CN108026051A - 制备1-甲基-3-（三氟甲基）-1h-吡唑-5-醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以相对于异构体1‑甲基‑5‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑3‑醇的含量高选择性制备1‑甲基‑3‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑5‑醇的方法。
Description
技术领域
本发明公开了一种以相对于异构体1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇的含量高选择性制备1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇的方法。
背景技术
如果没有另外说明，则使用以下缩写：
ETFAA 4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，式(3)化合物；
3-MTP 1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇，式(2)化合物，异构体；
5-MTP 1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，式(1)化合物。
5-MTP可用作药物和农业化学品(例如除草剂，如砜吡草唑(pyroxasulfone))生产中的中间体。
Lee et al.,J.Heterocyclic Chem.1990,27,243-245公开了制备5MTP的方法：将甲基肼在室温下加入到ETFAA和水的混合物中。反应平息后，混合物保持回流2小时。产量为24.2g(49％)5-MTP和4.2g(8％)3-MTP，选择性为6:1。
EP1767528A1和EP1990336A1均在相同的参考实施例1中公开了制备5-MTP的方法：将ETFAA溶解于2当量乙酸中，在10℃下在1小时内加入甲基肼水溶液，然后将溶液在室温下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌5小时。收率为86.5％。重复进行参考实施例1，显示了如本发明的比较例1中所述的选择性96:4。
需要一种制备5-MTP的方法，该方法以现有技术已知的高产率和高选择性提供5-MTP，并且不需要使用化学计量或甚至更高量的乙酸。也期望更好的过滤和洗涤行为。该方法也不需要添加溶剂。
当将甲基肼与ETFAA混合以获得更高的选择性时，现有技术提出降低温度：Lee于1990年使用室温并获得6：1的选择性，而EP 1 767 528 A1(优先日期为2004年3月31日和公开日期2007年3月28日)以及EP1 990 336 A1(优先权日期2006年2月14日和公布日期2008年11月12日)中的参考实施例1，分别使用10℃进行混合，这是与Lee等人的相比更低的温度，并获得96：4的较高选择性。
出乎意料的是，通过在升高的温度下，即在远高于室温的温度下，在含水介质中和在催化量的酸存在下将ETFAA与甲基肼混合，可以提高选择性，同时产率仍然高。
当异构体的比例定义为具有较低活化能的异构体的量除以具有较高活化能的异构体的量时，令人惊讶的是升高温度导致异构体的较高比例，即更高的选择性，因为在导致两种异构体的反应中，具有较低活化能的异构体在较低的反应温度下是有利的。因此在这种情况下为了提高异构体的比例，必须降低温度。如果温度升高，那么具有较高活化能的异构体形成的程度更高，因此异构体的比例降低。在本发明中令人惊讶的是，反之亦然。
5-MTP以大晶体的形式获得，其允许快速且有效的过滤和洗涤，因此不需要使用化学计量或更高量的乙酸，因此与分别在EP 1 767 528 A1和EP 1 990 336 A1的参考例1中公开的方法相比，该方法的成本显著较低。与现有技术相比，该方法提供了较大晶体形式的产物，此外该晶体具有类似板片状(platelet like shape)，其中现有技术提供了针状晶体。这种改进导致更好的过滤和洗涤行为。
发明内容
本发明的主题是制备式(1)化合物的方法；
该方法包括步骤ST1；
ST1包含式(3)化合物与甲基肼的反应REAC1，
在REAC1中式(3)化合物与甲基肼在温度TEMP1CONT下接触并在温度TEMP1REAC下反应；
