JP2006524209A - 7−アザインドール及び治療薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
反応式1:
R1は
(i) 直鎖又は分枝鎖のC1〜C10−アルキルを表し、前記アルキルは場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NHC6〜C14−アリール、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜C14−アリール)、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−SO2C6〜C14−アリール、−OSO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C6〜C14−アリール、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル、−O(CO)C1〜C5−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の3〜14員の炭素環により置換又は/及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の5〜15員の、1〜6個のヘテロ原子(これは有利にN、O及びSである)を有する複素環により置換されていて、
その際、C6〜C14−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C6−アルキル、−OH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C1〜C6−アルキル、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H又は/及び−COOHにより置換されていてもよく、又は
(ii) 1箇所又は数箇所不飽和の、直鎖又は分枝鎖のC2〜C10−アルケニルを表し、前記アルケニルは、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NHC6〜C14−アリール、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜C14−アリール)、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−SO2C6〜C14−アリール、−OSO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C6〜C14−アリール、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の3〜14員の炭素環により置換又は/及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の5〜15員の、1〜6個のヘテロ原子(これは有利にN、O及びSである)を有する複素環により置換されていて、
その際、C6〜C14−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C6−アルキル、−OH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C1〜C6−アルキル、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルで置換されていてもよく、
かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H又は/及び−COOHにより置換されていてもよく、
R2は、水素又は−C1〜C3−アルキルを表し、
R3及びR4は、同じ又は異なることもでき、水素、−C1〜C6−アルキル、−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−SO3H、−SO3−C1〜C6−アルキル、−COOH、−COO−C1〜C6−アルキル、−O(CO)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−フェニル又は−ピリジルを表し、その際、フェニル置換基又はピリジル置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数のC1〜C3−アルキル、−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C3−アルキル、−N(C1〜C3−アルキル)2、−NO2、−CN、−SO3H、−SO3−C1〜C3−アルキル、−COOH、−COOC1〜C3−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C3−アルキル、−S−C1〜C3−アルキル又は/及び−O(CO)−C1〜C3−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、アルキル置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H、−SO3C1〜C3−アルキル、−COOH、−COOC1〜C3−アルキル、−O−C1〜C3−アルキル、−S−C1〜C3−アルキル又は/及び−O(CO)−C1〜C3−アルキルにより置換されていてもよい]。
Aは窒素を表し、
R1は
(i) 直鎖又は分枝鎖のC1〜C10−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NHC6〜C14−アリール、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜C14−アリール)、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−SO2C6〜C14−アリール、−OSO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C6〜C14−アリール、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル、−O(CO)C1〜C5−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の3〜14員の炭素環により置換又は/及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の5〜15員の、1〜6個のヘテロ原子(これは有利にN、O及びSである)を有する複素環により置換されていて、
