CN107304176A - α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法 - Google Patents

α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107304176A
CN107304176A CN201610251302.5A CN201610251302A CN107304176A CN 107304176 A CN107304176 A CN 107304176A CN 201610251302 A CN201610251302 A CN 201610251302A CN 107304176 A CN107304176 A CN 107304176A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alpha
aryl
preparation
alkyl
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610251302.5A
Other languages
English (en)
Inventor
李亚
李祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai University of Engineering Science
Original Assignee
Shanghai University of Engineering Science
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai University of Engineering Science filed Critical Shanghai University of Engineering Science
Priority to CN201610251302.5A priority Critical patent/CN107304176A/zh
Publication of CN107304176A publication Critical patent/CN107304176A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种α‑芳基取代的α‑氟代β‑氨基酸类化合物及其制备方法。本发明的化合物结构通式如式(1)所示：

Description

α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
由于氟原子以及含氟基团独特的性质，含氟有机分子在医药研发领域起着重要的作用。其中，含有手性C(sp3)-F键的分子尤为重要，因为这种结构存在于大量的生物活性分子以及医药分子中((a)J.-P.Bégué,D.Bonnet-Delpon,Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,2008.(a)J.Wang,M.Sánchez-Roselló,J.L.C.del Pozo,A.E.Sorochinsky,S.Fustero,V.A.Soloshonok,H.Liu,Chem.Rev.2014,114,2432–2506)。β-氨基酸是一类极其重要的有机分子，氟代的β-氨基酸以及相应的氟代β-肽，在研究生命机制以及生物活性分子的合成中有着不可替代的作用((a)Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids,2nd ed.(Eds.:E.Juaristi,V.A.Soloshonok),Wiley,New York,2005；(b)D.Seebach,J.L.Matthews,Chem.Commun.1997,2015–2022).。
目前已知的手性合成方法有：(1)对α-羟基-β-氨基酸酯脱氧氟化的制备方法(T.Yoshinari,F.Gessier,C.Noti,A.K.Beck,D.Seebach,Helv.Chim.Acta2011,94,1908–1942)；(2)对手性烯醇负离子的氟化((a)P.J.Duggan,M.Johnston,T.L.March,J.Org.Chem.2010,75,7365–7372；(b)V.Peddie,A.D.Abell,Helv.Chim.Acta 2012,95,2460–2472；(c)P.C.Andrews,V.Bhaskar,K.M.Bromfield,A.M.Dodd,P.J.Duggan,S.A.M.Duggan,T.D.McCarthy,Synlett2004,791-794.)；(3)α-氟-β-二羰基化合物与亚胺在有机碱催化下的加成产物，后续再脱羧制备α-氟代β-氨基酸(Y.Pan,Y.Zhao,T.Ma,Y.Yang,H.Liu,Z.Jiang,C.-H Tan,Chem.Eur.J.2010,16,779–782)；(4)氟溴乙酸乙酯对手性亚胺的Reformatsky加成反应(Z.-T.Jing,Y.-G.Huanga,F.-L.Qing,Chin.Chem.Lett.2011,22,919–922)；(5)氟乙酸烷基酯对N-(叔丁基亚磺酰)亚胺的加成反应(H.Shang,Y.Li,X.Li,X.Ren,J.Org.Chem.2015,80,8739-8747)
但到目前为止，并没有α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备的报道。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物，结构通式如式(1)所示：
其中：R1为C1-12的烷基、芳基或C4-12的取代芳基；
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-6的烷氧基取代的芳基、卤代芳基或腈基取代的芳基；所述的芳基为苯基、呋喃基或萘基；
R2为C1-12的烷基；
R3为C1-12的烷基、C1-6的烷氧基或卤素。
α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物的制备方法为：在有机溶剂中，手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-芳基取代的α-氟代羧酸酯以及碱进行反应，得到结构式如式(1)所示的产物，反应通式如式(2)所示：
其中：R1为C1-12的烷基、芳基或C4-12的取代芳基；
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-6的烷氧基取代的芳基、卤代芳基或腈基取代的芳基；所述的芳基为苯基、呋喃基或萘基；
R2为C1-12的烷基；
R3为C1-12的烷基、C1-6的烷氧基或卤素。
