CN109863131A - 制备(1r,3r)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸和(1s,3s)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的方法 - Google Patents
制备(1r,3r)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸和(1s,3s)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
在以下方法中制备2,2‑二氯‑3‑(取代的苯基)环丙烷‑甲酸的(1R,3R)‑对映体或(1S,3S)‑对映体,所述方法涉及用对映体胺化学拆分反式‑2,2‑二氯‑3‑(取代的苯基)环丙烷甲酸的外消旋混合物,分离非对映体胺盐和最后用酸处理盐。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月12日提交的美国临时专利申请序列号62/406972的权益。
技术领域
本申请涉及制备(1R,3R)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸和(1S,3S)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的方法。更具体地,本申请涉及将外消旋的反式-2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸化学拆分成(1R,3R)-对映体和(1S,3S)-对映体的方法。该方法包括用手性胺处理外消旋酸以形成结晶非对映体胺盐,然后用酸处理非对映体胺盐以产生拆分的(1R,3R)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸或(1S,3S)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸。
定义
除非在特定情况下另有限制,否则以下定义适用于整个说明书中使用的术语。
如本文所用,术语“苯基”是指具有6个碳原子的芳族碳环基团,其在本文中也称为Ph。苯基上的优选取代基包括F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5和C1-C3-卤代烷基。
如本文所用,术语“苄基”是指在苯基上没有取代基的PhCH2-基团。
如本文所用,术语“烷基”表示支链或非支链烃链。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯(Cl),溴(Br),氟(F)和碘(I)。
如本文所用的术语“对映体过量(ee)”是用于手性物质的纯度的测量。它反映了样品含有一种对映体的量大于另一种对映体的程度。外消旋混合物的ee为0%,而单一的完全纯的对映体的ee为100%。
本文所用的术语“拆分(resolving)”和“拆分(resolution)”是指将立体异构体的外消旋混合物分离成单独的对映体的化学工艺或方法。
发明详述
以下详细描述本申请的方法。
方案1
其中:
(A)R1选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(B)R2选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(C)R3选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(D)R4选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(E)R5选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(F)X1选自C1-C4烷基或苄基;和
(G)X2选自F,Cl,Br和I。
在方案1中,将式1-1的(±)-反式-外消旋体(即,反式-2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷-甲酸的(R,R)对映体和(S,S)对映体的混合物)与作为式2-1或式2-2的对映体胺的拆分剂在合适的溶剂中混合,得到式3-1A或式3-1B的非对映体胺盐,
或式3-2A或式3-2B的非对映体胺盐,
所述非对映体胺盐选择性地结晶或沉淀出所得混合物(该方法的步骤1)。然后可以从混合物中分离式3-1A或式3-1B的非对映体胺盐、或式3-2A或式3-2B的非对映体胺盐,并将其用酸处理,分别得到式1-2A或式1-2B的(1R,3R)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸或(1S,3S)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸(该方法的步骤2)。
因此,鉴于上述情况,设想了以下实施方式(D)。
1D.由式1-1的外消旋混合物制备式1-2A的2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的(1R,3R)对映体的方法包括用作为式2-1的(R)-对映体胺的拆分剂处理外消旋混合物。由式1-1的外消旋混合物制备式1-2A的2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的(1R,3R)对映体的方法包括用作为式2-1的(R)-对映体胺的拆分剂处理外消旋混合物,其中所述2,2-二卤代的卤素不相同。
2D.由式1-1的外消旋混合物制备式1-2A的2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的(1R,3R)对映体的方法包括用作为式2-2的(S)-对映体胺的拆分剂处理外消旋混合物。
3D.由式1-1的外消旋混合物制备式1-2B的2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的(1S,3S)对映体的方法包括用作为式2-1的(R)-对映体胺的拆分剂处理外消旋混合物。
4D.由式1-1的外消旋混合物制备式1-2B的2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的(1S,3S)对映体的方法包括用作为式2-2的(S)-对映体胺的拆分剂处理外消旋混合物。由式1-1的外消旋混合物制备式1-2B的2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的(1S,3S)对映体的方法包括用作为式2-2的(S)-对映体胺的拆分剂处理外消旋混合物。由式1-1的外消旋混合物制备式1-2B的2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的(1S,3S)对映体的方法包括用作为式2-2的(S)-对映体胺的拆分剂处理外消旋混合物,其中所述2,2-二卤代的卤素不相同。
5D.相对于式1-1的外消旋反式-2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸,在该方法的步骤1中使用的式2-1或式2-2的拆分剂的摩尔当量范围可以为约0.4至约0.8,优选约0.5至约0.7。
6D.用于该方法的步骤1的溶剂可包括质子和非质子溶剂,例如但不限于乙腈(CH3CN),丙酮,异丙醇(IPA),乙醇(EtOH),乙酸乙酯(EtOAc)及其混合物。此外,还可以使用包括极性和非极性溶剂的溶剂体系,例如EtOAc-庚烷,IPA-庚烷等。
