CN1054605C - 光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明采用工业生产氯霉素过程中的副产物,光学活性醇胺经烷基化后制得拆分剂二烷基醇胺。将光学活性二烷基醇胺与(±)-2-四氢呋喃甲酸在酯和醇的混合溶剂中反应,利用生成的一对非对映异构体盐在溶剂中溶解度的不同,将二者分开,再分别经酸或碱分解,即可得到光学活性2-四氢呋喃甲酸。本发明具有拆分剂来源丰富,价廉,制备工艺简便,易操作,产品收率高,光学纯度高等特点。
Description
本发明属于有机合成领域。
近年来,在医药、农药及食品中,对光学活性化合物的需求日益增长。但由于制备光学活性化合物并非易事,它的合成存在着流程长、收率低、成本高等困难,因此,目前在市场上的许多产品仍使用着外消旋化合物。可是,外消旋化合物的使用又存在着这样的问题,两个光学异构体是否都有效?众所周知,两个异构体中,常常是一个有效,而另一个无效,甚至会产生相反的效果。因此,寻找流程简短,操作简便,收率高,成本低的制备光学活性化合物的方法成为一个非常重要的研究课题。
2-四氢呋响甲酸是一个重要的医药中间体,它的立体异构体的有效性引起了人们的注意。P.C.Belanger等《(Can.J.Chem.61,1383(1983)》首先报道了对该化合物的一个有效的拆分方法。但该方法中使用了毒性极大、价格昂贵的马钱子碱(Brucine dihydrate)作为拆分剂,另外该法中还存在产物的收率很低、拆分剂的回收率低等问题。为使这些问题获得解决,使这种拆分过程能够适应工业化生产的需求,研究者们从拆分剂、反应溶剂等方面作了大量的研究。日本专利[JP 01,216,983(1989)]及欧洲专利[EP 382,506(1990)]报道了使用α-甲基苄胺型的光学活性胺作为拆分剂,{4-X-C6H4CHMeNH [X=H,EP 382,506;X=Cl,Br JP 01,216,983]}这些拆分剂毒性低,且有较高的回收率。但不足之处在于此胺与酸生成的盐,需经多次重结晶后,再经分解,方能得到光学纯度较高的2-四氢呋喃甲酸,因此收率很低。此法对制备光学活性2-四氢呋喃甲酸有一定改进,但仍然存在收率低,拆分剂价格昂贵,流程较长等问题,所以亦难于实现大规模的工业化生产。
为解决目前生产光学活性2-四氢呋喃甲酸方法中的问题,本发明对2-四氢呋喃甲酸的拆分做了研究,其中包括寻找合适的拆分剂、反应溶剂、反应条件以及拆分剂的回收等,获得了较满意的结果。
R=-CH3,-C2H5,CH[CH3]2该化合物是工业生产氯霉素药物的副产物,光学活性的氯霉胺{D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇},经烷基化而得,它作为拆分剂,在混合溶剂中与(±)-2-四氢呋喃甲酸反应制得光学活性2-四氢呋喃甲酸。
本发明采用的拆分反应溶剂为乙酸乙酯和甲醇的混合剂(体积比2∶8~8∶2),在该反应溶剂中,(+)-二烷基氯霉胺与(±)-2-四氢呋喃甲酸反应后,(+)-二烷基氯霉胺与(-)--2-四氢呋喃甲酸生成的(+)-胺·(-)-酸,以乳白色方晶的形式从溶剂中析出,产率可达85~91%之高,不再需要进一步重结晶,直接用碱分解,即可得到光学纯的(-)-2-四氢呋喃甲酸,产率85%,[α]=-30°[C=1,CH3Cl]与文献报道值一致。母液浓缩后,又可得到针状的(+)-胺(+)-酸的盐,也无需重结晶,再用碱分解,又可得到(+)-2-四氢呋喃甲酸,[α]=+30°[C=1,CH3Cl],产率70~80%左右。
由于本发明制备拆分剂所用的原料是生产氯霉素过程中的副产物,来源极其丰富,价格低廉。采用本发明的方法,使副产物得到合理的综合利用;再则,本发明采用了合适的拆分溶剂,省去了重结晶的过程,使拆分方法变得简便、易于操作,制得的产品光学活性纯度高,收率是已报道方法的3~4倍,因而大大地降低了制备光学活性2-四氢呋喃甲酸的成本,更有利于实现工业化生产,满足医药、农药及食品工业的需求,提高这些产品的质量。
实施例:
(1)、拆分剂(+)-二甲氯霉胺的制备
将35g(0.165mol)D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇在冷却搅拌下,分批加到40ml 85%的甲酸中,然后滴加35ml 37%甲醛,反应混合物在100℃浴温中搅拌反应6小时。自然冷却后,加入4N HCl 40ml,减压浓缩至甲醛蒸尽。残液用30%NaOH调至pH=9,有大量黄色晶体析出,抽滤,固体用水洗涤二次,真空干燥后,用苯重结晶(1g/ml),得到(+)-二甲氯霉胺为淡黄色针状晶体,产量36~38克,产率91~96%,m.p=97~98℃,[α]25°=+27°(C=1,CH3OH)。
(2)、(-)-2-四氢呋喃甲酸的制备
将24g(0.1mol)(+)-二甲氯霉胺溶入105ml甲醇与乙酸乙酯(1∶2)的混合溶剂中,在60~70℃浴温中,搅拌下,将溶于15ml上述混合溶剂的11.6g(0.1mol)(±)-2-四氢呋喃甲酸溶液滴入,滴完后,继续搅拌反应0.5小时,静置。过滤生成的淡黄色方形晶体,为(+)胺·(-)酸盐,重量14克,母液浓缩至80ml,静置、冷却、过滤,又得晶体2克(收集母液,以用作(+)-2-四氢呋喃甲酸的制备),产率90%,[α]25°=+16.5°(C=1,CH3OH)。
将上述晶体溶入10ml水和20ml乙酸乙酯的混合溶剂中,搅拌下滴加40% NaOH水溶液,至pH=9左右。分出有机层,水层再用乙酸乙酯萃取四次(20ml/次),合并有机层,用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂,残留固体用苯重结晶。回收到拆分剂(+)-二甲氯霉胺10克(92%)。水层用6NHCI调至pH=1~2后,再用乙酸乙酯萃取5次(30ml/次),合并有机层,用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂,再减压蒸馏,收集99~100℃/300Pa馏分,得无色的(-)-2-四氢呋喃甲酸液体4.4克,产率85%,[α]25°=-30°(C=1,CHCI3)。
(3)、(+)-2-四氢呋喃甲酸的制备
将(2)中母液继续浓缩至有大量晶体析出,过滤析出的乳白色针状晶体,为(+)-胺·(+)-酸盐。将此盐按(+)-胺·(-)酸盐分解的方法操作,得到(+)-2-四氢呋喃甲酸液体4.1克,产率80%,[α]25°=+30°(C=1,CHCI3)。回收到拆分剂(+)-二甲氯霉胺90%以上。
Claims (2)
2.根据权利要求1所述的光学活性2-四氢呋喃甲酸的制备,其特征在于制备光学活性2-四氢呋喃甲酸所用的混合溶剂为乙酸乙酯与甲醇的体积比在20∶80到80∶20之间。
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
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JPH0859517A (ja) * | 1994-06-15 | 1996-03-05 | Toray Ind Inc | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 |
EP3820506A1 (en) * | 2018-08-09 | 2021-05-19 | Brim Biotechnology, Inc. | Method for suppression of hepapitis b virus replication and hepapitis b virus surface antigen secretion |
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