CZ20002146A3 - Sloučenina heterocyklických N-oxidů - Google Patents

Abstract

N-oxidy podle obecného vzorce I, ve kterém Ri je CH3, CH2F, CHF2 nebo CF3; R2 je CEř nebo CF3; R3 je F, Cl, Br, CN nebo CH3; a R4 je H, F, Cl, Br, CN nebo CH3; a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin, které jsou vhodné jako therapeutická činidla pro léčení zánětlivých nemocí.

Description

SLOUČENINA HETEROCYKLICKÝCH N-OXIDŮ

Oblast techniky

Předložený vynález se vztahuje na nové heterocyklické sloučeniny a jejich formulaci a použití jako farmaceutické prostředky.

Poeavadní.stav techniky

EP-A-0498722 popisuje chinolinové deriváty jako inhibitory angiotenzinu A₂ a endothelinu.

Způsoby účinku fosfodiesteras a rovněž tumorových nekrotických faktorů (TNF) a therapeutické užití jejich inhibitorů jsou popisovány v WO-A-9744036 a US patentu č. 5804588, jejichž obsah je zde včleněn do referencí. Tyto publikace specificky popisují chinolinové karboxamidy, vykazující takovou inhibiční aktivitu.

P.Qdstata vynálezu

Předložený vynález zahrnuje nové sloučeniny s therapeutickým využitím, zvláště pro ošetřování chorobných stavů spojených s proteiny, které zprostředkovávají buněčnou aktivitu, např. potlačením činnosti TNF a/nebo PDE IV. Podle předloženého vynálezu to jsou sloučeniny podle obecného vzorce I:

O ♦ · • · • ·· ve kterém

R, je CH₃, CH₂F, CHF₂ nebo CF₃;

R₂ je CH₃ nebo CF₃;

R₃ je F, Cl, Br, CN nebo CH₃; a R₄je H, F, Cl, Br, CH nebo CH₃; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V podstatě jsou sloučeniny podle vynálezu N-oxidy odpovídajících volných baží, z nichž některé jsou specificky popisované ve WO-A-9744036. Nové sloučeniny mají větší rozpustnost, zvýšenou metabolickou stabilitu a zvětšený farmakokinetický profil. Přednost je dávána sloučenině podle příkladu 8.

Předložený vynález zahrnuje rovněž způsob pro zprostředkování nebo potlačení enzymatické aktivity nebo katalytické aktivity PDE IV u savců v případě jejich potřeby a pro zamezení vzniku TNF u savců v případě potřeby, který spočívá v podávání účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole zmíněným savcům.

Některé ze sloučenin podle obecného vzorce I, obsahující bazickou skupinu, tvoří kyselé adiční sole. Vhodné kyselé adiční sole zahrnují farmaceuticky přijatelné anorganické sole jako sírany, dusičnany, fosforečnany, borany, hydrochloridy a hydrobromidy, a farmaceuticky přijatelné organické kyselé adiční sole jako octany, vinany, maleaty, citronany, jantarany, benzoaty, askorbaty, methansulfaty, a-ketoglutaraty, α-glycerofosfaty a glukosové l-fosfaty. Farmaceuticky přijatelné sole podle obecného vzorce I jsou připravovány běžnými postupy.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny N-oxidací odpovídající volné baze. Volné baze jsou známé, nebo mohou být připraveny postupy popsanými ve WO-A9744036. Např. sloučenina podle obecného vzorce I může být připravena zpracováním volné baze peroctovou kyselinou v octové kyselině ve vhodném rozpouštědle jako je chloroform, nebo peroxidem vodíku v kyselině octové.

Vynález zahrnuje prevenci a léčení chorob nebo chorobných stavů způsobovaných TNF, čímž se rozumí jakýkoliv a všechny chorobné stavy, ve kterých TNF hraje roli, buď při vzniku TNF samotného, nebo vzniku TNF v důsledku jiného uvolněného citokinu, jako jsou, ale ne omezeně, IL-1 nebo IL-6. Chorobný stav, při kterém např. IL-1 je hlavní složkou, a jejíž vznik nebo působení je příčinou vzplanutí chorobného procesu, neboje skrytě odpovědný za TNF, je tedy zvažován jako chorobný stav způsobený TNF. Protože TNF-β (známý jako lymfotoxin) je • · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • ·· · · ··· · ········ ···· ·· ·· ·· blízký strukturní homolog k TNF-α (rovněž známý jako kachektin), a protože každý má stejnou biologickou odpovědnost a váže stejný buněčný receptor, a jak TNF-α tak i TNF-β, jsou sloučeninami podle předloženého vynálezu potlačovány, jsou zde popisovány společně jako „TNF“, pokud není specificky uvedeno jinak.

Inhibitory PDE IV jsou vhodné pro léčení rozličných alergických nemocí a zánětlivých stavů, včetně následujících: astma, chronická bronchitida, atopická dermatitida, atopický ekzem, kopřivka, alergická rýma, alergický zánět spojivek, jarní zánět spojivek, zánět očí, alergické působení na oči, eosinofilní granulom, lupénka, Bechetova choroba, rudnutí pokožky, anafylaktoidní purpurová nefritida, záněty kloubů, arthritida, rheumatoidní arthritida a jiné arthrozní stavy jako rheumatoidní spondylitida a osteoarthritida, septický šok, vředová kolitida, Crohnova nemoc, reperfuzní zranění myokardu a mozku, chronická glomerulonefritida, endotoxický šok a syndrom dýchacích potíží dospělých. Navíc jsou inhibitory PDE IV vhodné pro léčení cukrovkové nechuti a stavů spojených s omezováním mozkového metabolizmu, jako jsou mozková senilita, senilní demence (Alzheimerova choroba), paměťová nedostatečnost spojená s Parkinsonovou nemocí, deprese a mnohonásobná infarktová demence. Inhibitory PED IV jsou rovněž vhodné pro zlepšení stavů způsobených neuroprotektivní aktivitou, jako je zástava srdce, mrtvice, nebo přerušované kulhání. Dodatečně inhibitory PED IV mohou být učitečné jako gastroprotektanta. Specielní částí therapeutických postupů podle předloženého vynálezu je léčení astmatu.