その際、C6〜C14−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、場合により、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C6−アルキル、−OH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C1〜C6−アルキル、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H又は/及び−COOHにより置換されていてもよく、又は
(ii) 1箇所又は数箇所不飽和の、直鎖又は分枝鎖のC2〜C10−アルケニルを表し、前記アルケニルは、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NHC6〜C14−アリール、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜C14−アリール)、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−SO2C6〜C14−アリール、−OSO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C6〜C14−アリール、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル、−O(CO)C1〜C5−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の3〜14員の炭素環により置換又は/及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の5〜15員の、1〜6個のヘテロ原子(これは有利にN、O及びSである)を有する複素環により置換されていて、
その際、C6〜C14−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C6−アルキル、−OH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C1〜C6−アルキル、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H又は/及び−COOHにより置換されていてもよく、
R2は、水素又は−C1〜C3−アルキルを表し、
R3及びR4は、同じ又は異なることもでき、水素、−C1〜C6−アルキル、−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−SO3H、−SO3−C1〜C6−アルキル、−COOH、−COO−C1〜C6−アルキル、−O(CO)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−フェニル又は−ピリジルを表し、その際、フェニル置換基又はピリジル置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数のC1〜C3−アルキル、−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C3−アルキル、−N(C1〜C3−アルキル)2、−NO2、−CN、−COOH、−SO3H、−SO3−C1〜C3−アルキル、−COOC1〜C3−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C3−アルキル、−S−C1〜C3−アルキル又は/及び−O(CO)−C1〜C3−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、アルキル置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H、−SO3C1〜C3−アルキル、−COOH、−COOC1〜C3−アルキル、−O−C1〜C3−アルキル、−S−C1〜C3−アルキル又は/及び−O(CO)−C1〜C3−アルキルにより置換されていてもよい]。
R1は
(i) 直鎖又は分枝鎖のC1〜C10−アルキルを表し、前記アルキルは、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NHC6〜C14−アリール、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜C14−アリール)、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−SO2C6〜C14−アリール、−OSO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C6〜C14−アリール、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル、−O(CO)C1〜C5−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の3〜14員の炭素環により置換又は/及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の5〜15員の、1〜6個のヘテロ原子(これは有利にN、O及びSである)を有する複素環により置換されていて、
その際、C6〜C14−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C6−アルキル、−OH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C1〜C6−アルキル、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H又は/及び−COOHにより置換されていてもよく、又は
(ii) 1箇所又は数箇所不飽和の、直鎖又は分枝鎖のC2〜C10−アルケニルを表し、前記アルケニルは、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NHC6〜C14−アリール、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜C14−アリール)、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−SO2C6〜C14−アリール、−OSO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C6〜C14−アリール、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル、−O(CO)C1〜C5−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の3〜14員の炭素環により置換又は/及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の5〜15員の、1〜6個のヘテロ原子(これは有利にN、O及びSである)を有する複素環により置換されていて、
