CN1331072A - R－(+)－n－(取代苯基)丙氨酸或其酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的制备R－(+)－N－(取代苯基)丙氨酸的方法。该方法通过使用拆分剂,将外消旋N－(取代苯基)丙氨酸拆分成R－(1)－N－(取代苯基)丙氨酸,异构体S－(－)－N－(取代苯基)丙氨酸经酯化后易于消旋化,再皂化并拆分,可使外消旋N－(取代苯基)丙氨酸转化为R－(+)－N－(取代苯基)丙氨酸的收率大于90%,光学纯度可达94－99%ee。
Description
本方法涉及将外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸或其酯拆分为R-构型光学纯产物并将拆分出的其S-构型物消旋化来制备R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯的方法。
高效、低毒、低残留的农药成为农药发展的一种必然趋势。在农药中，例如酰胺类杀菌剂中甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵、抑霉威等的R-异构体，具有高效、低毒、低残留的特性，而其S-异构体不但无效，而且有拮抗作用，且难于降解。据报道，以上杀菌剂的R-异构体的生理活性高于其外消旋体或S-异构体，田间试验也证实R-异构体的活性更高。例如，对葡萄生单轴霉菌的抑制活性而言，R-苯霜灵比S-苯霜灵的活性要高20倍，比外消旋体苯霜灵要高2倍(参见，《农药科学》[Pesticide Science](1985)，第16卷，第277-286页；CN1244770A)。由于这些R-异构体具有良好的生理活性及低毒、残留量小、污染小的特点，在环境与生态保护要求越来越严格的条件下，外消旋的甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵或异丙甲草胺在国内外市场将受到极大限制，因而对R-甲霜灵、R-苯霜灵、R-呋霜灵或S-异丙甲草胺的需求将不断地增加，开发这些R-异构体的合成技术将具有重要的应用价值。
N-(取代苯基)丙氨酸，例如N-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸是合成甲霜灵、苯霜灵或呋霜灵，N-(2-乙基-6-甲基苯基)丙氨酸是合成异丙甲草胺等农药的中间体，它有一个手性碳原子，具有一对对映异构体。这一对对映异构体，根据氨基酸中的实际惯例，称作D-构型和L-构型，根据Cahn、Ingold和Prelog提出的分类方法，称作R构型和S-构型。
从以上光学纯R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸出发可以合成许多有用的手性农药，例如上面提到的杀菌剂R-甲霜灵、R-苯霜灵、R-呋霜灵。
光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸及其酯的合成可通过以下三条途径：
1、通过丙酮酸酯与取代苯胺缩合，然后不对称催化氢化，但是该方法原料和催化剂成本高，对映选择性不高，要获得高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，仍然要通过拆分。
2、通过取代苯胺与旋光乳酸酯的SN2取代反应获得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸(参见EP 48994、EP 134392)，但产品纯度和对映选择性都差。要获得高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，仍然要通过拆分。
3、通过取代苯胺与旋光α-氯代丙酸酯缩合，得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯(EP 48993)，但产品纯度差。或者，通过将取代苯胺与α-氯代丙酸缩合，得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸外消旋体，然后拆分，后一种方法有望成为一种低成本的有效制备方法。
N-(取代苯基)丙氨酸外消旋体的拆分方法是已知的。例如，US-A 4 046911中一般性地描述了采用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸得到光学纯R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，然后在浓硫酸催化下甲酯化，进而合成R-呋霜灵。EP 1154470中也公开了用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸而得到光学纯S-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，进而合成除草剂S-异丙甲草胺。
CN1244770A中一般性地描述了用D-酒石酸或D-樟脑磺酸拆分N-二甲基苯基-DL-氨基丙氨酸酯而得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，进而用于合成R-苯霜灵。
Hans Moser，Megden公开了用R-(+)-α-苯乙胺拆分N-(取代苯基)丙氨酸得S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸，并进而制备S-(-)-(1’-甲基-2’-甲氧基乙基)-N-氯乙酰基-2，6-二甲基苯胺(US 4 919 709)。该专利中一次拆分率只有消旋体的20％左右，且R-(+)-苯乙胺来源不便、价格昂贵、回收率低，在碱性条件下，易消旋化，难于反复使用，也未见将无效异构体消旋化为外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸的方法，这给工业化生产带来了困难。一方面，导致大量废物产生；另一方面，产品成本增加，因而工业应用价值不大。