所述式(2)中所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基)硅基氨基钠、双(三甲基)硅基氨基钾或二(异丙基)胺基锂。
(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代羧酸酯以及碱的摩尔比为1：(1～2.5)：(1～2.5)。
所述式(2)中所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
反应的条件为：在-90℃～30℃温度下，反应0.5～5个小时。
所述式(2)中所示的(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺可通过商品化的(R)-叔丁基亚磺酰胺与相应的醛缩合制备(G.Liu,D.A.Cogan,T.D.Owens,T.P.Tang,J.A.Ellman,J.Org.Chem.1999,64,1278-1284)。
所述式(2)中所示的α-芳基取代的α-氟代乙酸酯可通过商品化的α-芳基乙酸酯与商品化的氟代试剂NFSI发生取代反应方便的制备(W.Zhong,S.Hitchcock,V.F.Patel,M.Croghan,T.Dineen,S.Harried,D.Horne,T.Judd,M.Kaller,C.Kreiman,P.Lopez,H.Monenschein,T.Nguyen,M.Weiss,Q.Xue,B.Yang,WO2008147547(A1))。
与现有技术相比，本发明制备的手性α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物，制备用到的原料方便易得，制备的工艺条件温和、方法高效且制备得到的α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物光学纯度高。本发明制备得到的手性α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物，为一种潜在的生物活性分子合成砌块，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
在-80℃下，LiHMDS(1.0mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有α-苯基氟乙酸甲酯(168毫克，1.0mmol)、式(3a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)、以及3ml无水THF的反应瓶中，反应体系氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应1小时。反应结束后，低温下加入4ml水终止反应。将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品4a(320毫克)，产率为81％，dr为85:15。
化合物4a的表征数据：
白色固体,mp 160.0-160.2℃；[α]20 D＝-114.0(c＝0.60,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(dq,J＝14.4,7.2Hz,5H),7.38(d,J＝3.3Hz,3H),5.31(dd,J＝25.7,1.8Hz,1H),3.59(d,J＝7.2Hz,4H),1.04(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-178.56(s),-178.63(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.61,168.35,134.71,134.35,134.12,130.08(d,J＝1.9Hz),129.56,129.19–128.78(m),128.20,125.44(d,J＝10.3Hz),98.94,77.33,77.01,76.70,62.61(d,J＝19.0Hz),55.75,52.81,22.26(s).IR(cm-1):2955.52,1757.33,1450.23,1255.89,1131.29,1072.23,1029.15,811.86,737.61,701.86.MS(ESI)m/z:378.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C20H25FNO3S+[M+H]+,378.1530,found 378.1534.
实施例2
在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有α-苯基氟乙酸叔丁酯(235毫克，1.4mmol)、式(3b)所示的亚胺(223毫克，1mmol)以及3ml乙醚的反应瓶中，反应体系氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时。反应结束后，低温下加入4ml水终止反应。将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品4b(297毫克)，产率为76％，dr为30：1。
化合物4b的表征数据：
白色结晶固体,mp 166.0-166.3℃；[α]20 D＝-119.3(c＝0.50,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.67(m,2H),7.59–7.41(m,3H),7.36(d,J＝6.9Hz,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),5.28(dd,J＝25.8,1.7Hz,1H),3.58(d,J＝25.3Hz,4H),2.38(s,3H),1.04(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-178.64,-178.71(d,J＝25.8Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.64,138.67,134.43,131.54,129.93,129.51,129.26–128.88(m),125.44(d,J＝10.3Hz),96.97,62.30(d,J＝18.9Hz),55.70,52.81,22.29,21.25.IR(cm-1):2954.51,1754.54,1450.38,1365.71,1257.78,1134.78,1066.15,826.02,795.51,694.70.MS(ESI)m/z:392.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C21H27FNO3S+[M+H]+,392.1682,found392.1690.
