WO2007013536A1 - ５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007013536A1
WO2007013536A1 PCT/JP2006/314819 JP2006314819W WO2007013536A1 WO 2007013536 A1 WO2007013536 A1 WO 2007013536A1 JP 2006314819 W JP2006314819 W JP 2006314819W WO 2007013536 A1 WO2007013536 A1 WO 2007013536A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
producing
hydroxy
methyl
derivative according
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/314819
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuhiko Iwahori
Yukio Uchida
Original Assignee
Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ihara Chemical Industry Co., Ltd. filed Critical Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Publication of WO2007013536A1 publication Critical patent/WO2007013536A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 5-hydroxyl-1-alkylpyrazole derivative having an electron-withdrawing group at the 3-position, which is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-2 8 7 6 54
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 20 0 1-3 54 6 5 9
  • Non-Patent Document 1 Journal of American Chemical Society, Journ a lofof Ame r i c a n C h e m i c a l l o c i e t y), 8th 1st, 6 2 9 2— 6 2 9 5 (1 9 5 9)
  • Non-Patent Document 2 Journal of Heterocyclic Chemistry, J u rn a l o i He t e r o c y c l i c and he m i s t r y), 2nd pp. 24 3-24 5 (1 9 90) Disclosure of Invention
  • the present invention provides a 5-hydroxy-1-monoalkylpyrazole derivative having an electron-withdrawing group at the 3-position represented by 5-hydroxy-1-methyl-3-trifluoromethylpyrazole with high selectivity and high yield.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a 5-hydroxyl-1-alkylpyrazole derivative having an electron-withdrawing group at the 3-position, which can improve the above-mentioned disadvantages of the conventional technology.
  • the present inventors have conducted extensive research on a method for producing 5-hydroxy-1-monoalkylpyrazole derivatives. As a result, the present inventors have an electron-withdrawing group.] 3-Ketoester compounds and alkylhydrazines When the reaction is carried out under acidic conditions, the production of 3-hydroxy 1-alkylpyrazole as a by-product can be suppressed, and the desired 5-hydroxy-1 monoalkylpyrazole derivative is reduced. Based on this finding, the present invention has been completed based on the finding that it can be produced with high selectivity and high yield. TJP2006 / 314819
  • the present invention provides each of the production methods described in the following items [1] to [16] as means for solving the above problems.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 represents an electron-withdrawing group
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is a trihalogenomethyl group
  • the 5-hydroxy 1 1 1 alkyl according to any one of the above [1] to [7] A method for producing a pyrazole derivative.
  • R 1 is a methyl group or ethyl. 4819
  • R 1 is methyl group or Echiru group
  • R 2 is triflate Ruo Russia methyl
  • R 3 is methyl or Echiru group
  • R 1 is Echiru group
  • R 2 is a triflate Ruo Russia methyl
  • R 3 is methyl
  • the 5-hydroxyl-1-alkylpyrazole derivative which is the production object of the present invention, may have a tautomer as represented by the following general formula 4.
  • the 5-hydroxylmonoalkylpyrazole derivative in the present invention includes compounds having any structure of these tautomers, but in the present specification, the 5-hydroxyl monoderivative in the present invention is 1
  • the expression of the structure of the monoalkylpyrazole derivative is represented by the structural formula of the general formula (3).
  • the present invention relates to a / 3-ketoester compound represented by the general formula (1) and a general formula
  • the alkyl hydrazine represented by (2) is reacted under acidic conditions, preferably at a pH of 2 to 6.5, more preferably at a pH of 3.0 to 5.5, and 5-hydroxy represented by the general formula (3) 1.
  • the present invention relates to a method for easily producing a monoalkylpyrazole derivative with good selectivity and high yield.
  • the substituent R 1 in the ketoester compound represented by the general formula (1) represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a ter t ′ group.
  • the substituent R 1 in the ketoester compound represented by the general formula (1) is preferably a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • Formula (1) represented by a) 3-ketoester substituent R 2 in the compound is an electron-withdrawing group, examples of the electron withdrawing group, for example, Furuoromechi group, Jifuruoromechiru group, triflate Ruo b Methyl
  • a trifluoromethyl group is particularly preferable.
  • ⁇ -ketoester compound represented by the general formula (1) for example, a commercially available —ketoester compound such as trihalogenoacetoacetate represented by 4,4,4 monotrifluoroacetoacetate can be used.
  • the 3-ketoester compound represented by the general formula (1) is a well-known example such as Claisen condensation of an acetate ester compound having an electron-withdrawing group and an acetate ester compound represented by, for example, trifluoroethyl acetate.
  • the product is represented by the general formula (1) as represented by the following general formula (5)]]-3-ketoester compound , 3,3-dihydroxybutanoic acid esters and 3-alkoxy-1-hydroxybutanoic acid esters may be obtained as an equilibrium mixture.
  • this equilibrium mixture is also represented by the general formula (1). It can be used as it is for the reaction of the production method of the present invention as in the case of ⁇ -ketoesters. 2006/314819 Noh.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as described above, and R 4 is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a t (A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group.)
  • Examples of —ketoester compounds represented by the general formula (1) include carbon atoms of 1 to 6 such as 4,4,4 monotrifluoroacetoacetate, 4,4,4 monotrichloroacetoacetate, and the like.
  • the substituent R 3 of gin is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or a sec-butyl group.
  • T-pentyl group, n-pentyl group, or n-hexyl group, etc. preferably a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • alkyl hydrazine represented by the general formula (2) examples include not only a single alkyl hydrazine such as methyl hydrazine and ethyl hydrazine, but also methyl hydrazine sulfate, for example.
  • Salt of alkyl hydrazine represented by acid such as ethylhydrazyl sulfate (hydrazinum salt); alkyl hydrazine aqueous solution represented by methyl hydrazine aqueous solution can also be used. From the viewpoint of workability, alkyl hydrazine aqueous solution It is preferable to perform using.
  • the concentration of Arukiruhi hydrazine in aqueous solution in the case of performing with alkylene Ruhi hydrazine aqueous solution 1% to 5 0 wt% in terms of handling, preferably 3 0 weight 0 /. It may be in the range of ⁇ 50% by weight.
