CN108976141A - 一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法 - Google Patents

一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开本发明涉及式(I)化合物，即手性β‑氨基酸的合成方法：芳香醛类的化合物，与手性胺助剂形成席夫碱，然后还原制得中间体式(IV)化合物，再脱去酯基和酰基，析晶最终得到具有光学活性的产物。该方法工艺简单，产率高，纯度高，产品光学纯度高，无苛刻的反应条件，可通过选择不同的手性助剂得到不同的对应异构体，污染小，十分适合工业化生产。其中式(I)、式(IV)分别如下：

Description

一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法
技术领域
本发明涉及手性化合物合成技术领域，特别涉及一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法。
背景技术
具有手性的β-氨基酸由于具有特殊的生物活性，其结构已经在很多药物或者先导药物分子中得到了体现，例如DPP-4抑制剂类型的糖尿病等药物。
表1
参考表1，目前较常用的手性β-氨基酸的合成方法主要有两种：一是利用生物发酵的方法来制备，例如Kadota，Yosuke等人在JP 2015167533中论述了生物发酵的方法实现手性β-氨基酸的合成；二是利用Rh等贵重的金属催化剂，进行不对称氢化合成手性β-氨基酸，例如刘龑、王正等人在《化学学报》发表的《DpenPhos/Rh(I)催化的β-氨基酸酯的不对称氢化反应》中详细论述了先进行不对称氢化合成手性β-氨基酸酯，再水解酯得到手性β-氨基酸酯；三是合成外消旋体后再进行手性拆分，例如陈峰、陈磊等人在《化学工业与工程》发表的《β-氨基酸消旋体的合成与手性分离》，介绍了相关的消旋体合成与拆分。这三种方法的缺点较明显：不适合放大工业化生产、有微生物残留，尤其作为起始原料不容易通过GMP审计；可能会有重金属残留难以除净、成本昂贵、产能有限；拆分成本高，光学纯度低等。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法，所有中间体无需任何纯化，最终产品从水中析出后直接烘干即可。克服了微生物残留、产能低等缺点，可以以较低的价格进行手性β-氨基酸的工业化生产，具有明显的优势。
为实现上述目标，本发明的具体技术方案如下：
一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法，所述手性β-氨基酸的为式(I)化合物：
其中，R1表示芳香环上的不同位置、不同结构的取代基，可以是一个或者多个；R1基选自硝基、卤素、烷基、取代烷基中的一个或者多个；该方法包括以下步骤：
(a)以芳香醛(II)为起始原料，与手性助剂在有机钛催化剂的催化下，得到席夫碱(III)；
(b)席夫碱(III)经过反应得到式(IV)化合物；
(c)式(IV)化合物经酯基的水解，可制得式(V)化合物；
(d)式(V)化合物经过M基的脱除、析晶，即可制得手性的β-氨基酸(I)。
优选地，步骤(a)是在20-80℃温度下反应，手性助剂可以选用产物为S 型的R-叔丁酯亚磺酰胺或产物为R型的S-叔丁酯亚磺酰胺。
优选地，所述有机钛催化剂选自钛酸四丁酯、钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯中的任意一种。
优选地，步骤(b)反应在氮气或者氩气保护下进行。
优选地，步骤(c)中酯基的水解温度应控制在-20-30℃。
优选地，步骤(d)中磺酰基的脱除是通过在-20-30℃条件下滴加酸来完成，该酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸中的任意一种。
采用本发明的技术方案，具有以下有益效果：
(1)、相对于现有技术，步骤简单，成本低；
(2)、反应条件更温和，无需苛刻的工艺条件；
(3)、无微生物或金属的残留；
(4)、工艺简单，无需特殊分离方法，可以进行商业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进一步说明。
实施例1：
S型β-氨基酸(I-1)的合成(其中R为间位的硝基)。
实施路线如下：
中间体(III-1)的制备：
将3-硝基苯甲醛(500g，3.31mol，1eq)、R-叔丁酯亚磺酰胺(401g，3.31mol， 1eq)、钛酸四乙酯(1.5kg，6.62mol，2eq)，再加入THF(2.5L)，搅拌状态下加热至70℃回流过夜。TLC显示反应完全后，将反应液倒入1L饱和食盐水中，乙酸乙酯(1L*2)萃取两次，合并有机相后干燥浓缩得到黄色浓稠液体(610g，粗品)，无需纯化直接进行下一步反应。
中间体(IV-1)制备：
