CN109705064A - 一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯2‑四氢糠酸的制备工艺，它将L‑苯丙氨醇与(RS)‑2‑四氢糠酸在第一有机溶剂中进行拆分反应后所得的非对映异构体盐，经重结晶得(S)‑2‑四氢糠酸粗品，粗品经后处理得到高光学纯度的(S)‑2‑四氢糠酸，其ee值＞99%；合并拆分母液和重结晶母液，得到含有(R)‑2‑四氢糠酸的混合液，再将混合液中的(R)‑2‑四氢糠酸与D‑苯丙氨醇反应成盐，所述盐经重结晶得(R)‑2‑四氢糠酸粗品，粗品经后处理得高光学纯的(R)‑2‑四氢糠酸，其ee值＞99%。本发明以光学纯苯丙氨醇的两种构型有效地拆分了2‑四氢糠酸，分别得2‑四氢糠酸的两种光学异构体，其ee值均大于99%，其次本发明采用的溶剂为廉价且沸点较低的丙酮、乙酸乙酯等溶剂，来用作拆分反应和重结晶的溶剂，溶剂易于回收且回收率高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺。
背景技术
2-四氢糠酸（tetrahydrofuran-2-carboxylic acid, 2-THFA），拆分后分别可得(R)-2-THFA和(S)-2-THFA，手性2-四氢糠酸是不对称合成反应中重要的配体合成子。其中(R)-2-THFA是合成抗生素呋罗培南的重要中间体，可作为抗原VLA-4的拮抗剂，同时也是超级流感药Xofluza重要中间体的手性拆分剂；(S)-2-THFA是制备手性助剂(S)-乙酰四氢呋喃的主要原料，是制备头孢类抗生素中间体的原料，也是制备刺激荷尔蒙释放的激素LHRH的重要中间体。
目前的拆分方法主要有三类：1) 以非对映异构体盐的形式拆分；2) 动力学拆分，可分为酶催化的动力学拆分和非酶催化的动力学拆分；3) 柱层析色谱分离法。工业生产中大部分手性化合物是通过形成非对映异构体盐的形式拆分得到的，在该方面，文献报道的拆分剂有如下几类。
以苯胺类化合物为拆分剂： 2007年，中国专利CN 101429180报道了以(R)-苯乙胺为拆分剂得(S)-2-THFA（98% ee），收率为20.7%，该拆分价格合理，但操作繁琐，拆分剂回收率低；以醇胺类化合物为拆分剂：1997年，刘波等报道了以D-(+)-2-N,N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇为拆分剂，(S)-2-THFA收率为37.5%，(R)-2-THFA收率为35%，拆分剂回收率为83%，但该拆分剂商业化采购困难，合成拆分剂需要用到甲醛、苯等有毒溶剂，不稳定，在回收利用时，为了避免光学纯度下降，需要繁琐的纯化程序（刘波，唐煜. 光学活性-2-四氢呋喃甲酸的制备[C].中国化学会天然有机学术会议. 1997, 5(A10): 491-491.）；以芳香族胺类化合物为拆分剂：2014年，Morimoto等报道了选用芳香族胺作为拆分剂，实验以甲苯、四氢呋喃等作为萃取溶剂，价格较高，只适合较高ee值单一对映体的纯化，不适合消旋体的拆分（Hiraga, H.; Morimoto, M.; Nishimura, T. Method for producingoptically active tetrahydrofuran-2-formic acid[P]. CN104031010A, 2014-09-10.）；以酰胺类化合物为拆分剂：1996年，Nakai等报道了以D-苯丙氨酸甲基酰胺为拆分剂，得(R)-2-THFA（91.5% ee），收率为35.8%（Nakai, S.; Sato, H.; Fujino, T.Preparation of optically active amino acid amides as optical resolving agentsand method for producing optically active tetrahydrofurancarboxylic acidderivatives by optical resolution[P]. JP 08059517 A, 1996-03-05.）；以酒石酸衍生物为拆分剂：2004年，中国专利CN1502615A报道了利用DBTA作为拆分剂，在金属氧化物存在下，通过重结晶有效地拆分2-THFA，并回收母液中的2-THFA，消旋化后用于循环拆分，(S)-2-THFA的收率为 32%，但使用了大量的CaO，三废问题严重；以生物碱类化合物为拆分剂：1983年，Belanger等以马钱子碱二水合物为拆分剂，得(R)-2-THFA，收率为25.7%，但马钱子碱价格高，毒性大，且收率和拆分剂的回收率均较低（Bélanger, P. C., Williams,H. W. R. Syntheses of optically active 2-tetrahydrofuran derivatives. [J].Can. J. Chem., 1983, 61(7): 1383-1386.）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种成本低，工艺简便的制备单一构型2-四氢糠酸的拆分方法。本发明提供了一种以手性苯丙氨醇为拆分剂制备单一构型2-四氢糠酸的方法。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
1）将L-苯丙氨醇与(RS)-2-四氢糠酸在第一有机溶剂中进行拆分反应后所得的非对映异构体盐，经重结晶得(S)-2-四氢糠酸粗品，粗品经后处理得到高光学纯度的(S)-2-四氢糠酸，其ee值＞99%；合并拆分母液和重结晶母液，得到含有(R)-2-四氢糠酸的混合液；
