CN104447692A - 一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜类药物的方法 - Google Patents

一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜类药物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种催化不对称氧化硫醚化合物制备手性亚砜类药物的方法。采用四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的手性络合物为催化剂，以过氧化氢为氧化剂，对前手性硫醚化合物进行不对称催化氧化反应，得到相应的手性亚砜类药物化合物，S-奥美拉唑，S-兰索拉唑，S-泮托拉唑，S-雷贝拉唑，R-莫达菲尼，R-舒林酸。该反应具有清洁，反应条件温和，高转化率和对映选择性。具有工业前景。

Description

一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜类药物的方法
技术领域
本发明涉及催化不对称氧化前手性硫醚制备手性亚砜类药物的方法。 
背景技术
具有吡啶-2-甲基亚酰基-1H-苯并咪唑结构的亚砜类化合物因其具有抑制H+/K+-ATP酶（又称质子泵）的活性，能有效抑制胃酸分泌，广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡有关的疾病。目前在国内外上市的亚砜类质子泵抑制剂有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（奥美拉唑，Omeprazole）,2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酸基]-1H-苯并咪唑（兰索拉唑，Lansoprazole）,5-二氟甲氧基-2-[[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（泮托拉唑，Pantoprazole）,2-[[[3-甲基-4-（3-甲氧基-1-丙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（雷贝拉唑，Rabeprazole）等。这些药物都是有两种对映异构体组成的外消旋体混合物。(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H苯并咪唑(埃索美拉唑,Esomeprazole）是奥美拉唑的单一S-异构体，是首个上市的具有手性的质子泵抑制剂，在临床上具有比奥美拉唑更好的疗效。（华西药学杂志，2007,22（3），356-357。）所以药物活性化合物的单一对映体引起人们日益增加的关注，需要一种用于工业生产药物活性化合物单一对映体的方法。 
潜手性硫醚的不对称氧化是制备手性亚砜化合物的有效方法。1984年Kagan和Modena小组同时报道了应用改良的Sharpless氧化体系对一系列潜手性硫醚进行不对称氧化研究的开创性工作（Synthesis,1984,325-326;Tetrahedron Letters,1984,25,1049-1052）此后二十多年来,人们对过渡金属催化不对称氧化潜手性硫醚的研究已取得了许多成果。目前文献报道硫醚不对称氧化过渡金属催化体系按手性配体分类主要包括:具有C2对称性手性二醇(酚)-钛催化体系,具有C3对称性手性三醇胺-钛和镐催化体系,手性卟啉金属络合物催化体系,手性Salen金属络合物催化体系和手性Schiff碱金属络合物催化体系（Arkivoc,2011,(i),1-110;Journal of Sulfur Chemistry,2013,34(3),301-341）。 
CN1070489描述一种在手性酒石酸二乙酯和异丙醇钛（IV）存在下，以氢过氧化枯烯为氧化剂，选择性氧化硫醚制备手性亚砜的方法，给出了手性奥美拉唑，兰索拉唑，半托拉唑，和雷贝拉唑的合成方法。 
CN100500660C描述一种在手性酒石酸衍生物和烷氧基镐（IV）或烷氧基铪（IV）存在下，异丙苯过氧化氢选择性氧化硫醚合成S-半托拉唑。 
CN1810803B报道了一种制备（S）-奥美拉唑的制备方法，金属钛试剂和手性二醇配位原位生成的含钛催化剂，在叔丁基过氧化氢作用下，选择性氧化硫醚。 
CN101012141B公开了一种手性亚砜类化合物的制备方法。该方法在手性氨基醇和烷氧基钛或锆化合物存在下，催化氧化相应的潜手性硫醚化合物得到S-奥美拉唑，S-兰索拉唑，S-泮托拉唑，S-雷贝拉唑。虽然上述方法可以制备手性亚砜药物，但都存在如下缺点：1)手性配体使用量大，有的相当于底物的用量；2）采用枯烯过氧化氢或叔丁基过氧化氢为氧化剂；3）需要大量的特殊有机碱为添加剂，增加了反应体系的复杂性和操作成本。这些缺点限制了手性亚砜药物的工业生产。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效，环境友好，反应条件温和的不对称催化氧化前手性硫醚制备手性亚砜类药物的新方法。 
为达到上述目的，本发明采用的技术方案： 
在有机溶剂中，用过氧化氢为氧化剂，乙酸为添加剂，以手性四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的络合物为催化剂，将前手性硫醚氧化为手性的亚砜类药物；其中，手性四齿氮有机配体与锰化合物的摩尔比为3:1～1:1，优选1:1，手性四齿氮有机配体与底物前手性硫醚的摩尔比为1:2000～1:100；过氧化氢与前手性硫醚的摩尔比为1:1～10:1。有机溶剂为乙腈，甲醇，三氯甲烷，四氯化碳，甲苯或二氯甲烷中的一种，优选二氯乙烷。 
手性四齿氮有机配体与底物硫醚的摩尔比优选为1:1500～1:700；过氧化氢与底物前手性硫醚的摩尔比优选为2:1～4:1。所述氧化剂采用的是过氧化氢水溶液，过氧化氢的质量浓度为15wt%～70wt%；过氧化氢的质量浓度优选为30wt%～50wt%。 
反应温度为-50℃～50℃；反应温度优选为-10℃～20℃。 
锰化合物为三氟甲磺酸锰[Mn(OTf)2]。 
所述的手性四齿氮配体是具有如下结构的化合物，其中R1、R2、R3分别为氢、烷基（分子式为CnH2n+1，n=1-5）、芳基，芳基烷基（分子式为C6H5CnH2n+1,n=1-5）或烷氧基（分子式为OCnH2n+1,n=1-5），R1、R2、R3相同或不同；X为O、S或N。 