Viry považované za vhodné k léčení jsou takové, které umožňují vznik TNF v důsledku zánětu, nebo které jsou citlivé přímo nebo nepřímo na inhibiění působení inhibitorů TNF podle obecného vzorce I, např. jako je zvýšená reprodukce. Takové viry zahrnují, ovšem ne omezeně, HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipku, adenovirus a skupinu virů způsobujících opary, jako, ne omezeně, Herpes zoster a Herpes simplex.

Předložený vynález se vztahuje především na způsoby léčení savců, postižených virem lidské imunodeficience (HIV), které spočívá v podávání účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole, inhibitující TNF.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž užitečné ve spojení s veterinárním ošetřením zvířat, ne tedy jen lidí, v případě nutnosti omezení vzniku TNF. Therapeuticky nebo profylakticky vhodné nemoci k léčení vyvolávané působením TNF u zvířat jsou stejné stavy, jak jsou uváděny shora, a to především virové infekce. Příklady takových virů zahrnují, ale nejsou • · · • · · · · • · • · · • · ·♦ omezeny na viry kočičí imunodeficience (FIV) nebo na jiné retrovirální infekce, jako je virus infekce koňské anemie, virus kozí arthritidy, visna virus, maedi virus nebo jiné lentiviry.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení infekčních onemocnění způsobovaných parazity, kvasinkami a plísněmi, jsou-li kvasinky a plísně citlivé na přeregulaci TNF nebo vyvolávají vznik TNF in vivo. Především vhodné léčení podle předloženého je plísňová meningitida.

Sloučeniny podle obecného vzorce I jsou vhodné ve farmaceuticky přijatelném prostředku. Farmaceuticky přijatelný prostředek značí, mezi jiným, farmaceuticky přijatelnou hladinu množství v normálních podávaných dávkách, kromě normálních farmaceutických přísad jako ředidel a nosičů, při čemž jsou vyloučeny materiály považované za toxické. Farmaceuticky přijatelnou hladinu tvoří všeobecně nejméně 50 %, kromě farmaceutických aditiv, výhodně 75 %, výhodněji 90 % a nejvýhodněji 95 %. Pokud je zde použit termín „farmaceuticky přijatelný“, značí to materiály vhodné jak pro lidské lékařství, tak pro veterinární použití.

Sloučenina podle obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, může být podávána per se, nebo výhodněji jako farmaceutický prostředek obsahující rovněž farmaceuticky přijatelný nosič.

Předložený vynález popisuje vhodný farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle obecného vzorce I, nebo s obsahem její vhodné farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejím farmaceuticky přijatelným solvátem, a farmaceuticky přijatelným nosičem.

Aktivní sloučenina může být předepsána k podávání jakýmkoliv vhodným způsobem, který je potřebný podle léčeného stavu, a je vhodné upravit prostředek na jednotnou dávku nebo upravit jeho formu tak, aby si ji mohl pacient podávat sám v jednotné dávce. Výhodně může být prostředek podáván orálně, rektálně, lokálně, parenterálně nebo dýchacím traktem. Prostředek má být upraven takovým způsobem, aby aktivní složku uvolňoval pomalu.

Zde použitý termín parenterální zahrnuje subkutánní injekci, intravenózní, intramuskulární, intrastemální injekce nebo infuzní techniky. Kromě léčení teplokrevních živočichů jako myší, krys, koní, dobytka, ovcí, psů, koček atd. je prostředek podle předloženého vynálezu vhodný k léčení lidí.

·· ·· • · 4 • ··

Pro dodržení jednotnosti dávek je vhodné prostředek podle vynálezu upravit do formy jednotné dávky. Tvar jednotné dávky pro orální podávání mohou být tablety nebo kapsule a mohou obsahovat konvenční doplňující přísady, jako jsou pojící látky, např, sirup, klovatina, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrolidon; plnidla např. mikrokrystalická celulóza, laktosa, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletující mazadla jako např. stearan hořečnatý; rozpad zpomalující látky jako např. škrob, polyvinylpyrolidon, škrobový glykolát sodný nebo mikrokrystalickou celulózu; nebo farmaceuticky přijatelná zvlhčující činidla jako laurylsulfat sodný.

Tuhé orální prostředky mohou být připravovány běžnými způsoby směšování, plnění, tabletování a podobně. Opakované směšovací operace mohou použity pro dokonalé rozložení aktivní složky v celém prostředku v případě použití velkého množství plnidel.

Podobné postupy jsou v oboru běžné. Tablety mohou být potahovány známými postupy z farmaceutické praxe, zvláště v případě střevního potahu.

Orální kapalné prostředky mohou být ve formě emulzí, sirupů nebo nápojů, nebo mohou být přítomné jako suchý výrobek pro rekonstituci ve vodě nebo jiné vhodné nosné kapalině před požitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat konvenční přídavné látky jako suspendující činidla, např. sorbitol, sirup, methylcelulozu, želatinu, hydroxyethylcelulozu, karboxymethycelulozu, gel stearatu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla jako např. lecitin, sorbitový monooleat nebo klovatinu, nevodné nosné látky (které mohou obsahovat jedlé oleje), např. mandlový olej, frakční kokosový olej, olejové estery jako glycerin, propylenglykol nebo ethylalkohol; konservační činidla jako např. methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo sorbovou kyselinu; a potřebné množsví běžných vonných a barvících složek.