2）将步骤1）所得混合液中的(R)-2-四氢糠酸与D-苯丙氨醇反应成盐，所述盐经重结晶得(R)-2-四氢糠酸粗品，粗品经后处理得高光学纯的(R)-2-四氢糠酸，其ee值＞99%。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）中，所述第一有机溶剂为酸酯类溶剂、酮类溶剂、烃的衍生物中的一种或两种以上混合溶剂；所述酸酯类溶剂为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮或4-甲基-2-戊酮，所述烃的衍生物为乙腈。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于所述第一有机溶剂为乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯和丙酮的体积比为1~4 : 1，优选为1~3 : 1。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）中，拆分反应的温度为10~30℃，优选为20℃；拆分反应的时间为0.5~3h，优选为1h；(RS)-2-四氢糠酸与L-苯丙氨醇的投料摩尔比为1 ~ 3.2 : 1，优选为1.5 : 1。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）或步骤2）中，重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，优选为丙酮；重结晶得温度为15~25℃，优选为20℃。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）中，后处理的步骤为：粗品用无机酸水溶液调节pH＜2后，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，分液得水相和有机相，有机相经干燥、浓缩得到所述高光学纯度的(S)-2-四氢糠酸。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）中还包括回收L-苯丙氨醇过程，过程步骤为：拆分母液和重结晶中的非对映异构体盐，经酸化萃取到水相后，再碱化萃取到有机相，最后干燥、浓缩回收得到L-苯丙氨醇产品。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于酸化的条件为pH＜2，酸化采用的酸为浓盐酸或硫酸水溶液，优选为硫酸水溶液；碱化的条件为pH＞10，碱化采用的碱为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，优选为氢氧化钠水溶液。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤2）中，后处理的步骤为：粗品用无机酸水溶液调节pH＜2后，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，分液得水相和有机相，有机相经干燥、浓缩得到所述高光学纯的(R)-2-四氢糠酸。
所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤2）中(R)-2-四氢糠酸与D-苯丙氨醇反应的具体步骤为：将所述混合液进行浓缩回收溶剂，浓缩物用无机酸水溶液调至pH＜2，然后加入二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，萃取相经干燥、浓缩后得到低光学纯度的(R)-2-四氢糠酸，所述低光学纯度的(R)-2-四氢糠酸再与D-苯丙氨醇在第二有机溶剂中进行反应；所述第二有机溶剂为乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂。
本发明实验的合成路线如图1所示，在图1中，以消旋体2-四氢糠酸为原料，采用L-苯丙氨醇拆分2-四氢糠酸，通过一次拆分得到较高de值的非对映异构体盐，一次重结晶得到高de值的非对映异构体盐，酸化萃取浓缩得高光学纯度的(S)-2-THFA，其ee值＞99%，并回收拆分剂；合并拆分和重结晶的母液，浓缩回收大量溶剂，酸化萃取浓缩得到(R)-2-THFA（ee值较低），并回收拆分剂，重复利用。拆分和重结晶母液中回收得到的(R)-2-THFA（ee值较低），再用D-苯丙氨醇进行拆分，通过一次拆分得到较高de值的非对映异构体盐，一次重结晶得高de值的非对映异构体盐，酸化萃取浓缩得高光学纯度的(R)-2-THFA，其ee值＞99%，并回收拆分剂；合并拆分和重结晶母液，蒸馏回收大量溶剂，回收母液中的(S)-2-THFA（ee值较低），并回收拆分剂，重复利用。反复拆分，获得两种构型的光学纯四氢糠酸。本发明进行拆分得到高光学纯的(S)-2-THFA后，可以用另一种构型的拆分剂对母液中回收得到的低光学纯度的(R)-2-THFA进行拆分，得到另一高光学纯的(R)-2-THFA，这样省去了消旋化步骤，避免了消旋过程中2-THFA的损失。
相对于现有技术，本发明取得的有益效果是：
1）本发明以光学纯苯丙氨醇的两种构型有效地拆分了2-四氢糠酸，分别得2-四氢糠酸的两种光学异构体，其ee值均大于99%，其所用拆分剂均可方便地回收和循环使用；且以L-苯丙氨醇和D-苯丙氨醇为拆分剂，价格合理，有大批量购买途径，拆分剂的回收利用率高，拆分效果好，反应条件温和，降低了成本；
2）在2-四氢糠酸的两个对映体都有需求时，可以省去高温耗时的消旋化步骤，避免2-THFA的大量损失；采用重结晶和后处理的方法分离纯化非对映异构体盐，得到高光学纯度的2-四氢糠酸，缩减了繁琐的操作步骤，提高了反应收率；
3）本发明采用的溶剂为廉价且沸点较低的丙酮、乙酸乙酯等溶剂，来用作拆分反应和重结晶的溶剂，溶剂易于回收且回收率高；
4）通过本发明的方法，2-四氢糠酸和拆分剂都可以回收再利用，提高了收率，减少原料损失，降低三废排放，符合绿色化学理念。
附图说明
图1为本发明实验的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例一：
