CN1176963A - 光学活性2－四氢呋喃甲酸的制备 - Google Patents

Abstract

本发明采用工业生产氯霉素过程中的副产物,光学活性醇胺经烷基化后制得拆分剂二烷基醇胺。将光学活性二烷基醇胺与(±)－2－四氢呋喃甲酸在酯和醇的混合溶剂中反应,利用生成的一对非对映异构体盐在溶剂中溶解度的不同,将二者分开,再分别经酸或碱分解,即可得到光学活性2－四氢呋喃甲酸。本发明具有拆分剂来源丰富,价廉,制备工艺简便,易操作,产品收率高,光学纯度高等特点。

Description

光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备

本发明属于有机合成领域。

近年来，在医药、农药及食品中，对光学活性化合物的需求日益增长。但由于制备光学活性化合物并非易事，它的合成存在着流程长、收率低、成本高等困难，因此，目前在市场上的许多产品仍使用着外消旋化合物。可是，外消旋化合物的使用又存在着这样的问题，两个光学异构体是否都有效？众所周知，两个异构体中，常常是一个有效，而另一个无效，甚至会产生相反的效果。因此，寻找流程简短，操作简便，收率高，成本低的制备光学活性化合物的方法成为一个非常重要的研究课题。

2-四氢呋喃甲酸是一个重要的医药中间体，它的立体异构体的有效性引起了人们的注意。P.C.Belanger等《(Can.J.Chem.61，1383(1983)》首先报道了对该化合物的一个有效的拆分方法。但该方法中使用了毒性极大、价格昂贵的马钱子碱(Brucine dihydrate)作为拆分剂，另外该法中还存在产物的收率很低、拆分剂的回收率低等问题。为使这些问题获得解决，使这种拆分过程能够适应工业化生产的需求，研究者们从拆分剂、反应溶剂等方面作了大量的研究。日本专利[JP01,216,983(1989)]及欧洲专利[EP382,506(1990)]报道了使用α-甲基苄胺型的光学活性胺作为拆分剂，{4-X-C₆H₄CHMeNH[X＝H，EP382,506；X＝Cl，Br JP01,216,983]}这些拆分剂毒性低，且有较高的回收率。但不足之处在于此胺与酸生成的盐，需经多次重结晶后，再经分解，方能得到光学纯度较高的2-四氢呋喃甲酸，因此收率很低。此法对制备光学活性2-四氢呋喃甲酸有一定改进，但仍然存在收率低，拆分剂价格昂贵，流程较长等问题，所以亦难于实现大规模的工业化生产。

为解决目前生产光学活性2-四氢呋喃甲酸方法中的问题，本发明对2-四氢呋喃甲酸的拆分做了研究，其中包括寻找合适的拆分剂、反应溶剂、反应条件以及拆分剂的回收等，获得了较满意的结果。

为此，本发明采用光学活性胺为D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分剂，其结构为：该化合物是工业生产氧霉素药物的副产物，光学活性的氯霉胺{D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇}，经烷基化而得。

本发明采用的拆分反应溶剂为乙酸乙酯和甲醇的混合剂(2∶8～8∶2)，在该反应溶剂中，(+)-二烷基氯霉胺与(±)-2-四氢呋喃甲酸反应后，(+)-二烷基氯霉胺与(-)--2-四氢呋喃甲酸生成的(+)-胺·(-)-酸，以乳白色方晶的形式从溶剂中析出，产率可达85～91％之高，不再需要进一步重结晶，直接用碱分解，即可得到光学纯的(-)-2-四氢呋喃甲酸，产率85％，[α]＝-30°[C＝1，CH₃CI]与文献报道值一致。母液浓缩后，又可得到针状的(+)-胺.(+)-酸的盐，也无需重结晶，再用碱分解，又可得到(+)-2-四氢呋喃甲酸，[α]＝+30°[C＝1，CH₃CI]，产率70～80％左右。