TEMP1CONT和TEMP1REAC为50至140℃；
甲基肼加入到式(3)化合物中；
REAC1在含水介质中完成，不需要添加除水或乙醇以外的溶剂。
具体实施方式
在另一个实施方案中，本发明的主题是用于制备式(1)化合物的方法；
该方法包括步骤ST1；
ST1包含式(3)化合物与甲基肼的反应REAC1，
在REAC1中式(3)化合物与甲基肼在温度TEMP1CONT和在酸ACID1存在下接触，并在温度TEMP1REAC和在ACID1存在下反应；
TEMP1CONT和TEMP1REAC为50至140℃；
ACID1选自硫酸、乙酸、三氟乙酸、H3PO4、甲磺酸、甲酸、聚合磺酸树脂及其混合物；
ACID1的摩尔量为式(3)化合物摩尔量的0.001-0.25倍；
REAC1在含水介质中完成，不需要添加除水或乙醇以外的溶剂。
式(1)化合物、式(2)化合物和式(3)化合物可以采用各种互变异构形式，这取决于例如溶剂或pH，因此它们的通式包含任何各自的互变异构体形式。
优选将甲基肼加入到式(3)化合物中。
优选地，在时间TIME1ADD内将甲基肼加入到式(3)化合物，TIME1ADD为10分钟至6小时；优选15分钟至4小时，更优选20分钟至3小时，甚至更优选25分钟至3小时。
优选甲基肼作为水溶液使用；更优选甲基肼作为30至50％(w/w)的水溶液使用；甚至更优选作为35-45％(w/w)的水溶液使用。
优选地，甲基肼的摩尔量是式(3)化合物的摩尔量的0.9-1.5倍，更优选0.95-1.25倍，甚至更优选0.98-1.15倍。
使用亚化学计量量的甲基肼的目的是为了避免在最终产物和任何废物流中残留高度毒性的甲基肼。
优选地，在REAC1中，式(3)化合物和甲基肼在酸ACID1存在下接触并在ACID1存在下反应；ACID1选自硫酸、乙酸、三氟乙酸、H3PO4、甲磺酸、甲酸、聚合磺酸树脂及其混合物；更优选地，ACID1选自硫酸、三氟乙酸、H3PO4、甲磺酸、聚合磺酸树脂及其混合物；甚至更优选地，ACID1选自硫酸、三氟乙酸、聚合磺酸树脂及其混合物。
聚合磺酸树脂优选为酸性阳离子交换树脂，更优选为强酸性阳离子交换树脂，例如用于非均相酸催化中。
优选地，聚合磺酸树脂具有1000至1000000D的平均分子量；和/或具有优选每千克树脂1至15、更优选1至11.6、甚至更优选1至10、尤其是1至8、更特别是1至7当量的酸位浓度；和/或具有优选1至650、更优选1至560、甚至更优选1至450、尤其是1至350、更尤其是50至650、甚至更尤其是1至560、特别是50至450、更特别是50至350的酸值；和/或具有优选4至800目、更优选4至400目的粒度。
酸位(acid site)的浓度由Master Test Method MTM 0232,Edition1.4,and Haas Company,1998测定，其中催化剂挥发性由Master Test Method MTM0126,Edition 1.6,and Haas Company,2000测定。
酸值根据DIN EN ISO 3682测定。酸值的进一步说明及其与酸位浓度的关系参见"BASF Handbuch Lackiertechnik",Artur Goldschmidt and Hans-JoachimStreitberger,Vincentz Verlag,2002,ISBN 3-87870-324-4,chapter 2.3.2.2(第272至273页)。根据其中的教导，每千克1当量的酸位浓度等于酸值56，因此每千克4.7当量的酸位浓度等于酸值263。
特别地，聚合磺酸树脂选自磺化聚苯乙烯树脂、与二乙烯基苯交联的磺化聚苯乙烯树脂和聚(2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸)。
与二乙烯基苯交联的磺化聚苯乙烯树脂也称为二乙烯基苯-苯乙烯磺酸共聚物。
聚合磺酸树脂的一个例子是15DRY。
优选地，ACID1的摩尔量为式(3)化合物的摩尔量的0.001至0.25倍，更优选0.005至0.2倍，甚至更优选0.005至0.15倍，尤其是0.005至0.125倍，更尤其为0.01至0.125倍，甚至更尤其为0.05至0.125倍。
在另一个优选的实施方案中，ACID1的摩尔量为式(3)化合物的摩尔量的0.001至0.25倍，更优选0.005至0.25倍，甚至更优选0.01至0.25倍，尤其是0.01至0.2倍，更尤其是0.05至0.2倍，甚至更尤其是0.05至0.15倍，特别是0.05至0.125倍。