Prostředky mohou být rovněž vhodné pro podávání dýchacím traktem jako šňupací látky nebo aerosol nebo rozprašovací roztok, nebo jako mikrojemný prášek pro šňupání, samotný nebo v kombinaci s inertním nosičem jako laktosou. V takovém případě částice aktivní sloučeniny mají průměr menší než 50 pm, jako 0,1 až 50 pm, výhodně méně než 10 pm, např. od 12 do 10 pm, 1 až 5 pm nebo od 2 do 5 pm. Podle potřeby mohou být přidána malá množství jiných antiastmatických látek a bronchodilatorů, např. sympathomimetické aminy jako isoprenalin, isoetharin, salbutamol, fenylefrin a efedrin; kortikosteroidy jako prednisolon a adrenálové stimulanty jako ACHT.

• · • ·

I · · ( » · · 4

I Φ Φ <

ΦΦ ΦΦ

Při parenterálním podávání tvoří kapalnou složku podávaného prostředku sterilní nosič a v závislosti na použité koncentraci může být aktivní látka buď suspendovaná nebo rozpuštěná v kapalném nosiči. Při přípravě roztoku se sloučenina může rozpustit ve vodě pro injekce nebo ve filtrováné sterilované vodě před naplněním do vhodných viol nebo ampulí a zapečetěny.

ΦΦΦ ΦΦΦ· φφφφ · · · · · ·

V kapalném nosiči může být výhodně rozpuštěná přídavná látka pro lokální anesthezi, konzervační činidlo nebo pufrující složka. K zajištění stability může být prostředek po naplnění do viol zmražen a voda vakuově odstraněna. Parenterální suspenze jsou v podstatě připravovány stejným postupem, kromě toho, že aktivní složka je suspendována v nosiči namísto aby byla rozpuštěna, ale sterilizace nemůže být provedena filtrací. Prostředek může být sterilován vystavením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním nosiči. Výhodná je přísada povrchově aktivní látky nebo zvlhčujícího činidla do prostředku k usnadnění jednotnosti rozložení aktivní sloučeniny.

Prostředek může obsahovat od 0,1 % do 99 hmotnostních %, výhodně od 10 do 60 hmotnostních % aktivní sloučeniny, v závislosti na způsobu podávání.

Sloučeniny podle obecného vzorce I, nebo jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné sole a/nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát mohou být rovněž podávány jako kožní prostředky souběžně s běžnými kožními přípravky.

Kožní prostředky mohou být připravovány např. jako masti, krémy nebo omývací prostředek, impregnující vložky (obvazy), gely, gelové tyčinky, spreje a aerosoly, a mohou obsahovat příslušné množství konvenčních přísad jako konservační prostředky, rozpouštědla podporující pronikání léčiva a změkčovadla v mastích a krémech. Prostředky mohou obsahovat slučitelné konvenční nosiče na základě krémů nebo mastí a ethanol nebo oieylalkohol pro omývací roztoky.

Vhodné složení krému, roztoku, gelu, tyčinky, masti, spreje nebo aerosolu, které může být použito se sloučeninami podle obecného vzorce I nebo jejich odpovídající farmaceuticky přijatelné sole, je běžné a dobře známé ve formulacích svého druhu, např. jak je popsáno ve standardních textech knih, jako jsou Harrys Cosmeticology, vydavatel Leonard Hill Books,

Remington e Pharmaceutical Sciences, a Britisch a US Farmakopea.

• · • flfl • ··· • · • flfl· flfl flfl flfl fl· flfl

Vhodný je obsah sloučeniny podle obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole v množství od asi 0,5 % do 20 hmotnostních %, výhodněji od asi 1 % do asi 10 %, např. 2 až 5 %.

Dávka sloučeniny použitá jako léčivo podle vynálezu se mění obvyklým způsobem podle vážnosti onemocnění, hmotnosti nemocného a relativního účinku sloučeniny. Všeobecně lze považovat za vhodné jednotkové dávky po 0,1 až 1000 mg, jako např. 0,5 do 200, 0,5 do 100 nebo 0,5 do 120 mg, např. 0,5, 1, 2, 3, 4 nebo 5 mg; a tato dávka se podává častěji než jen jednou za den, např. 2, 3, 4, 5 nebo 6 krát denně, výhodně 1 nebo 2 krát za den, takže celková denní dávka u dospělého o hmotnosti 70 kg je v rozmezí od asi 0,1 do 1000 mg, tj. rozsah od asi 0,001 do 20 mg /(kg.den), jako 0,007 do 3, 0,007 do 0,14 nebo 0,01 do 0,5 mg/(kg.den), např. 0,01, 0,02, 0,04, 0,05. 0,06, 0,08, 0,01 nebo 0,01 do 0,5 mg/(kg.den), např. 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1, 0,007 až do 0,14 nebo 0,01 do 0,5 mg/(kg.den), např. 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 1,0 nebo 0,2 mg/(kg.den), a taková therapie se může protáhnout po několik týdnů nebo měsíců.

Zkoušky vykonané k potvrzení inhibičního účinku sloučenin podle obecného vzorce I na aktivitu fosfodiesterasy IV odpovídají standardním zkušebním postupům, jak je popisují Schilling eí al. Anal. Biochem. 216, 154 (1994), Thompson a Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8, 119 (1979) a Gristwood a Owen, Br. J. Pharmacol. 87, 91P (1986).

Sloučeniny podle obecného vzorce I jsou účinné v množství odpovídajícím předpokladům pro léčení nemocí spojených s fosfodiesterasou IV a stavům odpovídajícím uvedeným zkouškám.