由于本发明制备拆分剂所用的原料是生产氯霉素过程中的副产物，来源极其丰富，价格低廉。采用本发明的方法，使副产物得到合理的综合利用；再则，本发明采用了合适的拆分溶剂，省去了重结晶的过程，使拆分方法变得简便、易于操作，制得的产品光学活性纯度高，收率是已报道方法的3～4倍，因而大大地降低了制备光学活性2-四氢呋喃甲酸的成本，更有利于实现工业化生产，满足医药、农药及食品工业的需求，提高这些产品的质量。

实施例：

(1)、拆分剂(+)-二甲氯霉胺的制备

将35g(0.165mol)D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇在冷却搅拌下，分批加到40ml 85％的甲酸中，然后滴加35ml 37％甲醛，反应混合物在100℃浴温中搅拌反应6小时。自然冷却后，加入4N HCI 40ml，减压浓缩至甲醛蒸尽。残液用30％NaOH调至pH＝9，有大量黄色晶体析出，抽滤，固体用水洗涤二次，真空干燥后，用苯重结晶(1g/ml)，得到(+)-二甲氯霉胺为淡黄色针状晶体，产量36～38克，产率91～96％，m.p＝97～98℃，[α]25°＝+27°(C＝1，CH₃OH)。

(2)、(-)-2-四氢呋喃甲酸的制备

将24g(0.1mol)(+)-二甲氯霉胺溶入105ml甲酸与乙酸乙酯(1∶2)的混合溶剂中，在60～70℃浴温中，搅拌下，将溶于15ml上述混合溶剂的11.6g(0.1mol)(±)-2-四氢呋喃甲酸溶液滴入，滴完后，继续搅拌反应0.5小时，静置。过滤生成的淡黄色方形晶体，为(+)胺·(-)酸盐，重量14克，母液浓缩至80ml，静置、冷却、过滤，又得晶体2克(收集母液，以用作(+)-2-四氢呋喃甲酸的制备)，产率90％，[α]25°＝+16.5°(C＝1，CH₃OH)。

将上述晶体溶入10ml水和20ml乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌下滴加40％NaOH水溶液，至pH＝9左右。分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取四次(20ml/次)，合并有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残留固体用苯重结晶。回收到拆分剂(+)-二甲氯霉胺10克(92％)。水层用6NHCI调至pH＝1～2后，再用乙酸乙酯萃取5次(30ml/次)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，再减压蒸馏，收集99～100℃/300Pa馏分，得无色的(-)-2-四氢呋喃甲酸液体4.4克，产率85％，[α]25°＝-30°(C＝1，CHCI₂)。

(3)、(+)-2-四氢呋喃甲酸的制备

将(2)中母液继续浓缩至有大量晶体析出，过滤析出的乳白色针状晶体，为(+)-胺·(+)-酸盐。将此盐按(+)-胺·(-)酸盐分解的方法操作，得到(+)-2-四氢呋喃甲酸液体4.1克，产率80％，[α]25°＝+30°(C＝1，CHCI₃)。回收到拆分剂(+)-二甲氯霉胺90％以上。

Claims (4)

1、本发明为光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备，其特征在于选用光学活性胺醇作为拆分剂，在混合溶剂中与(±)-2-四氢呋喃甲酸反应制得光学活性2-四氢呋喃甲酸。

2、根据权项要求1所述的光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备，其特征在于拆分剂系选用工业生产氯霉素的副产物D-(±)-2-氨基-3-对硝基-1，3-丙二醇为原料在甲酸和甲醛中经烷基化而制得。

3、根据权项要求1所述的光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备，其特征在于反应的混合溶剂为乙酸乙酯和甲醇，双组分溶剂的比例在20∶80到80∶20之间。

4、根据权项要求1所述的光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备，其特征在于利用一种拆分剂可同时分别获得(+)-2-四氢呋喃甲酸和(-)-2-四氢呋喃甲酸。