  • the amount of alkyl hydrazine used is the raw material compound -ketoester compound of general formula (1) (as described above / 3-ketoester compound, 3,3-dihydroxybutanoic acid esters and 3_alkoxy-1-hydroxybutanoic acid. When an equilibrium mixture of esters is used, the amount of these component compounds combined is generally 1.0 mol to 10 mol, preferably 1.0 mol to 2.0 mol, relative to 1 mol. The range of can be illustrated.
  • the reaction in the production method of the present invention is carried out under acidic conditions, preferably at a pH of 2 to 6.5, more preferably at a pH of 3.0 to 5.5.
  • a method for carrying out the reaction under such acidic conditions it can be carried out by allowing a carboxylic acid compound, a pH buffer, a dilute solution of strong acid, etc. to coexist in the reaction system.
  • a method using a carboxylic acid compound or a pH buffer is a method using a carboxylic acid compound or a pH buffer, and a method using a carboxylic acid compound is the simplest and can be mentioned as a particularly preferable one.
  • aliphatic carboxylic acids preferably saturated aliphatic carboxylic acids, more preferably monovalent saturated aliphatic carboxylic acids, particularly preferably formic acid and acetic acid may be used. .
  • the amount of the carboxylic acid compound used depends on the valence of the carboxyl group in the carboxylic acid compound molecule, it cannot be said unconditionally, but the carboxyl group of the carboxylic acid compound is 1 equivalent or more with respect to the alkyl hydrazine. If it is, That is, the amount of the n-valent carboxylic acid compound used may be 1 Zn equivalent or more, preferably 1 / n equivalent to 10 Zn equivalent with respect to the alkyl hydrazine.
  • the pH of the reaction solution is preferably pH 2 to 6.5, more preferably pH 3.0 to 5.5.
  • Any material having an H buffering action may be used.
  • the concentration of each component of these pH buffers may be any concentration as long as the required pH is obtained.
  • the amount of these pH buffering agents should be 1 equivalent or more with respect to the alkyl hydrazine in the compound group that forms the combination with the largest amount.
  • dilute solution of strong acid examples include inorganic strong acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, methanesulfonic acid, organic sulfonic acids represented by p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • inorganic strong acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, methanesulfonic acid, organic sulfonic acids represented by p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • the reaction in the production method of the present invention can be carried out using a solvent and a force that can be sufficiently carried out without a solvent.
  • Solvents that can be used in this reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • water aliphatic alcohols such as methanol and ethanol; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and black benzene; Halogenated aliphatic hydrocarbons such as black mouth form; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane 4819
  • 12-type solvents aliphatic hydrocarbons such as pentane and n-hexane are listed. Further, by using a large excess of the above-mentioned carboxylic acid compound represented by formic acid, acetic acid, propionic acid, etc., it is possible to serve as a solvent.
  • the solvent can be used alone or as a mixed solvent of any mixing ratio.
  • the amount of the solvent used may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but the raw material compound of general formula (1)]
  • Ketoester compound (when using the above-mentioned equilibrium mixture of 3-ketoester compound, 3,3-dihydroxybutanoic acid ester and 3-alkoxy-1-hydroxybutanoic acid ester, The total amount of substances) is usually in the range of 0.05 to 10 L (liter), preferably 0.05 to 2 L per 1 mol.
  • the reaction in the production method of the present invention proceeds at a reaction temperature of 60 ° C. to 100 ° C.
  • alkyl hydrazine is added at a low temperature, for example, in the range of 0 ° C to 50 ° C, and then the reaction temperature is changed to, for example, 60 ° C to 100 ° C.
  • the target cyclization reaction can proceed smoothly and safely by taking a technique such as raising the value. If a solvent with a lower boiling point (reflux temperature) than the reaction temperature range shown here is used for this reaction, the solvent is distilled off at the same time as the reaction. It is preferable to adopt a method in which the reaction is performed within the reaction temperature range.
  • the reaction time of the reaction in the production method of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 hour to 20 hours from the viewpoint of byproduct suppression.
  • the reaction solution is cooled to room temperature, for example, and the target 5-hydroxyl-1-alkylpyrazole derivative crystal may be precipitated.
  • the precipitated crystals The 5-hydroxyl-monoalkylpyrazole derivative can be taken out by filtration.
  • an appropriate organic solvent can be added to the reaction solution after the completion of this reaction to dissolve the product and extract the 5-hydroxyl-1-alkylpyrazole derivative to obtain an extraction solution.
  • a base typified by an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or hydroxy hydroxide
  • a 5-hydroxy-1 monoalkylpyrazole derivative is obtained as an aqueous solution in the form of a salt with the base.
  • an acid typified by an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to the aqueous solution
  • the 5-hydroxy 1-alkyl pyrazole derivative can be acidified and obtained as a crystal.
  • the formation of a 3-hydroxy-1-alkylpyrazole derivative which is a regioisomer and an undesired byproduct is suppressed by a simple method, and is highly selective.
  • a 5-hydroxy-11-alkylpyrazole derivative represented by the general formula (3) can be produced in a high yield.
  • the resulting 5-hydroxyl-monoalkylpyrazole represented by the general formula (3) is a useful compound as an intermediate raw material for medicines and agricultural chemicals.
  • the method of the present invention provides an industrial production method for selectively obtaining 5-hydroxy-1-monoalkylpyrazole having an electron-withdrawing group at the 3-position with high yield.
  • the target 5-hydroxyl-1-alkylpyrazole is highly selective and easy to operate under mild conditions without using a special reaction apparatus or an expensive catalyst or transition metal.
  • the target product is produced with high selectivity, separation from the by-product positional isomers is not required, and the target product can be obtained with high purity and high yield only by ordinary post-reaction treatment. Because it can be obtained at a high rate, the industrial utility value is high.

