TW201813951A - 一種用於製備（１ｒ，３ｒ）-及（１ｓ，３ｓ）-２，２-二鹵基-３-（經取代之苯基）環丙烷甲酸的方法 - Google Patents

一種用於製備（１ｒ，３ｒ）-及（１ｓ，３ｓ）-２，２-二鹵基-３-（經取代之苯基）環丙烷甲酸的方法 Download PDF

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Abstract

2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷-甲酸之(1R,3R)-或(1S,3S)-鏡像異構物之製備方法，其中該方法涉及一使用一鏡像異構物胺進行一反式-2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之一外消旋混合物的化學離析法(chemical resolution)、一非鏡像異構物胺鹽之分離、以及最後使用一酸進行之鹽類處理。

Description

一種用於製備(1 R ,3 R )-及(1 S ,3 S )-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸的方法 相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2016年10月12日提交之美國臨時專利申請案第62/406972號之權益。
本申請案係關於一種用於製備(1R,3R)-及(1S,3S)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸的方法。更具體地說，本申請案係關於一種將外消旋反式-2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸化學離析為(1R,3R)-及(1S,3S)-鏡像異構物的方法。該方法涉及使用一對掌性胺處理該外消旋酸以形成一結晶的非鏡像異構物胺鹽，並隨後使用一酸處理該非鏡像異構物胺鹽以製備該被離析出的(1R,3R)-或該(1S,3S)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸。
本申請案係關於一種用於製備(1R,3R)-及(1S,3S)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸的方法。更具體地說，本申請案係關於一種將外消旋反式-2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸化學離析為(1R,3R)-及(1S,3S)-鏡像異構物的方法。該方法涉及使用一對掌性胺處理該外消旋酸以形成一結晶的非鏡像異構物胺鹽，並隨後使用一酸處理該非鏡像異構物胺 鹽以製備該被離析出的(1R,3R)-或該(1S,3S)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸。
本發明之定義
除非於具體實例中另有限制，否則在整個說明書中，根據以下定義解釋所用的術語。
如本文中所用，術語「苯基」係指一6個碳原子之芳族碳環基，於此其亦係如苯基。於該苯基上較佳的取代基包含F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5及C1-C3-鹵烷基。
如本文中所用，術語「苯甲基」係指一於該苯基上無取代基之PhCH2-基團。
如本文中所用，術語「烷基」表示分支鏈或非分支鏈的烴鏈。
如本文中所用，術語「鹵素」或「鹵基」可單獨或作為另一基團的一部份係指氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)及碘(I)。
如本文中所用，術語「鏡像異構物過量(ee)」係一用於對掌性物質之純度的測定。其反應一樣本以大於另一種鏡像異構物的量含有一種鏡像異構物的程度。外消旋混合物具有0%的ee，而單一完全純的鏡像異構物具有100%的ee。
如本文中所用，術語「離析」及「離析法」係指一種化學的過程或方法，由此將一立體異構物之外消旋混合物分離成該個別的鏡像異構物。
本申請案之方法係於下文中詳細描述。
實施方案1
其中：(A)R1係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、(C1-C3)烷基及(C1-C3)鹵烷基組成之群；(B)R2係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、(C1-C3)烷基及(C1-C3)鹵烷基組成之群；(C)R3係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、(C1-C3)烷基及(C1-C3)鹵烷基；(D)R4係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、(C1-C3)烷基及(C1-C3)鹵烷基；(E)R5係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、(C1-C3)烷基及(C1-C3)鹵烷基組成之群；(F)X1係選自由C1-C4烷基或苯甲基組成之群；及(G)X2係選自由F、Cl、Br及I組成之群。
於實施方案1中，該具有化學式1-1所表示之(±)-反式-外消旋 物(如，一反式-2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷-甲酸之(R,R)及(S,S)鏡像異構物之混合物)於一適合的溶劑中與一具有該化學式2-1或化學式2-2所表示之鏡像異構物胺的離析劑結合，以提供該具有化學式3-1A或化學式3-1B所表示之非鏡像異構物胺鹽， 或具有化學式3-2A或化學式3-2B， 其選擇性地結晶或沈澱出該所得的混合物(該方法的步驟1)然後可從該混合物中分離該具有化學式3-1A、化學式3-1B或化學式3-2A、化學式3-2B所表示之非鏡像異構物胺鹽，並使用一酸處理以獲得該具有化學式1-2A或化學式1-2B所表示之(1R,3R)-或(1S,3S)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸(該方法的步驟2)。