但现有技术中公开的方法均存在收率以及产品光学纯度不高的缺陷。
针对现有技术的不足，本发明者进行了潜心研究，结果发现，通过在溶剂中使用拆分剂，例如D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、R-(-)-2-氨基丁醇及光学纯的D-(+)-葡萄糖的胺衍生物，可取得明显的效果，尤其是D-葡萄糖的胺衍生物，效果更优，可将外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸拆分得到高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，接着将分离出的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸经其盐或酯消旋化，最终可以高收率地制备出R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，从而实现了本发明。
本发明方法包含二个步骤，即，拆分步骤和消旋化步骤。
具体地说，消旋的N-(取代苯基)丙氨酸在合适的有机溶剂中与光学纯的葡萄糖胺碱形成盐，经重结晶，抽滤，将固体与液体分离，固体用碱解析而得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸；而抽滤得的母液经浓缩、解析得S-(-)-N-(二甲基苯基)丙氨酸，用于下一消旋化步骤。
本发明具体实施方案是，例如，在合适的有机溶剂中，将作为拆分剂的D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、R-(-)-2-氨基丁醇或光学纯D-(+)-葡萄糖的胺衍生物与式I的外消旋体N-(取代苯基)丙氨酸混合，溶解后在-20℃至溶剂沸点下保温1-6小时，所得晶体再重结晶，抽滤，将固体与液体分离，固体用碱解析得高光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸。
其中R1、R2和Rn相互独立地表示H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或苯基，n＝0～3；优选的是R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基，特别是甲基或乙基，n＝0。
而从抽滤得的母液经浓缩、解析得的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸作消旋化处理。该步骤包括，在合适的有机溶剂中，将拆分出S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸的衍生物(例如酯或盐)在强碱催化下于0-80℃保温1-10小时，冷却，用酸中和，萃取分离并皂化得式I化合物消旋体。
所得的式I消旋物再重复上述拆分步骤循环和消旋化步骤。
在本发明方法中，拆分剂采用D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、R-(-)-2-氨基丁醇及光学纯的D-(+)-葡萄糖的胺衍生物，其中优选的是葡萄糖胺类化合物，其中胺是苯胺或直链、支链、环状C4-C10烷基胺，且特别优选葡辛胺。消旋的N-(取代苯基)丙氨酸在合适的有机溶剂中与光学纯的葡萄糖胺碱形成盐，经重结晶成纯品，解析而得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸。
合适的拆分有机溶剂即重结晶溶剂是：醇类、卤代烷烃、醚类、酰胺类、脂肪烃类、芳香烃，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、氯仿、乙二醇二甲醚、二异丙基醚、石油醚、甲醚、乙醚、二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷、苯、甲苯，特别是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯、甲苯。
拆分温度是：-20℃至溶剂沸点。
解析碱是：氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、这些碱的组合碱及有机碱例如甲胺、乙胺、三乙胺、吡啶等。
解析温度是：0-100℃。
解析溶剂是：水、甲醇、乙醇、丙醇等。
在拆分方法中，式I化合物消旋体与D-(+)-葡萄糖胺衍生物的摩尔比为1∶1.5-1.5∶1。
S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸可用其盐或酯在适宜溶剂中强碱催化而消旋化。
合适的溶剂是：醇类、脂肪烃、卤代烷烃、芳香烃、醚类、酰胺类，最合适溶剂是芳香烃类及醇类，如：苯、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇。
适宜消旋化温度是0℃至溶剂沸点。
消旋化时间为1-10小时。
所用强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氨基钠、氨基钾、氢化钠、叔丁醇钾以及氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾等相互组合的混合碱。
S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸的衍生物与碱的摩尔比0.1∶1.5-1.5∶0.1，优选为1∶0.15-1。
本发明方法具有如下优点：
1、所用的拆分剂具有高效性。如高拆分收率(90-95％)，高光学纯度(95-99％ee)，拆分剂高回收率(90-97％)，拆分剂能多次重复使用。
2、S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸酯及其盐消旋化简单、易行。