Schopnost sloučenin podle vzorce I pro inhibici vzniku TNF v lidských periferálních mononukleárních krevních buňkách (PMBCs) byla určována následujícím postupem. PMBCs byly získány z čerstvě odebrané krve nebo z „Buffy coats - lesklého povlaku“ standardním postupem. Buňky byly rozprostřeny v RPM11640 + 1 % fetálního sera skotu za přítomnosti a nepřítomnosti inhibitoru. LPS (lipopolysacharid (endotoxin); 100 ng/ml) bylo přidáno a kultura byla inkubována po 22 h při 37 °C v atmosféře 95 % vzduchu/5 % CO₂. Supernantant byl zkoušen TNFa postupem ELISA (Enzym linked immunosorbent assay - enzymově vázaná imunosorbentní zkouška) za použití komerčně dostupných zařízení.

Pro stanovení aktivity plicního modelu morčete byl použit postup, který uvádí Mauser et al., Am.

Rev. Respir. Dis. 148, 1623 (1993), a Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152, 467 (1995).

• ee • ·

Farmakokinetický profil sloučenin podle předloženého vynálezu byl určován v krvi odebírané z pravé srdeční aorty u krys. Pro intravenosní dávkování byla sloučenina vhodně upravena, např. 10 obj. % DMSO, 50 obj. % PEG 400 ve vodě, a podávání bylo uskutečněno kanylou do levé krční žíly. Vzorky byly odebírány v době 5 min, 0,5, 1, 2, 4, 6 a 8 h po podání. Pro orální dávkování byla sloučenina připravena jako 0,4 hmotn./obj. % methylcelulosy ve vodě. Vzorky byly odebírány 0,5, 1, 2, 4, 6 a 8 h po podání. V někrerých případech byl vzorek odebrán i 12 h po podání. Plazma byla získána odstředěním každé krevní zkoušky a obsah sloučeniny byl po precipitaci proteinu stanoven standardními způsoby, jako kapalnou chromatografií - hmotovou spektrometrií.

Výsledky jsou níže zanesené do tabulek a jsou rovněž představeny v doprovodné kresbě.

	Příklad 8	Volná baze
Dávka (iv) (mg/kg)	1	1
Dávka (po) (mg/kg)	3	3
Cmax (po) (ng/ml)	3054	1008
AUC0.kra)n,(po) (ng.h/ml)	30169	6860
ti/z (Po) (h)	20	4,5

Rozpustnost sloučeniny podle příkladu 8 je při pH 7 0,2 mg/ml. Rozpustnost odpovídající volné bázi je za stejných podmínek 0,002 mg/ml. Jiné příkladné sloučeniny mají potřebnou rozpustnost.

Přehled obrázků na výkresech

Přiložený výkres je grafický záznam ukazující hodnoty PK, získané po orálním podávání sloučeniny podle vynálezu, a pro porovnání jsou uvedeny hodnoty pro známou sloučeninu. Na výkrese je grafické znázornění údajů PK po orálním podání u krys; PC (koncentrace plazmy; ng/ml) je vynesena proti t ( čas, h). představuje sloučeninu podle příkladu 8, a · volnou bázi. Vynikající účinek nové sloučeniny je význačný.

tf··· tftftf · • tftf · · tftftf · • ·· tftftftf tftftftf • tftftf tftf tftf tftf tftf ··

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují předložený vynález.

Meziprodukt 1

2-trofluormethylchinolin-8-ol

Roztok 8-methoxy-2-trifluorchinolinu (10,0 g) v 48 %ní kyselině bromovodíkové (40 ml) byl přes noc míchán pod zpětným chladičem. Reakční směs byla vlita do vody (200 ml) a pH nastaveno na 12,5 za použití 46 až 48 %ního roztoku hydroxidu sodného. Po extrakci dichlormethanem (2 x 25 ml) byla vodná vrstva okyselena na pH 5,3 přídavkem 37 %ní kyseliny chlorovodíkové. Směs pak byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml) a spojené organické filtráty promyty vodou, usušeny nad síranem sodným, filtrovány a rozpouštědlo odstraněno vakuem, Sloučenina (9,3 g) byla získána jako bílá tuhá látka.

M.S. [M+H] 214

Meziprodukt 2

8-(fert-butyldimethylsilanyloxy)-2-trifluormethylchinolin

Roztok 2-trifluormethylchinolin-8-olu (11,5 g), fe/Ť-butyldimethylsilylchloridu (8,9 g) a triethanolaminu (6,5 g) v dichlormethanu byl přes noc míchán při teplotě místnosti. Reakční směs byla promyta vodou (2 x 50 ml), usušena nad síranem sodným, filtrována a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Požadovaná sloučenina (17,9 g) byla získána jako bílá tuhá látka M.S. [M+H[ 328

Následující meziprodukt byl připraven stejným postupem.

Meziprodukt 3

8-(fert-butyldimethylsilanyloxy)-2-methylchinolin

Požadovaná sloučenina byla připravena z 8-hydroxychinaldinu (10 g) a sloučenina (17 g) byla získána jako oranžový olej.

TLC R, 0,90 (10 % methanolu v ethylacetátu)

Meziprodukt 4

5-brom-8-(íert-butyldimethylsilanyloxy)-2-trifluormethylchinolin

Roztok 8-(fert-butyldimethylsilanyloxy)-2-trifluormethylchinolinu (17,5 g) v dichlormethanu (100 ml) byl zreagován s /V-bromjantarimidem (10,5 g) při 15 °C. Směs byla míchána při 20 °C po 25 φφφ » φ φ » φ φ φφ φφ φφ ♦· ♦ φ φ · • φφ φφφ φφφ φφφφ ·· φφ · φ • φ · φ φ · · ♦ φ φ φ φ φ φ φ φ minut, promyta 1 %ním roztokem siřičitanu sodného (100 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva byla oddělena, usušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Sloučenina (21,4 g) byla získána jako tmavý olej.

M.S. [M+H] 406

Následující meziprodukt byl připraven stejným postupem.

Meziprodukt 5

5-brom-8-(íert-butyldimethylsilanyloxy)-2-methylchinolin

Sloučenina byla připravena z 8-(fert-butyldimethylsilanyloxy)-2-methylchinolinu (0,63 g) jako žlutý olej (0,66 g).

