이고;
아릴은 그룹 또는 그룹의 일부로서 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클을 나타내고, 여기에서, 아릴의 의미내 카보사이클은 14개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있고, 할 로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R8, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het1, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het2, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
Het1은 그룹 또는 그룹의 일부로서 3 내지 14개의 환 원를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
Het2는 그룹 또는 그룹의 일부로서 5 내지 14개의 환 원를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
단, 화합물:
7-(3, 5-디클로로-페닐)-5,9-디하이드록시-피롤로-[3,4-g] 퀴놀린-6,8-디온은 제외된다.
일면으로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 특히 포유동물에서 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환을 치료하거나 퇴치하기 위한 의약 제조를 위한 화학식(I)의 신규한 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질에 관한 것이다:
Figure 112005059673616-PCT00006
상기 식에서,
X는
Figure 112005059673616-PCT00007
이고;
"A-환"으로 언급되기도 하는 A는 그가 결합하는 페닐 환중 2개의 탄소 원자와 함께 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 Het2을 형성하고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 술탐, 술팀, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된(polysubstituted) C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고;
y는 정수 0, 1, 또는 2이고;
R5는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R6은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부 터 각각 독립적으로 선택된다);
R7은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R8은 수소, 아릴, Het1, Het2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
R9는 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R10은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R11은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R12는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R13은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬이고;
아릴은 그룹 또는 그룹의 일부로서 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클을 나타내고, 여기에서, 아릴의 의미내 카보사이클은 14개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있고, 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R8, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het1, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het2, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
Het1은 그룹 또는 그룹의 일부로서 3 내지 14개의 환 원를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
Het2는 그룹 또는 그룹의 일부로서 5 내지 14개의 환 원를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원 자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다).
또다른 일면에서, 본 발명은 화학식(I)의 신규한 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다:
Figure 112005059673616-PCT00008
상기 식에서, X, , R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, y, 아릴, Het1, 및 Het2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 본 발명의 질소 원자의 4급화에 관한 것이다. 염기성 질소는 예를 들면, 저급 알킬 할라이드, 디알킬 설페이트, 장쇄 할라이드 및 아릴알킬 할라이드를 포함하는, 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 시약으로 4급화될 수 있다.
본 명세어에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다.
용어 술탐은 사이클릭 아미노설포닐 그룹을 정의한다. 술탐의 예로서,
Figure 112005059673616-PCT00009
를
포함하고, 이는 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 남은 분자에 결합할 수 있다.
용어 술팀은 사이클릭 아미노설폭실 그룹을 정의한다. 술팀의 예로서
Figure 112005059673616-PCT00010
를 포함하고, 이는 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 남은 분자에 결합할 수 있다.
용어 "C1-2알킬"은 메틸 또는 에틸을 총칭한다.
용어 "C1-3알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, C1-2알킬 그룹, 프로필, 이소프로필 등을 정의한다.
용어 "C1-4알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, C1-3알킬 그룹, 부틸, 2-메틸-프로필 등을 정의한다.
용어 "C2-4알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필 등을 정의한다.
용어 "C1-6알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의한다. C1-6알킬의 예로서, C1-4알킬 그룹, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등을 포함한다.
용어 "C2-6알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, C2-4알킬 그룹, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등을 포함한다.
용어 "C3-6알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, 예로서, 프로필, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등을 포함한다.
용어 "C1-2알칸디일"은 메탄디일, 1,2-에탄디일, 또는 1, 1-에탄디일을 총칭한다.
용어 "C1-3알칸디일"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2가 탄화수소를 정의하고 예로서, C1-2알칸디일 그룹, 1,3-프로판디일 등을 포함한다.
용어 "C1-4알칸디일"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 정의하고 예로서, C1-3알칸디일 그룹, 1,3-부탄디일, 1,4-부탄디일 등을 포함한다.
용어 "C1-6알칸디일"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 정의하고 예로서, C1-4알칸디일 그룹, 1,3-펜탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,4-헥산디일, 1,6-헥산디일 등을 포함한다.
용어 "C2-4알칸디일"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 정의하고 예로서, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,3-부탄디일, 1,4-부탄디일 등을 포함한다.
용어 "C2-6알칸디일"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 정의하고 예로서, C2-4알칸디일 그룹, 1,3-펜탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,4-헥산디일, 1,6-헥산디일등을 포함한다.
용어 "C2-3알케닐"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, 에테 닐, 프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2-5알케닐"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, C2-3알케닐의 그룹, 부테닐, 펜테닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6알케닐"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, C2-5알케닐의 그룹, 헥세닐 등을 포함한다.
용어 "C2-5알켄디일"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, 1,2-에텐디일, 1,3-프로펜디일, 1,3-부텐디일, 1,4-부텐디일, 1,2-펜텐디일, 1,5-펜텐디일 등을 포함한다.
용어 "C2-6알켄디일"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, C2-5알켄디일 그룹, 1,4-헥센디일, 1,6-헥센디일등을 포함한다.
용어 "C2-3알키닐"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2-5알키닐"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, C2-3알키닐 그룹, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6알키닐"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, C2-6알키닐 그룹, 헥시닐 등을 포함한다.
용어 "C2-5알키닐디일"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예로서, 1, 2-에티니디일, 1,3-프로피니디일, 1,3-부티니디일, 1,4-부티니디일, 1,4-펜티니디일, 1,5-펜티니디일 등을 포함한다.
용어 "폴리할로C1-4알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, 바람직하게, 브로모, 클로로, 또는 플루오로 원자로 대체된 상기 정의된 의미를 갖는 C1-4알킬을 정의한다. 용어 "폴리할로C1-4알킬"은 또한 "할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 "C1-4알킬"과 동일한 표현법이다. 폴리할로C1-4알킬 라디칼은 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1, 1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "폴리플루오로C1-4알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 하나 이상의 수소 원자가 플루오로 원자로 대체된 상기 정의된 의미를 갖는 C1-4알킬을 정의한다.
용어 "폴리할로C1-6알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, 바람직하게, 브로모, 클로로, 또는 플루오로 원자로 대체된 상기 정의된 의미를 갖는 C1-6알킬을 정의한다. 용어 "폴리할로C1-4알킬"은 또한 "할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 "C1-6알킬"과 동일한 표현법이다. 폴리할로C1-6알킬 라디칼의 예로서, 3-플루오로펜틸, 2-클로로- 6-브로모헥실등을 포함한다.
용어 "폴리플루오로C1-6알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서, 하나 이상의 수소 원자가 플루오로 원자로 대체된 상기 정의된 의미를 갖는 C1-6알킬을 정의한다.
용어 "C3-6사이클로알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실의 총칭이다.
용어 "C3-5사이클로알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸의 총칭이다.
용어 "C3-7사이클로알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펩틸이다.
용어 "C7사이클로알킬"은 그룹 또는 그룹의 일부로서 사이클로헵틸의 총칭이다.
아릴의 예로서, 페닐 및 나프틸, 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-나프탈렌, 1,2-디하이드로-나프탈렌, 나프탈렌, 인단, 1H-인덴, 바이사이클로[4.2.0]옥탈, 3,5-트리엔, 6, 7, 8, 9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐, 6,7-디하이드로-5H-벤조사이클로헵텐을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "다치환된" 및 "하나 이상의 치환체"는 본 발명을 정의할 때 사용될 경우, 단, 언급된 원자의 일반 원자가를 초과하지 않는 한 "다치환된" 및 "하나 이상의 치환체"를 사용하는 표현에서 언급되는 원자상의 하나 이상의 수소가 언급된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 대체되고, 상기 치환을 통해 화학적으로 안정적인 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있을 만큼 충분히 강력한 화합물을 수득할 수 있고 치료약제로서 제형화할 수 있다.
어느 구성에서 변수(예: 할로겐 또는 C1-6알킬)가 1회 이상 형성될 경우, 각 정의는 독립적이다.
본 명세서를 통해 사용되는 용어 '프로드럭'은 약물학적으로 허용가능한 유도체 예로서, 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미하고, 생체내 생체형질변환을 통한 생성된 산물은 본 발명의 화합물에서 정의되는 바와 같은 활성 약물이다. 일반적인 프로드럭을 기술하고 있는 Goodman 및 Gilman의 참고문헌(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th 'ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", pp13-15)을 인용한다. 일반적인 조작법으로, 또는 생체내에서 절단되는 화합물에 존재하는 작용 그룹을 변형하여 본 발명의 화합물의 프로드럭을 제조한다. 프로드럭은 하이드록시 그룹, 또는 아미노 그룹이 환자에 투여되었을 때 절단하여 각각 유리 하이드록실 또는 유리 아미노를 형성하는 그룹에 결합하는 화합물을 포함한다.
프로드럭은 수용성이 뛰어나고, 생체이용성이 개선되어 있고 생체내에서 활성 저해제로 용이하게 대사된다는 특징을 갖는다.
특히, 본 발명의 프로드럭은 하기 특정 그룹이 프로드럭 작용기, 즉, 상부 하이드록시 그룹 및 라디칼 R1(여기에서, R1 그룹은 OR7 또는 NR8R9를 형성하는 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 프로드럭 작용기의 형성은 하이드록시 그룹을 에스테르화하거나, 아민 NR8R9 작용기를 제조하여 형성할 수 있다. 에스테르의 예로서 옥살산 에틸 에스테르, 사이클로프로판 카복실산 에스테르, 아세트산 에스테르, 4-에톡시- 부티르산 에스테르, 헥사노산 에스테르, 도데카논산 에스테르, 헥사데카노산 에스테르를 포함한다. 특정 일례로 상부 하이드록시 그룹 및 R1은 동일 분자내 2개의 프로드럭 부위로 형질변환될 수 있다.
Figure 112005059673616-PCT00011
치료적 사용을 위해, 화학식(I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 아니든 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 또는 이하 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 손쉽게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피부르산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 사용하여 제조할 수 있다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다산성 프로톤을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신등과의 염을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트등이다.
본 화합물은 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 화합물이 갖고 있는, 상호 변경가능하지 않은 다른 3차원 구조를 갖는 같은 결합 순서에 의해 결합된 같은 원자로 형성된 모든 가능한 화합물을 정의한다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 갖고 있는, 모든 가능한 입체화학적 이성질 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다.
순수한 형태 또는 각각 혼합된 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다. 본 발명에서 언급되는 화합물의 순수한 입체 이성질 형태 및 중간체는 상기 화합물 또는 중간체의 같은 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 및/또는 에난티오머가 실질적으로 없는 이성질체를 정의한다. 특히, 용어 '입체화학적으로 순수한'은 적어도 80% 이상(즉, 최소 90% 의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체)에서 100%의 입체 이성질체(즉, 100%의 하나의 이성질체 및 다른 것이 없음)를 갖는, 보다 특히, 입체이성질체 90% 내지 100%를 갖는, 화합물 또는 중간체, 매우 보다 특히 94% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는, 가장 특히 97% 내지 100%의 입체이성질체를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '에난티오머적으로 순수' 및 '디아스테레오머적 순수'는 유사한 방법으로 이해되어야 할 것이나, 문제의 혼합물에 각각 에난티오머적 과량, 디아스테레오머적 과량에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적으로 활성 산과 그의 디아스테레오머적 염의 선택적 결정화에 의해 각각 분리할 수 있다. 또한 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그라피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수 입체화학적 이성질 형태는 단 반응이 입체특이적으로 일어날 경우, 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특정 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 이롭게 할 수 있다.
화학식(I)의 디아스테레오머적 라세메이트는 공지의 방법에 의해 분리할 수 있다. 이롭게 적용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예컨대, 선택적 결정화 및 크로마토그라피, 예, 컬럼 크로마토그라피이다.
적어도 하나의 비대칭 중심을 포함하고, 다른 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 중심은 하기 그림과 같이 별표(*)로 나타낸다.
Figure 112005059673616-PCT00012
Figure 112005059673616-PCT00013
각각의 비대칭 중심의 절대 배위는 입체화학적 기술자 R 및 S에 의해 나타날 수 있고, 상기 R 및 S 기호는 Pure Appl. Chem. 1976, 45,11-30에 기술된 규칙에 상응한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물상에서 일어나는 원자의 모든 동위원소를 포함함이 의도된다. 동위원소는 같은 원자 수를 갖지만, 다른 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예에 의해, 제한 없이, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다. 카본의 동위원소는 C-13 및 C-14을 포함한다.
관심의 대상이 되는 화합물은 A가 그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개와 함께 (i) 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R8, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het1, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het2, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의 의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다); 또는 (ii) 적어도 2개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 질소 원자로 구성된 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클(여기에세, 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다((여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다))을 형성하는 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 A가 그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개 와 함께 적어도 2개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 질소 원자 또는 황 원자로 구성된 5 또는 6-원 방향족 헤테로사이클(여기에세, 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다((여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다))을 형성하는 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 A가 그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개와 함께 (i) 할로겐, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환된 페닐 환(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트 로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다); 또는 (ii) 피리디닐, 이미다졸릴 또는 피라지닐(여기에서, 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다)을 형성하는 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
다른 특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 A가 그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개와 함께 피리디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 또는 피리다지닐(여기에서, 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, OR14, NR14R14, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다)을 형성하는 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
더욱 특히 관심의 대상이 되는 화합물은 A가 그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개와 함께 (i) 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환된 페닐 환(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다); 또는 (ii) 피리디닐 또는 피라지닐(여기에서, 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자상에서 할로겐, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다); 또는 (iii) 질소 원자상에서 임의로 치환된 C1-6알킬로 임의로 치환된 이미다졸릴(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다)을 형성하는 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
다른 더욱 특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 A가 그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개와 함께 (i) 피리디닐 또는 피라지닐(여기에서, 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자상에서 OR14, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다); 또는 (ii) 질소 원자상에서 임의로 치환된 C1-6알킬로 임의로 치환된 이미다졸릴(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다)을 형성하는 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R1은 C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 R1은 OR7, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 OR7이다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
더욱 특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 R1은 OR7인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
더욱더 특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 R1은 OR7이고(여기에서, R7은 수소, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
더더욱 특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 R1은 OR7이고(여기에서, R7은 수소, C(=O)-R10, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 및 바람직하게 아릴이다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R1은 NR8R9이고, 여기에서, R8은 수소, 또는 C1-6알킬이고; R9는 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R2는 수소, C3-5사이클로알킬, C7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C2-6알킬, 또는 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6 알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬상의 치환체 및 C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
더욱 특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
더욱더 관심의 대상이 되는 화합물은 R2는 수소, C3-5사이클로알킬, C7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C2-6알킬 또는 다치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
바람직한 화합물은 R2가 7-벤조[1,3] 디옥솔-5-메틸, 1-페닐-에틸, 페네틸, 3-브로모-벤질, 3-플루오로-벤질, 3-클로로-벤질,4-브로모-벤질, 4-플루오로-벤질, 4-메틸옥시-벤질, 3, 4-디클로로-벤질, 2-시아노-에틸-벤질인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 X가 - C(=O)-인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R5 또는 R10은 C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8- S(=O)y-R8, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나; R5 및 R10 모두는 C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
특히 관심의 대상이 되는 화합물은 R5 또는 R10은 C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, NR8R8, C1-6알킬이거나; R5 및 R10 모두는 C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, NR8R8, C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R6 또는 R11은 아릴, OR8, NR8R8, C1-6알킬이거나; R6 및 R11 모두는 아릴, OR8, NR8R8, C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R7 또는 R12가 수소, C(=O)-R10, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12, 및 NR8R13으로부터 선택된다)이거나; R7 및 R12 모두는 수소, C(=O)-R10, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12, 및 NR8R13으로부터 선택된다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
특정 관심의 대상이 되는 화합물은 R7 또는 R12가 수소, C(=O)-R10, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고 바람직하게, 아릴이다)이거나; R7 및 R12 모두는 수소, C(=O)-R10, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고 바람직하게, 아릴이다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R8이 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 R9가 수소, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, 임의로 다치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13로부터 각각 독립적으로 선택된다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 R9가 수소, 아릴, C(=O)-R10, 임의로 다치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13로부터 각각 독립적으로 선택된다)인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
더욱 특정의 관심의 대상이 되는 화합물은 R9가 수소, 또는 C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
특정의 그룹의 화합물은
A가 그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개와 함께 (i) 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환된 페닐 환(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다); 또는 (ii) 피리디닐 또는 피라지닐(여기에서, 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자상에서 할로겐, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다); 또는 (iii) 질소 원자상에서 임의로 치환된 C1-6알킬로 임의로 치환된 이미다졸릴(여기에서, C1-6 알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다)을 형성하고;
R1은 OR7이고;
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)이고;
X는 -C(=0)-이고;
R7은 수소, C(=O)-R10, 임의로 치환된 1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 치환된 C2-6알키닐(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고 바람직하게, 아릴이다)이고;
R10은 C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, NR8R8, C1-6알킬이고;
R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은
A가 그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개와 함께 (i) 피리디닐 또는 피라지닐(여기에서, 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자상에서 OR14, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다); 또는 (ii) 질소 원자상에서 임의로 치환된 C1-6알킬로 임의로 치환된 이미다졸릴(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 페닐 또는 OR14로부터 선택된다)을 형성하고;
R1은 OR7이고;
R2는 수소, C3-5사이클로알킬, C7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C2-6알킬 또는 다치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)이고;
X는 -C(=0)-이고;
R7은 수소, C(=O)-R10, 임의로 치환된 Cl 6알킬, 임의로 치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고 바람직하게, 아릴이다);
R10은 C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, NR8R8, C1-6알킬이고;
R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬인 화학식(I)의 화합물 또는 정의된 바와 같은 그의 서브그룹 또는 상기 서브그룹의 조합물에 속하는 화합물이다.