Description

明 細 書
5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な 3位に電子吸引性 基を有する 5—ヒ ドロキシー 1 一アルキルピラゾール誘導体を製造する 方法に関するものである。 背景技術
これまでに、 3位に電子吸引性基を有する 5—ヒ ドロキシー 1一アル キルピラゾール誘導体の製造方法として、 例えば 4， 4， 4一トリフルォ ロアセト酢酸ェチルとメチルヒ ドラジンを反応させることにより、 3位に 電子吸引性基である トリフルォロメチル基を有する 5—ヒ ドロキシー 1 —メチル一 3— トリフルォロメチルピラゾールを製造する方法が報告さ れている （特許文献 1、 2、 非特許文献 1、 2参照）。 しかし、 これらの 方法では、得られる生成物が、 5—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3—トリフ ルォ口メチルピラゾール （ 5—ヒ ドロキシ体） と、 この化合物の位置異性 体である 3—ヒ ドロキシー 1ーメチ Λ^— 5 _トリフルォロメチルピラゾ ール （3—ヒ ドロキシ体） との混合物となってしまレ、、 5—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3—トリフルォロメチルピラゾーノレ （ 5—ヒ ドロキシ体） の 選択性が低く、 しかも、 目的外の位置異性体である 3—ヒ ドロキシー 1一 メチルー 5—トリフルォロメチルピラゾール（ 3—ヒ ドロキシ体） の分離 が困難であって、結果として、 目的とする 5—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3—トリフルォロメチルピラゾール（5—ヒ ドロキシ体） の収率も著しく 低下するという問題があった。
〔特許文献 1〕 特開平 1 0— 2 8 7 6 54号公報
〔特許文献 2〕 特開 20 0 1— 3 54 6 5 9号公報
〔非特許文献 1〕 ジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソサイ アイ、 J o u r n a l o f Ame r i c a n C h e m i c a l s o c i e t y)、 第 8 1卷、 6 2 9 2— 6 2 9 5頁、 （1 9 5 9年）
(非特許文献 2) ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミスト リー、 J u o r n a l o i H e t e r o c y c l i c し h e m i s t r y)、 第 2 7卷、 24 3— 24 5頁、 （1 9 9 0年） 発明の開示
本発明は、 5—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3—トリフルォロメチルピ ラゾールに代表される 3位に電子吸引性基を有する 5—ヒ ドロキシー 1 一アルキルピラゾール誘導体を、選択性良く、且つ高収率で製造すること のできる、 上記の従来技術の有する欠点を改良した、 3位に電子吸引性基 を有する 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法を 提供することを課題としてなされた。
上記のような状況に鑑み、本発明者は、 5—ヒ ドロキシ— 1一アルキル ピラゾール誘導体を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、電子吸 引性基を有する ]3—ケトエステル化合物とアルキルヒ ドラジンを反応さ せるにあたり、反応を酸性条件下で実施することにより、副生物である 3 —ヒ ドロキシー 1—アルキルピラゾールの生成を抑制でき、目的物である 5—ヒ ドロキシ— 1一アルキルピラゾール誘導体を選択性良く、且つ高収 率で製造することができることを見出し、この知見に基づき本発明を完成 するに至った。 TJP2006/314819
3 すなわち、本発明は、上記の課題の解決手段として、下記〔1〕 〜 〔1 6〕 項に記載の各製造方法を提供する。
〔1〕 一般式 （1)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、 R2は電子吸引性 基を示す。）
で表される )3—ケトエステル化合物と、 一般式 （2)
H
H2N— (2)
R3
(式中、 R 3は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示す。）
で表されるアルキルヒ ドラジンを、酸性条件下で反応させることを特徴と する、 一般式 （3)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R 2及び R 3はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
で表される 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。 〔2〕 前記酸性条件が、 pH2〜6. 5の酸性条件である、 前記 〔1〕 項 に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。 〔3〕 前記酸性条件が、 カルボン酸化合物又は pH緩衝剤の共存する酸性 4 条件である、 前記 〔1〕 項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1—アルキルピラゾ ール誘導体の製造方法。
〔4〕 前記カルボン酸化合物が脂肪族カルボン酸である、 前記 〔3〕 項に 記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔5〕 前記カルボン酸化合物が飽和脂肪族カルボン酸である、 前記 〔3〕 項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。 〔6〕 前記カルボン酸化合物が一価の飽和脂肪族カルボン酸である、前記 〔3〕項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造 方法。
[7] 前記カルボン酸化合物が酢酸又は蟻酸である、 前記 〔3〕 項に記載 の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔8〕 前記一般式 （1) において、 R1がメチル基又はェチル基である、 前記 〔1〕 〜 〔7〕 項のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アル キルピラゾール誘導体の製造方法。
〔9〕 前記一般式 （1) 及び （3) において、 R2がトリハロゲノメチル 基である、 前記 〔1〕 〜 〔7〕 項のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシ 一 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔10〕 前記一般式 （2) 及び （3) において、 R3がメチル基又はェチ ル基である、 前記 〔1〕 〜 〔7〕 項のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキ シー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
〔1 1〕 前記一般式 （1) 及び （3) において、 R1がメチル基又はェチ ル基であり、 R2がトリハロゲノメチル基である、 前記 〔1〕 〜 〔7〕 項 のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシ— 1一アルキルピラゾール誘導 体の製造方法。 '
〔1 2〕 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R1がメチル基又はェチル 4819
5 基であり、 R3がメチル又はェチル基である、 前記 〔1〕 〜 〔7〕 項のい ずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシ— 1一アルキルピラゾール誘導体の 製造方法。
〔1 3〕 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R2がトリハロゲノメチル 基であり、 R 3がメチル基又はェチル基である、 前記 〔1〕 〜 〔7〕 項の いずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体 の製造方法。
