JP2007191400A - 光学活性（ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸を簡便に効率よく工業的に製造することができる方法を提供すること。
【解決手段】（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割を行うことを特徴とする、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸（好ましくは、異性体比（Ｓ）：（Ｒ）は９０：１０〜１００：０である）の製造方法。好ましい実施態様では、当該方法は、（１）２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールと反応させる工程と、（２）工程（１）で形成した塩を再結晶する工程と、（３）工程（２）で得られた塩の結晶をアルカリ、次いで酸で処理する工程とを含む。
【選択図】なし
【解決手段】（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割を行うことを特徴とする、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸（好ましくは、異性体比（Ｓ）：（Ｒ）は９０：１０〜１００：０である）の製造方法。好ましい実施態様では、当該方法は、（１）２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールと反応させる工程と、（２）工程（１）で形成した塩を再結晶する工程と、（３）工程（２）で得られた塩の結晶をアルカリ、次いで酸で処理する工程とを含む。
【選択図】なし
Description
本発明は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法に関する。
下式で表されるエポチロン誘導体は、抗癌剤として有用である。
エポチロン誘導体の合成において、Ｃ７〜Ｃ１２のビルディングブロックとしては、（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸が有用であり、種々の製法が提案されている（非特許文献１〜６を参照）。しかしながら、非特許文献１〜４に記載の製法は、対応する天然物を抽出・単離し、それを酸化する方法であるため、原料入手に問題があった。また、非特許文献４に記載の製法は、（Ｒ）体の製法である。さらに、非特許文献５および６に記載の製法は、過マンガン酸カリウムを用いて２，６−ジメチルヘキサノンを酸化する方法であるが、得られる生成物は２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体であり、光学的に不活性であった。
Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３，１８９（１９９３）
Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｕｄ．，６６，２５１（２００３）
Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，５１（１９９４）
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７３，７３３（１９９０）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，４２６（１９８３）
Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３０，１２１４（１９６５）
本発明は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸を簡便に効率よく工業的に製造することができる方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割を行うことによって、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸を簡便に効率よく工業的に製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割を行うことを特徴とする、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法。
［２］光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸における異性体比（Ｓ）：（Ｒ）が９０：１０〜１００：０である、上記［１］記載の製造方法。
［３］（１）２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールと反応させる工程と、
（２）工程（１）で形成した塩を再結晶する工程と、
（３）工程（２）で得られた塩の結晶をアルカリ、次いで酸で処理する工程と、
を含む、上記［１］または［２］記載の製造方法。
［４］工程（１）において、２−メチル−６−オキソヘプタン酸１当量に対して（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを０．７〜１．３当量反応させる、上記［３］記載の製造方法。
［５］工程（１）において、酢酸エチル−メタノール混合溶媒中で反応を行う、上記［３］または［４］記載の製造方法。
［６］酢酸エチルとメタノールとの混合比が体積比で１：１〜４：１である、上記［５］記載の製造方法。
［７］工程（２）において、酢酸エチル−メタノール混合溶媒を用いて再結晶を行う、上記［３］記載の製造方法。
［８］酢酸エチルとメタノールとの混合比が体積比で１：１〜４：１である、上記［７］記載の製造方法。
［９］工程（２）を複数回行う、上記［７］または［８］記載の製造方法。
［１０］工程（３）においてアルカリが水酸化ナトリウムである、上記［３］記載の製造方法。
［１１］工程（３）において酸が塩酸である、上記［３］記載の製造方法。
［１］（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割を行うことを特徴とする、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法。
［２］光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸における異性体比（Ｓ）：（Ｒ）が９０：１０〜１００：０である、上記［１］記載の製造方法。
［３］（１）２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールと反応させる工程と、
（２）工程（１）で形成した塩を再結晶する工程と、
（３）工程（２）で得られた塩の結晶をアルカリ、次いで酸で処理する工程と、
を含む、上記［１］または［２］記載の製造方法。