적절하고 가능하게는 본 명세서에서 정의된 서브그룹 모두는 하기에 의해 추가로 제한될 수 있다:
X는 -C(=0)-이거나;
R1은 -OR7이거나;
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이다(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다).
본 발명의 특정 서브 그룹의 화합물은 하기 화학식(IIa)의 화합물이다:
Figure 112005059673616-PCT00014
상기 식에서,
피리디닐 환은 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다).
또다른 본 발명의 특정 서브 그룹의 화합물은 하기 화학식(IIa)의 화합물이다:
Figure 112005059673616-PCT00015
상기 식에서,
피리디닐 환은 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다); R2는 3,5-디클로로페닐도, 사이클로헥실도, 또는 메틸도 아니다.
적절하게, 화학식(IIa)의 화합물은 추가로
X는 -C(=O)-이고;
R1은 -OR7이고;
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이다(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)인 화합물로 제한될 수 있다.
또한, 적절하게, 화학식(IIa)의 화합물은 추가로
X는 -C(=O)-이고;
R1은 -OR7이고;
R2는 수소, C3-5사이클로알킬, C7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C1-6알킬 또는 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다); R2는 3,5-디클로로페닐이 아닌 화합물로 제한될 수 있다.
또다른 본 발명의 특정 서브 그룹의 화합물은 하기 화학식(IIb)의 화합물이다:
Figure 112005059673616-PCT00016
상기 식에서,
피라지닐 환은 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다).
적절하게 화학식(IIb)의 화합물은 추가로
X는 -C(=O)-이고;
R1은 -OR7이고 ;
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이다(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)인 화합물로 제한될 수 있다.
또다른 본 발명의 특정 서브 그룹의 화합물은 하기 화학식(IIc)의 화합물이 다:
Figure 112005059673616-PCT00017
상기 식에서,
페닐 환은 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다).
또다른 더욱 특정의 본 발명의 서브 그룹의 화합물은 하기 화학식(IIc)의 화합물이다:
Figure 112005059673616-PCT00018
상기 식에서,
페닐 환은 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다), R2는 수소, 메틸, 사이클로헥실도, 페닐도 아니다.
적절하게, 화학식(IIc)의 화합물은 X는 -C(=O)-이고;
R1은 -OR7이고 ;
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이다(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)인 화합물로 제한될 수 있다.
또한, 적절하게, 화학식(IIc)의 화합물은
X는 -C(=O)-이고;
R1은 -OR7이고;
R2는 수소, C3-5사이클로알킬, C7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C1-6알킬 또는 치환된 C1-6알킬이고(여기에서, C1-6알킬상의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다); R2는 3,5-디클로로페닐이 아닌 화합물로 제한될 수 있다.
본 발명의 또다른 더욱 특정의 서브그룹을 화학식(IId)의 화합물로 정의된다:
Figure 112005059673616-PCT00019
상기 식에서,
이미다졸릴 환은 임의로 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다).
적절하게, 화학식 (IId)의 화합물은
X는 -C(=0)-이고;
R1은 -OR7이고;
R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬 (여기에서, C1-6알킬상의 임의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2로부터 선택된다) 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1인 화합물로 한정될 수 있다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 및 (IId)의 화합물은 공동적으로 화학식(II)의 화합물을 형성한다.
아릴 정의내 관심의 대상이 되는 서브그룹은 화합물을 안정화시키는 어느 탄소 원자를 통한 결합을 포함하는 하나의 환은 벤제 환이고, 다른 하나의 환은 포화 또는 불포화인 융합 바이사이클릭 카보사이클이다. 서브세트의 대표적인 예는 1,2, 3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 1,2-디하이드로나프탈레닐, 나프탈레닐, 인다닐, 1H-인데닐, 바이사이클로[4.2. 0]옥타-1,3,5-트리에닐, 6,7, 8,9-테트라하이드로-SH-벤조사이클로헵테닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조사이클로헵테닐을 포함한다.
아릴 정의내 관심의 대상이 되는 또다른 서브그룹은 안정화시키는 어느 탄소 원자를 통한 결합을 포함하는 하나의 환은 벤제 환이고, 다른 하나의 환은 포화 또는 불포화인 융합 트리사이클릭 카보사이클이다. 대표적인 예는 9H-플루오레닐, 아트라세닐, 9,10-디하이드로-아트라세닐, 2-페닐-나프탈레닐,2-페닐-1, 2,3, 4-테트라하이드로-나프탈레닐을 포함한다.
Het1의 정의내 관심의 대상이 되는 서브그룹은 5 내지 10개의 환 원, 바람직하게 5 내지 8개의 환 원, 더욱 바람직하게 5 내지 6개의 환 원을 갖는 헤테로사이클이다.
Het2의 정의내 관심의 대상이 되는 서브그룹은 5 내지 10개의 환 원, 바람직하게 5 내지 6개의 환 원을 갖는 헤테로사이클이다.
Het1 및 Het2의 정의내 관심의 대상이 되는 특정 서브그룹은 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸리닐, 피리딜(피리디닐), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴,이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴녹사졸리닐, 이소티아졸리디닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아졸릴, 푸릴(푸라닐), 테트라하이드로푸릴 (테트라하이드로푸라닐), 테트라하이드로-푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 옥사디아졸릴 및 벤조-1,3-디옥사사이클로페닐틸(1,3-벤조디옥솔릴), 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로디옥소티에틸, 티아디아지나닐, 디옥소티아지나닐, 티아지나닐, 디옥소티아지나닐, 디옥소티아졸리디닐, 및 이소디옥소티아졸리디닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 이마도[4,5-b]피리디닐, 디하이드로이미다조[4,5-b]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 디하이드로피라졸로[4,3-c]피리디닐, 테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 디하이드로필롤로[1,2-a]피라지닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 이소크로마 틸, 프탈라지닐, 푸리닐, 1,6-나프트리디닐, 1,8-나프티리디닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 2,3-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 벤즈아제피닐, 디하이드로벤즈아제피닐, 벤조디아제피닐, 디하이드로벤조디아제피닐, 및 테트라하이드로벤조디아제피닐, 페노티아지닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 테트라하이드로 베타카볼리닐, 아트리디닐, 페타지닐, 페녹사지닐이다.
Het1 및 Het2의 정의내 관심의 대상이 되는 특정 서브그룹은 하나의 환은 벤제 환이고, 다른 하나의 환은 포화 또는 불포화 헤테로원자-포함 환인 융합 바이사이클릭 Het1 또는 Het2으로 정의되고, 더욱 특히 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4,5-디하이드로-3H-벤조[b]아페피닐, 5H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 2, 5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제피닐, 2,3, 4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제피닐, 벤조[1,3]디옥솔릴이다.
화합물의 특정 서브 그룹은 하기 제한 조건 (a)-(v)중 하나 이상을 만족하는 화학식(I)의 화합물이다:
X는
Figure 112005059673616-PCT00020
이고/거나;
R1은 하이드록시; O-C1-6알칸디일-아릴;O-C1-6알칸디일-시아노;O-C1-6알킬; O- C(=O)-C(=O)-O-C1-4알킬이고/거나;
R2는 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C1-6알칸디일-C3-7사이클로알킬, C1-6알칸디일-아릴, C1-6알칸디일-Het1, C1-6알칸디일-Het2이고/이거나(여기에서, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, 또는 Het2는 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자상에서 할로겐, C1-4알킬, O-C1-4알킬, S(=O)2-C1-4알킬, O-아릴로 임의로 치환될 수 있다);
A-환은 치환되지 않거나 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자상에서 할로겐, C1-4알킬, C1-4알칸디일-페닐로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 더욱 특정의 서브 그룹은 하기 화학식(III)으로 정의된다:
Figure 112005059673616-PCT00021
적절하게, 화학식 (III)의 화합물은 추가로 R1은 -OR7; 더욱 특히 하이드록시 또는 O-C1-4알킬이고; R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴,Het1, Het2로부터 선택되고 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)인 화합물 로 한정될 수 있다.
적절하게, 화학식 (III)의 화합물은 추가로
그가 결합하는 페닐 환의 탄소 2개와 함께 A는 모노사이클릭 Het2을 형성하고; R1은 -OR7; 더욱 특히 하이드록시 또는 O-C1-4알킬이고; R2는 R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴,Het1, Het2로부터 선택되고 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)이고, R2는 3,5-디클로로페닐이 아닌 화합물로 한정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 실시예에 기술된 방법와 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정 반응 방법를 하기에 기술한다. 하기 방법에서, 반응 생성물은 매질로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 추가적으로 일반적으로알려진 방법, 예컨대, 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그라피 등에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성법은 위치 x 및 y(여기에서, y=x+1이다)상에서 치환된 디알킬-디카복실레이트 A-환을 제조하고; 다른 한편으로는 N-R2 치환된 숙신이미 드를 제조하고; 이중 Claisen 축합에 의해 메틸디카복실레이트 A-환과 N-R2 치환된 숙신이미드을 반응시킨다. 필요한 경우 유도 산물을 임의로 환원시키거나, 추가로 치환시키거나 시험살 다른 반응을 시킬 수 있다.
Figure 112005059673616-PCT00022
x,y-디알킬-디카복실레이트 A-환은 알코올로 x, y-아릴디카복실산을 용해시키고, 무시간으로 촉매화시키고 가열시킨 에스테르화의 산물일 수 있다. 황산, 염화수소, 또는 공지된 다른 촉매를 무기산 촉매로서 사용할 수 있다. 다르게는 x, y-아릴디카복실산의 존재하에 x, y-아릴디카복실레이트 염, 예로서, 소듐 x, y-아릴디카복실레이트를 할로알칸과 반응시키고 가열시킨다.
유사한 방법으로 N-R2 치환된 숙신이미드는 N-R2 치환된 아민을 무수 숙신산과 반응시켜 수득할 수 있다. 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)와 같은 촉매의 존재하에 아세트산과 같은 적절한 용매를 가하여 반응을 증진시킬 수 있다. 다르게는, 용매를 포함하는 산물 및 친핵성 촉매 작용기를 사용할 수 있고, 예로서, 피리딘형 용맬르 사용할 수 있다. N-R2 치환된 숙신이미드는 또한 강염기 및 용매의 존재하에 할로알킬, 또는 할로알칸디일-아릴과 숙신이미드를 배합하여 수득할 수 있다.
아미노 동등물은 카복실레이트 및 시아노 그룹로 치환된 A-환을 N-R2 치환된 숙신이미드와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112005059673616-PCT00023
다른 합성 방법은 예를 들면, 사이클릭산 무수물과 융합된 A-환으로부터 출발하여 환원시킴으로써 락톤을 수득하고, 소듐 티올레이트로 락톤을 오픈하고 아미드를 형성하고 산화제, 예로서, 소듐 페리오데이트를 사용하여 설피드를 설폭시드로 산화시키고, 연속하여 Diels-Alder를 사용하여 Pummerer 재배열시키고 온-팟-공정으로 캐스캐이드를 제거하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112005059673616-PCT00024
사이클릭산 무수물을 환원시켜 락톤을 수득하는 것은 임의로 산의 존재하에서 환원제로 처리하여 수행된다. 문헌상의 예를 이용할 수 있고, AcOH의 존재하에 퀴놀리산 무수물을 NaBH4로 환원시켜 푸로피리디논을 수득하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물을 합성하는 또다른 방법으로, A-환(여기에서, x= 알킬-카복실레이트이고, y=2-메틸-[1,3] 디옥솔란-2-일이다)을 Claisen 축합에 의해 무기산, 예로서, 수소화나트륨으로 촉매화된 N-R2 치환된 숙신이미드와 반응시킨다. 이어서 산, 바람직하게 강산과 접촉시켜 아실 그룹을 남기는 사이클릭 그룹을 유리시키고, 무기산의 존재하에 화학식(III)의 화합물(여기에서, R1은 알킬 그룹이다)을 수득한다:
Figure 112005059673616-PCT00025
유도된 산물을 임의로 환원될 수 있거나, 추가로 치환되거나 다른 실험 반응에 수행될 수 있다. 예로서, X가 옥소 그룹인 경우, 문헌 [Tetrahedron, 57 (13), 2581-2588; 2001]에 포함된 합성법에 따라 디메틸로 전환될 수 있다. 임의로 X=옥소 그룹은 이하 기술하는 Grignard 반응에 의해 2개의 라디칼:R 및 하이드록실로 전환될 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00026
추가로, 옥소 그룹으로서 X는 하기 기술하는 바와 같이 반응시켜 디페닐 부위로 전환될 수 있다.
Figure 112005059673616-PCT00027
참고문헌 : Heterocycles, 46,225-233; 1997;
최종적으로 X=옥소 부위는 Lawesson 시약을 사용하는 티온화를 통해 티오옥소 그룹으로 형질변환될 수 있다(예: Synthesis 1996,1485-1488).