〔14〕 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R1がメチル基又はェチル 基であり、 R 2がトリハロゲノメチル基であり、 R 3がメチル又はェチル 基である、 前記 〔1〕 〜 〔7〕 項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキル ピラゾール誘導体の製造方法。
〔1 5〕 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R1がメチル基又はェチル 基であり、 R 2がトリフルォロメチル基であり、 R 3がメチル又はェチル 基である、 前記 〔1〕 〜 〔7〕 項のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシ — 1一アルキルビラゾール誘導体の製造方法。
〔1 6〕 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R1がェチル基であり、 R 2がトリフルォロメチル基であり、 R3がメチルである、前記〔1〕 〜〔7〕 項のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1—アルキルピラゾール誘 導体の製造方法。
本発明方法により、 3位に電子吸引性基を有する 5—ヒ ドロキシー 1 一アルキルピラゾール誘導体を選択性良く、且つ高収率で、簡便に製造す ることができる。 発明を実施す'るための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する 本発明の製造目的物である 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾー ル誘導体は、 下記一般式 4で表されるように、互変異性体が存在しうるも のである。本発明における 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導 体とは、これら互変異性体のいずれの構造の化合物も包含するものである が、本明細書においては、本発明における 5—ヒ ドロキシ一 1一アルキル ピラゾール誘導体の構造の表現は前記一般式（3) の構造式で代表させて 記載するものとする。
Figure imgf000008_0001
(式中、 R2及び R3はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
本発明は、 一般式 （1) で表される /3—ケトエステル化合物と一般式
(2) で表されるアルキルヒ ドラジンを、 酸性条件下、 好ましくは pH2 〜6. 5、 更に好ましくは pH3. 0〜5. 5で反応させ、 一般式 （3) で表される 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体を選択性良 く、 且つ高収率で、 簡便に製造する方法に関するものである。
まず、 本発明方法の原料として用いる、 一般式 （1) で表される原料 化合物について説明する。
一般式 （1) で表される ーケトエステル化合物中の置換基 R1は、 炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分岐アルキル基を表す。この炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分岐アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e cーブ チル基、 t e r t'一ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペ ンチル基、 n—へキシル基、 イソへキシル基、 又は 3， 3—ジメチルブチ T JP2006/314819
7 ル基等を挙げることが出来る。
一般式 （1 ) で表される —ケトエステル化合物中の置換基 R 1は、 好ましくは炭素原子数 1〜 6の直鎖アルキル基であり、中でもメチル基又 はェチル基が特に好ましい。
一般式 （1 ) で表される )3—ケトエステル化合物中の置換基 R 2は、 電子吸引性基を示し、 この電子吸引性基としては、 例えば、 フルォロメチ ル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基等の、 炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分岐ハロゲノアルキル基；カルボキシル基；メ トキシカルボ ニル基、ェトキシカルボニル基等の、炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分岐ァ ノレコキシカルボニル基； メチルカルポニル基、 ェチルカルボニル基等の、 炭素原子数 1〜6の直鎖又は分岐アルキルカルボニル基；ニトロ基；シァ ノ基;ホルミル基等を挙げることができるが、好ましくはトリハロゲノア ルキル基であり、 中でもトリフルォロメチル基が特に好ましい。
-一般式（1 )で表される βーケトエステル化合物としては、例えば 4， 4 , 4一トリフルォロアセト酢酸ェチルに代表されるトリハロゲノアセト 酢酸エステル等の市販の —ケトエステル化合物が使用可能である。また、 この一般式 （1 ) で表される ] 3—ケトエステル化合物は、 例えばトリフル ォ口酢酸ェチルに代表される、電子吸引性基を有する酢酸ェステル化合物 と酢酸ェステル化合物とをクライゼン縮合等の公知の方法で反応させる ことにより、 合成して使用することもでき、 この場合、 生成物は下記一般 式 （5 ) に表されるように一般式 （1 ) で表される ]3—ケトエステル化合 物、 3， 3—ジヒ ドロキシブタン酸エステル類及び 3—アルコキシ一 3— ヒ ドロキシブタン酸エステル類からなる平衡混合物として得られること があるが、 本発明においては、 この平衡混合物も一般式 （1 ) で表される βーケトエステル類と同様にそのまま本発明の製造方法の反応に使用可 2006/314819 能である。
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 1及び R 2はそれぞれ前記と同じ意味を示し、 R4は例えば、 メ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t一ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基等の、 炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分岐アルキル基を示す。）
一般式 （1 ) で表される —ケトエステル化合物としては、 例えば、 4， 4 , 4一トリフルォロアセト酢酸ェチル、 4， 4， 4一トリクロロア セト酢酸ェチル等の、炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分岐ハロゲノアルキル 一 3—ォキソプロピオン酸エステノレ ； 2ーォキソコハク酸 4ーェチノレ（ォ キザロ酢酸 4ーェチル）等の、 2—ォキソコハク酸 4一アルキルエステル (ォキザ口酢酸 4一アルキルエステル） ； 2—ォキソコハク酸ジェチル等 の、 2—ォキソコハク酸ジエステ/レ ； 3， 4一ジォキソへキサン酸ェチノレ 等の、炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分岐の 4一アルキル一 3， 4一ジォキ ソ酪酸エステル； 3—二トロー 3—ォキソプロピオン酸ェチル等の、 3— ニトロ一 3—ォキソプロピオン酸エステ^/ ; 3ーシァノ一 3—ォキソプロ ピオン酸ェチル等の、 3—シァノ一 3—ォキソプロピオン酸エステル； 3 ーホノレミノレー 3一ォキソプロピオン酸ェチノレ等の、 3—ホノレミル一 3—ォ キソプロピオン酸エステル等を挙げることができる。
本発明の製造方法に用いうる一般式（2 ) で表されるアルキルヒ ドラ ジンの置換基 R 3は、 炭素原子数 1〜 6の直鎖又は分岐アルキル基、 具体 的には例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ィソプロピル基、 n 一ブチル基、 s e c一ブチル基、 t一プチル基、 n—ペンチル基、 又は n 一へキシル基等であればよく、好ましくは炭素原子数 1〜 6の直鎖アルキ ル基であり、 特に好ましくはメチル基又はェチル基である。