［４］工程（１）において、２−メチル−６−オキソヘプタン酸１当量に対して（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを０．７〜１．３当量反応させる、上記［３］記載の製造方法。
［５］工程（１）において、酢酸エチル−メタノール混合溶媒中で反応を行う、上記［３］または［４］記載の製造方法。
［６］酢酸エチルとメタノールとの混合比が体積比で１：１〜４：１である、上記［５］記載の製造方法。
［７］工程（２）において、酢酸エチル−メタノール混合溶媒を用いて再結晶を行う、上記［３］記載の製造方法。
［８］酢酸エチルとメタノールとの混合比が体積比で１：１〜４：１である、上記［７］記載の製造方法。
［９］工程（２）を複数回行う、上記［７］または［８］記載の製造方法。
［１０］工程（３）においてアルカリが水酸化ナトリウムである、上記［３］記載の製造方法。
［１１］工程（３）において酸が塩酸である、上記［３］記載の製造方法。
本発明の製造方法は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸を簡便に効率よく工業的に製造することができる。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割を行うことを特徴とする。
本発明の光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割を行うことを特徴とする。
本発明において、用語「光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸」とは、その異性体比（Ｓ）：（Ｒ）が、好ましくは９０：１０〜１００：０であるもの、より好ましくは９５：５〜１００：０であるもの、最も好ましくは９９：１〜１００：０であるものをいう。また、本発明において、用語「エナンチオマー混合物」は、ラセミ体をも含むものとして使用される。
本発明の製造方法は、具体的には、以下で説明する工程を含み得る。
（１）２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールと反応させる工程。
（１）２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールと反応させる工程。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物は、例えば、上記非特許文献５および６を参照して、工業的に容易に入手可能な２，６−ジメチルヘキサノンを、過マンガン酸カリウムを用いて酸化することによって得ることができるが、これに限定されるものではない。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールは、市販品を使用してもよく、あるいは、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，１２１６（１９５１）に記載の方法に従って合成してもよい。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールの使用量は、２−メチル−６−オキソヘプタン酸１当量に対して、好ましくは０．７〜１．３当量であり、より好ましくは０．９５〜１．０５当量である。使用量が０．７当量よりも少ないと、遊離の（塩を形成していない）２−メチル−６−オキソヘプタン酸が大量に反応系中に残存し、それによって塩の収率が著しく低下するおそれがあり、１．３当量よりも多いと、形成した塩を反応系から析出させる際に、同時に過剰の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが析出し、塩の析出晶に大量に混入するおそれがある。
上記工程（１）の反応において用いる溶媒は、反応の進行を妨げない限り特に限定されるものではなく、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、酢酸エチル−メタノール混合溶媒である。酢酸エチル−メタノール混合溶媒を用いる場合、その混合比は、体積比で好ましくは１：１〜４：１であり、より好ましくは２：１〜３：１である。使用する溶媒の量は、特に限定されるものではないが、一般的に２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物１ｋｇに対して５〜２０ｋｇであり、好ましくは９〜１１ｋｇである。
反応温度は、好ましくは４０〜６０℃であり、より好ましくは４５〜５５℃である。反応温度が４５℃よりも低いと、反応基質（２−メチル−６−オキソヘプタン酸および（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール）の溶媒に対する溶解性が低下し、反応の進行（塩の形成）が妨げられるという問題がある。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常１分〜１時間である。
（２）上記工程（１）で形成した塩を再結晶する工程。
再結晶に用いる溶媒は、特に限定されるものではなく、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、酢酸エチル−メタノール混合溶媒である。酢酸エチル−メタノール混合溶媒を用いる場合、その混合比は、体積比で好ましくは１：１〜４：１であり、より好ましくは２：１〜３：１である。使用する溶媒の量は、特に限定されるものではないが、一般的に塩１ｋｇに対して５〜２０ｋｇであり、好ましくは９〜１１ｋｇである。
再結晶に用いる溶媒は、特に限定されるものではなく、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、酢酸エチル−メタノール混合溶媒である。酢酸エチル−メタノール混合溶媒を用いる場合、その混合比は、体積比で好ましくは１：１〜４：１であり、より好ましくは２：１〜３：１である。使用する溶媒の量は、特に限定されるものではないが、一般的に塩１ｋｇに対して５〜２０ｋｇであり、好ましくは９〜１１ｋｇである。
なお、上記工程（２）（再結晶工程）は、より光学純度の高い（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸を得るという観点から、複数回行うのが好ましく、より好ましくは２回行う。
（３）上記工程（２）で得られた塩の結晶をアルカリ、次いで酸で処理する工程。
アルカリとしては、特に限定されるものではなく、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが挙げられ、汎用性、経済性の観点から、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリの使用量は、塩１当量に対して、好ましくは２〜５０当量であり、より好ましくは５〜２０当量である。使用量が２当量よりも少ないと、塩のフリー化（塩から（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸を遊離させること）が不完全となることがあり、５０当量よりも多いと、コスト的（経済性）に問題がある。