TLC R, 0,90 (dichlormethan)

Meziprodukt 6

5-brom-2-trifluormethylchinolin-8-ol

Roztok 5-brom-8-(íert-butyidimethylsilanyloxy)-2-trifluormethylchinolinu (21 g) v methanolu (150 ml) byl zreagován s 37 %ní kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a vodou (5 ml). Směs byla míchána po 12 h při teplotě místnosti a pak 2 h při 45 °C. Methanol byl odstraněn vakuem a zbytek byl dělen 10 %ním roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a dichlormethanem (50 ml). Vodná vrstva byla neutralizována 37 %ní kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,2. a extrahována dichlormethanem (4 x 50 ml). Spojené organické filtráty byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Sloučenina (12 g) byla získána jako krémová tuhá látka.

M.S. [M+] 292

Meziprodukt 7

5-brom-2-methylchinolin-8-ol

K roztoku 5-brom-8-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-methylchinolinu (16,3 g) v tetrahydrofuranu (500 ml) byl po kapkách přidáván roztok tetrabutylammoniumfluoridu (0,1 mol v tetrahydrofuranu, 54 ml). Směs byla míchána po 10 minut, zředěna dichlormethanem (750 ml) a promyta vodou (3 x 250 ml). Organický roztok byl usušen nad síranem hořečnatým, filtrován a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Byl získán oranžový olej, který rekrystalizací z vodného methanolu dal požadovanou sloučeninu (7,65 g) jako bílou tuhou látku.

TLC R, 0,58 (10 % methanolu v dichlormethanu).

·« 00 00 0· ·· ♦· 0000 000 000 0 •00 00000 · · · ·

0 000 00 000 · 0 ·

00 0000 0000

0000 00 0· 0· ·♦ ··

Meziprodukt 8

5-brom-8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin

Κ roztoku 5-brom-2-trifluormethylchinolin-8-olu (12,0 g) v dioxanu (120 ml) byl za míchání přidáván roztok 47 %ního hydroxidu sodného (12 ml). Směs byla zahřáta na 78 °C za probublávání chlordifluormethanem (7,4 g) po 3 h. Za chlazení byla směs ředěna vodou (80 ml) a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Výsledná řídká kaše byla odfiltrována a sraženina promyta dichlormethanem (50 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva extrahována 0,5 %ním roztokem hydroxidu sodného (100 ml), usušena nad síranem hořečnatým, filtrována a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Zbytek byl rozpuštěn v tertbutylmethylesteru (100 ml), kalný roztok filtrován a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Sloučenina (11,7 g) byla získána jako bílá tuhá látka.

M.S. [M+H] 342

Následující meziprodukt byl získán stejným postupem.

Meziprodukt 9

5-brom-8-difluormethoxy-2-methylchinolin

Sloučenina byla připravena z 5-brom-2-methylchinolin-8-olu (0,1 g) a získaná hnědá tuhá látka byla přečištěna rekrystalizací z methanolu na bílou tuhou látku (0,96 g).

TLC R, 0,86 (50 % ethylacetátu v hexanu)

Meziprodukt 10

8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylová kyselina

Směs 5-brom-8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin (6,0 g), trifenylfosfin (0,3 g), bis(trifenyl-fosfin)paladium(ll)chlorid (0,15 g), 47 %ní roztok hydroxidu sodného (4,5 g) a vody (12 ml) v tetrahydrofuranu byla vystavena tlaku 7 bar monoxidu uhlíku v Parrově tlakovém reaktoru za zahřívání na 100 °C po 24 h. Po ochlazení a zavzdušnění byla směs z reaktoru dělena v roztoku složeném z hydroxidu sodného (1,5 g v 50 ml) a íert-butylmethyletheru (100 ml). Spojené vodné extrakty byly třepány s aktivním uhlím (1,5 g) po 15 minut a pak byl roztok filtrován. Filtrát byl okyselen na pH 4 kyselinou chlorovodíkovou (37 %ní) a výsledný krémový precipitát izolován filtrací a promyt vodou (20 ml). Surový produkt byl čištěn rekrystalizací z toluenu a získána krémová tuhá látka (1,8 g).

M.S. [M+H] 308

Následující meziprodukt byl připraven stejným způsobem.

φφ φφ

ΦΦΦΦ φ φ φφ φ* φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φ φ · φ · · · φφ φφ Φ·

Meziprodukt 11

8-difluormethoxy-2-methylchinolin-2-karboxylová kyselina

Byla připravena z 5-brom-8-difluormethoxy-2-methylchinolinu (5,72 g) jako hnědá tuhá látka (2,88 g).

TLC R₍ 0,60 (10 % methanolu v dichlormethanu).

Meziprodukt 12

4-nitrofenylester kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové

Roztok 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové kyseliny (0,5 g) v dichlor-methanu (50 ml) byla smíšena s 4-nitrofenolem (0,25 g), 4-dimethylaminopyridinem (katalyzátor) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem (0,35 g) a směs míchána při teplotě místnosti po 12 h. Reakční směs byla promyta vodou (50 ml), sušena nad síranem sodným, filtrována a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikátu s dichlormethanem jako eluantem a získána požadovaná sloučenina jako krémová tuhá látka (0,47 g).

TLC R_f 0,75 (5 % ethylacetátu v dichlormethanu).

Následující meziprodukt byl připraven stejným způsobem.

Meziprodukt 13

4-nitrofenylester kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové

Ester byl připraven z 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové kyseliny (0,50 g). Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií na silikátu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako eluantu a získána výsledná žlutá látka (0,63 g).

TLC R_f 0,73 (10 % methanolu v dichlormethanu).