本発明の製造方法に用いうる一般式（2 ) で表されるアルキルヒ ドラ ジンとしては、例えばメチルヒ ドラジン、ェチルヒ ドラジン等の単体のァ ルキルヒ ドラジンを挙げることができるばかりでなく、例えば硫酸メチル ヒ ドラジニゥム、硫酸ェチルヒ ドラジニゥム等に代表される、 アルキルヒ ドラジンの酸による塩 （ヒ ドラジニゥム塩） ； メチルヒ ドラジン水溶液に 代表される、アルキルヒ ドラジン水溶液等も使用することができ、作業性 の点からはアルキルヒ ドラジン水溶液を用いて行うのが好ましい。アルキ ルヒ ドラジン水溶液を用いて行う場合の該水溶液のアルキルヒ ドラジン の濃度としては、取り扱いの観点から 1重量％〜5 0重量％、好ましくは 3 0重量0/。〜 5 0重量％の範囲であれば良い。アルキルヒ ドラジンの使用 量は、 原料化合物である一般式 （1 ) の ーケトエステル化合物 （前述の ごとき、 /3—ケトエステル化合物、 3， 3—ジヒ ドロキシブタン酸エステ ル類及び 3 _アルコキシ一 3—ヒ ドロキシブタン酸エステル類の平衡混 合物を用いる場合には、 それら成分化合物の量を合算した物質量） 1モル に対し、 通常 1 . 0モル〜 1 0モル、 好ましくは 1 . 0モル〜 2 . 0モル の範囲を例示できる。
本発明の製造方法における反応は、酸性条件下、好ましくは p H 2〜 6 . 5、 更に好ましくは p H 3 . 0〜 5 . 5で行う。 反応をこのような酸 性条件下で行うための手法としては、反応系にカルボン酸化合物、 p H緩 衝剤、 強酸の希薄溶液等を共存させることにより行うことができる。 好ま 4819
10 しくは、 カルボン酸化合物又は p H緩衝剤を用いる手法であり、 カルボン 酸化合物を用いる手法が最も簡便であり特に好ましいものとして挙げる ことができる。
本発明の製造方法において、この目的のために用いうるカルボン酸化 合物としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 吉草酸等の一 価の飽和脂肪族カルボン酸；クロ トン酸、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノ レン酸等の一価の不飽和脂肪族カルボン酸；シユウ酸、 マロン酸、 コハク 酸、グルタル酸、アジピン酸、 ピメリン酸、フマル酸等の多価カルボン酸； クロ口酢酸、 フルォロ酢酸、 トリフルォロ酢酸等のハロゲン化脂肪族カル ボン酸；乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸等のヒ ドロキシ置換カルボン 酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸、 フタル酸、 サリチル酸、 2—ナフト ェ酸、 ニコチン酸等の芳香族カルボン酸等を例示することができる。 入手 の容易さ、 価格及び分離精製の点から、 脂肪族カルボン酸、 好ましくは飽 和脂肪族カルボン酸、更に好ましくは 1価の飽和脂肪族カルボン酸、 特に 好ましくはギ酸、 酢酸を用いるのが良い。
該カルボン酸化合物の使用量は、カルボン酸化合物分子中のカルボキ シル基の価数に依存するので一概には言えないが、カルボン酸化合物の持 つカルボキシル基が、アルキルヒ ドラジンに対して 1当量以上であればよ レ、。すなわち n価のカルボン酸化合物の使用量は、 アルキルヒ ドラジンに 対して l Z n当量以上であればよいが、好ましくは、 1 / n当量〜 1 0 Z n当量であればよい。
また、本発明において用いうる p H緩衝剤としては、反応液の p Hを、 好ましくは p H 2〜6 . 5、 更に好ましくは p H 3 . 0〜5 . 5の範囲に 保つような p H緩衝作用を有するものであればよい。 例えば、 （リン酸 水酸化ナトリウム）、 （塩酸 Z酢酸ナトリウム）、 （塩酸 Z塩化カリウム）、 14819
11
(塩酸/グリシン）、 （塩酸/第二クェン酸ナトリウム）、 （酒石酸/酒石酸 ナトリゥム）、 （タエン酸 Z第一クェン酸力リゥム）、 （塩酸 Z第一クェン酸 力リゥム）、（クェン酸 Z第二リン酸ナトリゥム）、（乳酸/乳酸ナトリゥム）、 (塩酸/ベロナ一ルナトリゥム Z酢酸ナトリゥム）、（コハク酸/ホウ砂）、 (酢酸 Z酢酸ナトリゥム）、（第一クェン酸力リゥム/水酸化ナトリゥム）、
(第一クェン酸力リゥム zホウ砂）、（フタル酸水素力リゥム z水酸化ナト リウム）、 （第二クェン酸ナトリゥム z水酸化ナトリウム）、 （第一リン酸カ リウム Z第二リン酸ナトリウム）、 (第一リン酸カリゥム /ホウ砂) 等の、 公知の p H緩衝剤からなる p H緩衝液 （水溶液） を用いて、 本発明の反応 液を上記 p H範囲に維持することができる。
これらの p H緩衝液の各成分の濃度は必要な p Hが得られる濃度な ら、 いかなる濃度であっても差し支えない。
これらの p H緩衝剤の使用量は、組み合わせをなす化合物群のうち最 も物質量の大きいものがアルキルヒ ドラジンに対して 1当量以上であれ ばよい。
強酸の希薄溶液としては、例えば塩酸、硫酸等の無機強酸やメタンス ルホン酸、 p -トルエンスルホン酸に代表される有機スルホン酸等を例示 することができ、 これらの 0 . 0 0 0 0 1〜0 . 1 N水溶液を適量添加す ることにより p Hを上記範囲に保つことができる。
本発明の製造方法における反応は、無溶媒でも充分行うことができる 力、 溶媒を用いて行うこともできる。 当反応に用いうる溶媒としては、 反 応を阻害しないものであれば良く、 例えば、 水；メタノール、 エタノール 等の脂肪族アルコール； トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族 炭化水素類；ジグロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水 素類；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 4819
12 系溶媒類；ペンタン、 n一へキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。 また、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等に代表される前述のカルボン酸化合物 を大過剰量用いることにより、溶媒を兼ねさせることも可能である。 該溶 媒は単独で、 又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
本発明の製造方法における反応に溶媒を使用する場合、その溶媒の使 用量は、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、原料化合物であ る一般式 （1 ) の ]3—ケトエステル化合物 （前述の、 ]3—ケトエステル化 合物、 3， 3—ジヒ ドロキシブタン酸エステル類及び 3—アルコキシ一 3 ーヒ ドロキシブタン酸エステル類の平衡混合物を用いる場合には、それら 成分化合物の量を合算した物質量） 1モルに対して、 通常 0 . 0 5〜 1 0 L (リットル）、 好ましくは 0 . 0 5〜 2 Lの範囲であれば良い。
本発明の製造方法における反応は、反応温度 6 0 °C〜1 0 0 °Cで進行 するが、 アルキルヒ ドラジンを添加する際に激しい発熱を伴うため、好ま しくは、 段階的に反応温度を上げていくのが良く、 例えば、 まず低温、 例 えば 0 °C〜5 0 °Cの範囲でアルキルヒ ドラジンの添加を行い、 その後、反 応の温度を例えば 6 0 °C〜 1 0 0 °Cに上げる等の手法をとることにより、 目的の環化反応を円滑かつ安全に進行させることができる。 当反応に、 こ こに例示の反応温度の範囲よりも、 自体の沸点 （還流温度） の方が低い溶 媒を使用している場合は、反応と同時に溶媒を留去して、 ここに例示の反 応温度範囲になるようにして反応を行う手法を採用することが好ましレ、。
本発明の製造方法における反応の反応時間は、 特に制限されないが、 副生物抑制の観点等から、 好ましくは 1時間〜 2 0時間がよい。