上記アルカリ処理は、反応系のｐＨを好ましくは８〜１４、より好ましくは９〜１１に調整して行われる。処理温度は、好ましくは１０〜５０℃であり、より好ましくは１０〜３０℃である。処理時間は、通常１分〜１時間である。
酸としては、特に限定されるものではなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられ、汎用性、経済性の観点から、塩酸が好ましい。酸の使用量は、塩１当量に対して、好ましくは５〜１００当量であり、より好ましくは２０〜５０当量である。使用量が５当量よりも少ないと、十分な酸性が得られず、塩のフリー化が不完全となることがあり、１００当量よりも多いと、経済性の観点から不利である。
上記酸処理は、反応系のｐＨを好ましくは０．５〜２．５、より好ましくは１〜２に調整して行われる。処理温度は、好ましくは１０〜５０℃であり、より好ましくは１０〜３０℃である。処理時間は、通常１分〜１時間である。
本発明の方法により製造された光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸は、例えば、ＤＥ１９７５１２００、ＷＯ２００５／００３０７１、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１１９，７９７４（１９９７）、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２，１４７７（１９９６）等の記載に従って、（Ｓ）の立体配置を維持しつつ種々の光学活性誘導体に変換され得、抗癌剤として有用なエポチロン誘導体の合成において、Ｃ７〜Ｃ１２のビルディングブロックとして用いることができる。
以下、本発明を参考例および実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の合成（その１）：
２，６−ジメチルヘキサノン（１２０．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）と水（６００ｍｌ）との混合物を激しく攪拌しながら、過マンガン酸カリウム（１９５．７ｇ、１．２４ｍｏｌ）の水（１３９０ｍｌ）の懸濁液を３０℃以下で約１時間かけて注意深く添加し、一晩室温で攪拌した。生成した二酸化マンガンを濾過し、濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を３５％濃塩酸（約１５０ｍｌ）でｐＨ １．０とし、塩化ナトリウム（４００ｇ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×５）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣のオイルを真空ポンプで減圧蒸留した。沸点１３０〜１４４℃／２６７Ｐａの留分を採集し、７９．９２ｇ（収率５３．２％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ３），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．４０−２．５５（ｍ，３Ｈ，ＣαＨ＋ＣＨ２）．
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の合成（その１）：
２，６−ジメチルヘキサノン（１２０．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）と水（６００ｍｌ）との混合物を激しく攪拌しながら、過マンガン酸カリウム（１９５．７ｇ、１．２４ｍｏｌ）の水（１３９０ｍｌ）の懸濁液を３０℃以下で約１時間かけて注意深く添加し、一晩室温で攪拌した。生成した二酸化マンガンを濾過し、濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を３５％濃塩酸（約１５０ｍｌ）でｐＨ １．０とし、塩化ナトリウム（４００ｇ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×５）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣のオイルを真空ポンプで減圧蒸留した。沸点１３０〜１４４℃／２６７Ｐａの留分を採集し、７９．９２ｇ（収率５３．２％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ３），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．４０−２．５５（ｍ，３Ｈ，ＣαＨ＋ＣＨ２）．
（参考例２）
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の合成（その２）：
２，６−ジメチルヘキサノン（９３．０ｇ、０．７３７ｍｏｌ）、水（１０５７ｍｌ）およびアセトン（３３３ｍｌ）を２Ｌのコルベンに仕込み、温水バスにて、内温５０℃まで昇温した。攪拌下、４５〜５５℃にて、約９時間半かけて過マンガン酸カリウム（３２６ｇ、２．０６ｍｏｌ）を９分割して添加した。同温度にて約２時間攪拌した。同温度にて、生成した二酸化マンガンを直径１２ｃｍのヌッチェを用いて濾過し、水（３００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）で濾上物を洗いこんだ。濾液をバス温４０℃、１４．７〜１７．３ｋＰａで減圧下攪拌し、アセトンを留去した。
こうして得られた水溶液に食塩（３３０ｇ）を添加して溶解し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。さらにＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄後、ＴＨＦ（５００ｍｌ）を加え、３５％合成塩酸（１０７ｍｌ）を滴下し、水溶液のｐＨを８．７から０．８１まで酸性にした。ＴＨＦ層と水層とに分液した後、水層をさらにＴＨＦ（１５０ｍｌ）で抽出し、最初のＴＨＦ層と合わせた。
得られたＴＨＦ溶液に塩化マグネシウム（４．０ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。ＴＨＦ層から分離してくる水層を分液して除去した。この後ＴＨＦをバス温４０℃にて減圧留去し、さらにバス温５０℃にて、マグネティックスターラーで攪拌しつつ真空ポンプ（１３３Ｐａ）にて６０分掃引し、１０６．２７ｇ（含量９３．９％（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）；対蒸留品）、純度換算収率８５．７％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を得た。なお、ＧＣの測定条件は以下の通りであった。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の合成（その２）：