X=옥소 그룹으로부터 아미노로의 전환은 하기와 같이 수행될 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00028
참고문헌: Bulletin of the Chemical Society of Japan, 60 (11), 4178-80; 1987.
추가로, Wittig 반응에 의해 X=알켄디일 부위는 옥소 그룹으로부터 수득한다.
다르게는 이중 Claisen 축합을 통해 환을 폐환화시킬 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00029
레이니 니켈로 모노티온화된 화합물을 환원시켜 X=CH2-부위를 수득할 수 있다.
하기 표에 언급한 바와 같은 R1 그룹의 변형을 수득할 수 있다:
표적 R1 부위 하이드록실 또는 아미노 그룹으로 출발하는 합성법
수소 적절한 용매중 Pd/C 로 트리플레이트를 수소화함
할로겐 SOCl2 또는 POCl3으로 페놀을 염소화함
니트로 모 페놀을 니트로화함
술탐 적절한 구리 촉매하에 트리플레이트 또는 브로모유도체를 2H-1,2-티아진, 테트라하이드로-, 1,1-디옥시드와 반응시킴
C3-7사이클로알킬 트리플레이트상에서 사이클로알켄과 Heck를 반응시킨 후, 수소화함
C(=O)-R 모 이조벤조푸란 시스템상에서Diels Alder
S(=O)x-R 모 이조벤조푸란 시스템상에서Diels Alder
OR7 모 페놀을 알킬화함, 이미 실시예 1에 기술
C(=NR8)-R 모 이조벤조푸란 시스템상에서Diels Alder
C1-6알킬 Stille 커플리에 의해
C2-6알케닐 Stille 커플리에 의해
C2-6알키닐 Sonogashira 반으에 의해
다르게는 R1이 하이드록실 그룹인 경우 예로서, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매의 존재하에 예로서, 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여 예를 들면 TsCl을 사용하여 톨루엔설포닐 그룹을 도입시킬 수 있다.
또다른 일면으로 R1 하이드록시 그룹에 R'-카복실산 에스테르를 도입하는 것 은 하이드록시 부위를 R'-카복실산, 커플링제 예로서, TBTU(2-벤조트리아졸-1-일)-1, 1,3, 3- 테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트), 염기, 예로서, 트리에틸아민과 적절한 용매의 존재하에서 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
또다른 일면으로 Het1 그룹의 R1로의 도입(여기에서, Het1은 예로서, 피롤리돈이고, 실소는 코어-구조의 벤젠 그룹에 대하 결합 지점이다)은 예로서, DMAP와 같이 아실화 반응에 사용되는 촉매량의 시약의 존재하에서 5-아미노-7-(3-브로모-벤질)-9-하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴놀린-6, 8-디온을 적절한 용매에 용해된 디하이드로-푸란-2, 5-디온과 반응시켜 수행될 수 있다. 다르게는 R1로 도입된 Het1 그룹은 피롤이고, 이 부위는 5-아미노-7-(3-브로모-벤질)-9-하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴놀린-6, 8-디온을 적절한 용매중 용해된 2, 5-디메톡시-테트라하이드로-푸란과 반응시켜 수득할 수 있다.
R2 부위로서 m-할로벤질을 도입하기 위하여 N-벤질말레이미드는 m-할로벤질아민을 사용하여 말레산 무수물을 처리하여 제조함으로써 N-할로벤질말레산을 수득하고, 안하이드라이드 NaOAc 및 안하이드라이드 HOAc를 사용하여 약 80℃에서 처리한다.
R2 부위로서 C1-4알칸디일-아릴-C1-4알킬을 도입하기 위하여 하기 반응에 따를 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00030
다르게는, 상기 반응에서 시약 MePhCH2Br은 페닐 그룹 대신 Het1 또는 Het2 그룹을 포함하고, 이로써, C1-4알칸디일-Het1-C1-4알킬, 및 C1-4알칸디일-Het2-C1-4알킬을 R2 부위로서 삽입할 수 있다.
R2 부위로서 C3-7사이클로알킬, 또는 C1-4알칸디일-C3-7사이클로알킬을 도입하기 위하여 예로서, 사이클로헥실아민 및 말레산 무수물을 100℃에서 O-크실렌에서 반응시켜 N-사이클로헥실 말레산 슬러리를 수득하고 H2SO4의 디사이클로헥실아민 염 슬러리를 가하고 혼합물을 147℃에서 2시간동안 가열하여 H2O와 공비증류시켜 제거하여 고순도의 N-사이클로헥실말레이미드를 수득한다. 다르게는 N-사이클로헥실메틸아민을 사용하여 상응하는 N-사이클로헥실메틸)말레이미드를 수득할 수 있다.
R2 부위로서 C1-4알칸디일-아릴-O-아릴을 도입하기 위하여 본 분야의 당업자는 예를 들면,
Figure 112005059673616-PCT00031
CAS 50789-45-2(Apin Chemical Ltd.)와 같은 상업 적으로 이용가능한 화합물로부터 수득할 수 있고, 이후 레이니 니켈 반응에 의해 그의 아미노 동등물로 전환시킨 후 수신산 무수물과 반응시켜
Figure 112005059673616-PCT00032
을 수득할 수 있다.
R2 부위로서 Het1은 상업적 공급원, 예로서, Interchim Intermediates으로부터 CAS 170805-72-8:
Figure 112005059673616-PCT00033
을 수득할 수 있다.
R2 부위로서 Het2는 상업적 공급원, 예로서, Interbioscreen Compound Library로부터 CAS 69971-90-0:
Figure 112005059673616-PCT00034
을 수득할 수 있다.
A-환인 피라졸은 반응에서 2-디아조케톤을 말레산 무수물 및 MeCOCHN2에 제공하여 그의 상응하는 말레산 무수물로 형질변환시킬 수 있다.
2, 3-퀴놀린디카복실산을 제조하기 위하여 본 당업자는 문헌 [Bull. Soc. Chel. Belg. , 89]에 기술된 합성 방법, 또는 다르게는 문헌[OPPI, 14,396, (82)] 에 따를 수 있다.
2개의카복실 그룹을 포함하는 인돌은 SALOR로부터 상업적으로 이용할 수 있다.
Figure 112005059673616-PCT00035
피리다진-3, 4-디카복실산의 합성은 [Journal of Heterocylic Chemistry (1990), 27 (3), 579-82]에 기술된 헤테로 Diels-Alder 반응에 의해 수행할 수 있다.
반응성 피롤은 하기에 따라 수득할 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00036
유사하게, 반응성 푸란은 하기에 의해 수득한다:
Figure 112005059673616-PCT00037
1H-1, 2,3-트리아졸-4, 5-디카복실산, 디메틸은 ChemDiv, Inc. Product Library로부터 상업적으로 이용할 수 있다.
반응성 벤조푸란은 하기로서 수득한다:
Figure 112005059673616-PCT00038
수성 THF에서 Me2SiCNO를 가수분해하여 동소에서 제조된 HCNO는 알켄 및 알킨과 사이클로첨가 반응에 의해 이소옥사졸을 수득할 수 있다.
이소티아졸은 하기와 같이 2개의 카복실레이트 부위를 도입하여 반응성일 될 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00039
2개의 카복실레이트 부위를 갖는 티오펜은 하기로부터 수득할 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00040
2개의 카복실레이트 그룹을 갖는 카보졸은 하기로부터 수득할 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00041
반응성 퀴녹살린은 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112005059673616-PCT00042
화학식(I)의 화합물은 또한 공지의 방법에 따라 3급 질소를 N-옥사이드 형태로 전환하여 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예컨대, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시 산 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예, 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예, 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼옥사이드, 예, tert-부틸 히드로퍼옥사이드을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예컨대, 물, 저급 알칸올, 예, 에탄올 등, 탄화수소, 예, 톨루엔, 케톤, 예, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예, 디클로로메탄, 및 상기 용매들의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약제 그 자체로서, 서로의 혼합물 형태 또는 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게 포유동물, 및 특히 인간에서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제외에 활성 성분으로서 유효량의 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가 능한 염을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상 0.1 내지 90중량%의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적 제제는 본 분야의 기술자에게 공지된 방법 그 자체로 제조될 수 있다. 이 목적을 위하여, 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 고체 또는 액상 약제학적 부형제 및/또는 부조제와 함께, 필요한 경우, 다른 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적절한 투여형 또느 복용형으로 제조하여 의학 또는 수의학에서 약제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제는 경구적으로, 비경구적으로, 예를 들면, 혈관내 투여, 직장투여, 흡입에 의해, 또는 국소적으로 투여될 수 있고, 바람직한 투여는 각자의 상태에 따라, 예를 들면, 치료되는 질환의 특정 경과 상태에 따라 달라진다.
본 분야의 기술자는 그의 전문 지식에 기초하여 원하는 약제학적 제형에 적절한 보조제에 대하여 잘 알고 있다. 용매외에, 겔-형성제(gel-forming agent), 좌약 베이스, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 담체, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향교미제(flavor corrigents), 방부제, 가용화제, 데포 효능(depot effect)을 얻기 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제 또한 유용하다.
바람직한 약물학적 성질, 특히 다중-약물 내성 HIV 프로테아제 효소에 대한 그의 작용에 기인하여, 본 발명의 화합물은 HIV에 의해 감염된 개인의 치료 및 개인의 예방을 위해 유용하다. 통상 본 발명의 화합물이 바이러스의 출현이 프로테아제 효소에 의해 매개되거나, 달라지는 바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용 할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방할 수 있거나 치료할 수 있는 이상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 이상은 AIDS, IDS-관련 증후군(ARC), 진행성 전신 림프절병증(PGL), 및 레트로바이러스에 의해 유발된 만성 CNS 질환, 예를 들면, HIV 매개성 치매 및 다중 경화증을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 상기-언급한 이상에 대한 약제로서 사용할 수 있다. 약제로서의 용도 및 치료 방법은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 예로서, HIV-1과 관련된 이상을 퇴치함에 유효한 양으로 HIV-감염 대상에 전신투여하는 것을 포함한다. 결과적으로 본 발명의 화합물은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 이상을 치료하는데 유용한 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
바람직한 일면으로 본 발명은 포유동물에서 레트로바이러스 감염, 예로서, HIV-1 감염과 관련된 감염 또는 질환을 치료 또는 퇴치하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I), (II), 즉, (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId), 및 (III)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I), (II), 즉, (IIa), (IIb), (IIc), 및 (IId), 및 (III)의 화합물 또는 그의 서브그룹을 그를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스 감염, 또는 레트로바이러스 감염과 관련된 질환을 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 바람직한 일면으로 본 발명은 레트로바이러스, 특히 HIV-1 레트로바이러스로 감염된 포유동물에서 레트로바이러스의 인테그레이즈를 저해하는 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 바람직한 일면으로 본 발명은 레트로바이러스 통합, 특히 HIV-1 통합을 저해하는 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HIV를 함유하거나 HIV에 노출되는 것이 예상되는 생체외 샘플을 저해하는데 용도를 찾을 수 있다. 그러므로, 본 화합물은 HIV를 함유하거나 함유가 의심되거나 HIV에 노출된 체액 샘플에 존재하는 HIV를 저해하기 위해 이용될 수 있다.
또한, 항레트로바이러스 화합물 및 본 발명의 화합물의 배합물을 약제로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 레트로바이러스 감염 치료, 특히, 다중-약물 내성 레트로바이러스로의 감염 치료에서 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합된 제제로서, (a)본 발명의 화합물 및 (b)또다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 따라서, HIV 감염, 또는 HIV 감염과 관련된 감염 및 질환, 예를 들면, 후천선 면역 결핍증(AIDS) 또는 AIDS-관련 증후군(ARC)을 퇴치하거나 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 예를 들면, 결합 저해제, 예로서 덱스트란 설페이트, 수라민, 폴리음이온, 가용성 CD4; 융합 저해제, 예로서, T20, T1249, SHC-C; 공-수용체 결합 저해제, 예로서, MD 3100(Bycyclams), TAK 779; RT 저해제, 예로서, 포스카르네트(foscarnet) 및 프로드럭; 뉴클레오사이드 RTIs, 예로서, ZT, 3TC, DDC,DDI, D4T, 아바카비르, FTC, DAPD, dOTC; 뉴클레오타이드 RTIs, 예로서, PMEA, PMPA; NNRTIs, 예로서, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 8 및 9-Cl TIBO(티비라핀), 로비라이드, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, 카프라 비린, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, 카라노라이드 A, SJ-3366, TSAO, 4"-탈아민화된 TSAO; RNAse H 저해제, 예로서, SP 1093V, PD126338; TAT 저해제, 예로서, RO-5-3355 , K12, K37; 인테그라제 저해제(integrase inhibitor), 예로서, L-708906, L 731988; 프로테아제 저해제, 예로서, 암프레나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴노비르, 인디나비르, 로피나비르, BMS 232632, DPC 681, DPC 684, 티프라나비르, G1776, DMP450, L756425, PD178390, PD178392, PNU 140135, maslinic acid, U-140690; 당화 저해제, 예로서, 카스타노스페르민, 데옥시노지리마이신과 배합하여 함께 투여할 수 있다.
배합물이 상승 효과를 제공함으로써 바이러스 감염 및 그와 관련된 증상을 예방, 실질적으로 감소시키거나, 완전히 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염 및 그의 증상을 호전시키거나, 퇴치하거나 제거하기 위하여 면역조절제(예: 브로피리민, 항-인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케파린, 인터페론 알파, 및 날트렉손), 항생제(예: 펜타아미딘 이소티오레이트)와 배합하여 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형을 위해, 본 발명의 화합물을 적절한 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고 통상의 방법에 의해 적절한 투여형, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐제, 수성, 알코올성, 또는 오일성 액제로 제형화한다. 적절한 불활성 담체의 예는, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 경우, 제제는 건성 및 습윤성 과립화제 모두로서 수득될 수 있다. 적절한 오일 성 부형제 또는 용매는 식물 또는 동물유, 예로서, 해바라기 오일 또는 간유이다. 수성 또는 알코올성 액제를 위해 적절한 용매는 물, 에탄올, 당액, 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 또한 다른 투여형을 위한 추가의 보조제로서 유용하다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해, 원하는 경우, 그를 위한 통상의 물질, 예를 들면 안정화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께 활성 화합물을 액제, 현탁제 또는 유화제로 한다. 화학식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또한 동결건조시킬 수 있고, 수득된 동결건조물을 예를 들면, 주사제 또는 수액의 제조를 위해 사용할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 생리학적 식염수 또는 알코올, 예로서, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 당액, 예로서 글루코오스 또는 만닛톨 용액, 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분사제 형태로 투여하기 위한 적절한 약제학적 제형은 예를 들면, 에탄올 또는 물, 상기 용매의 혼합물과 같이 약제학적으로 허용되는 용매중화학식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 액제, 현탁제 또는 유화제가다. 필요한 경우, 제제는 또한 추가로 다른 약제학적 보조제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제 및 추진제(propellant)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 통상 약 0.1 내지 50중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 포함한다.
약제학적 조성물중 화학식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위해, α-,β-,γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중 화학식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시킬 수 있다. 수성 조성물의 제조에서, 목적 화합물의 부가염이 그의 증가된 수용성에 기인하여 더욱 적절하다는 것은 분명하다.