7D.该方法的步骤1中式1-1的(±)-反式-外消旋体的浓度范围可以为约0.05摩尔每升(molar)至约1.00摩尔每升,优选约0.25至约0.60摩尔每升。
8D.该方法的步骤1可以在约-20℃至约100℃或约10℃至约80℃的温度进行,包括在高于室温(RT)的温度开始,然后冷却至室温或低于室温。该方法可进行约1小时至约20小时的时间段。
9D.该方法的步骤1通常在大气压下进行,但也可在约1个大气压至约10个大气压的压力进行。
10D.在该方法的步骤2中,酸可选自包括盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)和硝酸(HNO3)的组。
11D.在该方法的步骤1中,作为式2-2的对映体胺的拆分剂是式2-2A的化合物,(L)-亮氨酸酰胺:
12D.在该方法的步骤1中,作为式2-1的对映体胺的拆分剂是式2-1A的化合物,(D)-苯丙氨酸酰胺:
13D.在该方法的步骤1中,作为式2-2的对映体胺的拆分剂是式2-2A的化合物,(L)-苯丙氨酸酰胺:
14D.制备式4-1的(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷甲酸的方法
该方法包括:
a)用式2-2的对映体胺处理式4-2的反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-甲酸的外消旋混合物
形成混合物;
b)从混合物分离式4-3的非对映体胺盐
;和
c)用酸处理分离的式4-3的非对映体胺盐,得到式4-1的(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷甲酸。
实施方式1D至14D可以按任何组合使用。
实施例
这些实施例仅用于说明目的,不应解释为将本发明仅限于这些实施例中公开的实施方案。
使用从商业来源获得的原料、试剂和溶剂而无需进一步纯化。熔点未经校正。使用“室温”的实施例在气候控制实验室中进行,温度范围为约20℃至约24℃。分子的名称是根据Accelrys Draw,ChemDraw或ACD Name Pro中的命名程序命名的。如果此类程序不能命名分子,则使用常规命名规则命名此类分子。1H NMR光谱数据以ppm(δ)表示,并记录在300、400、500或600MHz;13C NMR光谱数据以ppm(δ)表示并记录在75、100或150MHz,19F NMR光谱数据以ppm(δ)表示并记录在376MHz,除非另有说明。
通过手性HPLC方法如下测定对映体过量值(ee%):柱:CHIRALPAK@ZWIX(+),粒径3μm,尺寸3mm×150mm,DAIC 511584;流动相,其为500mL乙腈、500mL甲醇、20mL水、1.9mL甲酸和2.6mL二乙胺的混合物;流速:0.5mL/min;时间:9分钟;温度:25℃。
拆分的(1R,3R)-2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷-1-甲酸和(1S,3S)-2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷-1-甲酸的分离产率基于用于拆分的起始外消旋反式-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷-1-甲酸混合物的总重量。
实施例1用(L)-亮氨酸酰胺拆分外消旋反式-2,2-二氯-3-(3,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸,得到(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3,5-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸
将(L)-亮氨酸酰胺(163mg,1.25mmol)和外消旋反式-2,2-二氯-3-(3,5-二氯苯基)环丙烷-甲酸(750mg,2.5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在60℃搅拌0.5小时。在固体开始沉淀后,将混合物在室温放置4小时。收集白色固体,用最少量的乙腈洗涤并干燥:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.53(t,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=1.9Hz,2H),7.31(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.27(d,J=8.6Hz,1H),3.08(d,J=8.6Hz,1H),1.68(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.49(dt,J=10.1,6.8Hz,2H),0.89(t,J=6.7Hz,6H)。
将白色固体盐用EtOAc稀释,并用1N HCl和盐水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到标题产物,为白色固体:(202mg,91%ee,27%产率);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(t,J=1.9Hz,1H),7.17(dd,J=1.9,0.7Hz,2H),3.48–3.37(m,1H),2.87(d,J=8.3Hz,1H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ166.28,136.40,133.39,127.27,127.04,61.36,37.10,35.98。LCMS m/z=298.9[M+H]。
实施例2用(L)-亮氨酸酰胺拆分外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸,得到(R,R)-反式-2,2-二氯-3-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
将(L)-亮氨酸酰胺(0.45g,3.5mmol)和外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-氯-4-氟苯基)环丙烷-甲酸(1.41g,5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在60℃搅拌0.5小时。在固体开始沉淀后,将混合物在室温放置4小时。收集白色固体,用最少量的乙腈洗涤并干燥:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.53(t,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=1.9Hz,2H),7.31(s,1H),3.58–3.44(m,1H),3.27(d,J=8.6Hz,1H),3.08(d,J=8.6Hz,1H),1.68(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.49(dt,J=10.1,6.8Hz,2H),0.89(t,J=6.7Hz,6H)。