将锌粉(270g，4.13mol，3.5eq)加入到无水THF(1L)中，在N2保护和避光环境中加热到40℃搅拌1h，冷却至室温后，滴加溴乙酸乙酯(394g，2.36mol， 2eq)，滴加完毕后加热至50℃搅拌1h，冷却至室温后，滴加中间体(III-1)(粗品，300g，1.18mol，1eq)的THF(1.5L)溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜。 TLC显示仍有少量原料未反应完全，反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯 (1L*2)淋洗，合并的有机相用0.5N稀盐酸(1L*1)和饱和碳酸氢钠(1L*1) 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色油状物(362g，粗品)，无需纯化直接进行下一步反应。
中间体(V-1)的制备：
将中间体(IV-1)(180g，0.526mol，1eq)加入到THF(900mL)中，冷却到5℃，滴加LiOH(37.9g，1.578mol，2.5eq)的水溶液(540mL，3mol/L)。室温搅拌1h。TLC显示反应完全，水相用乙酸乙酯(500mL*2)萃取后，再用 2N的稀盐酸调PH＝5，有大量固体析出，过滤干燥后得到中间体(V-1)(120g，粗品)。无需纯化直接进行下一步反应。
式(I-1)化合物的制备：
将中间体(V-1)(120g)加入到乙酸乙酯(200mL)中，5℃下滴加2N的 HCl乙酸乙酯溶液(200mL)，室温搅拌2h。TLC显示反应完全。有机相浓缩至200mL后用水洗涤分液(100ml*2)，合并水相后用2N的氢氧化钠水溶液调 PH至6，有大量固体析出，过滤干燥后得到式(I-1)化合物纯品(70g，总收率40.3％)。
所得式(I-1)化合物的1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ：8.04(s，1H)， 7.91～7.89(t，1H)，7.60～7.58(t，1H)，7.40～7.36(t，1H)，4.22～4.18(t，1H)， 2.50～2.37(m，2H)，MS(m/z)：211[M+H]+。
实施例2：
R型β-氨基酸(I-2)的合成(其中R为对位苄醚)。
实施路线如下：
中间体(III-2)制备：
将4-苄氧基苯甲醛(200g，0.94mol，1eq)、S-叔丁酯亚磺酰胺(113g，0.94 mol，1eq)、钛酸四乙酯(541g，1.88mol，2eq)加入到THF(1L)中，加热至 70℃回流过夜。TLC显示反应完全后，将反应液加入到1L饱和食盐水中，乙酸乙酯(500mL*2)萃取两次，有机相合并后干燥浓缩得到黄色浓稠液体(250g，粗品)，无需纯化进行下一步反应。
中间体(IV-2)的制备：
将锌粉(214g，3.29mol，3.5eq)加入到无水THF(1L)中，加热到40℃搅拌1h，冷却至室温后，滴加溴乙酸乙酯(314g，1.88mol，2eq)，滴加完毕后加热至50℃搅拌1h，冷却至室温后，滴加中间体(III-2)(250g，0.94mol，1eq) 的THF(1.5L)溶液，滴加完毕后室温过夜。TLC显示反应完全，反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯(500mL*2)淋洗，合并的有机相用0.5N稀盐酸(1L*1)和饱和碳酸氢钠(1L*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色油状物(387g，粗品)，无需纯化直接进行下一步反应。
中间体(V-2)的制备：
将中间体(IV-2)(387g，0.94mol，1eq)加入到THF(900mL)中，冷却到5℃，滴加LiOH(37.9g，1.03mol，1.1eq)的水溶液(343mL，3mol/L)，室温搅拌1h。TLC显示反应完全，水相用乙酸乙酯(500mL*2)萃取后，再用 2N的稀盐酸调PH＝5，有大量固体析出，过滤干燥后得到中间体(V-2)(244g，粗品)。无需纯化直接进行下一步反应。
式(I-2)化合物的制备：
将中间体(V-2)(244g)加入到乙酸乙酯(200mL)中，5℃下滴加2N的 HCl乙酸乙酯溶液(400mL)，室温搅拌2h。TLC显示反应完全。有机相浓缩至300mL后用水洗涤分液(200ml*2)，合并水相后用2N的氢氧化钠水溶液调 PH至6，有大量固体析出，过滤干燥后得到式(I-2)化合物纯品(113g，总收率41.6％)。
所得式(I-2)化合物的1H NMR(DMSO，400MHz)：δ：12.2(s，1H，-COOH)，7.54～7.38(m，5H)，7.26～7.18(d，2H)，7.04～6.94(d，2H)，5.23(s， 2H)，5.15(s，2H，-NH2)，4.31(s，1H)，2.50～2.37(m，2H).MS(m/z)： 272[M+H]+。