その際、C6〜C14−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C6−アルキル、−OH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C1〜C6−アルキル、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H又は/及び−COOHにより置換されていてもよく、
R2は、水素又は−C1〜C3−アルキルを表し、
R3及びR4は、同じ又は異なることもでき、水素、−C1〜C6−アルキル、−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−SO3H、−SO3−C1〜C6−アルキル、−COOH、−COO−C1〜C6−アルキル、−O(CO)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−フェニル又は−ピリジルを表し、その際、フェニル置換基又はピリジル置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C3−アルキル、−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C3−アルキル、−N(C1〜C3−アルキル)2、−NO2、−CN、−SO3H、−SO3−C1〜C3−アルキル、−COOH、−COOC1〜C3−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C3−アルキル、−S−C1〜C3−アルキル又は/及び−O(CO)−C1〜C3−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、アルキル置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H、−SO3C1〜C3−アルキル、−COOH、−COOC1〜C3−アルキル、−O−C1〜C3−アルキル、−S−C1〜C3−アルキル又は/及び−O(CO)−C1〜C3−アルキルにより置換されていてもよい]。
実施例1:
式1aの本発明による化合物の実験的製造方法
1.1 N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド3gをジクロロメタン180ml中に溶かした。撹拌しながら、酢酸12ml中のm−クロロ過安息香酸6gの溶液を滴加した。この反応混合物を室温で7日間撹拌した。炭酸カリウム溶液の添加によりこの混合物をpH8〜9に調節した。この相を分離し、有機相を水100mlで洗浄した。この溶剤を真空下で留去した。残留物をイソプロパノール10ml中に希釈した。結晶を分離し、室温で乾燥させた。この粗製生成物を、分取HPLCにより精製した。溶剤系として、85:15の割合の酢酸エチルとメタノールとの混合物を使用した。
融点:205〜208℃。
N−(3,5−ジクロロフェニル)−[1−(2−クロロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド3.1gをジクロロメタン180ml中に溶かした。撹拌しながら、酢酸12ml中のm−クロロ過安息香酸6gの溶液を滴加した。この反応混合物を室温で7日間撹拌した。炭酸カリウム溶液の添加によりこの混合物をpH8〜9に調節した。この相を分離し、有機相を水100mlで洗浄した。この溶剤を真空下で留去した。残留物を水30mlで50℃で希釈し、吸引濾過し、イソプロパノール100mlから再結晶させた。
融点:165〜168℃。
式1bの本発明による化合物の実験的製造方法
2.1 N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド3gをジクロロメタン180ml中に溶かした。撹拌しながら、酢酸12ml中のm−クロロ過安息香酸6gの溶液を滴加した。この反応混合物を室温で7日間撹拌した。炭酸カリウム溶液の添加によりこの混合物をpH8〜9に調節した。この相を分離し、有機相を水100mlで洗浄した。この溶剤を真空下で留去した。残留物をイソプロパノール10ml中に希釈した。結晶を分離し、室温で乾燥させた。この粗製生成物を、分取HPLCにより精製した。溶剤系として、85:15の割合の酢酸エチルとメタノールとの混合物を使用した。
融点:233〜236℃。
式1cの本発明による化合物の実験的製造方法
3.1 N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド3gをジクロロメタン180ml中に溶かした。撹拌しながら、酢酸12ml中のm−クロロ過安息香酸6gの溶液を滴加した。この反応混合物を室温で7日間撹拌した。炭酸カリウム溶液の添加によりこの混合物をpH8〜9に調節した。この相を分離し、有機相を水100mlで洗浄した。この溶剤を真空下で留去した。残留物をイソプロパノール10ml中に希釈した。結晶を分離し、室温で乾燥させた。この粗製生成物を、分取HPLCにより精製した。溶剤系として、90:10の割合の酢酸エチルとメタノールとの混合物を使用した。
融点:254〜257℃。
他の化合物の製造
記載された製造方法を使用して、式1の他の多数の化合物が製造でき、これらについて次に例示的に記載した:
ホスホジエステラーゼ4の阻害
このPDE4活性は、ヒト多形核リンパ球(PMNL)からの酵素産生によって決定される。ヒト血液(バッフィーコート)をクエン酸塩で抗凝血処理した。室温(RT)で20分間700×gでの遠心分離により、赤血球及び白血球の上澄液中の血小板富有血漿を分離した。PDE4測定のためのPMNLを、次のデキストラン沈殿及び引き続く勾配遠心分離によりFicoll-Paqueを用いて単離した。この細胞を2回洗浄した後に、なお含まれる赤血球を、低張緩衝液(155mM NH4Cl、10mM NaHCO3、0.1mM EDTA、pH=7.4)10mlの添加により6分間内で4℃で溶解させた。なお損なわれていないPMNLを、PBSでなお2回洗浄し、超音波を用いて溶解させた。4℃で48000×gでの1時間の遠心分離の上澄液は、PDE4のサイトゾルフラクションを含有し、PDE4測定のために使用される。
活性に感作された褐色ノルウエーラット(Brown Norway Ratten)に関する吸入オバルブミン攻撃後の48hの遅延相好酸球の阻害