本発明の製造方法における反応の終了後は、反応液を例えば室温まで 冷却することにより、目的の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘 導体の結晶が析出することもあるので、 その様な場合には、析出した結晶 をそのまま濾過して 5—ヒ ドロキシ一 1一アルキルピラゾール誘導体を 取り出すことができる。 また、 当反応終了後の反応液に適当な有機溶媒を 加えて生成物を溶解して 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導 体を抽出し、 抽出溶液として得ることもできる。 さらに、 反応液に水酸化 ナトリゥム、水酸化力リゥム等のアルカリ金属水酸化物に代表される塩基 を加えることにより、 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体を 塩基との塩の形で水溶液として得ることもでき、 また、 さらに該水溶液に 塩酸、硫酸等の無機酸に代表される酸を加えることにより、 5—ヒ ドロキ シー 1一アルキルピラゾール誘導体を酸析し結晶として得ることもでき る。
本発明の製造方法における反応によれば、簡便な方法で、位置異性体 であって目的外の副生物である 3—ヒ ドロキシー 1—アルキルピラゾー ル誘導体の生成を抑制し、 高選択的に、 高収率で一般式 （3) で表される 5—ヒ ドロキシ一 1一アルキルピラゾール誘導体を製造できる。得られる 一般式 （3) で表される 5—ヒ ドロキシ一 1一アルキルピラゾールは、 医 農薬等の中間原料として有用な化合物である。
〔実施例〕
次に、実施例を挙げて本発明の製造方法を具体的に説明するが、本発 明は、 これら実施例によって何ら限定されるものではない。
(実施例 1 )
5—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— トリフルォロメチルビラゾール の合成
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた 1 0 OmLの四つ口フラスコに、 4， 4， 4—トリ'フルォロァセト酢酸ェチル 1 8. 4 g (0. l Omo l ) と酢酸 6. 6 g (0. l lmo l ) を加え冷却し、 6 °Cにて 35%メチル 14 ヒ ドラジン水溶液 1 4. 5 g (0. 1 1 mo 1 ) を 0. 3時間かけて滴下 した。滴下終了時の反応系の pHは 6. 50であった。 1時間後 1 5°Cか ら 80°Cに昇温し 80°Cで 3時間撹拌を続け熟成した。〔（5—ヒドロキシ 一 1ーメチルー 3—トリフルォロメチルピラゾール： 3—ヒ ドロキシー 1 ーメチル一 5—トリフルォロメチルピラゾールの生成比 = 9 3. 7 : 6. 3 (H P LC面積比）、 熟成終了時の反応系の pHは 3. 9 2であった。〕 冷却して、析出した結晶を濾過で取り出し、温風乾燥機で乾燥することで 表題化合物 14. 6 g (純度 95. 4%, 純分収率 8 3. 9%) を淡黄色 結晶として得た。得られた結晶は、エタノール/水混合溶媒から再結晶で き、 白色結晶として得た。
1 H— NMR値 (30 OMH z， DMS O— d 6 )： σ = 1 1. 80 (b r . s， 1 H， OH) 5. 75 ( s， 1 H， C = CH), 3. 7 1 ( s , 3 H, NCH 3) p p m
融点： 1 32 °C (昇華）
以下の実施例 2〜 5においては、実施例 1で得られた化合物を標品と して用いた絶対検量線分析法で収率を算出した。
(実施例 2 )
5—ヒ ドロキシー 1—メチ — 3—トリフノレオロメチルピラゾーノレ の収率確認
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた 1 O OmLの四つ口フラスコに、 4， 4， 4一トリフルォロアセト酢酸ェチノレ 9. 2 g ( 50 mm o 1 ) と 88%ギ酸 2. 9 g (5 5mmo 1 ) を加え冷却し、 3 °Cにて 35%メチ ルヒ ドラジン水溶液 7. 2 g (55mmo 1 ) を 0. 7時間かけて滴下し た。 滴下終了時の反応系の P Hは 5. 30であった。 1時間後 14°Cから 80°Cに昇温し 80°Cで 6. 4時間撹拌を続け熟成した。 〔（5—ヒドロキ シー 1ーメチル一 3—トリフルォロメチルピラゾーノレ： 3—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 5— トリフルォロメチルピラゾールの生成比 = 98. 8 : 1. 2(HPLC面積比）、 熟成終了時の反応系の pHは 1. 9 7であった。〕 冷却して 4ーメチルー 2—ペンタノン （MI BK) 5 5mL、 水 20mL を加え、分液することで 5—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3—トリフルォロ メチルビラゾールー MI BK溶液を得た。溶液をサンプリングして、液体 クロマトグラフィーを用いた絶対検量線分析法にて反応収率を算出した 結果、 収率は 8 1. 6%であった （4， 4, 4一トリフルォロアセト酢酸 ェチル基準）。
(実施例 3〜 7) 及び （比較例 1)
カルボン酸化合物の種類又は p H緩衝剤の種類、及びメチルヒ ドラジ ンに対するカルボン酸化合物の量 （当量） 又は pH緩衝剤の量 （当量） を 変化させた以外は、 実施例 2と同様の操作にて反応を行った。 結果を （表
1)·に纏めた。 なお、 （表 1) で 「当量」 はメチルヒ ドラジンに対する各 カルボン酸化合物の物質量を、 「pH (前）」 は反応の開始時 （熟成前） の 反応系の pH値を、 「pH (後）」 は熟成終了時の反応系の pH値をそれぞ れ表す。
表 1
Figure imgf000017_0001
(実施例 8 ) '
トリフルォロ酢酸ェチノレから 5—ヒ ドロキシー 1一メチル リフノレオ口メチノレピラゾールの合成
撹拌機、還流冷却器、温度計を備えた 30 OmLの四つ口フラスコに、 水素化ナトリウム （含量 6◦%の鉱油分散体） 6. 6 g (0. 165mo 1) と トルエン 37. 5 mL加え、 撹拌しながら 26°C〜 60°Cにてエタ ノール 7. 6 g (0. 165mo l) を 0. 5時間かけて滴下した。 53 °C でトリフノレオ口酢酸ェチノレ 21. 3 g (0. 1 50mo l)を加え、 60 °C で酢酸ェチル 1 9. 8 g (0. 225 m o 1 ) を 4. 3時間かけて滴下し た。 60°Cにて 7. 6時間撹拌を続け熟成した。 27°Cに冷却して水 33 mLを加え、 20° (：〜 23°Cで 35%塩酸を使用して pH 14. 4力 ら p H 6. 2に pH調整した。 こうして得られた粗 4， 4， 4—トリフルォロ ァセト酢酸ェチルは 4， 4， 4—トリフルオロー 3， 3—ジヒ ドロキシブ タン酸ェチルおよび 3—アルコキシ一4， 4， 4一 トリフルオロー 3—ヒ ドロキシブタン酸ェチルからなる平衡混合物であつたが、単離しないまま 次の反応に進めた。
前述の反応液に対し、 23。Cで酢酸 18. 0 g (0. 30 Omo 1 ) を加え、 1 1°Cから 13°Cで 35%メチルヒ ドラジン水溶液 19.7 g (0. 30 Omo 1 ) を 0. 3時間かけて滴下した。 滴下終了時の反応系の pH は 6.29であった。その後昇温し 80°Cにて 8時間撹拌を続け熟成した。 〔（5—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3—トリフノレオロメチノレビラゾール： 3—ヒ ドロキシー 1—メチルー 5— トリフノレオロメチルピラゾールの生 成比 =97. 4 ： 2. 6(HPLC面積比）、 熟成終了時の反応系の p Hは 3. 80であった。〕冷却して水 90 m Lを加え、 26 °C〜 36 °Cで 25 % 水酸化ナトリゥムを使用して p H 3.9から p H 11. 5に p H調整した。 有機層を分離し、 '得られた水層に対して、 26°C〜31°Cで 35%塩酸を 使用して pHl 0. 7から pH4.3に p H調整した。析出した結晶を 6 °C で濾過、乾燥し、 5—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3—トリフルォロメチル ピラゾ一ルを 1 5 . 6 g得た 〔純度 9 9 . 0 %、 収率 6 2 . 0 % (トリフ ルォロ酢酸ェチル基準）〕。
産業上の利用可能性