在50mL二口反应瓶中加入(RS)-2-THFA（0.638g, 5.5mmol），加入L-苯丙氨醇（0.38g,2.5mmol, 99% ee），加入5mL乙酸乙酯和15mL丙酮的混合溶剂，在20℃下反应1h，析出白色固体，过滤，称重得0.366g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用乙酸乙酯进行重结晶，先加热至77℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×10mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA（0.136g），99.5% ee，收率为42.6%。
实施例二：
在50mL二口反应瓶中加入回收的(R)-2-THFA（1.16g, 1mmol, 28.3% ee），加入D-苯丙氨醇（0.54 g, 3.6mmol, 98% ee），加入乙酸乙酯10mL，在20℃下反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得0.632g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用乙酸乙酯进行重结晶，先加热至77℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×10mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(R)-2-THFA（0.386g），100% ee，收率为66.6%。合并上述过滤得到的一次拆分母液和重结晶母液，蒸馏回收溶剂，残留物用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（4×10 mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得回收的(S)-2-THFA（0.746g），5.6% ee。
实施例三：
在50mL二口反应瓶中加入L-苯丙氨醇拆分剂（0.5g, 3.3mmol, 99% ee）和15mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入5mL乙酸乙酯和(RS)-THFA（0.58g, 5 mmol）的混合液，在20℃下反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得0.397g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用乙酸乙酯进行重结晶，先加热至77℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×10mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA（0.175g），99.1% ee，收率为60.7%。
实施例四：
在500mL三口反应瓶中加入L-苯丙氨醇拆分剂（5g, 33mmol, 99% ee）和135mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入45mL乙酸乙酯和(RS)-THFA（5.8g, 50mmol）的混合液，在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得4.248g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×100mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA（1g），99% ee，收率为34.3%。
实施例五：
在1000mL三口反应瓶中加入L-苯丙氨醇拆分剂（10g, 66mmol, 99% ee）和300mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入100mL乙酸乙酯和(RS)-THFA（11.6g, 100mmol）的混合液，在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得8.435g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×100mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA（1.978g），99.1% ee，收率为34%。
实施例六：
在1000mL三口反应瓶中加入L-苯丙氨醇拆分剂（15g, 99mmol, 99% ee）和480mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入160mL乙酸乙酯和(RS)-THFA（17.4g, 150mmol）的混合液，在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得10.574g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×100mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA（2.312g），99.7% ee，收率为26.5%。
实施例七：
在1000mL三口反应瓶中加入L-苯丙氨醇拆分剂（10g, 66mmol, 99% ee）和330mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入110mL乙酸乙酯和(RS)-THFA（11.6g, 100mmol）的混合液，在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得7.536g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×100mL）萃取分层，分液得第一水相a1和第一有机相，合并萃取后的第一有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂(S)-2-THFA（1.853g），99.71%ee，收率为32%。合并上述过滤得到的一次拆分母液和重结晶母液，蒸馏回收溶剂，蒸馏残留物用5mol/L硫酸水溶液充分溶解并调至pH＜2，加入DCM（4×100mL）萃取分层，分液得第二水相a2和第二有机相，合并萃取后的第二有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂(R)-2-THFA（9.339g），21.3% ee。