적절한 사이클로덱스트린은 α-,β-,γ-사이클로덱스트린(CDs) 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르이고, 여기에서, 사이클로덱스트린의 안하이드로글루코우스 유니트중 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예: 무작위적으로 메틸화된 β-CD); 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히, 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 복합체 및/또는 가용화제로서 특히 가치 있는 것은 β-CD, 무작위적으로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들면 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
본 화합물을 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 배합하여 제형화하는 흥미로운 방법인 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재된 제제는 항진균성 활성 성분을 포함하지만, 이는 본 항레트로바이러스 화합물의 제형화에도 흥미롭다. 상기 문헌에 기재된 제제는 특히 경구 투여에 적절하고 활성 성분으로서 항진균제, 가용화제로서 충분한 양의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 다량의 액상 담체로서 수용성 산성 배지 및 조성물의 제조를 매우 간소화시키는 알코올성 공-용매를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 감미제 및/또는 향미제를 가하여 상기 제제의 맛을 더욱 좋게 할 수 있다.
약제학적 조성물중 본 발명의 화합물의 용해도를 증진시키는 다른 방법은 WO-94/05263, PCT 출원 PCT/EP98/01773, EP-A-499299 및 WO 97/44014에 기술되어 있고 이는 참고문헌으로서 인용된다.
더욱 특히, 본 화합물은 (a)화학식(I)의 화합물, 및 (b)하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물을 구성하는 치료학적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
용어 "고체 분산물"은 하나의 성분이 나머지 다른 성분 또는 성분들을 통해 다소 균일하게 분산되는 적어도 두개의 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 대조적임)의 시스템을 정의한다. 성분들의 상기 분산물은 화학적 및 물리적으로 균일하거나 균질인 시스템이거나 열역학적으로 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 이하 고체 분산물을 "고체액"으로 명명할 것이다. 고체액은 그 안의 성분이 투여된 유기체에 대하여 통상 용이하게 생체이용될 수 있기 때문에 바 람직한 물리적인 시스템이다.
용어 "고체 분산물"은 또한 전체적으로 고체액보다 덜 균질인 분산물을 포함한다. 그러한 분산물은 전체적으로 물리화학적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다.
입자중 수용성 폴리머는 유리하게 20℃에서 2% 수용액에 용해된 경우, 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 폴리머이다.
바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도를 갖고 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 분자 치환도를 갖는 HPMC가 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로오스 분자의 안하이드로글루코오스 유니트당 존재하는 메틸에테르 그룹의 평균 수를 언급한다. 하이드록시프로필 분자 치환도는 셀룰로오스 분자의 각 안하이드로글루코오스 유니트와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 언급한다.
성분의 고체 분산물을 우선 제조한 후 임의로 상기 분산물을 분쇄하거나 밀링하여 본 발명에 따른 입자를 제조할 수 있다. 용융-압출법, 분무-건조법 및 용해-증발법을 포함하는 고체 분산물을 제조하는 다양한 기술이 존재하고, 용융-압출법이 바람직하다.
본 항레트로바이러스제를 1000nm 미만의 유효한 평균 입자 크기를 유지시키기 위해 충분한 양으로 그의 표면상에 흡착된 표면 변형제를 갖는 나노입자의 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 항레트로바이러스제의 표면에 물리적으로 결합되지만 항레트로바이러스제에 화학적으로 결합하지 않는 거 을 포함한다.
적절한 표면 변형제는 바람직하게 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 상기 부형제는 다양한 폴리머, 저분자 올리고머, 천연물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 화합물을 제형화하는 흥미로운 또다른 방법은 본 항레트로바이러스제를 친수성 중합체에 혼입시키고 상기 혼합물을 수개의 작은 비드(bead)상에 코트 필름으로서 적용시켜, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약제학적 투여 형태로 제조하기에 적절한 조성물을 제조하여 수득된 우수한 생체이용율을 갖는 약제학적 조성물을 포함한다.
언급된 비드는 (a) 원형 또는 구형의 중심 코어(core), (b) 친수성 중합체 및 항레트로바이러스제의 코팅 필름 및 (c) 밀봉-코팅 중합체 층(seal-coating polymer layer)을 포함한다.
비드에서 코어로서 사용하기에 적절한 물질은 이 물질이 약제학적으로 허용가능하고 적절한 치수 및 견고함을 갖는다면 다양하다. 이러한 물질의 예는 중합체, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
본 발명의 또다른 일면은 HIV 프로테아제, HIV 성장, 또는 둘 모두를 저해하는 효능이 있는 약물의 능력을 측정하기 위한 시험 또는 에세이에서 표준 또는 시약으로서 사용하기 위한 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 키트 또는 용기에 관한 것이다. 본 발명의 일면은 또한 약제학적 연구 프로그램에서의 사용을 발 견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV와 같은 내성 발전 질환의 임상 관리에서 공지된 제조합 분석과 같은 표현형 내성 모니터링 에세이에서 사용될 수 있다. 특히 유용한 내성 모니터링 시스템은 Antivirogram로서 공지되어 있는 재조합 에세이이다. Antiarirogram은 본 발명의 화합물에 대한 감수성, 특히 바이러스 감수성을 측정할 수 있는, 고도로 자동화된 고출력의 제 2세대 재조합 에세이이다(Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antirnicrob Ageyits Chemother, 1998; 42 (2): 269-276, 참고문헌으로 인용됨).
본 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염(들)의 투여되는 투여량은 통상 각 개인의 상태에 따르고, 최상의 효과를 위해 각 개인의 상태에 적합하도록 한다. 따라서, 투여 회수 및 치료 또는 예방용으로 각 경우에서 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간뿐만 아니라 감염 및 증상의 상태 및 경중도, 및 치료받는 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 개개의 반응성 및 요법이 급성 또는 예방용인지에 따라 달라진다. 통상, 체중이 약 75kg인 환자에게 투여하는 경우, 화학식(I)의 1일 투여량은 1mg 내지 1g, 바람직하게 3mg 내지 0.5g이다. 투여량은 단일 투여 형태로 투여될 수 있거나, 수개, 예를 들면, 2, 3, 4회의 단일 투여 형태로 분리될 수 있다.
하기 표에 본 발명의 화합물을 열거하고, 이느 상기 반응식중 어느 하나에 따라 제조되었다.
표 1
화합물 1: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 2: 7-(4-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 3: 5,9-디하이드록시-7-(4-메틸-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 4: 7-(4-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 5: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 6: 옥살산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3, 4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르 에틸 에스테르
화합물 7: 5,9-디하이드록시-7-(4-페녹시-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 8: 5,9-디하이드록시-2-메틸-7-(1-페닐-에틸)-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 9: 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-4, 9-디하이드록시-벤조 이소인돌-1,3-디온
화합물 10: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살 린-6,8-디온
화합물 11: 2-(4-플루오로-벤질)-4, 9-디하이드록시-벤조 이소인돌-1,3-디온
화합물 12: 4,9-디하이드록시-2-페네틸-벤조이소인돌-1,3-디온
화합물 13: 5-플루오로-2-(4-플루오로-벤질)-4,9-디하이드록시-벤조[f]이소인돌-1,3-디온
화합물 14: 5,9-디하이드록시-7-페네틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 15: 5,9-디하이드록시-7-(1-(R)-페닐-에틸)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 16: 7-(3-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 17: 5,9-디하이드록시-7-(4-메톡시-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 18: 7-[3-(5,9-디하이드록시-6,8-디옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-벤질]-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 19: 5,9-디하이드록시-2-메틸-7-페네틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 20: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 21: 7-(3-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 22: 7-(3-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 23: 5,9-디하이드록시-7-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 24: 5,9-디하이드록시-7-페네틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 25 5,9-디하이드록시-7-(1-페닐-에틸)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 26 7-사이클로헥실메틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 27 5,9-디하이드록시-7-나프탈렌-1-일메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 28: 5,9-디하이드록시-7-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 29: 5,9-디하이드록시-7-피리딘-4-일메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 30: 5,9-디하이드록시-2-메틸-7-페닐-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 31: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-벤질옥시-9-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 32: 7-사이클로펜틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 33: 7-(4-플루오로-페닐)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 34: 5,9-디하이드록시-7-(4-메탄설포닐-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 35: 7-(2-브로모-페닐)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 36: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-하이드록시-9-프롭-2-이닐옥시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 37: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-하이드록시-9-(3-메틸-부톡시)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 38: 6-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-벤질-4,8-디하이드록시-1H-1,3,6-트리아자-s-인다센-5,7-디온
화합물 39: 6-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4,8-디하이드록시-1H-1,3,6-트리아자-s-인다센-5,7-디온
화합물 40: 1-벤질-4,8-디하이드록시-6-(1-페닐-에틸)-1H-1,3,6-트리아자-s-인다센-5, 7-디온
화합물 41: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-하이드록시-9-(3-페닐-프로폭시)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 42: 4,9-디하이드록시-2-(1-페닐-에틸)-벤조[f]이소인돌-1,3-디온
화합물 43: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살 린-6,8-디온
화합물 44: 7-벤즈하이드릴-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 45: 5,9-디하이드록시-7-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 46: 2-(5,9-디하이드록시-6,8-옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-벤조니트릴
화합물 47: 5,9-디하이드록시-7-(4'-페녹시-바이페닐-4-일메틸)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 48: 5-(벤질-메틸-아미노)-7-(3-브로모-벤질)-9-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 49: 7-(2'-클로로-바이페닐-3-일메틸)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 50: 6-(3-브로모-벤질)-4,8-디하이드록시-2-메틸-티아졸로[4,5-e]이소인돌-5, 7-디온
화합물 51: 1-(3, 5-디클로로-페닐)-3-[3-(5,9-디하이드록시-6,8-디옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-페닐]-우레아
화합물 52: 3'-(5,9-디하이드록시-6,8-옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-바이페닐-4-카복실산 아미드
화합물 53: 3'-(5,9-디하이드록시-6,8-옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴 녹살린-7-일메틸)-바이페닐-4-카보니트릴
화합물 54: 5-아미노-7-(3-브로모-벤질)-9-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 55: 5,9-디하이드록시-7-(3-피리딘-3-일-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 56: 3-[3-(5,9-디하이드록시-6,8-디옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-페닐]-아크릴로니트릴
화합물 57: 3-[3-(5,9-디하이드록시-6,8-디옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-페닐]-N,N-디메틸-프로피온아미드
화합물 58: N-(7-벤조[ 1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6,8-디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴놀린-5-일)-메탄설폰아미드
화합물 59: 5,9-디하이드록시-7-(3-메틸아미노-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 60: [4-(5,9-디하이드록시-6,8-옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-페닐]-카밤산 메틸 에스테르
화합물 61: 7-[2-(2, 5-디옥소-피롤리딘-1-일)-1, 2-디페닐-에틸]-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 62: 아세트산 9-아세톡시-7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 63: 7-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4- g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 64: 5,9-디하이드록시-7-(4-요오도-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 65: 4,8-디하이드록시-6-(1-페닐-에틸)-1 H-1,3,6-트리아자-s-인다센-5, 7-디온
화합물 66: 6-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4,8-디하이드록시-1-(2-하이드록시-에틸)-1H-1,3,6-트리아자-s-인다센-5,7-디온
화합물 67: 7-(4-클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 68: 7-(3-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 69: 7-(3-브로모-4-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 70: 7-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 71: 7-(5-브로모-2-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 72: 5,9-디하이드록시-7-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 73: 5,9-디하이드록시-7-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온
화합물 74: 7-벤질-5-(벤질-메틸-아미노)-9-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 75: 톨루엔-4-설폰산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 76: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-(벤질-메틸-아미노)-9-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 77: 7-(3-클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 78: 7-(3, 4-디클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 79: 7-(3, 5-디클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 80: 4-(5,9-디하이드록시-6,8-옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-벤조니트릴
화합물 81: 4, 9-디하이드록시-2-페네틸-2, 5, 6-트리아자-사이클로펜타[b] 나프탈렌-1,3-디온
화합물 82: 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4, 9-디하이드록시-2,5, 6-트리아자-사이클로펜타[b] 나프탈렌-1,3-디온
화합물 83: 7-(4-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8- 디온
화합물 84: 2-(4-브로모-벤질)-4, 9-디하이드록시-2, 5, 6-트리아자-사이클로펜타[b] 나프탈렌-1,3-디온
화합물 85: 7-(4-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 86: 5,9-디하이드록시-7-2-하이드록시-2-페닐-에틸)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 87: 7-(2-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 88: 7-(2-클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 89: 1-벤질-6-(3-브로모-벤질)-4,8-디하이드록시-1H-1,3,6-트리아자-s-인다센-5, 7-디온
화합물 90: 7-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 91: 2-(3-브로모-벤질)-4,9-디하이드록시-2,5,6-트리아자-사이클로펜타[b]나프탈렌-1,3-디온
화합물 92: 7-(3-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 93: 7-(3-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8- 디온
화합물 94: 5,9-디하이드록시-7-(2'-메톡시-바이페닐-3-일메틸)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 95: 7-(3-브로모-벤질)-5-하이드록시-9-(3-페닐-프로폭시)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 96: 7-(3-브로모-벤질)-5-하이드록시-9-i so프로폭시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 97: 7-(3-브로모-벤질)-5-에톡시-9-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 98: 7-(3-브로모-벤질)-5,9-디이소프로폭시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 99: 7-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 100: 5,9-디하이드록시-7-(3-티오펜-2-일-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 101: 7-(3-브로모-벤질)-5-하이드록시-9-이소부톡시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 102: 7-(3-브로모-벤질)-5-(4-플루오로-벤질옥시)-9-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 103: 7-(3-브로모-벤질)-5-사이클로펜틸옥시-9-하이드록시-피롤로 [3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 104: 7-(3-브로모-벤질)-5-하이드록시-9-(3-메틸-부톡시)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 105: [7-(3-브로모-벤질)-9-하이드록시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일옥시]-아세토니트릴
화합물 106: 7-(2'-플루오로-바이페닐-3-일메틸)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 107: 5,9-디하이드록시-7-(4'-메톡시-바이페닐-3-일메틸)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 108: 6-3-브로모-벤질)-4-하이드록시-2, 8-디메틸-티아졸로 [4, 5-e] 이소인돌-5, 7-디온
화합물 109: 7-(3'-아미노-바이페닐-3-일메틸)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 110: 7-(3-벤조푸란-2-일-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 111: 5,9-디하이드록시-7-메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 112: 5,9-디하이드록시-7-(2'-메톡시-바이페닐-4-일메틸)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 113: 7-(4-벤조[b]티오펜-2-일-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 114: 7-(2'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 115: 7-(4-벤조푸란-2-일-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 116: 5,9-디하이드록시-7-(4-티오펜-2-일-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 117: 8-아미노-6-(3-브로모-벤질)-4-하이드록시-2-메틸-티아졸로 [4, 5-e] 이소인돌-5, 7-디온
화합물 118: N-[6-(3-브로모-벤질)-4-하이드록시-2-메틸-5, 7-디옥소-6, 7-디하이드로-5H-티아졸로 [4,5-e]이소인돌-8-일]-메탄설폰아미드
화합물 119: 5-아미노-7-(3-브로모-벤질)-9-하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온
화합물 120: N-[7-(3-브로모-벤질)-9-하이드록시-6,8-디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴놀린-5-일]-메탄설폰아미드
화합물 121: 7-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 122: 5,9-디하이드록시-7-피리딘-3-일메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 123: 3-[3-(5,9-디하이드록시-6,8-디옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-페닐]-N,N-디메틸-아크릴아미드
화합물 124: 7-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 125: 5,9-디하이드록시-7-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 126: 3-[3-(5,9-디하이드록시-6,8-디옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-페닐]-아크릴로니트릴
화합물 127: 7-(2, 3-디메톡시-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 128: 7-(2, 4-디메톡시-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 129: 4-(5,9-디하이드록시-6,8-디옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
화합물 130: 5,9-디하이드록시-7-(2-메톡시-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 131: 7-(2, 6-디메톡시-벤질)-S, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 132: 7-(2, 5-디메톡시-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 133: 5,9-디하이드록시-7-피페리딘-4-일-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 134: 5,9-디하이드록시-7-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 135: 7-(3-아미노-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 136: [4-(5,9-디하이드록시-6,8-디옥소-6,8-디하이드로-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-7-일메틸)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스테르
화합물 137: 7-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 138: 7-(3, 5-디플루오로-벤질)-S, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 139: 5,9-디하이드록시-7-(3-요오도-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 140: 7-(3, 4-디플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 141: 7-(3-브로모-벤질)-2-디메틸아미노-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴나졸린-6,8-디온
화합물 142: 5,9-디하이드록시-7-(3, 4, 5-트리플루오로-벤질)-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 143: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-2, 3-디메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 144: 7-(3-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 145: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 146: N-(7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6,8-디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴놀린-5-일)-4-시아노-벤젠설폰아미드
화합물 147: 5-브로모-티오펜-2-설폰산 (7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6,8-디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴놀린-5-1-아미드
화합물 148: 2-벤질아미노-7-(3-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴나졸린-6,8-디온
화합물 149: 7-(3-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-2-메톡시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 150: 7-(6-브로모-2, 3-디메톡시-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 151: 7-(2, 3-디브로모-5, 6-디메톡시-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 152: 헥사노산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 153: 5,9-디하이드록시-7-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-3-일메틸]-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 154: 7-(1-벤젠설포닐-피페리딘-3-일메틸)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 155: 헥사데카노산 7-(3, 4-디클로로-벤질)-9-헥사데카노일옥시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 156: 7-(5-브로모-2,3-디메톡시-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
화합물 157: 헥사노산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-헥사노일옥시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로- 6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 158: 헥사노산 7-(3, 4-디클로로-벤질)-9-헥사노일옥시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 159: 아세트산 9-아세톡시-7-(3, 4-디클로로-벤질) -6,8-디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 160: 헥사데카노산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-헥사데카노일옥시-6-, 8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 161: 도데카노산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6,8-옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르
화합물 162: 디사이클로프로판카복실산 7-(3, 4-디클로로-벤질)-6,8-디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5,9-디일 에스테르
화합물 163: 7-(3, 4-디클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6,8-디온
실시예 1
7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-5, 9-디하이드록시-피롤로[3, 4-g]-퀴녹살린-6, 8-디온의 제조
단계 1: 2,3-피라진메틸디카복실레이트의 제조
2,3-피라진디카복실산 (21.9 g, 0.13 mol)을 MeOH (400ml)에 용해시키고 HCl를 사용하여 pH를 2로 조절하였다. 이 혼합물을 16시간동안 환류가열하였다. MeOH를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공증발시키고 진공 오븐에서 건조시켜 26.03 g의 2,3-피라진메틸디카복실레이트를 수득하였다.