本発明方法により、 3位に電子吸引性基を有する 5—ヒ ドロキシー 1 一アルキルピラゾールを選択的に高収率で得る工業的製造法が提供され る。本発明方法によれば、特殊な反応装置あるいは高価な触媒もしくは遷 移金属を用いることなく、穏やかな条件下で目的とする 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾールを高選択的に、しかも簡便な操作で製造できる上、 目的物が高選択的に生成するがゆえに、副生する位置異性体との分離を必 要とせず、 通常の反応後処理をするのみで目的物を、 高純度、 高収率で得 られる為、 工業的な利用価値が高い。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （1)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 1は炭素原子数 1〜 6のアルキル基を示し、 R 2は電子吸 引性基を示す。）
で表される βーケトエステル化合物と、 一般式 (2)
Η
Η2Ν— (2)
R3
(式中、 R3は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示す。）
で表されるアルキルヒ ドラジンを、 酸性条件下で反応させることを特 徴とする、 一般式 （3)
Figure imgf000020_0002
(式中、 R2及び R3はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
で表される 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造 方法。
2. 前記酸性条件が、 ρ Η 2〜 6. 5の酸性条件である、 請求項 1に記載 の 5—ヒ ドロ'キシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
3. 前記酸性条件が、 カルボン酸化合物又は pH緩衝剤の共存する酸性条 件である、請求項 1に記載の 5—ヒ ドロキシ一 1一アルキルピラゾー ル誘導体の製造方法。
4. 前記カルボン酸化合物が脂肪族カルボン酸である、請求項 3に記載の 5—ヒ ドロキシ— 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
5. 前記カルボン酸化合物が飽和脂肪族カルボン酸である、請求項 3に記 載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
6. 前記カルボン酸化合物が一価の飽和脂肪族カルボン酸である、請求項 3に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造 方法。
7. 前記カルボン酸化合物が酢酸又は蟻酸である、請求項 3に記載の 5— ヒ ドロキシ— 1—アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
8. 前記一般式 （1) において、 R1がメチル基又はェチル基である、 請 求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキル ピラゾール誘導体の製造方法。
9. 前記一般式 （1) 及ぴ （3) において、 R 2がトリハロゲノメチル基 である、 請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一 アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
10. 前記一般式 （2) 及び （3) において、 R3がメチル基又はェチル 基である、 請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1 —アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
1 1. 前記一般式 （1) 及び （3) において、 R1がメチル基又はェチル 基であり、 R'2がトリハロゲノメチル基である、 請求項 1〜7のいず れか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1—アルキルピラゾール誘導体 の製造方法。 '
1 2. 前記一般式 （ 1) 〜 （3) において、 R1がメチル基又はェチル基 であり、 R 3がメチル又はェチル基である、請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシ _ 1—アルキルピラゾール誘導体の製 造方法。
1 3. 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R2がトリハロゲノメチル基 であり、 R 3がメチル基又はェチル基である、 請求項 1〜7のいずれ か 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製 造方法。
14. 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R1がメチル基又はェチル基 であり、 R 2がトリハロゲノメチル基であり、 R 3がメチル又はェチ ル基である、 請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール誘導体の製造方法。
1 5. 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R1がメチル基又はェチル基 であり、 R 2がトリフルォロメチル基であり、 R 3がメチル又はェチル 基である、 請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1 一アルキルビラゾール誘導体の製造方法。
1 6. 前記一般式 （1) 〜 （3) において、 R1がェチル基であり、 R2 がトリフルォロメチル基であり、 R3がメチルである、 請求項 1〜7 のいずれか 1項に記載の 5—ヒ ドロキシー 1一アルキルピラゾール 誘導体の製造方法。
PCT/JP2006/314819 2005-07-27 2006-07-20 ５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法 WO2007013536A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005217098A JP2007031342A (ja) 2005-07-27 2005-07-27 ５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法
JP2005-217098 2005-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007013536A1 true WO2007013536A1 (ja) 2007-02-01

Family

ID=37683427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/314819 WO2007013536A1 (ja) 2005-07-27 2006-07-20 ５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP2007031342A (ja)
AR (1) AR054874A1 (ja)
TW (1) TW200740763A (ja)
WO (1) WO2007013536A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011144549A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Bayer Cropscience Ag Method for manufacturing 1 - alkyl - 3 - difluormethyl - 5 - hydroxypyrazoles
CN108026051A (zh) * 2015-11-16 2018-05-11 隆萨有限公司 制备1-甲基-3-（三氟甲基）-1h-吡唑-5-醇的方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009355794A1 (en) 2009-11-26 2012-06-14 Basf Se Method for producing 5,5-disubstituted 2-isoxazolines
WO2019230831A1 (ja) * 2018-05-31 2019-12-05 クミアイ化学工業株式会社 含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法及びその中間体