所述前手性硫醚为（I）5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡 啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，（II）2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，（III）5-二氟甲氧基-2-[[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫基]-1H-苯并咪唑（IV）2-[[[3-甲基-4-（3-甲氧基-1-丙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑,(V)2-[(二苯基甲基)硫基]乙酰胺（VI）5-氟-2-甲基-1-[4-（甲基硫基）苯基亚甲基]-1H-茚-3-醋酸，对应的结构式如式1所示： 
对应的手性的亚砜类药物为（I）S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（S-奥美拉唑，S-Omeprazole）,(II)S-2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（S-兰索拉唑，S-Lansoprazole）,(III)S-5-二氟甲氧基-2-[[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（S-泮托拉唑，S-Pantoprazole）,(IV)S-2-[[[3-甲基-4-（3-甲氧基-1-丙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（S-雷贝拉唑，S-Rabeprazole）,(V)R-2-[(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺（R-莫达菲尼，S-Modafinil）,(VI),R-5-氟-2-甲基-1-[4-（甲基亚磺酰基苯基）亚甲基]-1H-茚-3-醋酸(R-舒林酸，R-Sulindac)，对应的结构式如式2： 
式1前手性硫醚化合物 
式2手性亚砜类药物化合物 
乙酸与过氧化氢的摩尔比为5：1～5:4。 
底物在混合溶剂中的摩尔浓度为0.05-0.40mol/L。反应时间为0.5～2h。 
本发明对映选择性均大于95%。该反应具有清洁，反应条件温和，高转化率和对应选择性。具有工业前景。 
由于上述技术的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 
1.手性配体合成简便，原料易得； 
2.使用绿色廉价的过氧化氢为氧源，反应后只生成环境友好的水； 
3.硫醚的转化率高，对映选择性好，反应条件温和。 
具体实施方式
下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不应将这些实施例当作本发明范围限制。 
实施例1 
一种手性四齿氮配体的合成 
在50mL甲苯溶液中加入22.5mg(0.1mmol)醋酸钯和72mg（0.3mmol）三叔丁基膦，搅拌10min.。依次加入2.36g(10mmol)邻二溴苯，3.63g(24mmol)2-氨基苯甲酸甲酯和10.1g(31mmol)碳酸铯。反应液加热回流24h后，冷却至25℃,加入50mL饱和氯化铵溶液。加入200mL二氯甲烷，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，每次用60mL二氯甲烷。合并有机相，干燥，浓缩，经柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1:50)得到1.47g化合物1(收率为39%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(2H,s),7.89(2H,d,J=7.4),7.42(2H,s),7.25(3H,s),7.11(2H,d,J=2.8),7.04(2H,d,J=8.1),6.70(2H,s),3.80(6H,s)。 13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.11(s),148.30(s),135.34(s),134.46(s),132.07(s),125.01(s),124.50(s),117.85(s),115.09(s),113.23(s),77.93(s),77.61(s),77.30(s),52.25(s)。 
在40mL甲醇溶液中加入3.46g(9.2mmol)化合物1和40mL浓度为30%的氢氧化钾水溶液，加热搅拌回流10h。反应完成后冷却至室温，加入200mL水进行稀释，用6mol/L盐酸将溶液的pH值调节到4～5，然后用乙酸乙酯萃取（120mL x3）。水洗，盐洗，浓缩，柱分离（乙酸乙酯/石油醚=1:1）得到3.1g（收率96.9%）化合物2。 
在50mL干燥的四氢呋喃中加入800mg(2.3mmol)化合物2，2.08g(10.1mmol)N,Nˊ-二环己基碳二亚胺,0.684g(5.1mmol)1-羟基苯并三唑和0.694g(5.1mmol)(S)-2-氨基-2-苯基乙醇，-5℃下搅拌1h。然后再25℃下搅拌12h。反应混合物经浓缩，柱层析（乙酸乙酯）得到1.2g化合物3（88.8%收率）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(2H,s),7.42(2H,d,J=7.7),7.29(4H,dd,J=8.8,5.0),7.23(6H,d,J=6.9),7.14(2H,t,J=7.7),7.02(6H,dd,J=11.2,5.9),6.67(2H,t,J=7.4),5.71(2H,s),5.17(2H,s),3.82(2H,d,J=9.4),3.76–3.66(2H,m),1.92(4H,s)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.43(s),145.70(s),139.43(s),134.98(s),132.79(s),129.39(s),128.56(s),128.34(s), 127.30(s),124.37(s),123.30(s),119.60(s),118.73(s),115.93(s),77.93(s),77.62(s),77.30(s),66.47(s),56.41(s)。 