MS:[M + H]+ = 197
단계 2: N-벤조디옥솔-5-일숙신이미드의 제조
피페로닐아민 (10.0 g, 0.07 mol), 무수 숙신산 (6.6 g, 0.07 mol) 및 촉매량의 DMAP를 HOAC(150 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 64시간동안 환류 가열하였다. HOAc를 증발시킨 후, 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 NaHC03 및 묽은 HCl로 세척하였다 CH2Cl2를 제거한 후, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공-증발시키고 진공 오븐에서 건조시켜 옅은 황색의 원료를 수득하고, 이를 그 자체로서 사용하였다(13.35 g, 87%).
Figure 112005059673616-PCT00043
단계 3: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]-퀴녹살린-6, 8-디온
2,3-피라진메틸디카복실레이트 (398 mg, 2.03 mmol) 및 N-벤조디옥솔-5-일숙신이미드 (487 mg, 2.09 mmol)를 THF(40 ml)에 용해시켰다. 주의하여 NaH (4.92 mmol) 및 MeOH (3 방울)를 가한 후 현탁액을 16시간동안 환류가열시켰다. THF를 증발시킬 때, 잔류물을 물 및 에테르에 현탁시켰다. HCl 첨가 후 암적색 이질성 혼합물은 황색으로 변하였다. 이어서, 이 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반시켰다. 황색 침전물을 여과한 후 몇몇 에테르로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켰다(406 mg, 55%).
Figure 112005059673616-PCT00044
실시예 2
5, 9-디하이드록시-2-메틸-7-페네틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6, 8- 디온의 제조
단계 1: 6-메틸-2.3-피리딘메틸디카복실레이트의 제조
6-메틸-2,3-피리딘디카복실산 (5.1 g, 0.03 mol)을 MeOH (80 ml)에 용해시키고 HCl/이소프로판올 6N을 사용하여 pH를 2로 조절하였다. 이 혼합물을 16시간동안 환류가열하였다. MeOH를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공-증발시키고 진공 오븐에서 건조시켜 황색 고체(5. 81g, 98.7%)를 수득하였다.
MS:[M+H]+=210
단계 2: N-페네틸숙신이미드의 제조
페네틸아민 (7.0 g, 0.06 mol), 무수 숙신산 (5.8 g, 0.06 mol) 및 촉매량의 DMAP를 HOAC(100 ml)에 용해시켰다. 이어서 64시간동안 환류 가열시켰다. 증발시킨 후 HOAc, 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 NaHC03 및 묽은 HCl로 세척하였다. 용액을 MgS04로 건조시키고, 증발시키고 잔류물을 진공 오븐에서 건조시켜 11. 6g (98.7%)을 수득하고 그 자체로서 사용하였다.
단계 3: 5,9-디하이드록시-2-메틸-7-페네틸-피롤로[3 4-g] 퀴놀린-6, 8-디온의 제조
6-메틸-2,3-피리딘메틸디카복실레이트 (410 mg, 1.96 mmol) 및 N-페네틸- 숙신이미드 (379 mg, 1.87 mmol)를 THF (40 ml)에 용해시켰다. 주의하여 NaH (4. 60 mmol) 및 MeOH (4 방울)를 가하고 현탁액을 16시간동안 환류가열시켰다. THF를 증발시킬 때, 잔류물을 물 및 에테르에 현탁시켰다. 암적색 이질성 혼합물은 HCl를 가한 후 황색으로 변하였다. 이어서 이 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반시켰다. 황색 침전물을 여과시키고 몇몇 에테르로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켰다(265 mg,41%).
Figure 112005059673616-PCT00045
실시예 3
6-벤조[1,3]디옥솔-5일메틸-4, 8-디하이드록시-1H-1,3, 6-트리아자-s-인다센-5, 7-디온의 제조
단계 1: 1-벤질-1H-이미다졸-4. 5-디카복실산 디메틸 에스테르의 제조
이미다졸-디카복실산 디메틸에스테르 (5.1 g, 0.03 mol)를 MeOH (150 ml)에서 교반하였다. 이 현탁액에 Na (680 mg, 0.03 mol)를 가하였다. 모든 고체가 용해되었을 때 벤질브로마이드 (4.8 g, 0.02 mol)를 가하고 혼합물을 16시간동안 환류가열시켰다. MeOH를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카겔과 함께 교반하였다. 여과에 의해 실리카를 제거하고 용매를 증발시킬 때 고체를 짧은 실리카 칼럼상에서 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다(8.84g, 75.9%).
MS:[M +H]+ = 275
단계 2: N-벤조디옥솔-5-일숙신이미드의 제조
실시예 1의 단계 2에서와 같은 동일한 합성 경로를 사용하였다.
단계 3: 6-벤조[1,3 디옥솔-5일메틸-1-벤질-4, 8-디하이드록시-1H-1,3,6-트리아자-s-인다센-5,7-디온의 제조
단계 1로부터의 화합물(725 mg, 2.65 mmol) 및 N-벤조디옥솔-5-일메틸- 숙신이미드 (616 mg, 2.64 mmol)를 THF에 용해시켰다. NaH (8.00 mmol) 및 MeOH (4 방울)를 주의하여 가한 후 현탁액을 16시간동안 환류가열시켰다. THF를 증발시킬 때, 잔류물을 물 및 에테르에 현탁시켰다. 암적색 이질성 혼합물은 HCl(pH = 5 내지 6) 첨가 후 황색으로 변하였다. 이 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반시켰다. 황색 침전물을 여과하고 일부 에테르로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켰다(1.15g, 98. 1%).
MS:[M + H]+ = 444
단계 4 : 6-벤조[1,31디옥솔-5일메틸-4. 8-디하이드록시-1H-1,3, 6-트리아자-s-인다센-5. 7-디온의 제조
단계 3에서 수득한 산물(0.88g, 2.60 mmol), 0.3g Pd/C(10%), 100ml MeOH 및 3ml Et3N의 혼합물을 48시간동안 수소화하였다. 여과 및 증발 후, 표제 화합물을 수득하였다(237 mg, 33%).
MS:[M+H]+=354, [M-H]-=352
실시예 4
7-바이페닐-4-일메틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린- 6, 8-디온의 제조
단계 1: 2, 3-피라진메틸디카복실레이트의 제조
2,3-피라진디카복실산 (21.9 g, 0.13 mol)을 MeOH (400 ml)에 용해시키고 pH를 HCl을 사용하여 2로 조절하였다. 이 혼합물을 16시간동안 환류가열하였다. MeOH를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공-증발시키고 진공 오븐에서 건조시켜 26.03g을 수득하고 그 자체로서 사용하였다(양적으로 수득).
MS:[M +H] + = 197 (낮은 유동성(low current))
단계 2: 4-페닐-N-벤질숙신이미드 합성
268 mg4-브로모벤질숙신이미드(1mmol), 122 mg 벤젠 보론산(1 mmol), 202 mg 트리에틸아민 (2 mmol) 및 78.6 mg 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)- 팔라듐(II)을 50 ml 아세토니트릴에 가하였다. 3일 밤동안 환류시킨 후 60-65% 의 전환율을 얻고 증발시키고 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하고 계속하여 여과하고 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 실리카겔상에서 정제시켰다. 증발시킨 후 60-65 % 순도 (LCMS)의 오일로 분리하였다. 58.1 % 수율을 얻었다. 정제하지 않고 다음 단계에서 산물을 그 자체로 사용하였다.
단계 3: 7-비페닐-4-일메틸-5, 9-디하이드록시-피롤로[3, 4-g] 퀴녹살린-6. 8-디온의 합성
파라핀 오일(5.63 mmol) 및 6 방울의 메탄올중 642mg 4-페닐벤질-N-숙신이미드 (2.43mmol), 500 mg 2,3-피라진메틸- 디카복실레이트 (2.55 mmol), 225 mg NaH 60 %을 20 ml THF에 가하였다. 모든 시약이 반응할 때까지(TLC 에틸아세테이트/헥산 : 70/30) 환류시켰다. 과량의 NaH를 총 100ml의 물로 중화시키고 THF를 증발시켰다. pH =1이 될 때까지 HCl 37%를 사용하여 수용액을 산성화시켰다. 50 ml 디에틸에테르를 가하고 혼합물을 활발하게 와동시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고 진공 오븐에서 건조시켰다. 침전물은 LCMS에 의해 97.9 %를 가졌다. 18.8 % 수율에 도달하였다.
MS:[M + H1+ = 398,[M = 396
실시예 5
7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-5-하이드록시-9-(3-메틸-부톡시)-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온의 제조
DMF중 7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린- 6,8-디온 (365 mg,1.0 mmol), 1-브로모-3-메틸부탄 (151 mg,1.0 mmole), 탄산칼륨 (138 mg, 1.0 mmole) 용액을 100℃에서 밤새도록 가온시켰다. 용액을 증발시켜 건조시키고, 물로 세척하고 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하고 용매를 증발시키고, 정제하고, 100mg을 분리시키고 LC/MS을 통해 분석하였다.
MS:[M + H] + =436,[M-H]-= 434.
ES- : 434,263, 227.
ES+ : 436,366, 314,244, 135.
실시예 6
항바이러스 분석:
본 발명의 화합물을 세포 분석에서 항-바이러스 활성에 대하여 조사하였다. 분석을 통해 본 화합물은 야생형의 실험실용 HIV 균주(HIV-1 균주 LAI, "IIIB"으로 명명함) 및 다중-약물 내성을 갖는 뮤턴트 바이러스 패널에 대한 강력한 항-HIV 활성을 나타낸다고 입증되었다. 하기 방법에 따라 세포 분석을 수행하였다.
다양한 농도의 저해제의 존재하에 LTR-GFP 리포터가 장착된 HIV- 또는 모의(mock)-감염된 MT4 세포를 3일동안 배양하였다. 배양 말기에, 저해제 부재하에서는 대조군 배양액중 복제 바이러스는 모든 HIV-감염 세포를 사멸시켰다. 항-바이러스 복제 에세이는 GFP 판독(readout)에 기초하고, GFP와 커플링된 HIV-tat와 LTR-서열 과의 특이적인 상호작용을 통해 MT4 세포중 진행중인 바이러스 복제를 직접 측정한다. 화합물의 저해 활성을 바이러스-감염 세포상에서 모니터에서 IC50로 표시하였다. 상기 값은 바이러스의 세포병변효과로부터 50%의 세포를 보호하기 위해 요구되는 화합물의 양을 나타낸다. 화합물의 독성(Tox)을 모의-감염된 세포상에서 측정하고 세포의 성장을 50%으로 억제시키기 위하여 요구되는 화합물의 농도를 나타내는 CC50으로 나타내었다. 독성 에세이 또한 GFP 판독에 기초하고, 여기서, GFP 리포터 단백질의 발현 감소가 화합물의 세포 독성에 대한 마터로서 작용한다. 선택 지수(SI)(비 CC50/IC50)이 저해제의 항-HIV 활성중 선택성을 나타낸다.
약물 내성 HIV 균주의 출현이 증가하기 때문에, 본 화합물을 상이한 약물 내성 HIV-1 균주에 대한 그의 효능을 시험하였다. 균주 SM026, SM052, 및 T13299는 역전사 효소 저해제에 대한 내성을 유발하는 돌연변이를 포함하는 균주이다. T13275는 다중-약물 (역전사 효소 및 프로테아제) 내성 돌연변이를 포함하는 HIV-균주이다. SM026(V003I, K103N, Y181C, E224D/E, P313P/S), SM052(V003I, K101E,K103N), T13299(V003I,L100I, K103N, E138G, V179I, Y181C, L214F, V276V/I, 327A/V), T13275(V003I, LOlOF, I013V, V032T, S037N, M046I,I047V,IOSOV, L063P,A071V,I084V, L089V, T091A, Q092R, K020R, E028K, M041L, K043E, E044A, D067N,L074I,K103N, V118I, D123N, S162C, Y181C, G196K, Q207E, L210W,R211K, L214F, T215Y, K219N, P225H, D250E, P272A, R277K,I293V, P294T, E297K, K311R, R358K, T376A, E399D, T400L).