２，６−ジメチルヘキサノン（９３．０ｇ、０．７３７ｍｏｌ）、水（１０５７ｍｌ）およびアセトン（３３３ｍｌ）を２Ｌのコルベンに仕込み、温水バスにて、内温５０℃まで昇温した。攪拌下、４５〜５５℃にて、約９時間半かけて過マンガン酸カリウム（３２６ｇ、２．０６ｍｏｌ）を９分割して添加した。同温度にて約２時間攪拌した。同温度にて、生成した二酸化マンガンを直径１２ｃｍのヌッチェを用いて濾過し、水（３００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）で濾上物を洗いこんだ。濾液をバス温４０℃、１４．７〜１７．３ｋＰａで減圧下攪拌し、アセトンを留去した。
こうして得られた水溶液に食塩（３３０ｇ）を添加して溶解し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。さらにＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄後、ＴＨＦ（５００ｍｌ）を加え、３５％合成塩酸（１０７ｍｌ）を滴下し、水溶液のｐＨを８．７から０．８１まで酸性にした。ＴＨＦ層と水層とに分液した後、水層をさらにＴＨＦ（１５０ｍｌ）で抽出し、最初のＴＨＦ層と合わせた。
得られたＴＨＦ溶液に塩化マグネシウム（４．０ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。ＴＨＦ層から分離してくる水層を分液して除去した。この後ＴＨＦをバス温４０℃にて減圧留去し、さらにバス温５０℃にて、マグネティックスターラーで攪拌しつつ真空ポンプ（１３３Ｐａ）にて６０分掃引し、１０６．２７ｇ（含量９３．９％（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）；対蒸留品）、純度換算収率８５．７％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を得た。なお、ＧＣの測定条件は以下の通りであった。
ＧＣカラム：ＤＢ−５（内径０．５３ｍｍ、長さ３０ｍ、膜厚１．５０μｍ：Ｊ＆Ｗ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ．ＩＮＣ）
注入温度：２００℃
検出温度：２００℃
カラム温度：４０℃（５分保持）→（１０℃／ｍｉｎ昇温）→２００℃（１０分保持）
キャリアガス：Ｈｅ ４．５〜５．０ｍｌ／ｍｉｎ
注入温度：２００℃
検出温度：２００℃
カラム温度：４０℃（５分保持）→（１０℃／ｍｉｎ昇温）→２００℃（１０分保持）
キャリアガス：Ｈｅ ４．５〜５．０ｍｌ／ｍｉｎ
（実施例１）
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割による（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の合成：
（ｉ）２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩の合成：
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物（３．０７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル−メタノール（３１．１９ｇ、体積比３：１）に溶かした混合物に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール（４．１５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して全体を溶解させた。これを約３．５時間かけて２２．５℃に冷却し、種結晶を入れて結晶化を開始させ、１．５時間同温度で攪拌を続けた。続いて、３時間かけて１１℃まで冷却し、１７時間同温度で攪拌を続けた。さらに、これを１時間かけて５℃まで冷却し、１６時間同温度で攪拌を続けた。析出固体を濾取し、０℃の酢酸エチル−メタノール（８．００ｇ、体積比３：１）で洗浄し、２．６２ｇ（収率３６．３％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩を得た。この塩の構成成分である２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、キラルＨＰＬＣ分析に基づいて（Ｓ）：（Ｒ）＝９０．０：１０．０であった。
上記で得た塩（２．４５ｇ）を酢酸エチル−メタノール（１３．２３ｇ、体積比２：１）に溶かした混合物を、７０℃に加熱して全体を溶解させた。これに３３−３５℃で種結晶を入れて結晶化を開始させ、２時間かけて２０℃まで冷却し、さらに２時間攪拌した。析出固体を濾取し、２０℃の酢酸エチル−メタノール（５．００ｇ、体積比２：１）で洗浄し、１．６８ｇ（収率６８．６％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩を得た。この塩の構成成分である２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、キラルＨＰＬＣ分析に基づいて（Ｓ）：（Ｒ）＝９８．４：１．６であった。
上記の塩（１．４６ｇ）を酢酸エチル−メタノール（７．９ｇ、体積比２：１）に溶かした混合物を、７０℃に加熱して全体を溶解させた。これに３３−３５℃で種結晶を入れて結晶化を開始させ、２時間かけて２０℃まで冷却し、さらに２時間攪拌した。析出固体を濾取し、２０℃の酢酸エチル−メタノール（３．００ｇ、体積比２：１）で洗浄し、０．９３ｇ（収率６３．７％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩を得た。この塩の構成成分である２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、キラルＨＰＬＣ分析に基づいて（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．７：０．３であった。
ｍ．ｐ．１２７−１２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．５０−１．６５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２０−２．４５（ｍ，１Ｈ，ＣαＨ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＰｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＰｈ），６．９０−７．３５（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割による（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の合成：
（ｉ）２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩の合成：