在50mL干燥的乙腈中加入1.29g(2.2mmol)化合物3,2.31g(8.8mmol)三苯基膦，0.89g(8.8mmol)三乙胺和1.36g(8.8mmol)四氯化碳，25℃搅拌12h。反应物浓缩后溶于50mL二氯甲烷，水洗，干燥，除去溶剂，混合物经柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1:3）得到0.9g(收率74.4%)白色固体化合物4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(1H,s),7.78(1H,d,J=7.7),7.47(1H,d,J=3.5),7.15(5H,dd,J=19.8,10.8),7.07(3H,s),6.72(1H,t,J=6.9),5.15(1H,t,J=9.1),4.54(1H,t,J=8.8),3.95(1H,t,J=8.0)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.19(s),146.88(s),142.87(s),135.76(s),132.64(s),130.53(s),129.00(s),127.70(s),126.91(s),124.54(s),124.17(s),117.30(s),114.13(s),110.92(s),73.39(s),70.32(s)。 
其它手性四齿氮配体按照上述方法制备。 
实施例2（S）-奥美拉唑的合成 
在25℃条件下，在3.0mL二氯甲烷中加入Mn(OTf)2(1.5mg,0.0042mmol)和L2(2.0mg,0.0042mmol)搅拌3h。然后加入0.42mmol硫醚和2.1mmol冰醋酸和30%过氧化氢（0.92mmol）。将反应混合物冷却至0℃，在0℃下搅拌1h。分出有机相，干燥，高效液相色谱分析得到ee值，柱层析得到产物，计算得到收率。 
以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑为模型底物对反应条件进行优化。结果如下表。 
[a]分离收率.[b]手性高效液相色谱测定. 
由表可见，溶剂为二氯甲烷，过氧化氢与底物硫醚的摩尔比为2：1～2.2：1，反应温度为0oC时结果最好，不同结构的手性四齿氮配体的反应结果不同，L2的结果好于其他配体。 
产物为液体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.15(s,1H),7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.90(dd,J=2.3Hz,8.9Hz,1H),4.75and4.66(AB-system,J=13.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.65(s,3H),2.15(s,6H).[a]D 25=-152.0(c0.1,CHCl3).Ee值采用手性高效液相色谱法测定（色谱柱：ChiralpakAD-H,流动相：正己烷/异丙醇（体积比）=85:15,流速：1.0mLmin1,波长UV254nm,保留时间=18.7min,24.3min） 
实施例3S-兰索拉唑的制备 
实验步骤与实施例2相同。89%收率，98%ee值。 
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.6(brs,1H),8.28(d,J=5.6Hz,1H),7.65(brs,2H),7.30(m,2H),7.09(d,J=5.6Hz,1H),4.90(q,J=8.7Hz,2H),4.83and4.75(AB-system,J=13.7Hz,2H),2.17(s,3H).[a]D 25=-199.7(c1.0,acetone).Ee值采用手性高效液相色谱法测定（色谱柱：Kromasil KR100-5CHI-TBB流动相：正己烷/异丙醇/乙酸/三乙胺（体积比）=90:10：0.1：0.2,流速：1.5mL/min,波长284nm,保留时间=8.3min,10.4min） 
实施例4S-泮托拉唑的合成 
实验步骤与实施例2相同。86%收率，96%ee值。 
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.8(brs,1H),8.16(d,J=5.5Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.25(t,J=74.3Hz,1H), 7.14–7.17(m,1H),7.10(d,J=5.5Hz,1H),4.67and4.73(AB-system,J=13.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.77(s,3H).[a]D 25=-95.5(c0.3,MeOH).Ee值采用手性高效液相色谱法测定(色谱柱：Chiralpak AD-H,流动相：正己烷/异丙醇（体积比）=85:15,流速=1.0mL/min,检测器波长254nm,保留时间=29.9min;40.2min。) 
实施例5S-雷贝拉唑的合成 
实验步骤与实施例2相同。88%收率，95%ee值。 
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.59(br s,1H),8.21(d,J=5.4Hz,1H),7.65(br s,2H),7.30(m,2H),6.95(d,J=5.4Hz,1H),4.80and4.72(AB-system,J=13.5Hz,2H),4.05(t,J=6.1Hz,2H),3.46(t,J=6.1Hz,2H),3.23(s,3H),2.14(s,3H),2.00(m,2H).[a]D 25=-135.0(c0.05,CHCl3).Ee值采用手性高效液相色谱法测定（色谱柱：Chiralpak AD-H,流动相：异丙醇,流速：0.6mL/min,检测器波长：292nm,保留时间=9.5min;10.5min.） 
实施例6R-莫达菲尼的合成 
实验步骤与实施例2相同。95%收率，98%ee值。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51–7.48(m,2H),7.45–7.32(m,8H),7.07(br,s,1H),5.88(br,s,1H),5.24(s,1H),3.47(d,J=14.2Hz,1H),3.14(d,J=14.2Hz,1H);[a]D 25=79(c1.0,CHCl3); 
Ee值采用手性高效液相色谱法测定(色谱柱：Daicel Chiralpak AS,流速：0.9mL/min,流动相：正己烷/异丙醇（体积比）=60:40,检测器波长：220nm;保留时间=14.5min;17.9min). 