효소 인테그레이즈 에세이
미리 형성된 인테그레이즈 컴플렉스에 의해 DNA 스트랜드가 전달되는 올리고뉴클레오티드-기초 에세이를 사용하여 HIV-인테그레이즈의 활성을 측정하고 프로세싱된 DNA를 마이크로타이터 플레이트 포맷에서 효소면역측정법을 이용하여 측정하였다. 기술된 방법(cfr. ref. Jenkins et al. ,"A soluble active mutant of HIV-1 integrase", J. Biol. Chem. 271 (1196), 7712-7718)에 따라 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드(IPTG)로 유도시킨 후 플라스미드 pINSD. His. sol(NIH로부터 이용가능)로부터 E.Coli 균주 BL21(DE3)에서 재조합 His-태그된 HVI-1 인테그레이즈를 생산하였다. HPLC-정제된 올리고데옥시뉴클레오티드는 Proligo로부터 수득하고 바이러스 DNA 기질 및 표적 DNA 제조를 위해 사용하였다.
Figure 112005059673616-PCT00046
INb-1C는 5'-바이오티닐레이트화되고, INT5 및 INT6은 3'-말단에서 FITC로 표지된다. INb-1C 및 IN-1NC는 HIV-1 LTR의 U5 말단에 상응한다. 1Nb-1C 및 IN-1NC를 어닐링하여 인테그레이즈 반응에 대한 DNA 기질을 제조하였다. 100 mM NaCl의 존재하에 동 몰량의 INb-1C 및 IN-1NC 혼합물을 단시간동안 95℃에서 가열하고, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 동일한 방식으로, INT5 및 INT6을 어닐링하여 표적 DNA 분자를 생산하였다.
통합 스트랜드 전달 반응을 하기 방식으로 수행하였다:
20 nM 바이오티닐레이트화 DNA 기질 INb-1C/IN-1NC를 37℃에서 5분동안 300 nM HIV-인테그레이즈와 함께 사전 인큐베이션시켜 절단 반응을 일으켰다. 후보 물질 화합물 및 50 nM 표적 DNA INT5/INT6을 20 mM Hepes pH 7.5, 25 mM NaCl, 5 mM MnCl2, 2 mM DTT, 및 50μg/ml BSA를 포함하는 반응 믹스에 가하고 2h동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 반응 믹스를 5 x SSCT로 미리 세척(3회)시킨 스트렙타비딘-코팅된 플레이트 S(Exiqon)에 이동시키고, 실온에서 1시간동안 인큐베이션시켜 바이오티닐레이트화 바이러스 DNA/표적 DNA 컴플렉스를 포획하였다. 2 x SSCT 완충액으로 플레이트를 3회 세척하고, 항-FITC POD-커플링된 항체(Roche)를 가하고 실온에서 1시간동안 인큐베이션시켜 통합된 FITC-표지된 표적 DNA를 검출하였다. PBST를 사용하는 최종 세척 단계 후(5회), BM 화학 발광 POD-기질 (Roche)을 가하고 발광을 판독하였다.
하기 표에 효소 인테그레이즈 에세이에서 시험한 화합물에 대한 pIC50 값을 열거한다. pIC50를 몰 유니트로 나타내고, 하기 식
pIC50 =-logIC50(IC50 값은 효소 또는 바이러스 활성이 50%로 저해되는 약물 농도이다)에 따른 값이다.
Figure 112005059673616-PCT00047
시간 추가 에세이
시간-추가 에세이에서 화합물이 활성인 HIV 복제 사이클 단계를 결정하고, 결합/융합에 대한 저해제, 역전사 효소, 인테그레이즈 및 프로테아제를 포함하는 참고 화합물을 비교하였다. 감염시 효능있는 항바이러스 화합물을 가할 때 바이러스 복제는 일어나지 않았다. 그러나, 화합물의 첨가를 지연시켰을 때에는 바이러스가 저해제가 상호작용하는 단계를 거치는 순간까지 보호되는 것으로 관찰되었다. 공지된 작용 모드를 갖는 참고 화합물은 결과의 정확한 해석을 위해 필수적이었다.
1200 g에서 10분간 원심분리하여 고도의 감염다중도(MOI)로 MT4-LTR-EGFP 세포를 감염시켰다. 동시에 감염시키기 위하여 흡착되지 않은 바이러스는 4℃에서 2회 세척하였다. 감염 후 30분째부터 화합물 1-43을 상이한 시점에 마이크로티터 플 레이트중 평행 배양액에 가하였다. 감염 후 24시간째 형광현미경검사하여 배양액을 스코어링하고 상등액을 수거하였다. 제조사의 프로토콜(NEN)에 따라 상업용 키트를 사용하여 p24 바이러스 항체의 농도를 측정하여 상등액 샘플중 HIV 복제를 측량하였다. 본 실험 타입에서 사용된 고도의 MOI 때문에 저해제의 농도는 세포 항바이러스 에세이에서의 EC50값보다 wjrdjeh 100배 높게 나타났다. 화합물 1-41의 스코어는 인테그레이즈였다.
실시간 PCR을 사용하는 HIV 통합 분석
화합물이 통합 단계에서 바이러스 복제 사이클을 저해한다는 것을 확인하기 위하여 화합물의 존재 또는 부재하에 HIV로 감염된 세포의 DNA 추출물을 측량적 PCR에 의해 분석하였다. 통합된 DNA(프로바이러스 DNA)를 검출한 후 통합되지 않음 DNA의 환상화(circularisation)에 의해 형성된 2LTR-써클의 생산에 대해 모니터하였다. 게놈으로의 바이러스 DNA의 통합에 대한 특이적인 저해는 전형적으로 핵내 2LTR-써클의 누적과 관련이 있었다. MT4 세포를 1200 g에서 60분간 원심분리하여 고도의 감염다중도(MOI)로 HIV를 사용하여 감염시켰다. 감염 후 세포를 16시간동안 24-웰 플레이트(106 c/웰)중 화합물의 존재하에 인큐베이션시키고 DNA를 QiaAmp DNA 미니 키트(Qiagen)을 사용하여 추출하였다.
표준화한 후 2LTR-써클 및 통합된 DNA를 적절한 프라이머 및 프로브 (cfr. 참고 Butler et al. )를 사용하여 실시간 PCR에 의해 측량하였다. 반응은 ABI Prism 5700 시퀀스 검출 시스템(Applied Biosystems)을 사용하여 분석하였다.
감염 후 16시간째 통합 (Alu-PCR) 및 2LTR-써글에 대하여 DNA를 분석하였다.
감염 후 4시간째 바이러스 cDNA 합성에 대하여도 DNA를 분석하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2
통합
화합물 Alu-PCR 2I. TR-써클 결론
대조군 + +
참조 화합물 - +++ 인테그레이즈
NNRTI - - RT
화합물 1 +++ 인테그레이즈
화합물 2 - +++ 인테그레이즈
Figure 112005059673616-PCT00048
공지된 인테그레이즈 활성을 갖는 참조 화합물
표 2에서, 통합된 DNA 및 2LTR-써클 둘 모두에 대한 대조 반응으로 심벌 "+"은 화합물 부재하의, DNA 카비수 양을 언급한다:
· "++" 심벌은 대조군의 수준과 비교하여 DNA 카비수 양이 2 내지 5배 증가한 것을 나타내고;
· "+++" 심벌은 대조군의 수준과 비교하여 DNA 카비수 양이 >5배 이상 증가한 것을 나타내고;
· "-" 심벌은 검출 한도 이항의 DNA 카비수 양을 나타낸다.
실시예 7
톨루엔-4-설폰산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시- 6,8-디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
30 ml CH2Cl2중 7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온 (501 mg, 1. 37 mmol) 현탕액에 221㎕의 Et3N (1.57 mmol, d = 0.72)을 가한 후 RM은 황색으로부터 암적색으로 바뀌었고, 투명해졌다. 10ml CH2Cl2중 TsCl(262 mg, 1.40 mmol) 용액을 적가하고 RM을 3일동안 RT에서 교반하였다. RM에 H20 및 Et3N을 가하고 추출하였다. Na2SO4을 사용하여 유기층을 건조시키고, 여과하고 CH2Cl2를 증발시켰다. 원하는 산물을 크로마토그래프를 통해 정제시켰다(SiO2,CH2Cl2/MeOH: 구배 0% 내지 10% MeOH) (8.7 mg, 1.2 % 수율, 90% 순도).
MS:[M + H]+ = 520;[M-H]-= 518.
실시예 8
7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-5-메틸-피롤로[3,4-g] 퀴놀린-6, 8-디온의 제조
단계 1: 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르의 제조
100 ml 톨루엔중 이소프로필 3-아세틸-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (6.00 g, 0.029 mol), p-톨루엔설폰산모노하이드레이트 (5.80 g, 0.030 mol) 및 에틸렌 글리콜(2.70 g, 0.043 mol) 혼합물을 Dean- Stark 기기를 사용하여 17시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 RM을 고체 Na2CO3를 사용하여 염기화하였다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, CH2Cl2/MeOH : 구배 0% 내지 10% MeOH) 황색 오일을 수득하였다(4.21g, 58% 수율, 87% 순도).
MS:[M + H]+ = 252.
단계 2: 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-{하이드록시-[3,-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2일)피리딘-2일]-메틸렌}-피롤리딘-2, 5-디온의 제조
3-(2-메틸-[1,3] 디옥솔란-2-일)-피리딘-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (202 mg, 0.81 mmol) 및 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피롤리딘-2, 5-디온 (178 mg, 0.77 mmol)을 THF (30 ml)에 용해시켰다. NaH 60% (1.35 mmol) 및 MeOH (3 방울)을 주의하여 가하고 현탁액을 6일동안 환류가열시켰다. 증발시킨 후 잔류물을 산성수 및 에테르에 용해시켰다. 이후 이질성 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반시켰다. 침전물을 여과시켰다. 여액을 증발시키고 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO2,CH2Cl2/MeOH : 구배 5% 내지 10% MeOH) (170 mg, 52% 수율, 62% 순도).
MS:[M + H]+ = 425;[M + Na]+ = 447;[M-H]-= 423.
단계 3: 3-(3-아세틸-피리딘-2-일)-하이드록시-메틸렌]-1-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-피롤리딘-2, 5-디온의 제조
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3- {하이드록시-[3-(2-메틸-[ 1,3]디옥솔란-2yl) 피리딘-2일]-메틸렌}-피롤리딘-2, 5-디온 (171 mg, 0.40 mmol)을 9 ml H20 및 1 ml 진한 HCl과 혼합하고 30분동안 환류시켰다. 증발시킨 후 잔류물을 톨루엔과 함께 2회에 걸쳐 공증발시켜 황색 오일을 수득하고, 다음 단계에서 그 자체로서 사용하였다(188 mg, 73% 수율, 60% 순도).
MS:[M + H]+ = 381;[M-H]-= 379.
단계 4: 7-벤조[1. 3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-5-메틸-피롤로[3, 4-g] 퀴놀린-6, 8-디온의 제조
단계 3의 잔류물 (188 mg, 60% 순도, 0.30 mmol)을 20 ml THF에 용해시켰다. NaH 60% (3.28 mmol) 및 MeOH (4 방울)를 주의하여 가한 후, 현탁액을 16시간동안 환류 가열하고 24시간동안 RT에서 교반하였다. 일부 HOAc를 가할 때, RM을 증발시키고 톨루엔과 함께 2회 공-증발시키켰다. 원하는 산물을 5-95% 아세토니트릴/물(2% TFA)을 사용하여 20 ml/분으로 용출시키는 분취용 HPLC(Waters Xterra Prep MSC 18 (5pm,19X50 mm)에 의해 정제하였다(10 mg, 6% 수율, 79% 순도).
MS: [M + H] + = 363;[M-H]-:361.
실시예 9
2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4,9-디하이드록시-2,5, 6-트리아자- 사이클로펜타[b] 나프탈렌-1,3-디온의 제조
피리다진-3,4-디카복실산 디에틸 에스테르 (참고문헌[J. Heterocyclic Chem. , 27,1990, 579-582) (494 mg, 2.20 mmol) 및 1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피롤리딘-2, 5-디온 (452 mg, 2.04 mmol)를 THF (100 ml)에 용해시켰다. NaH 60% (5.61 mmol) 및 MeOH (3 방울)를 주의하여 가하고, 현탁액을 2일동안 환류가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 산성수 및 에테르에 용해시켰다. 이 이질성 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반시켰다. 갈색 침전물을 여과하고, 일부 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜 산물(117 mg, 15% 수율, > 95% 순도)을 수득하였다 .
MS:[M + H]+ = 354;[M-H]-= 352.
Figure 112005059673616-PCT00049
실시예 10
7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-5-하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온 제조
단계 1: 트리플루오로-메탄설폰산7-벤조[l, 3] 디옥솔-5-일메틸-9- 하이드록시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
80 ml CH2Cl2중 7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온 (994 mg, 2.72 mmol) 및 461㎕ Et3N (d = 0.72, 3.29 mmol) 혼합물에 20 ml CH2Cl2에 희석된 407㎕ 트리플루오로메탄설폰산 무수물(d = 1.71, 2.47 mmol)를 적가하였다. 이어서, RM을 RT에서 20시간동안 교반하였다. RM에 H20 및 Et3N을 가하였다. 두개의 층을 분리한 후, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발건조시켜 갈색의 원유를 수득하였다. 산물을 다음 단계에서 그 자체로 서 사용하였다(850 mg, 62% 수율, 65% 순도).
MS:[M + H] + = 498.
단계 2: 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-하이드록시-피롤로[3,4- g]퀴녹살린-6,8-디온의 제조
단계 1의 산물(400 mg, 0.48 mmol, 65% 순도), Pd/C 10% (O.5g) 및 5 ml Et3N (d = 0.72, 3.56 mmol) 혼합물을 150 ml MeOH에 용해시키고 2시간동안 대기압에서 수소화하였다. 여과 및 증발 후 잔류물을 20 ml/분으로 5-95% 아세토니트릴/물 (2% TFA)으로 용출되는 분취용 HPLC(Waters Xterra Prep MSC18 (5pm,19X50mm)으로 정제하였다(23.5 mg, 8% 수율, 75% 순도).
MS:[M-M]-= 348.
실시예 11
7-(3-브로모-벤질)-5, 9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6, 8-디온의 제조
단계 1: 5-메틸-피라진-23-디카복실산 디메틸 에스테르의 제조
5-메틸-피라진-2,3-디카복실산 (참조, [Chem. Ber., 114,1981, 240-245]에 따라 제조) (10.6 g, 33% 순도, 19.2 mmol)을 MeOH에 용해시키고 pH를 HCl를 사용하여 2로 조절하였다(i-PrOH중 7N 용액). 이 혼합물을 24시간 환류가열하였다. MeOH를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 NaHC03로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발건조시키고 진공 오븐에서 건조시켜 적색 원유를 수득하고 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(1.3 g, 11% 수율,63% 순도).
