CN113979944A - 一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1h-吡唑-5-醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高选择性1‑甲基‑3‑（三氟甲基）‑1H‑吡唑‑5‑醇的合成方法，它以4,4,4‑三氟乙酰乙酸乙酯和甲基肼水溶液为原料，在有机溶剂和催化剂的存在下进行缩合环化反应，反应结束后将反应体系过滤、洗涤烘干得目标产物1‑甲基‑3‑（三氟甲基）‑1H‑吡唑‑5‑醇。本发明通过采用价格低廉的原料和溶剂，且其试剂乙醇在反应中自身也会产生，有利于反应正向进行，提高了反应效率，同时反应条件温和，反应过程容易控制；且通过加入限定的催化剂，能进一步提高反应的选择性和收率，其收率高达95%以上，目标产物与副产物的选择性大于99:1，该方法既保证高选择性得制备目标产物的同时，整体收率也较高，且成本较低，环境污染少，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其是涉及一种相对于异构体1-甲基-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-3-醇高选择性制备1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法。
背景技术
吡唑类化合物是一种非常有价值的有机化合物，许多吡唑类化合物具有较高的生物活性，在许多领域都有广泛的应用。如在医疗应用上，吡唑类化合物对许多的疾病都有疗效；在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性；同时，这类化合物还遍及染料、涂料、香料、洗涤剂、表面活性剂等各种领域的化学品中。因此，研究和开发吡唑类化合物具有重要的意义。
1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇可用作药物和农业化学品，如除草剂，如砜吡草唑（pyroxasulfone））生产中的中间体。
其合成路线如下所示：
如果没有其他说明，本发明中使用如下缩写：
ETFAA 4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，化合物（Ⅰ）；
5-MTP 1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，化合物（Ⅱ）；
3-MTP 1-甲基-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-3-醇,异构体，化合物（Ⅲ）；
J. Heterocyclic Chem.27, 243 (1990).公开了一种制备5-MTP的方法：将甲基肼在室温下加入到ETFAA和水的混合物中，反应平息后，混合物保持回流2小时，产量为24.2g（49%）5-MTP和4.2g（8%）3-MTP，选择性为6：1，该方法反应过程剧烈，所得产物收率低，选择性差，不适合工业化生产。
WO2005/095352和W02007/094225均在相同的参考实施例1中公开了制备5-MTP的方法：将ETFAA溶解于2当量乙酸中，在10℃下在1小时内加入甲基肼水溶液，然后将溶液在室温下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌5小时，收率为86.5％，重复参考实施例1，显示了如本发明的比较例1中所述的选择性96:4，该方法需要额外加入乙酸，且乙酸难以回收再利用，成本较高，不利于工业化生产。ACS Chemical Neuroscience.8,2746-2758(2017).报道了一种方法将氨气通入ETFAA在85℃反应3小时形成中间产物后，加入甲基肼搅拌1小时后在85℃下反应过夜，得到5-MTP与3-MTP比例为85：15，该方法需要额外通入氨气，操作繁琐，且反应时间较长，选择性低。WO2017/08499公开了一种制备5-MTP的方法：ETFAA与1.1当量甲基肼水溶液在85℃混合，随后在90-94℃反应2小时，加入一定量的水，蒸馏除去乙醇和水，冷却析晶，得到产物收率72.4%，选择性5-MTP与3-MTP为98.1：1.9，该方法选择性高，但是产物收率偏低。上述的方法基本都存在收率偏低或选择性偏低，不适合工业化生产的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，保证收率的同时实现了高选择性，并且成本较低，适合工业化生产。
本发明公开了一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于以式（Ⅰ）所示的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和甲基肼水溶液为原料，在有机溶剂和催化剂的存在下进行缩合环化反应，反应结束后将反应体系过滤、洗涤烘干得式（Ⅱ）所示的1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，其反应方程式如下所示：
进一步地，本发明还限定了所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1）往反应器中加入有机溶剂、4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和催化剂，搅拌均匀后升温至25～60℃；
2）向步骤1）的反应体系中滴加甲基肼水溶液，滴加温度为35～70℃，滴加完毕后，升温至65～100℃进行缩合环化反应0.5～8小时；
3）反应结束，将反应体系过滤、洗涤烘干后得到目标产物1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇。
进一步地，本发明还限定了步骤1）中的有机溶剂选自乙醇、正己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种混合物，优选为乙醇，有机溶剂的加入体积与4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔量比120-160：1，体积单位为ml，摩尔单位为mol；催化剂为ZSM-5分子筛催化剂、三丁基甲基氯化铵、MCM-41介孔分子筛催化剂、MCM-22催化剂、SBA-15分子筛催化剂或SAPO-11中的至少一种，优选为MCM-41介孔分子筛催化剂，催化剂的加入量为4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯质量的1%~5%，优选为1%~2%。
进一步地，本发明还限定了步骤1）中的升温温度为35～45℃；步骤2）中的甲基肼水溶液的浓度为20%～60%，优选为35%～45%。
进一步地，本发明还限定了步骤2）中的滴加甲基肼水溶液控制温度为40～60℃；缩合环化反应的温度为75～85℃，反应时间为4～6小时。
更进一步地，本发明还限定了4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1~1:1.5，优选为1:1~1:1.2。
本发明还公开了1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的详细制备过程，具体如下：
在装有搅拌装置、恒压滴液漏斗和温度计的反应器中先加入4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、催化剂和有机溶剂，开动搅拌后，控制体系温度在25～60℃，进一步优选为35～45℃，缓慢滴加甲基肼水溶液，滴加时控制温度为35～70℃，进一步优选为40～60℃，滴完后设定反应温度为65～100℃，进一步优选为75～85℃进行反应0.5～8小时，进一步优选为4～6小时，反应完毕后，冷却至室温，抽滤，滤饼经少量水洗，烘干得到1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇。
通过采用上述技术，本发明相比于现有技术，具有以下优点：
本发明通过采用价格低廉的原料和溶剂，不需要加入反应式以外的其他试剂，所加的试剂乙醇在反应中自身也会产生，有利于反应正向进行，提高了反应效率，同时反应条件温和，反应过程容易控制；且通过加入限定的催化剂，能进一步提高反应的选择性和收率，其收率高达95%以上，目标产物与副产物的选择性大于99:1，该方法既保证高选择性得制备目标产物的同时，整体收率也较高，且成本较低，环境污染少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在下面的例子中，如果没有特别说明，以下情况适用：
选择性是式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物的比例，选择性由NMR确定。
实施例1
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml乙醇和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时，反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得79.31g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率95.55%；选择性为99.6:0.4。
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实施例2
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml乙醇和0.92gZSM-5分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加138g（0.6mol）20%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得74.64g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率89.92%，选择性为99.1:0.9。
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实施例3
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml乙醇和0.92gSBA-15分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得76.13g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率91.72%，选择性为99.2:0.8。
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实施例4
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml甲基叔丁基醚和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得75.12g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率90.51%，选择性为99.3:0.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