因此，鑒於上述情況，設想以下實施例(D)。
1D. 一種從該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物製備該具有化學式1-2A所表示之2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之(1R,3R)鏡像異構物的方法，其中該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物包 括使用該具有化學式2-1所表示之(R)-鏡像異構物胺的離析劑來處理該外消旋混合物。一種從該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物製備該具有化學式1-2A所表示之2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之(1R,3R)鏡像異構物的方法，其中該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物包括使用一具有化學式2-1所表示之(R)-鏡像異構物胺的離析劑來處理該外消旋混合物。一種從該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物製備該具有化學式1-2A所表示之2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之(1R,3R)鏡像異構物的方法，其中該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物包括使用一具有化學式2-1所表示之(R)-鏡像異構物胺的離析劑來處理該外消旋混合物，其中該2,2-二鹵基之鹵基不相同。
2D. 一種從該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物製備該具有化學式1-2A所表示之2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之(1R,3R)鏡像異構物的方法，其中該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物包括使用一具有化學式2-2所表示之(S)-鏡像異構物胺的離析劑來處理該外消旋混合物。
3D. 一種從該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物製備該具有化學式1-2B所表示之2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之(1S,3S)鏡像異構物的方法，其中該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物包括使用一具有化學式2-1所表示之(R)-鏡像異構物胺的離析劑來處理該外消旋混合物。
4D. 一種從該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物製備該具有化學式1-2B所表示之2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之(1S,3S)鏡像異構物的方法，其中該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物包括使用一具有化學式2-2所表示之(S)-鏡像異構物胺的離析劑來處理該外消 旋混合物。一種從該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物製備該具有化學式1-2B所表示之2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之(1S,3S)鏡像異構物的方法，其中該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物包括使用一具有化學式2-2所表示之(S)-鏡像異構物胺的離析劑來處理該外消旋混合物。一種從該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物製備該具有化學式1-2B所表示之2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸之(1S,3S)鏡像異構物的方法，其中該具有化學式1-1所表示之外消旋混合物包括使用一具有化學式2-2所表示之(S)-鏡像異構物胺的離析劑來處理該外消旋混合物，其中該2,2-二鹵基之鹵基不相同。
5D. 於該方法的步驟1中相對於該具有化學式1-1所表示之外消旋反式-2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸，所使用之該具有化學式2-1或化學式2-2所表示之離析劑的莫耳當量範圍可從約0.4至約0.8，較佳從約0.5至約0.7。
6D. 於該方法的步驟1中所使用之溶劑可包含質子性及非質子性的溶劑，諸如(但不限於)乙腈(CH3CN)、丙酮、異丙醇(IPA)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)及其混合物。另外，溶劑系統包含一極性及一非極性的溶劑，如舉例而言，亦可使用乙酸乙酯-庚烷、異丙醇-庚烷之類。
7D. 於該方法的步驟1中該具有化學式1-1所表示之(±)-反式-外消旋物的濃度範圍可從約0.05莫耳至約1.00莫耳，較佳從約0.25至約0.60莫耳。
8D. 該方法的步驟1可於溫度範圍從約-20至約100℃或從約10至約80℃中進行，包含在高於室溫(RT)下開始以及隨後冷卻至室溫或低於室溫。該方法可進行於約1小時至約20小時之一段時間。
9D. 該方法的步驟1通常係於大氣壓力下進行，但可於壓 力範圍從約1大氣壓至約10大氣壓之壓力下進行。