实施例3
在-20℃下，NaHMDS(2.5mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有α-苯基氟乙酸甲酯(336毫克，2.0mmol)、式(3c)所示的亚胺(286毫克，1mmol)以及3ml二氯甲烷的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品4c，产率为79％(359毫克)，dr为92：8。
化合物4c的表征数据
白色结晶固体,mp 161.8-162.7℃；[α]20 D＝-103.4(c＝0.49,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.1Hz,2H),7.54–7.40(m,5H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H),5.28(dd,J＝25.3,1.1Hz,1H),3.61(d,J＝14.3Hz,4H),1.04(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-178.70(d,J＝25.2Hz),-178.76–-178.87(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.47,168.22,133.82(t,J＝11.4Hz),131.79(d,J＝2.0Hz),131.46,129.71,129.17(d,J＝1.9Hz),125.32(d,J＝10.4Hz),123.20,98.68,96.67,61.89(d,J＝19.3Hz),55.83,52.99,29.68,22.29(d,J＝9.0Hz).IR(cm-1):2953.28,1743.05,1487.63,1433.76,1364.29,1272.57,1073.08,1011.63,829.94,739.32.MS(ESI)m/z:456.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdforC20H24BrFNO3S+[M+H]+,456.0631found 456.0639.
实施例4
在10℃下，tBuONa(1.0mmol,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有α-(对氯苯基)氟乙酸甲酯(282毫克，1.4mmol)、式(3a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)以及3ml无水THF的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品4d，产率为74％(304毫克)，dr为91：9
化合物4d的表征数据
类白色至白色结晶固体,mp 146.8-147.1℃；[α]20 D＝-77.7(c＝0.60,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(dd,J＝27.5,15.1Hz,7H),5.24(d,J＝25.2Hz,1H),3.88(s,1H),3.58(d,J＝5.7Hz,3H),1.04(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-177.34(s),-177.41(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.34,168.08,135.81,134.47,132.75,132.52,132.12,130.61,129.88,129.23,128.99,128.26,127.29–126.29(m),98.60,96.59,62.60(d,J＝19.3Hz),55.87,53.77,53.00,22.27.IR(cm-1):2959.07,1758.48,1739.59,1645.91,1558.39,1540.78,1270.78,1071.95,825.42,729.47.MS(ESI)m/z:412.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C20H24ClFNO3S+[M+H]+,412.1137found 412.1144
实施例5
在-40℃下，KHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有α-(对溴苯基)氟乙酸甲酯(345毫克，1.4mmol)、式(3d)所示的亚胺(259毫克，1mmol)以及3ml无水DMF的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品4e，产率为72％(332毫克)，dr为11:1。
化合物4e的表征数据
白色结晶固体,mp 162.6-163.7℃；[α]20 D＝-116.37(c＝0.50,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CHCl3)δ7.63-7.66(m,7H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.1Hz,2H),5.21(dd,J＝25.1,1.9Hz,1H),3.56(d,J＝9.2Hz,1H),3.57(s,3H),1.04(s,9H).19F NMR(376MHz,CHCl3)δ-177.36,-177.43(s).13C NMR(101MHz,CHCl3)δ169.82,169.75,169.54,168.37,168.11,165.23,158.23,148.65,138.81,135.75,132.85,132.61,131.30,129.74,129.12(d,J＝19.7Hz),127.04(d,J＝10.2Hz),98.64,96.63,62.29(d,J＝19.3Hz),55.82,52.98,21.26.IR(cm-1):2955.87,1754.83,1684.34,1649.11,1558.34,1507.09,1255.22,1069.14,1033.96,828.90.MS(ESI)m/z:426.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdforC24H25BrFNO3S+[M+H]+,505.0725found 505.0729.