合并上述得到的第一水相a1和第二水相a2，加入12mol/L的NaOH水溶液碱化至pH＞10，充分搅拌20 min，用DCM（5×100mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得白色固体9.299g，为L-苯丙氨醇，回收率92.99%。
实施例八：
在250mL三口反应瓶中加入D-苯丙氨醇拆分剂（2.5 g, 16.5mmol, 98% ee）和75mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入25mL乙酸乙酯和(R)-2-THFA（2.88g, 24.8mmol, 21.3% ee，实施例七中回收的），在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得2g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×50mL）萃取分层，分液得第一水相b1和第一有机相，合并萃取后的第一有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(R)-2-THFA（0.456g），99.7% ee，收率为31.6%。
合并上述过滤得到的一次拆分母液和重结晶母液，蒸馏回收溶剂，蒸馏残留物用5mol/L硫酸水溶液充分溶解并调至pH＜2，用DCM（4×50mL）萃取，分液得第二水相b2和第二有机相，合并萃取后的第二有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得回收的(S)-2-THFA（2.072g），28.7% ee。
实施例九：
在1000mL三口反应瓶中加入L-苯丙氨醇拆分剂（7.5g, 50mmol, 99% ee）和270mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入90mL乙酸乙酯和(RS)-THFA（8.7g, 75mmol）的混合液，在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得5.813g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×100mL）萃取，分液得第一水相c1和第一有机相，合并萃取后的第一有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA（1.369g），99.9% ee，收率为31.5%。
合并上述过滤得到的一次拆分母液和重结晶母液，蒸馏回收溶剂，蒸馏残留物用5mol/L硫酸水溶液充分溶解并调至pH＜2，用DCM（4×100mL）萃取，分液得第二水相c2和第二有机相，合并萃取后的第二有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得回收的(R)-2-THFA（7.206g），22.79% ee。
合并上述得到的第一水相c1和第二水相c2，加入12mol/L的NaOH水溶液碱化至pH＞10，充分搅拌20 min，用DCM（5×100mL）萃取，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得白色固体6.987g，为L-苯丙氨醇，回收率93.16%。
实施例十：
在250mL三口反应瓶中加入D-苯丙氨醇拆分剂（2.5 g, 16.5mmol, 98% ee）和75mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入25mL乙酸乙酯和(R)-2-THFA（2.88g, 24.8mmol, 22.79% ee，实施例九中回收的），在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得2.229g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×50mL）萃取，分液得水相d1和第一有机相，合并萃取后的第一有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(R)-2-THFA（0.59g），99.9% ee，收率为31.6%。
合并上述过滤得到的一次拆分母液和重结晶母液，蒸馏回收溶剂，蒸馏残留物用5mol/L硫酸水溶液充分溶解并调至pH＜2，加入DCM（4×50mL）萃取，分液得水相d2和第二有机相，合并萃取后的第二有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得回收的(S)-2-THFA（1.383g），8% ee。
实施例十一：
合并实施例八和实施例十中的第一水相b1、第二水相b2、水相d1和水相d2，加入12mol/L的NaOH水溶液碱化至pH＞10，充分搅拌20 min，用DCM（5×50mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得白色固体3.996g，为D-苯丙氨醇，总回收率80%。
实施例十二：
在500mL三口反应瓶中加入L-苯丙氨醇（5g, 33mmol, 实施例七中回收的）和135mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入45mL乙酸乙酯和(RS)-THFA（5.8g, 50mmol）的混合液，在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得5.299g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×100mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA（1.248g），99% ee，收率为42.8%。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (10)