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物（３．０７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル−メタノール（３１．１９ｇ、体積比３：１）に溶かした混合物に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール（４．１５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して全体を溶解させた。これを約３．５時間かけて２２．５℃に冷却し、種結晶を入れて結晶化を開始させ、１．５時間同温度で攪拌を続けた。続いて、３時間かけて１１℃まで冷却し、１７時間同温度で攪拌を続けた。さらに、これを１時間かけて５℃まで冷却し、１６時間同温度で攪拌を続けた。析出固体を濾取し、０℃の酢酸エチル−メタノール（８．００ｇ、体積比３：１）で洗浄し、２．６２ｇ（収率３６．３％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩を得た。この塩の構成成分である２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、キラルＨＰＬＣ分析に基づいて（Ｓ）：（Ｒ）＝９０．０：１０．０であった。
上記で得た塩（２．４５ｇ）を酢酸エチル−メタノール（１３．２３ｇ、体積比２：１）に溶かした混合物を、７０℃に加熱して全体を溶解させた。これに３３−３５℃で種結晶を入れて結晶化を開始させ、２時間かけて２０℃まで冷却し、さらに２時間攪拌した。析出固体を濾取し、２０℃の酢酸エチル−メタノール（５．００ｇ、体積比２：１）で洗浄し、１．６８ｇ（収率６８．６％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩を得た。この塩の構成成分である２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、キラルＨＰＬＣ分析に基づいて（Ｓ）：（Ｒ）＝９８．４：１．６であった。
上記の塩（１．４６ｇ）を酢酸エチル−メタノール（７．９ｇ、体積比２：１）に溶かした混合物を、７０℃に加熱して全体を溶解させた。これに３３−３５℃で種結晶を入れて結晶化を開始させ、２時間かけて２０℃まで冷却し、さらに２時間攪拌した。析出固体を濾取し、２０℃の酢酸エチル−メタノール（３．００ｇ、体積比２：１）で洗浄し、０．９３ｇ（収率６３．７％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩を得た。この塩の構成成分である２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、キラルＨＰＬＣ分析に基づいて（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．７：０．３であった。
ｍ．ｐ．１２７−１２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．５０−１．６５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２０−２．４５（ｍ，１Ｈ，ＣαＨ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＰｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＰｈ），６．９０−７．３５（ｍ，１０Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．
（ｉｉ）（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の合成：
上記（ｉ）で得た２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩（０．４８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を５％苛性ソーダ水溶液（１５ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）に懸濁させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×１、１０ｍｌ×１）で分液し、得られた水層を３５％濃塩酸（２．５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）にてｐＨ１．０とし、酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸をオイル（０．２０ｇ、定量的）として得た。このオイルの構成成分である２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、キラルＨＰＬＣ分析に基づいて（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．７：０．３であった。
［α］Ｄ ２０ ＋１２．７°（ｃ＝０．１０９，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．４０−２．５５（ｍ，３Ｈ，ＣαＨ＋ＣＨ２）．
上記（ｉ）で得た２−メチル−６−オキソヘプタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの塩（０．４８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を５％苛性ソーダ水溶液（１５ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）に懸濁させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×１、１０ｍｌ×１）で分液し、得られた水層を３５％濃塩酸（２．５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）にてｐＨ１．０とし、酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸をオイル（０．２０ｇ、定量的）として得た。このオイルの構成成分である２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、キラルＨＰＬＣ分析に基づいて（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．７：０．３であった。
［α］Ｄ ２０ ＋１２．７°（ｃ＝０．１０９，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３），２．４０−２．５５（ｍ，３Ｈ，ＣαＨ＋ＣＨ２）．
（２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体に関するキラルＨＰＬＣ分析）