实施例5
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml四氢呋喃和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得53.77g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率64.78%，选择性为93.2:6.8。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
实施例6
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、160ml乙酸乙酯和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加46g（0.6mol）60%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得24.86g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率31.15%。
实施例7
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、60ml乙醇和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得74.52g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率89.78%，选择性为99.1:0.9。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
实施例8
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、100ml乙醇和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得76.3g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率91.93%，选择性为99.1:0.9。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
实施例9
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml乙醇和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在30℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得72.9g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率87.83%，选择性为94.5:5.5。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
实施例10
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml乙醇和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在50℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在55～60℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得74.23g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率89.43%，选择性为96.5:3.5。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
实施例11
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml乙醇和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在70℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得72.33g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率87.14%，选择性为98.3:1.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
实施例12
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml乙醇和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加69g（0.6mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在90℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得75.41g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率90.85%，选择性为98.2:1.8。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
实施例13
室温下往反应器中加入92g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯、80ml乙醇和0.92gMCM-41介孔分子筛催化剂，保持反应体系在40℃，然后开始滴加57.5g（0.5mol）40%的甲基肼水溶液，控制温度在45～50℃，滴完后保持体系在80℃反应5小时。反应结束冷却至室温，抽滤，少量水洗滤饼，干燥后得74.43g1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，收率89.67%，选择性为98.7:1.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)。13CNMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 153.07, 138.33 (q, 2 J F-C = 36.54 Hz), 121.56 (q, 1 J F-C= 268.38 Hz), 84.41, 33.71。
对比例1
重复WO2005/095352的实施例1
在60.1g（1.0mol）乙酸中溶解92.1g（0.5mol）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯。在搅拌下，将溶液冷却至10℃以下。然后在1小时内滴入65.8g（0.5mol）35%甲基肼水溶液。滴入后，在室温下搅拌1小时，接着在80℃下搅拌5小时。反应结束后，将体系冷却至室温，加入150ml甲苯、600ml水和48g（1.2mol）氢氧化钠。分液，向水层加入154g（1.5mol）35%盐酸，过滤收集固体，用50ml水洗涤两次，干燥得到目标产物71.8g，收率86.5%，选择性为96:4。
Claims (9)
1.一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于以式（Ⅰ）所示的4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和甲基肼水溶液为原料，在有机溶剂和催化剂的存在下进行缩合环化反应，反应结束后将反应体系过滤、洗涤烘干得式（Ⅱ）所示的1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，其反应方程式如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于具体包括如下步骤：
1）往反应器中加入有机溶剂、4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和催化剂，搅拌均匀后升温至25～60℃；
2）向步骤1）的反应体系中滴加甲基肼水溶液，滴加温度为35～70℃，滴加完毕后，升温至65～100℃进行缩合环化反应0.5～8小时；
3）反应结束，将反应体系过滤、洗涤烘干后得到目标产物1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇。
3.根据权利要求2所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂选自乙醇、正己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或多种混合物，优选为乙醇，有机溶剂的加入体积与4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔量比120-160：1，体积单位为ml，摩尔单位为mol。
4.根据权利要求3所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于步骤1）中的催化剂为ZSM-5分子筛催化剂、三丁基甲基氯化铵、MCM-41介孔分子筛催化剂、MCM-22催化剂、SBA-15分子筛催化剂或SAPO-11中的至少一种，优选为MCM-41介孔分子筛催化剂，催化剂的加入量为4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯质量的1%~5%，优选为1%~2%。
5.根据权利要求2所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于步骤1）中的升温温度为35～45℃。
6.根据权利要求2所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于步骤2）中的甲基肼水溶液的浓度为20%～60%，优选为35%～45%。
7.根据权利要求2所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于步骤2）中的滴加甲基肼水溶液控制温度为40～60℃。
8.根据权利要求2所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于步骤2）中的缩合环化反应的温度为75～85℃，反应时间为4～6小时。
9.根据权利要求2-8任一所述的一种高选择性1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的合成方法，其特征在于4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与甲基肼的摩尔比为1:1~1:1.5，优选为1:1~1:1.2。
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