本発明の物質による肺の好酸球−浸潤の阻害は、オバルブミン(OVA)に対して活性に感作されたオスの褐色ノルウエーラット(200〜250g)に関して試験した。この感作は、1日、14日及び21日に、動物当たり、アジュバントとして水酸化アルミニウム20gと一緒に、OVA10μgの生理食塩水0.5ml中の懸濁液の皮下注射によって行った。これに対してさらに、動物は同じ時点で、動物当たり0.25mlの百日咳菌(Bordetella pertussis)ワクチン希釈液をi.p.注射した。試験日の28日目に、動物を個別に開放した1リットルのプレキシガラスボックスに入れ、頭−鼻暴露装置を取り付けた。この動物を1.0%のオバルブミン懸濁液からなるエアゾールにさらした(アレルゲン攻撃)。オバルブミンエアゾールは、圧縮空気(0.2MPa)で駆動する霧化器(Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA)によって製造した。暴露時間は1時間であり、その際、標準対照は0.9%の食塩水からなるエアゾールを用いて同様に1時間霧化処理した。
{((OVAC−SC)−(OVAD−SC))/(OVAC−SC)}×100% =阻害率%
(SC=付形剤で処理しかつ0.9%の食塩水で攻撃した対照グループ;OVAC=付形剤で処理しかつ1%のオバルブミン懸濁液で攻撃した対照グループ;OVAD=物質で処理しかつ1%のオバルブミン懸濁液で攻撃した試験グループ)。
ルイスラット(Lewis Ratten)におけるリポ多糖(LSP)誘導肺好中球の阻害
本発明の物質による肺の好中球−浸潤の阻害は、オスのルイスラット(250〜350g)に関して試験した。試験日に、動物を個別に開放した1リットルのプレキシガラスボックスに入れ、頭−鼻暴露装置を取り付けた。これらの動物は、PBS中のリポ多糖懸濁液(100μg LPS/ml 0.1%ヒドロキシルアミン溶液)からなるエアゾールにさらされた(LPS刺激)。このLPS/ヒドロキシルアミンエアゾールは、圧縮空気(0.2MPa)で駆動する霧化器(Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA)によって製造した。この暴露時間は40分であり、その際、標準対照は、PBS中の0.1%のヒドロキシルアミン溶液からなるエアゾールで同様に40分間霧化処理された。
{((LPSC−SC)−(LPSD−SC))/(LPSC−SC)}×100% =阻害率%
SC=付形剤で処理しかつ10%のヒドロキシルアミン溶液で攻撃した対照グループ;LPSC=付形剤で処理しかつLSP(100μg/ml 0.1%のヒドロキシルアミン溶液)で攻撃した対象グループ;LPSD=物質で処理しかつLPS(100μg/ml 0.1%のヒドロキシルアミン溶液)で攻撃した試験グループ。
Claims (16)
- 一般式1
(a) AはN−酸化物基を表し、かつ
BはCH、CR3又は窒素を表すか、
(b) Aは窒素を表し、かつ
BはN−酸化物基を表すか、又は
(c) A及びBはN−酸化物基を表し、
R1は
(i) 直鎖又は分枝鎖のC1〜C10−アルキルを表し、前記アルキルは場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NHC6〜C14−アリール、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜C14−アリール)、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−SO2C6〜C14−アリール、−OSO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C6〜C14−アリール、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル、−O(CO)C1〜C5−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の3〜14員の炭素環により置換又は/及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の5〜15員の、1〜6個のヘテロ原子(これは有利にN、O及びSである)を有する複素環により置換されていて、
その際、C6〜C14−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C6−アルキル、−OH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C1〜C6−アルキル、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H又は/及び−COOHにより置換されていてもよく、又は
(ii) 1箇所又は数箇所不飽和の、直鎖又は分枝鎖のC2〜C10−アルケニルを表し、前記アルケニルは場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NHC6〜C14−アリール、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜C14−アリール)、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−SO2C6〜C14−アリール、−OSO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C6〜C14−アリール、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル、−O(CO)C1〜C5−アルキルにより置換、単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の3〜14員の炭素環により置換又は/及び単環式、二環式又は三環式の飽和又は1箇所又は複数箇所不飽和の5〜15員の、1〜6個のヘテロ原子(これは有利にN、O及びSである)を有する複素環により置換されていて、
その際、C6〜C14−アリール基及び炭素環式及び複素環式置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−C1〜C6−アルキル、−OH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−SO3H、−SO2C1〜C6−アルキル、−OSO2C1〜C6−アルキル、−COOH、−(CO)C1〜C5−アルキル、−COO−C1〜C5−アルキル又は/及び−O(CO)C1〜C5−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、炭素環式及び複素環式置換基のアルキル基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H又は/及び−COOHにより置換されていてもよく、又は
R2は、水素又は−C1〜C3−アルキルを表し、