3、低成本。通过该方法制备R-(+)-N-取代苯基丙氨酸，可以使外消旋N-(取代苯基)丙氨酸转化到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸的收率大于90％。
4、操作方便，经济实用，无三废。
本发明通过以下实施例作进一步的说明，但这些实施例不应理解为是对本发明的限制。
实施例一：R-(+)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸的制备
将19.3g(0.1mol)外消旋的N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸和27.50g(0.08mol)光学纯D-(+)-葡环己胺溶于70ml甲醇中，加热回流使其溶解，逐级冷却至室温，放置6小时，所得固体用甲醇再重结晶一次，抽滤，母液经浓缩，解析得S-(-)-N-(二甲基苯基)丙氨酸用于消旋化，将所得晶体用27g30％的氢氧化钠(0.2mol)解析，过滤，回收光学纯D-(+)-葡环己胺10.3g，回收率37.5％。母液用浓盐酸中和至酸性，抽滤得光学纯R-(+)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸7.7g(95％ee)，收率39.9％；
实施例二：R-(+)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸的制备
将19.3g(0.1mol)外消旋的N-(2，6二甲苯基)丙氨酸和33.7g(0.12mol)光学纯D-(+)-葡辛胺溶于60ml甲醇中，加热回流使其溶解，逐级冷却至室温，放置6小时，所得固体用甲醇(60ml)重结晶一次，抽滤，母液经浓缩，解析得S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸用于消旋化，将所得晶体用27g30％的氢氧化钠(0.2mol)解析，过滤，回收光学纯D-(+)-葡辛胺13.7g，回收率40.7％；母液用浓盐酸中和至pH＝5.4，抽滤得光学纯R-(+)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸7.6g(98％ee)，收率39.3％。
实施例三：S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸的消旋化
将16.4g(0.085mol)S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸和5.1g(0.128mol)氢氧化钠溶于50ml甲醇和丙醇混合溶剂中，加热回流5小时，浓缩至干，冷却至室温，用浓盐酸中和至酸性，抽滤得外消旋N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸15.3g，收率93.3％。
实施例四：S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸的消旋化
将16.4g(0.085mol)S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸和5.1g(0.128mol)氢氧化钠加于70ml苯中，加热回流6小时，冷却至室温，用浓盐酸中和至酸性，水层用10ml苯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得外消旋N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸15.6g，收率95.1％。
实施例五：S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯的消旋化
将20.8g(0.1mol)S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯和0.8g(0.015mol)甲醇钠溶于50ml甲醇中，加热回流5小时，浓缩至干，冷却至室温，用浓盐酸中和至酸性，用30ml×3乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得外消旋N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯19.7g，收率94.8％。
实施例六：R-(+)-N-(2，6-二乙基苯基)丙氨酸的制备
将22.1g(0.1mol)外消旋的N-(2，6-二乙基苯基)丙氨酸和15.4g(0.1mol)光学纯D-(+)葡辛胺溶于70ml甲醇中，加热回流使其溶解，逐级冷却至室温，放置6小时，所得固体再用甲醇(60ml)重结晶一次，抽滤，母液经浓缩、解析得S-(-)-N-(2，6-二乙基苯基)丙氨酸用于消旋化，将晶体用27g30％氢氧化钠(0.2mol)解析，过滤，回收D-(+)-葡辛胺7.1g，回收率46.1％。母液用浓盐酸中和至酸性，抽滤得光学纯R-(+)-(2，6-二乙基苯基)丙氨酸10.5g(95.3％ee)，收率47.5％。
实施例七：S-(-)-N-(2，6-二乙基苯基)丙氨酸甲酯的消旋化
将23.5g(0.1mol)S-(-)-N-(2，6-二乙基苯基)丙氨酸甲酯和0.8g(0.015mol)甲醇钠溶于50ml甲醇中，加热回流5小时，浓缩至干，冷却至室温，用浓盐酸中和至酸性，用30ml×3乙酸乙酯萃取，合并萃取液，干燥、浓缩得外消旋N-(2，6-二乙基苯基)丙氨酸甲酯22.3g，收率95.1％。
实施例八：R-(+)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯的制备