MS[M+H]+=211.
단계 2: 7-(3-브로모-벤질)-5. 9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6, 8-디온의 제조
단계 1에서 수득한 5-메틸-피라진-2,3-디카복실산 디메틸 에스테르 (112 mg, 63% 순도, 0.36mmol) 및 1-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-2, 5-디온 (112 mg, 0.42 mmol)을 THF (20 ml)에 용해시켰다. NaH 60% (3.10 mmol) 및 MeOH (5 방울)를 주의하여 가하고, 현탁액을 1.5시간동안 환류가열시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 산성수 및 에테르에 용해시켰다. 이어서 이질성 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반하였다. 갈색 침전물을 여과하고 일부 에테르로 세척하고 진공에서 건조시키고 원하는 산물(59 mg, 34%, 수율, 90% 순도)을 수득하였다.
MS:[M + H]+ = 414;[M-H]-= 412.
실시예 12
7-(3, 4-디클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온의 제조
5-메틸-피라진-2, 3-디카복실산 디메틸 에스테르 (126 mg, 63% 순도, 0.38 mmol) 및 1-(3, 4-디클로로-벤질)-피롤리딘-2, 5-디온 (138 mg, 0.53 mmol)을 THF(10 ml)에 용해시켰다. NaH 60% (2.42 mmol) 및 MeOH (5 방울)를 주의하여 가하고, 현탁액을 2시간동안 환류가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 산성수 및 에테르에 용해시켰다. 이어서 이질성 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반하였다. 갈색 침전물을 여과하고 일부 에테르로 세척하고 진공에서 건조시키고 원하는 산물(30 mg, 12% 수율, 95% 순도)을 수득하였다..
MS:[M + H]+ = 404;[M-H]- = 402.
Figure 112005059673616-PCT00050
실시예 13
7-(3-브로모-벤질)-5, 9-디하이드록시-2, 3-디메틸-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온의 제조
단계 1: 5. 6-디메틸-피라진-2. 3-디카복실산 디메틸 에스테르의 제조
5,6-디메틸-피라진-2, 3-디카복실산 (prepared according to reference Chem. Ber. , 114,1981, 240-245) (19.6 g,61% 순도, 61 mmol)를 MeOH에 용해시키고 pH를 HCl (i-PrOH중 7N)를 사용하여 2로 조절하였다. 이 혼합물을 2일동안 환류가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 NaHC03 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고 증발건조시키고 진공 오븐에서 건조시켜 오렌지 색의 조 고체(1. 40 g, 10% 수율,55% 순도)를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MS:[M + H] + = 225
단계 2: 7-(3-브로모-benzy1)-5. 9-디하이드록시-2,3-디메틸-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6, 8-디온의 제조
단계 1의 조 산물(117 mg, 55% 순도, 0.29 mmol) 및 1-(3-브로모-벤질)- 피롤리딘-2,5-디온 (105 mg, 0.39 mmol)을 THF (10 ml)을 용해시켰다. NaH 60% (1.51 mmol) 및 MeOH (5 방울)를 주의하여 가하고, 현탁액을 18시간동안 환류가열시켰다. THF를 증발시킬 때, 잔류물을 산성수 및 에테르에 용해시켰다. 이질성 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 일부 에테르로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 원하는 산물을 수득하였다 (83.4 mg,50% 수율, > 95% 순도).
MS:[M + H]+ = 420;[M- H]- = 428.
Figure 112005059673616-PCT00051
실시예 14
7-(3-브로모-벤질)-2-에톡시-5, 9-디하이드록시-피롤로[3, 4-g] 퀴나졸린-6, 8-디온의 제조
단계 1: 2-메틸설파닐-피리미딘-4,5-디카복실산 디에틸 에스테르의 제조
에틸 4-클로로-2-메틸티오파라마딘-5-카복실레이트 (2.0 g, 0.0086 mol), 1.1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 (0.35 g) 및 아세트산나트륨 (1.4 g, 0.017 mol)을 Parr 반응기중 150ml EtOH에 용해시켰다. RM을 25 바 CO에 적용시키고 140 ℃에서 밤새도록 가열시켰다. RM을 디칼라이트를 통해 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 실리카 일부를 이 용액을 가하고 수시간동안 활발하게 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 증발건조시켜 원하는 조 산물(5.14 g, 88% 수율, 92% 순도)을 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
MS:[M + H]+ = 271.
단계 2: 2-에톡시-파라마딘-4, 5-디카복실산 디에틸 에스테르의 제조
5 ml EtOH중 단계 1의 조 산물(100 mg, 0.37 mmol) 용액에 281㎕ 소듐-에탄올레이트(d = 0.87, 0.79 mmol)를 가하고 RM을 9일동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다(100 mg, 43% 수율, 43% 순도).
MS:[M + H] + = 269;[M-H]- = 267.
단계 3: 7-(3-브로모-벤질)-2-에톡시-5 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴나졸린-6, 8-디온의 제조
단계 2에서 제조된 에스테르(100 mg, 43% 순도, 0.16 mmol) 및 1-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-2,5-디온(91 mg, 0.34 mmol)을 THF (20 ml)에 용해시켰다. NaH (1.43 mmol) 및 EtOH (5 방울)를 주의하여 가하고, 현탁액을 17시간동안 환류가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 산성수 및 에테르에 용해시켰다. 이어서 이질성 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반하였다. 침전물을 여과하고 일부 에테르로 세척하여 조 산물(11 mg, 12% 수율,75% 순도)을 수득하였다.
MS:[M + H]+ = 446;[M-H]-= 444.
실시예 15
7-(3-브로모-벤질-5, 9-디하이드록시-2-메톡시-피롤로[3,4-g]퀴나졸린-6, 8-디온의 제조
2-메틸티오-파라마딘-4, 5-디카복실산 디에틸 에스테르 (500 mg, 1.85 mmol) 및 1-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-2, 5-디온 (472 mg, 1.76 mmol)를 THF (50 ml)에 용해시켰다. NaH (6.23 mmol) 및 MeOH (14 방울)를 주의하여 가하고, 현탁액을 3일동안 환류가열시켰다. THF를 증발시킬 때, 잔류물을 산성수 및 에테르에 용해시켰다. 이어서 이질성 혼합물을 수시간동안 활발하게 교반하였다. 침전물을 여과하고 일부 에테르로 세척하였다. 침전물을 20 ml/분으로 5-95% 아세토니트릴/물 (2% TFA) 용출시키면서 분취용 HPLC(Waters Xterra Prep MSC18 (511m, 19X50 mm)로 정제시켜 분리된 부산물(10 mg,1% 수율, > 95% 순도)을 수득하였다.
MS:[M + H]+ = 432;[M-H]-= 430.
실시예 16
사이클로프로판카복실산 7-(3, 4-디클로로-벤질)-9- 사이클로프로판카보닐옥시-6, 8-디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3, 4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
200 mg (0.513 mmol)7-(3, 4-디클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온을 30ml CH2Cl2에 현탁시키고 1.28 mmol Et3N을 가한 후 1.128 mmol 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 가하였다. RM을 4시간동안 교반하고, 소량으로 농축시키고 진공 및 용리제로서 CH2Cl2/CH30H 99/1에 적용시켜 짧은 칼럼 실리카상에서 신속하게 정제시켰다. 순수한 분획을 수거하고 농축시키고 건조시켜 11 mg(41.1%)을 수득하였다.
MS:[M + H]+ = 526.
Figure 112005059673616-PCT00052
실시예 17
도데카논산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6, 8- 디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온 (300 mg, 0.82 mmol), 도데카논산 (331 mg, 1.65 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1, 1,3, 3-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트(TBTU) (580 mg, 1.81 mmol) 및 트리에틸아민 (0.47 mL, 3.29 mmol)을 디메틸 포름아미드(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL). 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 원하는 산물을 디메틸포름아미드에서 결정화하였다. 결정을 여과하고 24시간동안 진공에서 건조시켰다(99.10 mg, 22%, 순도 (LC) > 95%).
MS:[M+H]+= 548,[M-H]-=546.
Figure 112005059673616-PCT00053
실시예 18
도데카논산7-(3, 4-디클로로-벤질)-9-하이드록시-6, 8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3, 4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-(3, 4-디클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온 (300 mg, 0.77 mmol), 도데카논산 (310 mg, 1.54 mmol), TBTU (543 mg, 1.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.08 mmol)를 디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 96시간동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 물 (150 mL)에 희석시키고 에틸 아세테이트(5 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 (50 mL), 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시켰다. 갈색 결정을 여과하고 24시간동안 진공에서 건조시켰다(341 mg, 78%, 순도 (LC) > 94%).
MS:[M+H]+= 572
실시예 19
헥사노산 7-(3, 4-디클로로-벤질)-9-하이드록시-6, 8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-(3, 4-디클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온 (300 mg, 0.77mmol), 헥사노산 (0.20mL, 1.54 mmol), TBTU (543 mg, 1.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.08 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 물 (200 mL)로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 (50mL) 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 황색의 오일을 수득하였다. 잔류물을 냉 에테르에 현탁시키고 20분동안 교반하였다. 결정을 여과하고 냉 에테르로 세척하였다 (220 mg, 58%, 순도 (LC) > 91%).
MS:[M+H]+= 488
실시예 20
헥사노산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6, 8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온 (300 mg, 0.82 mmol), 헥사노산 (193 mg, 1.64 mmol), TBTU (580 mg, 1.81 mmol) 및 트리에틸아민 (0.47 mL, 3.29 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 8시간동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 물 (200 mL)로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수층을 O.1 NHCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(5 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 (50 mL), 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 냉 에테르로에 현탁시키고 10분동안 교반하였다. 결정을 여과하고 1시간동안 진공에서 건조시켰다(176 mg, 46%, 순도 (LC) >91%).
MS:[M+H]+=464
Figure 112005059673616-PCT00054
실시예 21
옥타데카노산 7-(3, 4-디클로로-벤질)-9-하이드록시-6, 8-디옥소-7,8- 디하이드로-6H-피롤로[3,4-gl퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-(3, 4-디클로로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온 (300 mg, 0.77 mmol), 옥타데카노산 (442 mg, 1.54 mmol), TBTU (543 mg, 1.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.08 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰다. 용액을 120시간동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 15분동안 에테르에서 교반하였다. 결정을 여과하였다. 여액을 농축시키고 15분동안 에테르에서 교반하였다. 결정을 여과하고. 여액을 농축시키고 분취용 HPLC(Waters Xterra Prep MCCl 8 (5μm, 19 x 50 mm), 용리제: 아세토니트릴 (A), H20 (B) 및 2% TFA (C) :90A/5B/5C 내지 95B/5C, 10분) (35 mg, 7%, 순도 (LC) > 95%)에 의해 정제하였다.
MS:[M+H]+656,[M 654.
Figure 112005059673616-PCT00055
실시예 22
2,2-디메틸-프로피온산 7-(3, 4-디클로로-벤질)-9-하이드록시-6, 8- 디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3, 4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-(3, 4-디클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴녹살린-6, 8-디온 (250 mg, 0.64 mmol), 2,2-디메틸-프로피온산 (132 mg, 1.28 mmol), TBTU (453 mg, 1.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.56 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰다. 용액을 48시간동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 물 (200 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 (50 mL), 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 15분동안 냉 에테르에서 교반하였다. 결정을 여과하고. 여액을 농축시키고 분취용 HPLC(Waters Xterra Prep MCC18 (5μm, 19 x 50 mm), 용리제: 아세토니트릴(A),H20 (B) 및 2% TFA (C) 90A/5B/5C 내지 95B/5C, 10분) (30 mg, 10%, 순도 (LC) > 93%)에 의해 정제하였다.
MS:[M+H]+=474.
실시예 23
헥사데카노산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9- 헥사데카노일옥시-6,8-디옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[3, 4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온 (250 mg, 0.68 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.51 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 후 헥사데카노일 클로라이드(0.43 mL, 1.37 mmol)를 적가하였다. 용액을 48시간동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 부분적으로 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로메탄으로 용출시키면서 칼럼 크로마그래피(SiO2)로 정제하였다. 원하는 산물 및 특정량의 헥사데카노일 클로라이드 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 현탁시키고 3-(에틸렌디아미노)-프로필-분류된 실리카겔(1.77 g, 2.40 mmol, 2.70 mmol N/g)을 가하여 헥사데카노일 클로라이드 양을 제거하였다. 현탁액을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 수지를 여과하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 백색 결정을 수득하였다. 결정을 클로로포름/아세토니트릴에서 재결정화시켰다. 백색 결정을 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 1시간동안 진공에서 건조시켰다(30 mg, 5%, 순도 (LC) > 99%).
Figure 112005059673616-PCT00056
실시예 24
3-에톡시-프로피온산 7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시- 6,8-디옥소 -7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온 (300 mg, 0.82 mmol), 3-에톡시-프로피온산 (198 mg, 1.64 mmol), TBTU (580 mg, 1.81 mmol) 및 트리에틸아민 (0.34 mL, 3.29 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰다. 용액을 24시간동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 냉 에테르에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 냉 에테르로 세척하고 1시간동안 진공에서 건조시켰다. 결정을 분취용 HPLC(Waters Xterra Prep MCC18 (5pm, 19 x 50 mm), 용리제: 아세토니트릴 (A), H2O (B) 및 2% TFA (C) 90A/5B/5C 내지 95B/5C, 10분) (220 mg, 58%, 순도 (LC) > 94%)로 정제하였다.
MS:[M+H]+= 466,[M-H]-=464.
Figure 112005059673616-PCT00057
실시예 25
3-에톡시-프로피온산7-(3, 4-디클로로-벤질)-9-하이드록시-6, 8- 디옥소-7, 8-디하이드로-6H-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르의 제조
7-(3, 4-디클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온 (157 mg, 0.40mmol), 3-에톡시-프로피온산 (97 mg, 0.80 mmol), TBTU (284 mg, 0.88 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.61 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시켰다. 용액을 24시간동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 물(200mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (5 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 산물을 분취용 HPLC(Waters Xterra Prep MC C18 (5 m, 19 x 50 mm), 용리제: 아세토니트릴 (A),H20 (B) 및 2% TFA (C) 90A/5B/5C 내지 95B/5C, 10분) (6 mg, 3%, 순도 (LC) = 88.11%)에 의해 정제하였다.
MS:[M+H]+ = 490.
실시예 26
7-(1-벤젠설포닐-피페리딘-3-일메틸)-5, 9-디하이드록시- 피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온의 제조
피라진-2,3-디카복실산 디메틸 에스테르 (173 mg, 0.88 mmol),1-(1-벤젠설포닐-피페리딘-3-일메틸)-피롤리딘-2, 5-디온 (269 mg, 0.80 mmol) 및 수소화나트륨을 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시킨 후 메탄올 5방울을 가하였다. 용액을 24시간동안 환류가열시켰다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 1N HCL 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고 에테르를 가하였다. 결정을 여과하고 1시간동안 진공에서 건조시켰다(245 mg, 65%, 순도 (LC) = 95.68%).
MS:[M+H]+=469.