将白色固体盐用EtOAc稀释,并用1N HCl和盐水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到标题产物,为白色固体:(640mg,91%ee,45%产率);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),7.72(dd,J=7.1,2.1Hz,1H),7.56-7.32(m,2H),3.46(d,J=1.0Hz,2H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-117.35。
实施例3用(L)-亮氨酸酰胺拆分外消旋反式-2,2-二氯-3-(3,4-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸,得到(R,R)-反式-2,2-二氯-3-(3,4-二氯苯基)环丙烷-1-甲酸
将(L)-亮氨酸酰胺(326mg,2.5mmol)和外消旋反式-2,2-二氯-3-(3,4-二氯苯基)环丙烷-甲酸(1.5g,5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在60℃搅拌0.5小时。在固体开始沉淀后,将混合物在室温放置4小时。收集固体,用最少量的乙腈洗涤并干燥:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.64(d,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),3.48(dd,J=8.2,6.2Hz,1H),3.26(d,J=8.6Hz,1H),3.03(d,J=8.7Hz,1H),1.74-1.57(m,1H),1.47(ddd,J=14.6,7.7,6.1Hz,2H),0.89(t,J=6.9Hz,6H)。
将白色固体盐用EtOAc稀释,并用1N HCl和盐水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到标题产物,为白色固体:(560mg,96%ee,36%产率);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),3.49(s,2H)。13C NMR(126MHz,DMSO)δ166.34,133.35,130.47,130.33,130.09,129.77,128.81,61.43,37.00,36.06。LCMS m/z=298.9[M+H]。
实施例4用(L)-亮氨酸酰胺拆分外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸,得到(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
将(L)-亮氨酸酰胺(15.6g,120mmol)和外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸(63.4g,200mmol)在乙腈(800mL)中的混合物在60℃搅拌1小时。在固体开始沉淀后,将混合物在室温放置4小时。收集固体,用最少量的乙腈洗涤并干燥,得到(L)-亮氨酸酰胺和反式-(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸的盐,其为白色固体:(38.9g,95%ee,43%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.73(m,Hz,2H),7.49(dd,J=10.7,8.6Hz,1H),7.31(s,1H),3.53(dd,J=7.9,6.4Hz,1H),3.34(d,J=8.6Hz,1H),3.07(d,J=8.6Hz,1H),1.77-1.60(m,1H),1.60-1.40(m,2H),0.89(t,J=6.7Hz,6H);19F NMR(376MHz,DMSO)δ-59.88,-117.93。
将白色固体盐用EtOAc稀释并用1.5N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到标题产物,为白色固体(27.3g,95%ee,43%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),8.03-7.71(m,2H),7.54(dd,J=10.6,8.7Hz,1H),3.65-3.51(m,2H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-59.93,-117.06;LCMS m/z=316[M-H]。
实施例5用(R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺((D)-苯丙氨酸)拆分外消旋反式-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸,提供(R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸盐
在配有磁力搅拌器的烧瓶中,将2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸(1.58g,5.0mmol)和(R)-2氨基-3-苯基丙酰胺(411mg,2.5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物加热至60℃。将所得悬浮液在60℃搅拌10分钟,然后冷却至室温。将混合物搅拌过夜。将产物过滤并用乙腈洗涤,然后在空气中和在35℃的真空烘箱中干燥,得到(R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸盐(710mg,1.475mmol,29.5%产率),其为白色固体。手性HPLC分析表明SS/RR比率为6/93(86%ee)。
实施例6用(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺拆分外消旋反式-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸,得到(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(1S,3S)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸盐
在配有磁力搅拌器的烧瓶中,将外消旋的2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸(1.58g,5.0mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(411mg,2.5mmol)在乙腈(ACN,20mL)中的混合物加热至60℃。将所得悬浮液在60℃搅拌10分钟,然后冷却至室温。将混合物搅拌过夜。将产物过滤并用ACN洗涤,然后在空气中和在35℃的真空烘箱中干燥,得到(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(1S,3S)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸盐(669mg,1.390mmol,27.8%产率),其为白色固体。手性HPLC表明SS/RR比率为96/3(93%ee)。
对比实施例(CE)
实施例CE-1用(S)-1-苯基乙-1-胺拆分外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸,得到(S)-1-苯基乙-1-胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸盐。