10D. 於該方法的步驟2中，該酸可選自包含氫氯酸(HCl)、氫溴酸(HBr)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)及硝酸(HNO3)之群。
11D. 於該方法的步驟1中，該具有化學式2-2所表示之鏡像異構物胺之該離析劑係具有化學式2-2A所表示之化合物，(L)-白胺醯胺(leucinamide)：
12D. 於該方法的步驟1中，該具有化學式2-1所表示之鏡像異構物胺之該離析劑係具有化學式2-1A所表示之化合物，(D)-苯丙胺酸醯胺：
13D. 於該方法的步驟1中，該具有化學式2-2所表示之鏡像異構物胺之該離析劑係具有化學式2-2A所表示之化合物，(L)-苯丙胺酸醯胺：
14D. 一種用於製備具有化學式4-1所表示之(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷甲酸的方法， 其包括：a)處理一具有化學式4-2所表示之反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-甲酸之外消旋混合物 其使用一具有化學式2-2A所表示之鏡像異構物胺 以形成一混合物；b)從該混合物分離一具有化學式4-3所表示之非鏡像異構物胺鹽 ；及c)使用一酸處理該被分離具有化學式4-3所表示之非鏡像異構物胺鹽以獲得具有化學式4-1所表示之該(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基) 環丙烷甲酸。
實施例1D至14D可以任何組合使用。
實例
此等實例係用於說明之目的，而非被闡釋為將本揭示限制為僅此等實例中揭露的實施例。
自商業來源獲得之起始材料、試劑，及溶劑係未進一步純化而使用。熔點未經校正。使用「室溫」之實例係在溫度範圍從約20℃至約24℃的氣候控制實驗室中進行。分子係以其已知名稱提供，依據Accelrys Draw、ChemDraw或ACD Name Pro內之命名程式命名。若此等程式不能將分子命名，此分子係使用傳統命名規則命名。除非另有說明，否則1H NMR光譜數據係以ppm(δ)為單位且於300、400、500或600MHz紀錄；13C NMR光譜數據係以ppm(δ)為單位且於75、100或150MHz紀錄，以及19F NMR光譜數據係以ppm(δ)為單位且於376MHz紀錄。
鏡像異構物過量值(ee%)係藉由如下對掌性HPLC方法確定：管柱：CHIRALPAK@ZWIX(+)，粒度3μm，尺寸3mm×150mm，DAIC 511584；移動相為500mL乙腈、500mL甲醇、20mL水、1.9mL甲酸及2.6mL二乙胺之混合物；流動速率：0.5mL/min；時間：9分鐘；溫度：25℃。
該被離析出的(1R,3R)-及(1S,3S)-2,2-二氯-3-(經取代之苯基)環丙烷-1-甲酸之被分離產率係基於用於該離析法中起始外消旋反式-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷-1-甲酸混合物之總重量。
實例1 外消旋反式-2,2-二氯-3-(3,5-二氯苯基)環丙烷-1-甲酸與(L)-白胺醯胺之離析法以製備(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3,5-二氯苯基)環丙烷-1-甲酸
(L)-白胺醯胺(163mg，1.25mmol)與外消旋反式-2,2-二氯-3-(3,5-二氯苯基)環丙烷-甲酸(750mg，2.5mmol)於乙腈(20mL)中之一混合物於60℃攪拌0.5小時。於一固體開始沈澱後，該混合物置於室溫4小時。收集該白色固體，使用最小限度的乙腈清洗並乾燥：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,1H),7.53(t,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=1.9Hz,2H),7.31(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.27(d,J=8.6Hz,1H),3.08(d,J=8.6Hz,1H),1.68(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.49(dt,J=10.1,6.8Hz,2H),0.89(t,J=6.7Hz,6H)。
使用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋該白色固體鹽，並用1N HCl及鹽水溶液清洗。該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到一白色固體之該標題產物。(202mg,91% ee,27%產率)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36(t,J=1.9Hz,1H),7.17(dd,J=1.9,0.7Hz,2H),3.48-3.37(m,1H),2.87(d,J=8.3Hz,1H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 166.28,136.40,133.39,127.27,127.04,61.36,37.10,35.98。LCMS m/z=298.9[M+H]。
實例2 外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-氯-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸與(L)-白胺醯胺之離析法以製備(R,R)-反式-2,2-二氯-3-(3-氯-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸
(L)-白胺醯胺(0.45g，3.5mmol)與外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-氯-4-氯苯基)環丙烷-甲酸(1.41g，5mmol)於乙腈(20mL)中之一混合物於60℃攪拌0.5小時。於一固體開始沈澱後，該混合物置於室溫4小時。收集該白色固體，使用最小限度的乙腈清洗並乾燥：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(s,1H),7.53(t,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=1.9Hz,2H),7.31(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.27(d,J=8.6Hz,1H),3.08(d,J=8.6Hz,1H),1.68(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.49(dt,J=10.1,6.8Hz,2H),0.89(t,J=6.7Hz,6H)。
使用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋該白色固體鹽，並用1N HCl及鹽水溶液清洗。該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到一白色固體之該標題產物。(640mg,91% ee,45%產率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.29(s,1H),7.72(dd,J=7.1,2.1Hz,1H),7.56-7.32(m,2H),3.46(d,J=1.0Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -117.35。
實例3 外消旋反式-2,2-二氯-3-(3,4-二氯苯基)環丙烷-1-甲酸與({L)-白胺醯胺之離析法以製備(R,R)-反式-2,2-二氯-3-(3,4-二氯苯基)環丙烷-1-甲酸
(L)-白胺醯胺(326mg，2.5mmol)與外消旋反式-2,2-二氯-3-(3,4-二氯苯基)環丙烷-甲酸(1.5g，5mmol)於乙腈(20mL)中之一混合物於60℃攪拌0.5小時。於一固體開始沈澱後，該混合物置於室溫4小時。收集該固體，使用最小限度的乙腈清洗並乾燥：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.72(s,1H),7.64(d,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),3.48(dd,J=8.2,6.2Hz,1H),3.26(d,J=8.6Hz,1H),3.03(d,J=8.7Hz,1H),1.74-1.57(m,1H),1.47(ddd,J=14.6,7.7,6.1Hz,2H),0.89(t,J=6.9Hz,6H)。
使用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋該白色固體鹽，並用1N HCl及鹽水溶液清洗。該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到一白色固體之該標題產物。(560mg,96% ee,36%產率)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.39(s,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),3.49(s,2H)。13C NMR(126MHz,DMSO)δ 166.34,133.35,130.47,130.33,130.09,129.77,128.81,61.43,37.00,36.06。LCMS m/z=298.9[M+H]。
實例4 外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸與(L)-白胺醯胺之離析法以製備(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸
(L)-白胺醯胺(15.6g，120mmol)與外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸(63.4g，200mmol)於乙腈(800mL)中之一混合物於60℃攪拌1小時。於一固體開始沈澱後，該混合物置於室溫4小時。收集該固體，使用最小限度的乙腈清洗並乾燥以得到一白色固體之該(L)-白胺醯胺及反式-(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷-1-羧酸酯之鹽：(38.9g,95% ee,43%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.73(m,Hz,2H),7.49(dd,J=10.7,8.6Hz,1H),7.31(s,1H),3.53(dd,J=7.9,6.4Hz,1H),3.34(d,J=8.6Hz,1H),3.07(d,J=8.6Hz,1H),1.77-1.60(m,1H),1.60-1.40(m,2H),0.89(t,J=6.7Hz,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO)δ -59.88,-117.93。
使用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋該白色固體鹽，並用1.5N HCl及水清洗。該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到一白色固體之該標題產物(27.3g，95%ee，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.24(s,1H),8.03-7.71(m,2H),7.54(dd,J=10.6,8.7Hz,1H),3.65-3.51(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -59.93,-117.06；LCMS m/z=316[M-H]。