实施例7R-舒林酸的合成 
实验步骤与实施例2相同。90%收率，99%ee值。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.10(s,3H),2.77(s,3H),3.46(s,2H),6.45(dt,J=9.0and2.0Hz,1H),6.84(dd,J=9.0and2.0Hz,1H),7.01-7.04(m,1H),7.17(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.68(d,J=8.5Hz,2H)，[α]D=+52.2(c1.0,MeOH)，Ee值采用手性高效液相色谱法测定(色谱柱：DAICELIC-3,流动相：正庚烷/异丙醇/三氟乙酸（体积比）=75:25:0.1,流速：1.0mL/min,检测器波长：220nm,保留时间=27.4;31.0min)。

Claims (10)

1.一种催化不对称氧化前手性硫醚制备手性亚砜类药物的方法，其特征在于：
在有机溶剂中，用过氧化氢为氧化剂，乙酸为添加剂，以手性四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的络合物为催化剂，将前手性硫醚氧化为手性的亚砜类药物；其中，手性四齿氮有机配体与锰化合物的摩尔比为3:1～1:1，手性四齿氮有机配体与底物前手性硫醚的摩尔比为1:2000～1:100；过氧化氢与前手性硫醚的摩尔比为1:1～10:1。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
手性四齿氮有机配体与底物硫醚的摩尔比优选为1:1500～1:700；过氧化氢与底物前手性硫醚的摩尔比优选为2:1～4:1。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氧化剂采用的是过氧化氢水溶液，过氧化氢的质量浓度为15wt%～70wt%；过氧化氢的质量浓度优选为30wt%～50wt%。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为-50℃～50℃；反应温度优选为-10℃～20℃。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：锰化合物为三氟甲磺酸锰[Mn(OTf)2]。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的手性四齿氮配体是具有如下结构的化合物，其中R1、R2、R3分别为氢、烷基（分子式为CnH2n+1，n=1-5）、芳基，芳基烷基（分子式为C6H5CnH2n+1,n=1-5）或烷氧基（分子式为OCnH2n+1,n=1-5），R1、R2、R3相同或不同；X为O、S或N；
7.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述前手性硫醚为（I）5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，（II）2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，（III）5-二氟甲氧基-2-[[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫基]-1H-苯并咪唑（IV）2-[[[3-甲基-4-（3-甲氧基-1-丙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑,(V)2-[(二苯基甲基)硫基]乙酰胺，或（VI）5-氟-2-甲基-1-[4-（甲基硫基）苯基亚甲基]-1H-茚-3-醋酸，对应的结构式如式1所示：
8.按照权利要求1或7所述的方法，其特征在于：对应的手性的亚砜类药物为（I）S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（S-奥美拉唑，S-Omeprazole）,(II)S-2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（S-兰索拉唑，S-Lansoprazole）,(III)S-5-二氟甲氧基-2-[[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（S-泮托拉唑，S-Pantoprazole）,(IV)S-2-[[[3-甲基-4-（3-甲氧基-1-丙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（S-雷贝拉唑，S-Rabeprazole）,(V)R-2-[(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺（R-莫达菲尼，S-Modafinil）,或(VI),R-5-氟-2-甲基-1-[4-（甲基亚磺酰基苯基）亚甲基]-1H-茚-3-醋酸(R-舒林酸，R-Sulindac)，对应的结构式如式2：
9.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：乙酸与过氧化氢的摩尔比为5：1～5:4。
10.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：底物在混合溶剂中的摩尔浓度为0.05-0.40mol/L；
有机溶剂为乙腈，甲醇，三氯甲烷，四氯化碳，甲苯或二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷。
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