Meziprodukt 14

4-nitrofenylester kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové

Ester byl připraven z 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové kyseliny (0,60 g) a požadovaná sloučenina získána jako žlutá tuhá látka (0,75 g).

TLC R, 0,64 (50 % ethylacetátu v hexanu)

Meziprodukt 15 (3-chlorpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové e* ·» ·· ·· ·· ·· · ·« · · ·· · ·· · * ·· · · ··· · · * · • * ··· ·· ··· ·· · • * » ···» ···· ···· ·· ·· ♦· ·· ··

K míchanému roztoku 4-amino-3-chlorpyridinu (136 mg) v W,W-dimethylformamidu (2 ml) byl pod dusíkovou atmosférou přidáván hydrid sodný (60 %ní disperze v oleji, 42 mg). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Pak byl přidán 4-nitrofenylester kyseliny 8-difluor-methoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové a pokračováno v míchání po 18 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno vakuem a zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií na silikátu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu jako eluantu. Získána bílá tuhá látka (155 mg).

TLC R_f 0,3 (50 % ethylacetátu v hexanu).

Následující meziprodukty byly připraveny stejným způsobem.

Meziprodukt 16 (3-methylpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové Amid byl připraven z 4-nitrofenylesteru kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-4-karboxylové (500 mg) a 4-amino-3-methylpyridinu (170 mg). Přečištění provedeno sloupcovou chromatografií na silikátu za použití 10 % methanolu v dichlormethanu a získána bledě žlutá tuhá látka (200 mg).

TLC R_f 0,55 (10 % methanolu v ethylacetátu).

Meziprodukt 17 (3-chlorpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Požadovaná sloučenina byla připravena z 4-nitrofenylesteru 8-difluormethoxy-2-trifluormethyl-chinolin-5-karboxylové kyseliny (466 mg) a 4-amino-3-chlorpyridinu (283 mg). Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií na silikátu za použití 15 % ethylacetátu v dichlormethanu jako eluantu a získána bílá tuhá látka (297 mg).

TLC R, 0,26 (16 % ethylacetátu v dichlormethanu).

Meziprodukt 18 (3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Pro přípravu byl použit 4-nitrofenylester kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolion-5-karboxylové (480 mg) a 4-amino-3,5-dichlorpyridin (360 mg). Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií na silikátu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jako eluantu a získána bílá tuhá látka (424 mg).

TLC R, 0,42 (20 % ethylacetátu v hexanu).

·· 99 99 ·· • 9 9 9 9 9 9 fl 99 · · ·*·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 9 99 99 99

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

Meziprodukt 19 (3,5-difluorpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Sloučenina byla připravena z nitrofenylesteru 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové kyseliny (390 mg) a 4-amino-3,5-difluorpyridinu (120 mg). Čištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií na silikátu a s použitím 10 % methylacetatu v dichlormethanu jako eluantu a získána bílá tuhá látka (180 mg).

TLC R_f 0,27 (15 % ethylacetátu v dichlormethanu).

Meziprodukt 20 (3,5-difluorpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Sloučenina byla připravena z 4-nitrofenylesteru kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethyl-chinolin-5-karboxylové (425 mg) a 4-amino-3,5-difluorpyridinu (282 mg). Čištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií na silikátu s elucí 5 %ním methanolem v dichlormethanu. Sloučenina byla získána jako bílá tuhá látka (162 mg).

TLC R, 0,34 (5 % methanolu v dichlormethanu).

Meziprodukt 21 (3-chlorpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové

Za míchání a pod dusíkovou atmosférou bylo k roztoku 4-amino-3-chlorpyridinu (124 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) přidáván hydrid sodný (60 %ní disperze v oleji, 52 mg). Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po 1 h. Pak byl přidán 8-methoxy-2-trifluormethyl-chinolin-4-karbonylchlorid (360 mg) a v míchání pokračováno po 18 h. Rozpouštědlo bylo pak odstraněno vakuem a zbytek dělen ve směsi ethylacetátu (2 x 50 ml) a vody (50 ml). Organická vrstva byla oddělena, filtrována a rozpouštědlo odstraněno vakuem. Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií na silikátu za použití ethylacetátu jako eluantu a získána bledě růžová tuhá látka (330 mg).

TLC R, 0,41 (ethylacetát).

Následující meziprodukt byl připraven stejným způsobem.

Meziprodukt 22 (3-methylpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové

Sloučenina byla připravena z 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-4-karbonylchloridu (430 mg) a

4-amino-3-methylpyridinu (170 mg). Přečištění provedeno sloupcovou chromatografií za eluce %ním methanolem v ethylacetátu a získána bílá tuhá látka (160 mg).

·· «9 99 9» ·« * · 9 · 9 9 9 999 • ·· ·· ·** · · · • 99 9999 999 •999 99 99 99 99 »9

TLC R, 0,29 (10 % methanolu v ethylacetátu).

Meziprodukt 23 (3-methylpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Roztok 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-4-karboxylové kyseliny (0,50 mg) v dichlor-methanu (30 ml) byl míchán při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Byl přidán oxalylchlorid (0,28 ml) a následně W,/V-dimethylformamid (1 kapka) a v míchání pokračováno přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno vakuem a získán 8-difluormethoxy-2-trifluormethyl-chinolin-4-karbonylchlorid (650 mg) jako bílá tuhá látka.

K míchanému roztoku 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-4-karbonylchloridu (650 mg) v dichlormethanu (40 ml) byl pod dusíkovou atmosférou přidán triethanolamin (0,68 mg) a 4-amino-3-methylpyrídin (325 mg). Reakční směs byla míchána po 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno vakuem a zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií na silikátu za eluce 5 %ním methanolem v dichlormethanu a získána bledě bílá tuhá látka (563 mg).

TLC R, 0,53 (10 % methanolu v dichlormethanu).

Následující meziprodukt byl připraven stejným způsobem.