1-(1-벤젠설포닐-피페리딘-3-일메틸)피롤리딘-2,5-디온 제조
(1-벤젠설포닐-피페리딘-3-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (644 mg, 1.82 mmol),디하이드로-푸란-2, 5-디온 (184 mg, 1.82 mmol) 및 촉매량의 DMAP을 아세트산(5 mL)에 용해시켰다. 용액을 4시간동안 환류가열시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨(2 x 40 mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 메탄올에 용해시켰다. 냉각시키면서 백색 결정을 침전시키고 여과시켰다(269 mg, 44%, 순도(LC) = 94. 56%).
MS:[M+H]+= 337.
(1-벤젠설포닐-피페리딘-3-일메틸)-카밤산 t-부틸 에스테르 제조
피페리딘-3-일메틸-카밤산 t-부틸 에스테르 (1.00 g, 4.67 mmol) 및 트리에틸아민 (1.99 mL, 14.00 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드 (0.60 mL, 4.67 mmol)를 적가하였다. 용액을 5일동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 디클로로메탄 (40 mL)로 희석시키고 10% 시트라산 용액(2 x 40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다.
MS:[M+H]+= 355.
Figure 112005059673616-PCT00058
실시예 27
캡슐제
캡슐제의 제조
활성 성분, 즉 화학식(I)의 화합물을 유기 용매, 예로서, 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게 에탄올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 통상 5mPa. s의 폴리머 예로서, 비닐 아세테이트와의 PVP폴리비닐피롤리돈 코폴리머 (PVP-VA) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 유기 용매, 예로서, 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시킬 수 있다. 적절하게 폴리머를 에탄올에 용해시킬 수 있다. 폴리머 및 화합물 용액을 혼합하고 연속하여 분무 건조하였다. 화합물/폴래머의 비는 1/1 내지 1/6로부터 선택될 수 있다. 중간체 범위는 1/1.5 내지 1/3일 수 있다. 적절한 비는 1/6일 수 있다. 연속하여 투여하기 위하여 캡슐제에 분무-건조 분말, 고체 분산액을 충진시킬 수 있다. 하나의 캡슐제내 약물의 적재량은 사용하는 캡슐제의 크기에 따라 50 및 100 mg 범위일 수 있다.
실시예 28
필름 코팅된 정제
정제 코어의 제조
100g의 활성 성분, 즉 화학식(I)의 화합물, 570 g 락토오즈 및 200 g 전분의 혼합물을 잘 혼합하고 이후 200 ml의 물중 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 10 g 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화하였다. 습윤 분말 혼합물을 시빙하고, 건조시키고 다시 시빙하였다. 이후 100g의 미세결정질 셀룰로오스 및 15 g 수소화된 식물유를 가하였다. 전체를 잘 혼합한 후 정제로 압착시켜 각각 10 mg의 활성 성분을 포함하는 10.000 정제를 제공하였다.
코팅제
75 ml의 변성된 에탄올 중 10g의 메틸 셀룰로스 용액에, 150 ml의 디클로로메탄 중 5g의 에틸 셀룰로스 용액을 첨가하였다. 그 후, 75 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 녹이고 75 ml의 디클로로메탄 중에서 용해시켰다. 후자의 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ml의 농축된 착색 현탁액을 첨가하고 전체를 균질화하였다. 그렇게 얻어진 혼합물로 코팅기에서 정제 코어를 코팅하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Tibotec Pharmaceuticals Ltd. <120> HIV integrase inhibitors <130> TIP045PCT <140> PCT/EP2004/050621 <141> 2004-04-27 <150> 03101164.6 <151> 2003-04-28 <150> 60/465987 <151> 2003-04-28 <160> 4 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Human immunodeficiency virus type 1 <400> 1 bgtgtggaaa atctctagca gt 22 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Human immunodeficiency virus type 1 <400> 2 actgctagag attttccaca c 21 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Human immunodeficiency virus type 1 <400> 3 tgaccaaggg ctaattcact 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Human immunodeficiency virus type 1 <400> 4 agtgaattag cccttggtca 20

Claims (13)

  1. 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질:
    Figure 112005059673616-PCT00059
    상기 식에서,
    X는
    Figure 112005059673616-PCT00060
    이고;
    "A-환"으로 언급되기도 하는 A는 그가 결합하는 페닐 환중 2개의 탄소 원자와 함께 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 Het2을 형성하고;
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 술탐, 술팀, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된(polysubstituted) C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알 킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고;
    y는 정수 0, 1, 또는 2이고;
    R5는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R6은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R7은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알 키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R8은 수소, 아릴, Het1, Het2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
    R9는 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R10은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치 환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R11은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R12는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R13은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬이고;
    아릴은 그룹 또는 그룹의 일부로서 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클을 나타내고, 여기에서, 아릴의 의미내 카보사이클은 14개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있고, 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R8, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het1, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het2, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    Het1은 그룹 또는 그룹의 일부로서 3 내지 14개의 환 원를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    Het2는 그룹 또는 그룹의 일부로서 5 내지 14개의 환 원를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아 노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다).
  2. 제 1항에 있어서, 포유동물에서 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환을 치료 또는 퇴치하기 위한 의약을 제조하기 위한 화합물.
  3. 하기 화학식(I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 그의 대사물질:
    Figure 112005059673616-PCT00061
    상기 식에서,
    X는
    Figure 112005059673616-PCT00062
    이고;
    "A-환"으로 언급되기도 하는 A는 그가 결합하는 페닐 환중 2개의 탄소 원자 와 함께 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 Het2을 형성하고;
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 술탐, 술팀, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된(polysubstituted) C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, OR7, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고;
    y는 정수 0, 1, 또는 2이고;
    R5는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R6은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아 노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R7은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R8은 수소, 아릴, Het1, Het2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
    R9는 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R10은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R11은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R12는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R13은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알 케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬이고;
    아릴은 그룹 또는 그룹의 일부로서 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클을 나타내고, 여기에서, 아릴의 의미내 카보사이클은 14개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있고, 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R8, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het1, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het2, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    Het1은 그룹 또는 그룹의 일부로서 3 내지 14개의 환 원를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    Het2는 그룹 또는 그룹의 일부로서 5 내지 14개의 환 원를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원 자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    단, 화합물:
    · 9-(2,4-디메톡시-페닐이미노)-9H-벤조[f]이소인돌-1,3,4-트리온,
    ·9-(2,4-디메톡시-페닐이미노)-2-페닐-9H-벤조[f]이소인돌-1,3,4-트리온,
    · 6,7-디클로로-9-(2,4-디메톡시-페닐이미노)-2-페닐-9H-벤조[f]이소인돌-1,3, 4-트리온,
    · 4-[6,7-디클로로-4-(2,4-디메톡시-페닐이미노)-1,3,9-트리옥소-1,3,4,9-테트라하이드로-벤조[f]이소인돌-2-일]-벤조니트릴,
    · 6,7-디클로로-9-(4-메톡시-2-메틸-페닐이미노)-2-페닐-9H-벤조[f]이소인돌-1,3,4-트리온,
    ·9-(4-디메틸아미노-페닐이미노)-2-페닐-9H-벤조[f]이소인돌-1,3,4-트리온,
    ·4-디에틸아미노-9-하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 4-(부트-3-에닐-에틸-아미노)-9-하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 4-(에틸-펜트-4-에닐-아미노)-9-하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 4,9-디하이드록시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 4,8-디하이드록시-6-메틸-2-옥사-6-아자-s-인다센-5,7-디온,
    · 5, 9-디하이드록시-7-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6, 8-디온,
    · 4,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]이소퀴놀린-1,3-디온,
    · 4,9-디하이드록시-2,6-디메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 4,9-디하이드록시-6-메톡시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 5-플루오로-4,9-디하이드록시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 6,7-디클로로-4,9-디하이드록시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 6-사이클로헥실-4,8-디하이드록시-1-티아-6-아자-s-인다센-5,7-디온,
    · 4,9-디하이드록시-6-메틸-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 7-사이클로헥실-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온,
    · 2-사이클로헥실-4,9-디하이드록시-6-메톡시-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 7-(3,5-디클로로-페닐)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6,8-디온,
    · 6,7-디클로로-2-(3,5-디클로로-페닐)-4,9-디하이드록시-벤조[f]이소인돌- 1,3-디온,
    ·4-하이드록시-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 4-하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    ·4-하이드록시-2-페닐-9-페닐아미노-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 4,9-디하이드록시-2-페닐-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 4-하이드록시-1-메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로-벤조[f]인다졸-3-온,
    · 6,7-디클로로-4,9-디메톡시-2-메틸-벤조[f]이소인돌-1,3-디온,
    · 6,7-디클로로-2-(3,5-디클로로-페닐)-4,9-디메톡시-벤조[f]이소인돌-1,3-디온은 제외된다.
  4. 제 3항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질:
    Figure 112005059673616-PCT00063
    상기 식에서,
    X, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, y, 아릴, Het1, 및 Het2는 제 1항에 정의된 바와 같고, 단 A-환이 페닐인 경우 R2는 수소, 메틸, 사이클로헥실이 아니거나, 페닐이 아니고; 화합물
    ·4, 8-디하이드록시-6-메틸-2-옥사-6-아자-s-인다센-5,7-디온,
    · 5, 9-디하이드록시-7-메틸-피롤로[3,4-g]퀴놀린-6, 8-디온,
    · 4,9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g]이소퀴놀린-1,3-디온,
    ·6-사이클로헥실-4, 8-디하이드록시-1-티아-6-아자-s-인다센-5, 7-디온,
    ·7-사이클로헥실-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴놀린-6, 8-디온,
    · 7-(3, 5-디클로로-페닐)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴놀린-6,8-디온은 제외된다.
  5. 제 3항에 있어서, 하기 화학식(I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 그의 대사물질:
    Figure 112005059673616-PCT00064
    상기 식에서,
    X는
    Figure 112005059673616-PCT00065
    이고;
    "A-환"으로 언급되기도 하는 A는 그가 결합하는 페닐 환중 2개의 탄소 원자와 함께 모노사이클릭 Het2을 형성하고;
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 술탐, 술팀, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R2는 수소, C3-7사이클로알킬, C7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, C(=NR8)-R5, C2-6알킬 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R3은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, S(=O)y-R6, OR7, NR8R9, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, C(=O)-R5, OR7, 및 NR8R9으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R4는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고;
    y는 정수 0, 1, 또는 2이고;
    R5는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R6은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, OR12, NR8R13, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아 노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R7은 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R8은 수소, 아릴, Het1, Het2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬이고;
    R9는 수소, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, C(=NR8)-R5, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R10, S(=O)y-R11, OR12 및 NR8R13으로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R10은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R11은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, NR8-S(=O)y-R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R12는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R13은 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐 또는 임의로 다치환된 C2-6알키닐이고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알 케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, C(=O)-R8, C(=O)-OR8, C(=O)-NR8R8, S(=O)y-R8, S(=O)y-OR8, S(=O)y-NR8R8, OR8, O-C(=O)-R8, O-S(=O)y-R8, NR8R8, NR8-C(=O)-R8, 및 NR8-S(=O)y-R8로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    R14는 수소, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬이고;
    아릴은 그룹 또는 그룹의 일부로서 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클을 나타내고, 여기에서, 아릴의 의미내 카보사이클은 14개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있고, 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, Het1, Het2, C(=O)-R8, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het1, NR14-C1-6알칸디일-NR14-Het2, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    Het1은 그룹 또는 그룹의 일부로서 3 내지 14개의 환 원를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    Het2는 그룹 또는 그룹의 일부로서 5 내지 14개의 환 원를 갖는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원를 포함하고, 탄소 원 자 또는 가능하게는 질소 원자상에서 할로겐, 니트로, 옥소, 시아노, C3-7사이클로알킬, C(=O)-R14, S(=O)y-R14, OR14, NR14R14, NR14-O-C(=O)-R14, 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐 및 임의로 다치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, 및 NR14Rl4로부터 각각 독립적으로 선택되고; 페닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, O-C1-6알킬, 및 C1-6알칸디일-NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다);
    단, 화합물:
    7-(3, 5-디클로로-페닐)-5,9-디하이드록시-피롤로-[3,4-g] 퀴놀린-6,8-디온은 제외된다.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(IIa)을 갖는 화합물:
    Figure 112005059673616-PCT00066
    상기 식에서,
    피리디닐 환은 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다); R2는 3,5-디클로로페닐도, 사이클로헥실도, 또는 메틸도 아니다.
  7. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(IIb)을 갖는 화합물:
    Figure 112005059673616-PCT00067
    상기 식에서,
    피라지닐 환은 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다).
  8. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(IIc)을 갖는 화합물:
    Figure 112005059673616-PCT00068
    상기 식에서,
    페닐 환은 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있고(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다), R2는 수소, 메틸, 사이클로헥실도, 페닐도 아니다.
  9. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(IId)을 갖는 화합물:
    Figure 112005059673616-PCT00069
    상기 식에서,
    이미다졸릴 환은 임의로 할로겐 또는 임의로 다치환된 C1-6알킬, 임의로 다치환된 C2-6알케닐, 임의로 다치환된 C2-6알키닐로 치환될 수 있다(여기에서, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐상의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, 페닐, C(=O)-R14, OR14, Het1, Het2, C(=O)-Het1, C(=O)-Het2, 및 NR14R14로부터 각각 독립적으로 선택된다).
  10. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(III)을 갖는 화합물:
    Figure 112005059673616-PCT00070
  11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 X가 - C(=O)-이고; R1은 -OR7이고; R2는 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1, Het2, 또는 임의로 치환된 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬상의 임의의 치환체는 C3-7사이클로알킬, 아릴,Het1, Het2로부터 선택되고, 바람직하게 C3-7사이클로알킬, 아릴, Het1이다)인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    ·7-(4-클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온
    ·7-(5-브로모-2-플루오로-벤질)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온
    ·7-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-(벤질-메틸-아미노)-9-하이드록시-피롤로[3,4- g] 퀴놀린-6,8-디온
    ·도데카논산 7-벤조[1,3] 디옥솔-5-일메틸-9-하이드록시-6,8-디옥소-7, 8- 디하이드로-6H-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르
    ·아세트산 9-아세톡시-7-(3,4-디클로로-벤질)-6, 8-디옥소-7,8-디하이드로-6H- 피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-5-일 에스테르
    ·7-(3, 5-디클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온
    ·7-(3, 4-디클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3, 4-g]퀴녹살린-6,8-디온
    ·7-(3-클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온
    ·디사이클로프로판카복실산 7-(3, 4-디클로로-벤질)-6, 8-디옥소-7,8-디하이드로-6H- 피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-5,9-디일 에스테르
    ·7-(3-브로모-4-플루오로-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3, 4-g]퀴녹살린-6,8-디온
    ·7-(3-브로모-벤질)-5, 9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온
    ·7-벤조[l, 3]디옥솔-5-일메틸-5, 9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8-디온
    ·7-(3, 4-디클로로-벤질)-5, 9-디하이드록시-2-메틸-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6,8- 디온
    ·7-(3-브로모-벤질)-5,9-디하이드록시-피롤로[3,4-g] 퀴녹살린-6, 8-디온으로부터 선택되는 화합물.
  13. 유효량의 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
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