CN115385792B (zh) * 2021-05-21 2024-02-02 帕潘纳(北京)科技有限公司 吡唑类除草剂中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06199804A (ja) * 1992-09-29 1994-07-19 Nippon Nohyaku Co Ltd ３−置換フェニル−５−ヒドロキシピラゾール誘導体の製造方法
JPH10287654A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾロン誘導体及び除草剤
JP2000500448A (ja) * 1995-11-15 2000-01-18 ゼネカ リミテッド 除草性置換ピラゾール化合物
JP2001354359A (ja) * 2000-04-27 2001-12-25 W Schlafhorst Ag & Co 綾巻ボビンを巻成する繊維機械の運転法
WO2004013106A1 (ja) * 2002-08-01 2004-02-12 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. ピラゾール誘導体及びその製造方法
WO2005095352A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. ５－ヒドロキシ－４－チオメチルピラゾール化合物の製造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06199804A (ja) * 1992-09-29 1994-07-19 Nippon Nohyaku Co Ltd ３−置換フェニル−５−ヒドロキシピラゾール誘導体の製造方法
JP2000500448A (ja) * 1995-11-15 2000-01-18 ゼネカ リミテッド 除草性置換ピラゾール化合物
JPH10287654A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾロン誘導体及び除草剤
JP2001354359A (ja) * 2000-04-27 2001-12-25 W Schlafhorst Ag & Co 綾巻ボビンを巻成する繊維機械の運転法
WO2004013106A1 (ja) * 2002-08-01 2004-02-12 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. ピラゾール誘導体及びその製造方法
WO2005095352A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. ５－ヒドロキシ－４－チオメチルピラゾール化合物の製造方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011144549A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Bayer Cropscience Ag Method for manufacturing 1 - alkyl - 3 - difluormethyl - 5 - hydroxypyrazoles
US8455664B2 (en) 2010-05-20 2013-06-04 Bayer Cropscience Ag Process for preparing 1-alkyl-3-difluoromethyl-5-hydroxypyrazoles
CN108026051A (zh) * 2015-11-16 2018-05-11 隆萨有限公司 制备1-甲基-3-（三氟甲基）-1h-吡唑-5-醇的方法
US20180230103A1 (en) * 2015-11-16 2018-08-16 Lonza Ltd Method for preparation of 1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-5-ol

Also Published As

Publication number Publication date
TW200740763A (en) 2007-11-01
JP2007031342A (ja) 2007-02-08
AR054874A1 (es) 2007-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007013536A1 (ja) ５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール誘導体の製造方法
MX2007008377A (es) Procesos para preparar derivados de acido 4-(fenoxi-5-metil- pirimidin -4-iloxi)piperidin-1-carboxilico y compuestos relacionados.
JP5021470B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エステルの調製方法
CN106660959B (zh) 3-羟基吡啶甲酸的制备方法
JP2013522266A (ja) ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法
JP2002502425A (ja) １，３−ジカルボニル化合物の調製方法
TW200404798A (en) Process for preparing a pharmaceutically active compound
JP2015517509A (ja) １−アルキル−３−フルオロアルキル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド類の製造方法
JP2000044541A (ja) １，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造法
TWI644900B (zh) 製備３，５－雙（氟烷基）吡唑衍生物之方法
JP4526239B2 (ja) Ｎ−置換環状イミド化合物の製造法
JP4727576B2 (ja) ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを調製するための方法
JPH10507451A (ja) ６−アザアンドロステノンの合成
JP5463051B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JP2010132645A (ja) （ｎ−ヘテロシクリル）アリールエーテルの調製
JP5793983B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
KR20170054417A (ko) 트라이페닐뷰텐 유도체의 제조 방법
JP2002128763A (ja) １，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸の精製法
JP3823385B2 (ja) ２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類の製造方法
CA1225635A (fr) Procede de preparation de derives de la prednisone
CA2891899C (en) Process for the preparation of unsaturated trifluoromethanesulphonate steroid derivatives
CN105829335B (zh) 19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醇(孕诺酮)的制备方法及其中间体
CA2365083C (en) Process for producing 4,4-dimethyl-3.beta.-hydrocypregna-8,14-diene-21-carboxylic acid esters and intermediate products obtained by said process
JP5790195B2 (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP5612345B2 (ja) ４−（シクロペンテニル）シクロヘキセノン誘導体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06781731

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1