Meziprodukt 24 (3,5-dimethylpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Sloučenina byla připravena z 8-methoxy-24rifluormethylchinolin-4-karbonylchloridu (500 mg) a 4-amino-3,5-dimethylpyridinu (210 mg). Přečištění bylo provedeno roztíráním v acetonu a eteru a získána bledě žlutá látka (82 mg).

TLC R, 0,42 (10 % methanolu v dichlormethanu s 1 % hydroxidu amonného).

Příklad 1 (3-chlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové Kyselina peroctová (36 až 40 %ní v kyselině octové, 0,1 ml) byla přidána k roztoku (3-chlor-pyridin-4-yl)amidu kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové (50 mg) v chloro-formu (10 ml) při teplotě místnosti. Po míchání přes noc byla reakční směs zředěna dichlor-methanem (20 ml) a promyta vodou (20 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno vakuem a získána bílá tuhá látka. Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií za použití 10 % methanolu v ethylacetátu jako eluantu a získána bílá tuhá látka (25 mg).

• · <

T w • · ·

I 4 444

I 4 4 Φ » e · «

444« »4

TLC R, 0,2 (10 % methanolu v ethylacetátu)

Teplota bodu tání 244 °C.

Následující příklady byly provedeny stejným způsobem

Příklad 2 (3-chlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové

Sloučenina byla připravena z 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové kyseliny a (3-chlorpyridin-4-yl)amidu (261 mg) a získána krémová tuhá látka (223 mg).

TLC R_f 0,4 (ethylacetát).

Teplota bodu tání 212 až 213 °C.

Příklad 3 (3-chlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Sloučenina byla připravena z (3-chlorpyridin-4-yl)amidu kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethyl-chinolin-5-karboxylové (50 mg) a získána bílá tuhá látka (25 mg).

TLC Rf 0,7 (10 % methanolu v ethylacetátu).

Teplota bodu tání 261,5 až 262,5 °C.

Příklad 4 (3,5-difluor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Sloučenina byla připravena z (3,5-difluorpyridin-4-yl)amidu kyseliny 8-methoxy-2-trifluor-methylchinolin-5-karboxylové (120 mg) za míchání při teplotě místnosti po dva týdny. Během této doby byl přidáván přebytek peroctové kyseliny (4 x 0,5 ml). Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografii za eluce 5 až 10 %ním methanolem v dichlormethanu a získána žlutá tuhá látka (28 mg).

TLC R, 0,09 (% 5 methanolu v dichlormethanu).

Teplota bodu tání 268 až 269 °C.

Příklad 5 (3,5-difluor-1-oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové

Sloučenina byla připravena z (3,5-difluorpyridin-4-yl)amidu kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové (160 mg) za míchání při pokojové teplotě po dva týdny.

• · ♦ · · · • · ·

Během této doby byl přidáván přebytek kyseliny peroctové (3 x 0,1 ml). Přečištění bylo provedenou sloupcovou chromatografií za použití 15 % ethylacetátu v dichlormethanu při zvyšování methanolu na 10 % v dichlormethanu a získána žlutá tuhá látka (120 mg).

TLC R, 0,69 (2 % methanolu v dichlormethanu).

Teplota bodu tání 219 až 220 °C.

Příklad 6 (3-methyl-1-oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové

Sloučenina byla připravena z (3-methylpyridin-4-yl)amidu kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluor-methylchinolin-5-karboxylové (316 mg) mícháním za přítomnosti peroctové kyseliny (2 x 0,18 ml) po dva dny. Přečištění bylo provedenou sloupcovou chromatografií za použití 10 % methanolu v dichlormethanu jako eluantu a získána bílá tuhá látka (267 mg).

TLC R, 0,25 (10 % methanolu v dichlormethanu).

Teplota bodu tání 210 až 212 °C.

Příklad 7 (3,5-dÍmethyl-1-oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové Sloučenina byla připravena z (3,5-dimethylpyridin-4-yl)amidu kyseliny 8-methoxy-2-trifluor-methylchinolin-5-karboxylové (56 mg) mícháním za přítomnosti peroctové kyseliny (2 x 0,05 ml) po dva dny. Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií za použití 1 % hydroxidu amonného a 10 % methanolu v dichlormethanu a získána bílá tuhá látka (37 mg).

TLC R_f 0,22 (1 % hydroxidu amonného a 10 % methanolu v dichlormethanu).

Teplota bodu tání 237 až 239 °C.

Příklad 8 (3,5-dichlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové (3,5-dichlorpyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové (200 mg) byl míchán za přítomnosti peroctové kyseliny (36 až 40 % v kyselině octové, 0,1 ml) v chloroformu při 50 °C po 5 dnů. Byla přidána navíc kyselina peroctová (0,1 ml) a reakční směs zahřívána po další 2 dny. Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií za použití 10 % methanolu v ethyacetatu jako eluantu a získána bílá tuhá látka (123 mg).

TLC Rf 0,17 (10 % methanolu v ethylacetátu).

Teplota bodu tání 280 až 281 °C.

• · • · « · ··· · · · · • ·· · · · · · · · · · ·· · · · ·· · · · · · · • ·· · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·» ··

Příklad 9 (3,5-dichlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové

Sloučenina byla připravena z (3,5-dichlorpyridin-4-yl)amidu kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluor-methylchinolin-5-karboxylové (415 mg) stejným způsobem jako (3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové. Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií za použití 1 % hydroxidu amonného a 10 % methanolu v dichlor-methanu jako eluantu a získána požadovaná sloučenina (360 mg) jako krémová tuhá látka.

TLC R, 0,5 (1 % hydroxidu amonného a 10 % methanolu v dichlormethanu).

Teplota bodu tání 244 až 245 °C.