实施例6
在30℃下，tBuOK(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有α-(邻氯苯基)氟乙酸甲酯(283毫克，1.4mmol)、式(3a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)以及3ml无水甲苯的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品4f(386毫克)，产率为94％，dr为99:1。
化合物4f的表征数据
类白色至白色结晶固体,mp 166.3-167.2℃；[α]20 D＝-99.6(c＝0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝5.9,3.6Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.41–7.29(m,7H),5.50(dd,J＝21.4,2.6Hz,1H),4.19(d,J＝2.1Hz,1H),3.62(s,3H),1.14(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-162.19(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.77,167.53,134.86,132.60(d,J＝10.6Hz),132.33,131.41,130.78,130.29,129.33(d,J＝11.4Hz),128.80,127.86(d,J＝15.2Hz),127.01,95.81,77.34,77.02,76.70,61.45,61.23,55.88,52.99,22.51(d,J＝28.1Hz).IR(cm-1):2955.87,1766.88,1655.52,1558.37,1507.10,1456.94,1247.28,1064.36,759.13,701.29.MS(ESI)m/z:412.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdforC20H24ClFNO3S+[M+H]+,412.1136,found 412.1144.
实施例7
在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有α-(邻氯苯基)氟乙酸叔丁酯(342毫克，1.4mmol)、式(3b)所示的亚胺(209毫克，1mmol)以及3ml无水THF的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml水终止反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品4g，产率为83％，dr为12:1。
化合物4g的表征数据
白色结晶固体,mp 162.6-162.7℃；[α]20 D＝-116.3(c＝0.50,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝5.8,3.7Hz,1H),7.45(dd,J＝5.6,3.7Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),5.48(dd,J＝21.6,2.3Hz,1H),4.13(s,1H),3.62(s,3H),2.37(s,3H),1.21(s,9H),1.14(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-162.51(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.17,139.36,138.56,131.64,131.39(d,J＝23.1Hz),130.08,129.71,129.45,128.86,125.30(d,J＝10.1Hz),98.74,96.74,77.34,77.03,76.71,62.11(t,J＝9.4Hz),55.67,22.32,21.20(d,J＝8.3Hz),13.80.IR(cm-1):2958.11,1765.08,1514.84,1474.90,1431.20,1365.86,1249.33,1062.92,830.28,758.85.MS(ESI)m/z:426.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C24H31ClFNO3S+[M+Na]+,477.1517,found 477.1510.
实施例8
采用与实施例1相同的方法，其中：
采用的亚胺为3e：产率为78％，dr为8:1。
化合物4h的表征数据
白色固体,mp 140.4-140.6℃；[α]20 D＝-97.6(c＝0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.55–7.44(m,2H),7.40–7.29(m,5H),5.28(dd,J＝25.8,1.4Hz,1H),4.03(tdd,J＝10.7,7.1,3.6Hz,2H),3.58(s,1H),2.40(s,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),1.04(d,J＝5.4Hz,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-178.75,-178.82(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.16,167.91,139.44,134.81,131.40,131.17,130.24,129.81(d,J＝14.5Hz),128.86(d,J＝12.6Hz),128.20(d,J＝18.7Hz),125.29(d,J＝10.1Hz),98.70,96.69,62.45(d,J＝18.7Hz),62.12,55.73,22.29,21.17,13.78.IR(cm-1):2955.62,1750.10,1514.84,1467.38,1367.58,1256.54,1104.67,1072.32,824.33,721.01.MS(ESI)m/z:406.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C22H29FNO3S+[M+H]+,459.2039,found 459.2036.
实施例9
采用与实施例3相同的方法，其中：
采用的亚胺为3a：产率为73％，dr为10:1。
化合物4i的表征数据
类白色至白色结晶固体,mp 110.9-111.1C；[α]20 D＝-106.7(c＝0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,2H),7.42–7.32(m,4H),7.27(dd,J＝17.3,9.2Hz,3H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.28(d,J＝26.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.57(s,4H),1.03(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-177.53(d,J＝26.1Hz).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ160.06,135.68,135.45,134.58,130.15(d,J＝7.6Hz),128.89,128.19,117.56(d,J＝10.1Hz),115.44,110.83(d,J＝11.0Hz),62.34(d,J＝18.9Hz),55.75,55.45,52.88,22.30.IR(cm-1):2955.62,1751.70,1598.88,1429.90,1261.11,1176.77,1034.13,1063.73,888.55,796.51.MS(ESI)m/z:408.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C21H26FNO4S+[M+H]+,408.1644,found408.1639.