过程A:在配有磁力搅拌器的烧瓶中,将2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸(1.58g,5mmol)和(S)-1-苯基乙-1-胺(303mg,2.5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在60℃加热。将所得悬浮液在60℃搅拌10分钟,然后冷却至室温。将混合物搅拌过夜。将产物过滤并用乙腈洗涤,然后在空气中干燥,然后在35℃的真空烘箱中干燥,得到(S)-1-苯基乙-1-胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸盐(649mg,1.481mmol,29.6%产率),其为白色固体。手性HPLC分析表明SS/RR对映体的比率为45/54(9%ee)。
过程B:在配有磁力搅拌器的烧瓶中,将外消旋的2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸(0.95g,3mmol)和(S)-1-苯基乙-1-胺(195mg,1.5mmol)在丙酮(6mL)中的混合物在50℃加热。将所得悬浮液在50℃搅拌10分钟,然后冷却至室温。将混合物搅拌过夜。将产物过滤,用丙酮洗涤,在空气中干燥,然后在35℃的真空烘箱中干燥,得到(S)-1-苯基乙-1-胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸盐(228mg,0.5mmol,16.6%产率),其为白色固体。手性HPLC分析表明SS/RR的比率(28/71:43%ee)。
实施例CE-1(过程A和B)描述了对比实施例,显示了分别在乙腈和丙酮溶剂中使用拆分剂(S)-1-苯基乙胺从外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸中拆分(1R,3R)-对映体。该拆分剂已如Tetrahedron:Asymmetry 2011,22,第26-30页中所述使用,以成功地从环丙烷甲酸化合物的外消旋混合物(即,外消旋反式-2,2-二氯-3-甲基环丙烷甲酸)中拆分(1S,3R)对映体,即式CE-2的化合物。在2次重结晶后,CE-2的拆分的(1S,3R)对映体以23%产率和92%ee制备。
当拆分剂(S)-1-苯基乙胺用于将外消旋的反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸拆分成(S)-1-苯基乙-1-胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酸盐,如实施例CE-1(过程A和B)中所述,分别得到(1R,3R)-对映体的29.6%和16.6%产率,提供的样品的ee分别仅为9%和43%。
使用本申请的方法,即用拆分剂(L)-亮氨酸酰胺拆分外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸(实施例4),(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-1-甲酸以43%的产率和以非常高的对映体过量(95%ee)获得,其中仅使用一个拆分循环并且没有额外的纯化。
应当理解,虽然本文已经根据详细阐述的具体实施方案描述了本发明,但是这些实施方案是通过举例说明本发明的一般原理来呈现的,并且本发明不限于此。在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下,任何给定材料、工艺步骤或化学式的某些修改和变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的,并且所有这些修改和变化应当被认为是在所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.制备式1-2A或式1-2B的(1R,3R)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸或(1S,3S)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的方法
其中:
(A)R1选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(B)R2选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(C)R3选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(D)R4选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;
(E)R5选自H,F,Cl,Br,I,CN,NO2,SF5,(C1-C3)烷基和(C1-C3)卤代烷基;和
(G)X2选自F,Cl,Br和I;
所述方法包括:
a)用式2-1或2-2的对映体胺处理式1-1的反式-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷-甲酸的外消旋混合物
其中:X1选自C1-C4烷基和苄基;
形成混合物;
b)从所述混合物分离式3-1A或式3-1B的非对映体胺盐,
或者式3-2A或式3-2B的非对映体胺盐,
;和
c)用酸处理分离的式3-1A或3-1B的非对映体胺盐、或分离的式3-2A或3-2B的非对映体胺盐,得到式1-2A或式1-2B的(1R,3R)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸或(1S,3S)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸。
2.权利要求1的方法,其中将约0.4至约0.7摩尔当量的式2-1或2-2的对映体胺与式1-1的反式-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷-甲酸的外消旋混合物组合。
3.权利要求1的方法,其中分离式3-1A或式3-1B的非对映体胺盐、或式3-2A或式3-2B的非对映体胺盐包括通过过滤或离心从粗反应混合物中分离所述非对映体胺盐。
4.权利要求1的方法,其中所述酸可选自盐酸,氢溴酸,硫酸,磷酸和硝酸。
5.权利要求1的方法,其中R1和R5是H。
6.权利要求5的方法,其中R2选自H、F和Cl,R3为F或Cl,R4选自F、Cl和(C1-C6)卤代烷基。
7.权利要求1的方法,其中式2-2的对映体胺是(L)-亮氨酸酰胺。
8.权利要求1的方法,其中式2-1的对映体胺是(D)-苯丙氨酸酰胺。
9.权利要求1的方法,其中式2-2的对映体胺是(L)-苯丙氨酸酰胺。
10.制备式4-1的(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷甲酸的方法
所述方法包括:
a)用式2-2A的对映体胺处理式4-2的反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷-甲酸的外消旋混合物
形成混合物;
b)从所述混合物分离式4-3的非对映体胺盐
;和
c)用酸处理分离的式4-3的非对映体胺盐,得到式4-1的(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)环丙烷甲酸。
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