1.一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
1）将L-苯丙氨醇与(RS)-2-四氢糠酸在第一有机溶剂中进行拆分反应后所得的非对映异构体盐，经重结晶得(S)-2-四氢糠酸粗品，粗品经后处理得到高光学纯度的(S)-2-四氢糠酸，其ee值＞99%；合并拆分母液和重结晶母液，得到含有(R)-2-四氢糠酸的混合液；
2）将步骤1）所得混合液中的(R)-2-四氢糠酸与D-苯丙氨醇反应成盐，所述盐经重结晶得(R)-2-四氢糠酸粗品，粗品经后处理得高光学纯的(R)-2-四氢糠酸，其ee值＞99%。
2.根据权利要求1所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）中，所述第一有机溶剂为酸酯类溶剂、酮类溶剂、烃的衍生物中的一种或两种以上混合溶剂；所述酸酯类溶剂为甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮或4-甲基-2-戊酮，所述烃的衍生物为乙腈。
3.根据权利要求2所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于所述第一有机溶剂为乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯和丙酮的体积比为1~4 : 1，优选为1~3 :1。
4.根据权利要求1所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）中，拆分反应的温度为10~30℃，优选为20℃；拆分反应的时间为0.5~3h，优选为1h；(RS)-2-四氢糠酸与L-苯丙氨醇的投料摩尔比为1 ~ 3.2 : 1，优选为1.5 : 1。
5.根据权利要求1所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）或步骤2）中，重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，优选为丙酮；重结晶得温度为15~25℃，优选为20℃。
6.根据权利要求1所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）中，后处理的步骤为：粗品用无机酸水溶液调节pH＜2后，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，分液得水相和有机相，有机相经干燥、浓缩得到所述高光学纯度的(S)-2-四氢糠酸。
7.根据权利要求1所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤1）中还包括回收L-苯丙氨醇过程，过程步骤为：拆分母液和重结晶中的非对映异构体盐，经酸化萃取到水相后，再碱化萃取到有机相，最后干燥、浓缩回收得到L-苯丙氨醇产品。
8.根据权利要求7所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于酸化的条件为pH＜2，酸化采用的酸为浓盐酸或硫酸水溶液，优选为硫酸水溶液；碱化的条件为pH＞10，碱化采用的碱为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，优选为氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求1所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤2）中，后处理的步骤为：粗品用无机酸水溶液调节pH＜2后，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，分液得水相和有机相，有机相经干燥、浓缩得到所述高光学纯的(R)-2-四氢糠酸。
10.根据权利要求1所述的一种光学纯2-四氢糠酸的制备工艺，其特征在于步骤2）中(R)-2-四氢糠酸与D-苯丙氨醇反应的具体步骤为：将所述混合液进行浓缩回收溶剂，浓缩物用无机酸水溶液调至pH＜2，然后加入二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，萃取相经干燥、浓缩后得到低光学纯度的(R)-2-四氢糠酸，所述低光学纯度的(R)-2-四氢糠酸再与D-苯丙氨醇在第二有机溶剂中进行反应；所述第二有机溶剂为乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂。
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| CN1176963A (zh) * | 1996-09-19 | 1998-03-25 | 华东师范大学 | 光学活性2－四氢呋喃甲酸的制备 |
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| CN101429180A (zh) * | 2007-11-09 | 2009-05-13 | 雅本化学（苏州）有限公司 | 一种s-四氢糠酸的制备方法 |
| CN104031010A (zh) * | 2013-03-08 | 2014-09-10 | 东丽精细化工株式会社 | 光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造方法 |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 李振华等: "四氢糠酸的拆分工艺改进", 《合成化学》 * |
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