实施例10
采用与实施例4相同的方法，其中：
采用的亚胺为3b：产率为75％，dr为12:1。
化合物4j的表征数据
类白色至白色结晶固体,mp 119.7-120.8℃；[α]20 D＝-94.2(c＝0.50,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.31(m,8H),7.26(dd,J＝15.5,10.1Hz,3H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.25(d,J＝25.9Hz,1H),3.83(d,J＝13.7Hz,3H),3.57(d,J＝8.1Hz,4H),2.35(s,2H),1.03(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-177.62,-177.68(s).13C NMRδ169.32,169.02,168.50,168.24,167.20,164.23,160.07,138.68,135.79,135.56,131.42,130.18,129.95,128.96,117.58(d,J＝10.1Hz),115.41,110.81(d,J＝11.1Hz),62.04(d,J＝18.8Hz),60.37,55.69,55.44,52.86,22.31,21.26,21.04.IR(cm-1):2955.72,1751.87,1599.02,1429.90,1261.35,1176.89,1034.56,1063.83,888.67,797.21.MS(ESI)m/z:444.1[M+Na]+.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C28H33FNO4S+[M+H]+,498.2036,found 198.2031.
实施例11
采用与实施例5相同的方法，其中：
采用的亚胺为3e：产率为85％，dr为97:3。
化合物4k的表征数据
类白色至白色结晶固体,mp 81.2-82.2℃；[α]20 D＝-71.6681(c＝0.4700,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.29(m,5H),4.20–4.04(m,1H),3.78(s,3H),3.28(d,J＝6.5Hz,1H),1.84–1.69(m,1H),1.68–1.48(m,2H),1.41(dt,J＝16.9,8.4Hz,1H),1.03(s,9H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-177.02,-177.09(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.77,135.26,129.53,128.75(d,J＝18.5Hz),127.76,124.58(d,J＝10.3Hz),57.48,56.27,55.86,52.16,34.19,22.85,22.59(d,J＝9.8Hz),18.75,13.85(s).IR(cm-1):2955.87,1739.98,1652.89,1640.74,1558.31,1456.75,1263.21,1033.74,728.58,695.18.MS(ESI)m/z:366.1[M+Na]+.HRMS(ESI)m/z:calcdforC17H26FNNaO3S+[M+Na]+,366.1510,found 366.1510.
实施例12
采用与实施例6相同的方法，其中：
采用的亚胺为3f：产率为89％，dr为91:9。
化合物4l的表征数据
类白色至白色结晶固体,mp 150.3-151.1℃；[α]20 D＝-80.9(c＝0.56,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.54–7.35(m,4H),6.55–6.28(m,2H),5.42(dd,J＝25.8,4.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.53(dd,J＝16.3,11.7Hz,1H),1.01(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-177.20,-177.27(s).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.61,168.36,149.04,142.98,134.03,133.81,129.53,129.03(d,J＝17.7Hz),128.55,128.34,125.24(d,J＝10.3Hz),124.60(d,J＝9.7Hz),110.51(d,J＝3.3Hz),110.17,98.53,96.53,58.26,58.06,56.28,53.06,22.22(d,J＝12.9Hz).IR(cm-1):2957.67,1756.36,1451.01,1259.14,1133.29,1074.41,1032.92,824.22,743.12,695.30.MS(ESI)m/z:368.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C18H23FNO4S+[M+H]+,368.1319,found 368.1326.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物，其特征在于，结构通式如式(1)所示：
其中：
R1为C1-12的烷基、芳基或C4-12的取代芳基；
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-6的烷氧基取代的芳基、卤代芳基或腈基取代的芳基；
所述的芳基为苯基、呋喃基或萘基；
R2为C1-12的烷基；
R3为C1-12的烷基、C1-6的烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-芳基取代的α-氟代羧酸酯以及碱进行反应，得到结构式如式(1)所示的产物：
反应通式如式(2)所示：
其中：R1为C1-12的烷基、芳基或C4-12的取代芳基；
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-6的烷氧基取代的芳基、卤代芳基或腈基取代的芳基；
所述的芳基为苯基、呋喃基或萘基；
R2为C1-12的烷基；
R3为C1-12的烷基、C1-6的烷氧基或卤素。
3.根据权利要求2所述的α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基)硅基氨基钠、双(三甲基)硅基氨基钾或二(异丙基)胺基锂。
4.根据权利要求2所述的α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，(R)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代羧酸酯以及碱的摩尔比为1：(1～2.5)：(1～2.5)。
5.根据权利要求2所述的α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
6.根据权利要求2所述的α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，反应的条件为：在-90℃～30℃温度下，反应0.5～5个小时。