實例5 外消旋反式-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸與(R)-2-胺基-3-苯基丙醯胺((D)-苯丙胺酸)之離析法以製備(R)-2-胺基-3-苯基丙醯胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷 -1-羧酸酯
於一裝有一磁攪拌器的燒瓶中，將2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸(1.58g，5.0mmol)與(R)-2-胺基-3-苯基丙醯胺(411mg，2.5mmol)在乙腈(20mL)中之一混合物加熱至60℃。所得之懸浮物於60℃攪拌10分鐘，然後冷卻至室溫。該混合物攪拌至隔夜。過濾並用乙腈清洗該產物，然後於空氣中及於35℃的一真空烘箱中乾燥以得到一白色固體之(R)-2-胺基-3-苯基丙醯胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷-1-羧酸酯(710mg，1.475mmol，29.5%產率)。對掌性HPLC分析指出該SS/RR之比率為6/93(86% ee)。
實例6 外消旋反式-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸與(S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺之離析法以製備(S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺(1S,3S)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷-1-羧酸酯
於一裝有一磁攪拌器的燒瓶中，將外消旋2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基) 苯基)環丙烷-1-甲酸(1.58g，5.0mmol)與(S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺(411mg，2.5mmol)在乙腈(ACN，20mL)中之一混合物加熱至60℃。所得之懸浮物於60℃攪拌10分鐘，然後冷卻至室溫。該混合物攪拌至隔夜。過濾並用乙腈清洗該產物，然後於空氣中及於35℃的一真空烘箱中乾燥以得到一白色固體之(S)-2-胺基-3-苯基丙醯胺(1S,3S)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷-1-羧酸酯(669mg，1.390mmol，27.8%產率)。對掌性HPLC指出該SS/RR之比率為96/3(93% ee)。
比較實例(CE)
實例CE-1 外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸與(S)-1-苯乙基-1-胺之離析法以製備(S)-1-苯乙基-1-胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷-1-羧酸酯。
步驟A：於一裝有磁攪拌器的燒瓶中，將2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸(1.58g，5mmol)與(S)-1-苯乙基-1-胺(303mg，2.5mmol)在乙腈(20mL)中之一混合物於60℃加熱。所得之懸浮物於60℃攪拌10分鐘，然後冷卻至室溫。該混合物攪拌至隔夜。過濾並用乙腈清洗該產物，然後於空氣中乾燥並隨後置於35℃的一真空烘箱中以得到一白色固體之(S)-1-苯乙基-1-胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷-1-羧酸酯(649mg，1.481mmol，29.6%產率)。對掌性HPLC分析指出該SS/RR鏡像異構物之比率為45/54(9% ee)。
步驟B：於一裝有磁攪拌器的燒瓶中，將外消旋2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-甲酸(0.95g，3mmol)與(S)-1-苯乙基-1-胺(195mg，1.5mmol)在丙酮(6mL)中之一混合物於50℃加熱。所得之懸浮物於50℃攪拌10分鐘，然後冷卻至室溫。該混合物攪拌至隔夜。過濾並用丙酮清洗該產物，然後於空氣中乾燥並隨後置於35℃的一真空烘箱中以得到一白色固體之(S)-1-苯乙基-1-胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷-1-羧酸酯(228mg，0.5mmol，16.6%產率)。對掌性HPLC分析指出該SS/RR之比率(28/71：43% ee)。
實例CE-1(步驟A及B)描述比較實例顯示出該離析劑(S)-1-苯乙胺分別用於乙腈及丙酮溶劑以從外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸中離析該(1R,3R)-鏡像異構物。該離析劑已被使用如於Tetrahedron：Asymmetry2011,22,26-30頁所述，成功地從一環丙烷甲酸化合物、外消旋反式-2,2-二氯-3-甲基環丙烷甲酸、該具有化學式CE-2所表示之化合物的一外消旋混合物中離析該(1S,3R)鏡像異構物。於2次再結晶後，製得該CE-2之被離析出的(1S,3R)鏡像異構物的產率為23%及92% ee。
當使用離析劑(S)-1-苯乙胺來將外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸離析為該(S)-1-苯乙基-1-胺(1R,3R)-2,2-二氯-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)環內烷-1-羧酸酯，如於實例CE-1(步驟A及B)中所描述，獲得該(1R,3R)-鏡像異構物之個別產率為29.6%及16.6%，提供的樣本分別僅有9%及43%的ee。