Příklad 10 (3-methyl-1-oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxy-lové

Za míchání byl pod dusíkovou atmosférou přidáván hydrid sodný (60 % disperze v oleji, 0,11 g) do roztoku 3-methyl-1-oxypyridin-4-ylaminu (0,2 g) v Λ/,/V-dimethylformamidu (10 ml) při teplotě místnosti za přítomnosti molekulového síta. Po jednohodinovém míchání byla přidán 4-nitro-fenylester kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové a reakční směs míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno vakuem a zbytek dělen v ethylacetátu (50 ml) a vodě 2 x 50 ml. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl promyt malým množstvím ethylacetátu a po usušení byla získána bledě žlutá tuhá látka.

TLC R, 0,27 (1 % triethylaminu a 20 % methanolu v dichlormethanu).

Teplota bodu tání 231,5 až 233,5 °C.

Příklad 11 (3-methyl-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové K suspenzi 3-methyl-1-oxypyridin-4-ylaminu (0,23 mg) v dichlormethanu (40 ml) byl za míchání pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti přidán triethylamin (0,55 ml) a 4-dimethylaminopyridin (katalýza). Byla přidána hydrochloridová sůl 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5karbonylchloridu (0,6 g) a reakční směs míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno vakuem a zbytek dělen mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (3 x 50 ml). Precipitát v organické fázi byl odfiltrován a sušen ve vakuu při 45 °C a získána bílá tuhá látka.

TLC R_f 0,12 (ethylacetát).

Teplota bodu tání 249,5 až 250,5 °C.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Ρ (/ ΖΟΟΟ -21½

   1. Sloučenina podle obecného vzorce I

   O ve kterém

   R, je CH₃, CH₂F, CHF₂ nebo CF₃;

   R₂ je CH₃ nebo CF₃;

   R₃je F, Cl, Br, CN nebo CH₃; a R₄ je H, F, Cl, Br, CN nebo CH₃; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vybraná z (3-chlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové, (3-chlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2- trifluormethyl-chinolin-5-karboxylové, (3-chlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové, (3,5-difluor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové, (3,5-difluor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethyl-chínolin-5-karboxylové, • · · · tftf · * · · · ♦ ···· ·«· · · · · • tftf · tftftftf · tftf · • · · · · tftf · · · ·· · • · · tftftftf tftf·· • tftftf tftf tftf · · · · · · (3-methyl-1-oxypyridin-4-yl)arnid kyseliny 8-difluormethoxy-2- trifluormethyl-chinolin-5-karboxylové, (3,5-dimethyl-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové, (3,5-dichlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové, (3,5-dichlor-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-trifluormethyl-chinolin-5-karboxylové, (3-methyl-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-difluormethoxy-2-methylchinolin-5-karboxylové, a (3-methyl-1 -oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, která je (3,5-dichlor-1-oxypyridin-4-yl)amid kyseliny 8-methoxy-2-trifluormethylchinolin-5-karboxylové.
4. 4. Použití jakékoliv sloučeniny podle předcházejících nároků vyznačující se tím, že je použita pro přípravu léčiva k léčení chorobných stavů, které mohou být ovlivňovány inhibiční aktivitou proti působení fosfodiesterasy IV nebo tumorového nekrotického faktoru, nebo pathologického stavu podmíněného působením fosfodiesterasy IV, eosinofilní akumulace nebo působení eosinofilu.
5. 5. Použití způsobu podle nároku 4 vyznačující se tím, že chorobný stav je zánětlivá choroba nebo autoimunní choroba.
6. 6. Použití podle nároku 4 vyznačující se tím, že chorobný stav je ze skupiny nemocí: astma, chronická bronchitida, chronické plicní zánětlivé onemocnění, chronické dýchací obstrukční nemoci, atopická dermatitida, alergický zánět sliznic, lupénka, arthritida, rheumatická arthritida, zánět kloubů, vředová kolitida, Crohnova nemoc, atopický ekzem, mrtvice, resorpční nemoci kostí, roztroušená skleróza a zánětlivá střevní nemoc.
7. 7. Použití podle nároku 4 vyznačující se tím, že chorobný stav náleží do skupiny: kopřivka, alergický zánět spojivek, jarní zánět spojivek, oční zánět, alergické oční reakce, eosinofilní granulom, arthritická dna a jiné arthrozní stavy, syndrom dýchacích potíží dospělých, cukrovkové nechutenství, keratositida, mozková senilita, multiinfarktová demence, senilní demence, paměťová nedostatečnost spojená a Parkinsonovou φ φ φ · ·· · · ·· φ · · · ··· · φφφ φ · φφφ φ φ φ · φφφφ · φ φ φ φφφφ φ · ·· · · «* · · chorobou, deprese, zástava srdce, přerušované kulhání, rheumatická spondylitida, osteoarthritida, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, syndrom toxického šoku, syndrom akutních dýchacích potíží, mozková malarie, silikoza, plicní sarkoidoza, perfúzní zranění, reakce hostitelského štěpení, odmítání tkáně, horečka způsobená infekcí nebo svalovou bolestí, malarie, HIV, AIDS, ARC, kachexie, zjizvení, tvoření jizevní tkáně, horečka, systemický erythematozní vřed, cukrovka 1. typu,

   Bechetova choroba, anafylaktoidní purpurová nefritida, chronická glomerulární nefritida, leukemie, plíživá diskineze, kvasinková nebo plísňová infekce, stavy vyžadující chranu trávícího traktu a neurogenická zánětlivá choroba spojená s drážděním a bolestí.
8. 8. Použití podle nároku 4 vyznačující se tím, že chorobný stav je astma.
9. 9. Použití podle nároku 5 vyznačující se tím, že chorobný stav je chronická obstrukční nedostatečnost dýchacích cest nebo chronická bronchitida.
10. 10. Použití podle jakéhokoliv nároku 4 až 9 vyznačující se tím, že sloučenina je definována v nároku 3.