优选地，以式(3)化合物的摩尔量计算，乙酸在REAC1中不超过1当量，更优选不超过0.5当量，甚至更优选不超过0.25当量。
更优选地，以式(3)化合物的摩尔量计算，ACID1在REAC1中不超过1当量，更优选不超过0.5当量，甚至更优选不超过0.25当量。
优选TEMP1CONT和TEMP1REAC为60至120℃，更优选70至120℃，甚至更优选75至100℃，特别是80至100℃。
在另一个优选的实施方案中，TEMP1CONT和TEMP1REAC为60至140℃，更优选70至140℃，甚至更优选75至140℃，特别是80至140℃。
优选地，REAC1在0.1-10巴，更优选0.1-5巴，甚至更优选0.5-5巴，特别是0.5-2.5巴的压力下进行。
可以根据所选择的TEMP1CONT、所选择的TEMP1REAC以及当使式(3)化合物和甲基肼接触时形成的反应混合物的沸点来调节REAC1的压力。
优选地，REAC1的反应时间TIME1REAC为0.5h至12h，更优选1h至6h，甚至更优选1h至4h。
优选地，ST1可以包含在REAC1期间或之后完成的蒸馏DIST1，其中乙醇被蒸馏掉；更优选地，在DIST1中蒸馏除去乙醇和水。
优选蒸馏出的乙醇是在REAC1期间形成的乙醇。
优选地，在DIST1期间或之后，将水加入到反应混合物中。
优选地，REAC1在含水介质中进行。
优选地，REAC1在不添加除水以外的溶剂的情况下进行。
优选地，REAC1在不添加除水或乙醇以外的溶剂的情况下进行。
更优选地，REAC1在含水介质中进行并且不添加除水以外的溶剂。
更优选地，REAC1在含水介质中进行并且不添加除水或乙醇以外的溶剂。
当REAC1在不添加除水以外的溶剂的情况下进行时，则在REAC1中存在的除水之外的唯一溶剂是在REAC1期间形成的乙醇。
当REAC1在不添加除水或乙醇以外的溶剂的情况下进行时，在REAC1中存在的除水之外的唯一溶剂是在REAC1期间形成的或添加的乙醇。
优选地，当在含水介质中进行REAC1时，则甲基肼用作水溶液；更优选地，当REAC1在含水介质中进行且甲基肼用作水溶液时，则在REAC1期间存在的水是来自甲基肼水溶液的水；那就是不添加额外的水。
当在REAC1中或在REAC1期间添加乙醇时，加入的乙醇的量优选为式(3)化合物的重量或摩尔量的至多10倍，更优选至多5倍，甚至更优选至多2倍，特别是至多1倍。
优选地，不添加乙醇。
ST1可以包括添加溶剂SOLV1，在REAC1之后或在DIST1之后添加SOLV1，优选在DIST1之后添加SOLV1；SOLV1选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊腈、氯苯、二氯苯、1,2-二氯乙烷及其混合物；优选地，SOLV1选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊腈、1,2-二氯乙烷及其混合物；更优选地，SOLV1选自乙酸乙酯、戊腈、1,2-二氯乙烷及其混合物。
在ST1之后，可以通过本领域技术人员公知的方法分离和纯化式(1)化合物。这些包括例如冷却，过滤，过滤后的清洗和干燥。
产物在REAC1之后、DIST1期间或之后、或在冷却期间或之后结晶。
式(1)化合物、式(2)化合物和式(3)化合物是已知的化合物，其是可商购的和/或可以根据已知方法制备的。
实施例
在下面的例子中，如果没有特别说明，以下情况适用：
选择性是式(1)化合物与式(2)化合物的比例。选择性由NMR确定。
HPLC：
柱：YMC-Pack ODS-A(250mm×4.6mm×5微米)，YMC Europe GmbH，46539Dinslaken，德国
梯度洗脱：洗脱液A 0.1％H3PO4+10％v/v乙腈，洗脱液B乙腈在40℃：从94.4:5.6A:B开始；经历50分钟至33.3:66.7A:B在230nm下的UV检测器
HPLC的外部标准：5-MTP(Sigma-Aldrich，通过NMR测定97.0％)
NMR参考：
1H-NMR：TMSδ0ppm
13C-NMR：DMSO-d6δ39.51ppm
19F-NMR：1,4-二氟苯δ-120.89ppm
粒度分布：
dxx，3xxx＝样品的百分比，3＝体积％
实施例1(使用催化剂硫酸)