２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、２−メチル−６−オキソヘプタン酸（塩の場合は、上記（ｉｉ）の手順に従って、一旦塩をフリー化して２−メチル−６−オキソヘプタン酸を単離する）をフェナシルエステルへ誘導した後に分析した。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍｌ）に溶かし、フェナシルブロミド（１１３．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次にメンブランフィルターを用いて白色固体を除去し、アセトン（４ｍｌ）で洗浄後、濾液のアセトンを減圧留去した。得られたオイル約２ｍｇを取り、アセトニトリル（１ｍｌ）に溶かし、試料溶液とした。試料溶液１．０μｌについて、次の条件でキラルＨＰＬＣ分析を行った。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸の異性体比は、２−メチル−６−オキソヘプタン酸（塩の場合は、上記（ｉｉ）の手順に従って、一旦塩をフリー化して２−メチル−６−オキソヘプタン酸を単離する）をフェナシルエステルへ誘導した後に分析した。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸（８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍｌ）に溶かし、フェナシルブロミド（１１３．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次にメンブランフィルターを用いて白色固体を除去し、アセトン（４ｍｌ）で洗浄後、濾液のアセトンを減圧留去した。得られたオイル約２ｍｇを取り、アセトニトリル（１ｍｌ）に溶かし、試料溶液とした。試料溶液１．０μｌについて、次の条件でキラルＨＰＬＣ分析を行った。
カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ、ダイセル化学製）
移動相；アセトニトリル：水（０．１％酢酸含有）＝４０：６０の一定組成
流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長；２４４ｎｍ
保持時間；（Ｓ）体：１６．８分付近、（Ｒ）体：１９．５分付近
移動相；アセトニトリル：水（０．１％酢酸含有）＝４０：６０の一定組成
流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長；２４４ｎｍ
保持時間；（Ｓ）体：１６．８分付近、（Ｒ）体：１９．５分付近
本発明の製造方法は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸を簡便に効率よく工業的に製造することができる。得られた光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸は、抗癌剤として使用されるエポチロン誘導体の合成において、Ｃ７〜Ｃ１２のビルディングブロックとして有用である。
Claims (11)
- （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物の光学分割を行うことを特徴とする、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法。
- 光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸における異性体比（Ｓ）：（Ｒ）が９０：１０〜１００：０である、請求項１記載の製造方法。
- （１）２−メチル−６−オキソヘプタン酸のエナンチオマー混合物を（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールと反応させる工程と、
（２）工程（１）で形成した塩を再結晶する工程と、
（３）工程（２）で得られた塩の結晶をアルカリ、次いで酸で処理する工程と、
を含む、請求項１または２記載の製造方法。 - 工程（１）において、２−メチル−６−オキソヘプタン酸１当量に対して（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを０．７〜１．３当量反応させる、請求項３記載の製造方法。
- 工程（１）において、酢酸エチル−メタノール混合溶媒中で反応を行う、請求項３または４記載の製造方法。
- 酢酸エチルとメタノールとの混合比が体積比で１：１〜４：１である、請求項５記載の製造方法。
- 工程（２）において、酢酸エチル−メタノール混合溶媒を用いて再結晶を行う、請求項３記載の製造方法。
- 酢酸エチルとメタノールとの混合比が体積比で１：１〜４：１である、請求項７記載の製造方法。
- 工程（２）を複数回行う、請求項７または８記載の製造方法。
- 工程（３）においてアルカリが水酸化ナトリウムである、請求項３記載の製造方法。
- 工程（３）において酸が塩酸である、請求項３記載の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| US8026081B2 (en) | 2006-03-28 | 2011-09-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of producing optically active (S)-7-hydroxy-6-methylheptan-2-one and precursor thereof |
Citations (5)
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| JPH10204027A (ja) * | 1996-11-20 | 1998-08-04 | Kuraray Co Ltd | （±）−３，４−ジヒドロキシブタン酸の光学分割法 |
| JP2003146943A (ja) * | 2001-11-09 | 2003-05-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の製造方法 |
| JP2004059450A (ja) * | 2002-07-25 | 2004-02-26 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | カルボン酸の製造法 |
| WO2005040099A1 (ja) * | 2003-10-23 | 2005-05-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ３−置換−(２ｒ，３ｒ)−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
-
2006
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