R3及びR4は、同じ又は異なることもでき、水素、−C1〜C6−アルキル、−OH、SH、−NH2、−NHC1〜C6−アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NO2、−CN、−SO3H、−SO3−C1〜C6−アルキル、−COOH、−COO−C1〜C6−アルキル、−O(CO)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C1〜C6−アルキル、−フェニル又は−ピリジルを表し、その際、フェニル置換基又はピリジル置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数のC1〜C3−アルキル、−OH、−SH、−NH2、−NHC1〜C3−アルキル、−N(C1〜C3−アルキル)2、−NO2、−CN、−SO3H、−SO3−C1〜C3−アルキル、−COOH、−COOC1〜C3−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C3−アルキル、−S−C1〜C3−アルキル又は/及び−O(CO)−C1〜C3−アルキルで置換されていてもよく、かつその際、アルキル置換基は、それ自体、場合により1つ又は複数の−OH、−SH、−NH2、−F、−Cl、−Br、−I、−SO3H、−SO3C1〜C3−アルキル、−COOH、−COOC1〜C3−アルキル、−O−C1〜C3−アルキル、−S−C1〜C3−アルキル又は/及び−O(CO)−C1〜C3−アルキルにより置換されていてもよい]の化合物
又は式1記載の化合物の塩。 - 1つの非対称炭素原子を有する、D型、L型及びD,L混合型の並びに複数の非対称炭素原子の場合にジアステレオマー型の、式1の化合物。
- R2は−H又は−CH3を表すことを特徴とする、請求項1又は2記載の化合物。
- R3及びR4のそれぞれ少なくとも一方は、ハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項3記載の化合物。
- 次のもの:
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(2,6−ジクロロフェニル)−[1−(2−クロロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−フェニル−[1−(4−フルオロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−フルオロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(3−ニトロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2,6−ジフルオロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−N−メチル−[1−(2−クロロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−N−メチル−[1−(2−クロロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−メチル−N−(1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2,6−ジフクロロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−メチルベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2,6−ジメチルベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−(1−ヘキシル−7−アザインドール−3−イル)−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−(1−イソブチル−7−アザインドール−3−イル)−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−(1−シクロプロピルメチル−7−アザインドール−3−イル)−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(ナフト−1−イルメチル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−7−オキソ−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−ジフルオロメチルベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
N−(3,5−ジクロロ−1−オキソピリジン−4−イル)−[1−(2−シアノベンジル)−7−アザインドール−3−イル]−グリオキシル酸アミド
から選択される請求項1から4までのいずれか1項記載の化合物
及びこれらの生理学的に認容性の塩。 - Aは窒素を表し、Bは窒素又は炭素を表すことができる化合物を、酸化剤を用いた処理により酸化させて、式1a、1b又は1cの本発明による化合物にすることを特徴とする、式1の化合物の製造方法。
- 酸化剤として、過酸、特にm−クロロ過安息香酸及び/又は過酢酸を使用することを特徴とする、請求項6記載の方法。
- N−酸化物の生じた混合物を晶析及び/又はクロマトグラフィー法により式1a、1b又は1cの純粋な化合物に分離することを特徴とする、請求項6記載の方法。
- クロマトグラフィー法によるN−酸化物の混合物の分離のために、酢酸エチルとメタノールとの溶剤混合物を有利に50:50〜99:1の混合比で使用することを特徴とする、請求項6から8までのいずれか1項記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ4の阻害が治療的に有益である疾患を治療するための医薬品を製造するための治療用作用物質としての、請求項1から5までのいずれか1項記載の式1の化合物の使用。
- 好酸球の作用と関連している疾患を治療するための医薬品を製造するための治療用作用物質としての、請求項1から5までのいずれか1項記載の式1の化合物の使用。
- 好中球の作用と関連している疾患を治療するための医薬品を製造するための治療用作用物質としての、請求項1から5までのいずれか1項記載の式1の化合物の使用。
- 高増殖性疾患を治療するための医薬品を製造するための治療用作用物質としての、請求項1から5までのいずれか1項記載の式1の化合物の使用。
- 常用の生理学的に認容性の担持剤及び/又は希釈剤もしくは助剤の他に、請求項1から5までのいずれか1項記載の1種以上の化合物を含有する医薬品。
- 請求項1から5までのいずれか1項記載の1種以上の化合物を、常用の薬剤学的担持剤及び/又は希釈剤もしくはその他の助剤と混合して調剤学的組成物にするか、もしくは治療的に適用可能な形にすることを特徴とする、請求項14記載の医薬品の製造方法。
- 請求項1から5までのいずれか1項記載の一般式1の化合物及び/又は請求項14記載の医薬品の、単独での又は相互に組み合わせた形での又は他の調剤学的作用物質との組み合わせた形での使用。
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