将20.7g(0.1mol)外消旋的N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯和15.0g(0.1mol)光学纯D-酒石酸溶于60ml二氯甲烷中，加热回流使其溶解，冷却至室温析出盐的固体，所得固体再用50ml二氯甲烷重结晶，抽滤，母液经浓缩、解析得S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯用于消旋化，将晶体用13.5g30％氢氧化钠(0.1mol)溶液解析，用30ml二氯甲烷萃取3次，干燥浓缩，得R-(+)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯6.2g(85.7％ee)，收率30.0％。
实施例九：R-(+)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯的制备
将20.7g(0.1mol)外消旋的N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯和23.2g(0.1mol)D-(+)-樟脑磺酸溶于50ml氯仿中，加热回流使其溶解，冷却至-10℃析出盐的固体，所得固体再用40ml氯仿重结晶，抽滤，母液经浓缩、解析得S-(-)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯用于消旋化，将晶体用6.8g30％氢氧化钠(0.05mol)溶液解析，用20ml氯仿萃取3次，干燥浓缩，得R-(+)-N-(2，6-二甲苯基)丙氨酸甲酯4.2g(87.2％ee)，收率20.3％。
虽然本发明采用具体实施方案以及实施例进行了描述，但在不偏离本发明精神的基础上，本领域技术人员可以作出许多的修改或改进，这点是显而易见的。因此，本发明精神范围内的这类修改或改进均属于本发明要求保护的范围之内。
Claims (11)
1.一种式I化合物的拆分方法，其特征在于，在有机溶剂中，将作为拆分剂的D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、R-(-)-2-氨基丁醇或光学纯的D-(+)-葡萄糖的胺衍生物与外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸混合，溶解后在-20℃至溶剂沸点下保温1-6小时，所得晶体再重结晶，碱解析得光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，
其中R1、R2和Rn相互独立地表示H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或苯基，n＝0～3。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基，n＝0。
3.根据权利要求1、2所述的拆分方法，其中，D-(+)-葡萄糖胺衍生物是葡萄糖苯胺或直链、支链、环状C4-C10烷基胺。
4.权利要求3所述的拆分方法，其中，D-(+)-葡萄糖胺衍生物是葡辛胺。
5.权利要求1至4之一所述的拆分方法，其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯、甲苯或其混合物。
6.权利要求1至5之一所述的拆分方法，其中，解析碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或其混合物。
7.权利要求1至6之一所述的拆分方法，其中，式I化合物消旋体与D-葡萄糖胺衍生物的摩尔比为1∶1.5-1.5∶1。
8.一种式I化合物S-构型体消旋化方法，其特征在于，在有机溶剂中，将式I化合物S-构型体的酯或盐在强碱催化下于0-80℃保温1-10小时，冷却后用酸中和，皂化得式I化合物消旋体。
9.权利要求8所述的消旋化方法，其中，所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠或其混合物。
10.权利要求8至9之一所述的消旋化方法，其中，碱与S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸的衍生物的摩尔比为0.1∶1.5-1.5∶0.1。
11.权利要求7至10之一所述的消旋化方法，其中，中和酸为硫酸、盐酸。
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Owner name: CHONGQING SANXIA YINGLI CHEMICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: QINGHUAZIGUANG YINGLI CHEMICAL TECHNOLOGY CO. LTD., BEIJING Effective date: 20070309 |
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Effective date of registration: 20070309 Address after: 631200, Chongqing (longevity) chemical industry park, fine chemical two district Patentee after: Chongqing Sanxia Yingli Chemical Co., Ltd Address before: 100084 purple building, room 506, Tsinghua University, Beijing Patentee before: Beijing Tsinghua Unisplendour Insight Chemical Technology LLC |
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Addressee: Chongqing Sanxia Yingli Chemical Co., Ltd Document name: Notification to Pay the Fees |
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