本申請案之該方法用於以離析劑(L)-白胺醯胺(實例4)、(1R,3R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸離析外消旋反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-1-甲酸以獲得43%產率及非常高鏡像異構物過量(95% ee)，其僅使用一個離析循環，且無需額外的純化。
應理解的是，本發明已就具體實施例進行詳細闡述，此等實施例係出於本發明之一般原裡之說明目的而非限制本發明範疇。所屬技術領域中具有通常知識者在不違背本發明之真實精神及範疇下將可對任何給予的材料、方法步驟或化學式作某程度的修飾與變化，且所有此等修飾與變化應在以下申請專利範圍的範圍內予以考量。

Claims (10)

  1. 一種用於製備具有化學式1-2A或化學式1-2B所表示之一(1 R,3 R)-或一(1 S,3 S)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸的方法， 其中， (A)R 1 係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、SF 5、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； (B)R 2 係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、SF 5、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； (C)R 3 係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、SF 5、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； (D)R 4 係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、SF 5、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； (E)R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、SF 5、(C 1-C 3)烷基及(C 1-C 3)鹵烷基組成之群； (G)X 2 係選自由F、Cl、Br及I組成之群；其包括：a)處理一具有化學式1-1所表示之 反式-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷-甲酸之外消旋混合物 其使用一具有化學式2-1或2-2所表示之鏡像異構物胺 其中： X 1 係選自由C 1-C 4烷基及苯甲基組成之群；b)從該混合物分離一具有化學式3-1A或化學式3-1B所表示之非鏡像異構物胺鹽 或具有化學式3-2A或化學式3-2B， ；以及c)使用一酸處理該被分離之具有化學式3-1A、3-1B或化學式 3-2A、3-2B所表示之非鏡像異構物胺鹽以獲得具有化學式1-2A或化學式1-2B所表示之該(1 R,3 R)-或該(1 S,3 S)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中由約0.4至約0.7莫耳當量之該具有化學式2-1或2-2所表示之鏡像異構物胺與該具有化學式1-1所表示之該 反式-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷-甲酸之外消旋混合物結合。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該分離之該具有化學式3-1A、化學式3-1B、化學式3-2A或化學式3-2B所表示之非鏡像異構物胺鹽包括藉由過濾或離心從所述之粗反應混合物中分離出該非鏡像異構物胺鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該酸可選自由氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸組成之群。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中R 1及R 5為H。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中R 2係選自由H、F及Cl組成之群，R 3係F或Cl，及R 4係選自由F、Cl及(C 1-C 6)鹵烷基組成之群。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該具有化學式2-2所表示之鏡像異構物胺為( L)-白胺醯胺。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該具有化學式2-1所表示之鏡像異構物胺為( D)-苯丙胺酸醯胺。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該具有化學式2-2所表示之鏡像異構物胺為( L)-苯丙胺酸醯胺。
  10. 一種用於製備具有化學式4-1所表示之一(1 R,3 R)-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷甲酸的方法， 其包括：a)處理一具有化學式4-2所表示之 反式-2,2-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)環丙烷-甲酸之外消旋混合物 使用一具有化學式2-2A所表示之鏡像異構物胺 以形成一混合物；b)從該混合物分離一具有化學式4-3所表示之非鏡像異構物胺鹽 ；以及c)使用一酸處理該被分離具有化學式4-3所表示之非鏡像異構物胺鹽以獲得具有化學式4-1所表示之該(1 R,3 R)-2,2-二氯-3-(3-三 氟甲基-4-氟苯基)環丙烷甲酸。
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