CN201610251302.5A 2016-04-21 2016-04-21 α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法 Pending CN107304176A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610251302.5A CN107304176A (zh) 2016-04-21 2016-04-21 α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610251302.5A CN107304176A (zh) 2016-04-21 2016-04-21 α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107304176A true CN107304176A (zh) 2017-10-31

Family

ID=60151553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610251302.5A Pending CN107304176A (zh) 2016-04-21 2016-04-21 α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107304176A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108976141A (zh) * 2018-06-27 2018-12-11 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012156284A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors
CN103502227A (zh) * 2011-04-11 2014-01-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1和／或bace2抑制剂的1,3噁嗪类

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103502227A (zh) * 2011-04-11 2014-01-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1和／或bace2抑制剂的1,3噁嗪类
WO2012156284A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRANKLIN A. DAVIS ET AL.: "Asymmetric Synthesis of 2H-Azirine 3-Carboxylates", 《ORGANIC LETTERS》 *
尚华奇等: "应用氟代烯醇构建手性氟代季碳", 《中国化学会第九届全国有机化学学术会议论文》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108976141A (zh) * 2018-06-27 2018-12-11 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2642598C (en) Selective androgen receptor modulators
TWI758313B (zh) 一種用於製備(1r,3r)-及(1s,3s)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸的方法
CN104520275A (zh) 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物
Li et al. An efficient enantioselective synthesis of florfenicol via a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation
JP2014234376A (ja) トリフルオロメタンスルホニル基を含む超原子価ヨウ素イリドを用いるトリフルオロメチルチオ化法
JP2021506774A (ja) 抗蠕虫性４−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド誘導体を調製する方法
JP2022145951A (ja) （４ｓ）－４－［４－シアノ－２－（メチルスルホニル）フェニル］－３，６－ジメチル－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボニトリルの製造方法
CN104803903B (zh) 一种吡咯类衍生物及其合成方法和应用
CN105130872B (zh) 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法
JP2020026424A (ja) ジクロフェナクナトリウムの合成方法 塩素酸
CN107304176A (zh) α-芳基取代的α-氟代β-氨基酸类化合物及其制备方法
CN105566179B (zh) 一种制备手性α‑氟‑β‑氨基酸衍生物的方法
CN106146448B (zh) 一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法
CN110885290A (zh) 一种3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成方法
TWI670255B (zh) 用於製備鹵代苯之方法
JP6027910B2 (ja) 触媒の製造方法、及び光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法
CN102775367B (zh) 一种3，4，5-三取代噁唑-2-酮的合成方法
CN104672131B (zh) 一种合成3‑氟喹啉衍生物的方法
CN107021968B (zh) 多取代bodipy有机光催化剂催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法
CN107056676A (zh) 一种制备手性3‑（胺甲基）‑3‑氟‑2‑吲哚酮的方法
WO2012157504A1 (ja) β－ラクタム化合物およびその製造方法
CN105085278A (zh) 一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的制备方法
CN106467500A (zh) 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
CN111333552B (zh) β-苯并氨基酸类化合物的合成方法
CN115417852B (zh) 5-三氟甲基-4h-噻喃衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171031

RJ01 Rejection of invention patent application after publication