将4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(100g，0.54mol，1当量)和96％(w/w，5.3g，0.05mol，0.09当量)硫酸水溶液置于0.5L双壁搅拌玻璃反应器中，并加热至85℃。在30分钟内加入40％(w/w，68.8g，0.60mol，1.11当量)甲基肼水溶液，同时将反应温度保持在85℃。然后将所得反应混合物在85℃下搅拌2小时。然后在环境压力和95℃下在1小时内蒸馏出馏出物(42g)。在蒸馏期间，逐渐加入水(112g)。所得反应混合物冷却至10℃。过滤收集结晶的物质，用水(97g)洗涤，然后在真空(50毫巴)和60℃下干燥，得到78.9g式(1)化合物(产率：87.5％)。通过19F-NMR确定产物的纯度为98.5％w/w。
选择性为99.2：0.8。
实施例2(使用催化剂三氟乙酸)
重复实施例1，唯一的区别在于使用三氟乙酸(0.1当量)代替硫酸(0.09当量)。
收率为83.9％。
纯度：99.6％(w/w)
选择性为97.2：2.8。
比较例1
重复EP 1 767 528 A1的参考例1。
收率为85.8％。
选择性是95.2：4.8。
实施例3(不使用催化剂)
将4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(150g，0.81mol，1当量)加热至85℃。在2小时内加入40％(w/w，103.2g，0.9mol，1.10当量)甲基肼水溶液，同时将反应温度保持在90-94℃。然后将反应混合物在90-94℃下搅拌2小时。加入水(260g)。然后在环境压力下并在92-96℃下在40分钟内蒸馏出馏出物(47g)。所得反应混合物冷却至10℃。过滤收集结晶的物质，用水(230g)洗涤，然后在真空(20毫巴)和50℃下干燥，得到97.4g式(1)化合物(产率：72.4％)。通过1H-NMR确定产物的纯度为99.7％w/w。
选择性为98.1：1.9。
Claims (10)
1.制备式(1)化合物的方法；
该方法包括步骤ST1；
ST1包含式(3)化合物与甲基肼的反应REAC1，
在REAC1中式(3)化合物与甲基肼在温度TEMP1CONT下接触并在温度TEMP1REAC下反应；
TEMP1CONT和TEMP1REAC为50至140℃；
甲基肼加入到式(3)化合物中；
REAC1在含水介质中完成，不需要添加除水或乙醇以外的溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
在时间TIME1ADD内将甲基肼加入到式(3)化合物，TIME1ADD为10分钟至6小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
REAC1在含水介质中进行，不需要添加除水以外的溶剂。
4.根据权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中：
在REAC1中在酸ACID1存在下使式(3)化合物与甲基肼接触并在ACID1存在下反应；
ACID1选自硫酸、乙酸、三氟乙酸、H3PO4、甲磺酸、甲酸、聚合磺酸树脂及其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，
ACID1的摩尔量为式(3)化合物的摩尔量的0.001-0.25倍。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，
ACID1的摩尔量为式(3)化合物的摩尔量的0.005至0.25倍。
7.根据权利要求1至6中的一项或多项所述的方法，其中，
甲基肼用作水溶液。
8.根据权利要求1至7中的一项或多项所述的方法，其中，
TEMP1CONT和TEMP1REAC为60至140℃。
9.根据权利要求1至8中的一项或多项所述的方法，其中，
ST1包含在REAC1期间或之后进行的蒸馏DIST1，其中乙醇被蒸馏除去。
10.根据权利要求1至9中的一项或多项所述的方法，其中，
ST1包含加入溶剂SOLV1，SOLV1在REAC1后加入；
SOLV1选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊腈、氯苯、二氯苯、1,2-二氯乙烷及其混合物。
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