实施例3：
S型β-氨基酸酯(I-3)的合成(其中R为间位三氟甲基)。
实施路线如下：
中间体(III-3)的制备：
将3-三氟甲基苯甲醛(500g，2.87mol，1eq)、R-叔丁酯亚磺酰胺(347g， 2.87mol，1eq)、钛酸四乙酯(1.3kg，5.74mol，2eq)，再加入THF(2.5L)，搅拌状态下加热至70℃回流过夜。TLC显示反应完全后，将反应液倒入1L饱和食盐水中，乙酸乙酯(1L*2)萃取两次，合并有机相后干燥浓缩得到黄色浓稠液体(713g，粗品)，无需纯化直接进行下一步反应。
中间体(IV-3)的制备：
将锌粉(588g，9.0mol，3.5eq)加入到无水THF(2L)中，加热到40℃搅拌1h，冷却至室温后，滴加溴乙酸乙酯(858g，5.14mol，2eq)，滴加完毕后加热至50℃搅拌1h，冷却至室温后，滴加中间体(III-3)(713g，2.57mol， 1eq)的THF(3L)溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯(2L*2)淋洗，合并的有机相用0.5N稀盐酸(2L*1)和饱和碳酸氢钠(2L*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色油状物(768g，粗品)，无需纯化直接进行下一步反应。
中间体(V-3)的制备：
将中间体(IV-3)(768g，2.10mol，1eq)加入到THF(3.5L)中，冷却到5℃，滴加LiOH(126g，5.25mol，2.5eq)的水溶液(1.75L，3mol/L)。室温搅拌1h。 TLC显示反应完全，水相用乙酸乙酯(2L*2)萃取后，再用2N的稀盐酸调PH＝5，有大量固体析出，过滤干燥后得到中间体(V-3)(575g，粗品)。无需纯化直接进行下一步反应。
式(I-3)化合物的制备：
将中间体(V-3)(575g)加入到乙酸乙酯(900mL)中，5℃下滴加2N的 HCl乙酸乙酯溶液(900mL)，室温搅拌2h。TLC显示反应完全。有机相浓缩至500mL后用水洗涤分液(200ml*2)，合并水相后用2N的氢氧化钠水溶液调 PH至6，有大量固体析出，过滤干燥后得到式(I-3)化合物纯品(276g，总收率41.2％)。
所得式(I-3)化合物的1H NMR(DMSO，400MHz)：δ：12.5(s，1H，-COOH)， 7.40～7.38(d，1H)，7.35～7.27(s，1H)，7.19～7.10(d，1H)，7.04～6.94(m，1H)， 5.21(s，2H，-NH2)，4.31～4.28(d，1H)，2.50～2.37(m，2H)，MS(m/z)： 234[M+H]+。
实施例4：
S型β-氨基酸(I-4)的合成(其中R为间位氟基)。
实施路线如下：
中间体(III-4)的制备：
将5-氟吡啶-3-甲醛(450g，3.60mol，leq)、R-叔丁酯亚磺酰胺(436g， 3.60mol，1eq)、钛酸四乙酯(1.6kg，7.20mol，2eq)，再加入THF(2.5L)，搅拌，加热至70℃回流过夜。TLC显示反应完全后，将反应液倒入1L饱和食盐水中，乙酸乙酯(1L*2)萃取两次，合并有机相后干燥浓缩得到黄色浓稠液体 (687g，粗品)，无需纯化直接进行下一步反应。
中间体(IV-4)的制备：
将锌粉(688g，10.53mol，3.5eq)加入到无水THF(2L)中，加热到40℃搅拌1h，冷却至室温后，滴加溴乙酸乙酯(1kg，6.02mol，2eq)，滴加完毕后加热至50℃搅拌1h，冷却至室温后，滴加中间体(III-4)(粗品，687g，3.01mol， 1eq)的THF(3L)溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯(2L*2)淋洗，合并的有机相用0.5N稀盐酸(2L*1)和饱和碳酸氢钠(2L*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到黄色油状物(769g，粗品)，无需纯化直接进行下一步反应。
中间体(V-4)的制备：
将中间体(IV-4)(769g，2.43mol，1eq)加入到THF(1L)中，冷却到5℃，滴加LiOH(145g，6.07mol，2.5eq)的水溶液(2L，3mol/L)。室温搅拌1h。 TLC显示反应完全，水相用乙酸乙酯(2L*2)萃取后，再用2N的浓盐酸调至PH＝5，有大量固体析出，过滤干燥后得到中间体(V-4)(571g，粗品)。无需纯化直接进行下一步反应。
式(I-4)化合物的制备：
将中间体(V-4)(571g)加入到乙酸乙酯(800mL)中，5℃下滴加2N的 HCl乙酸乙酯溶液(800mL)，室温搅拌2h。TLC显示反应完全。有机相浓缩至400mL后用水洗涤分液(200ml*2)，合并水相后用2N的氢氧化钠水溶液调 PH至6，有大量固体析出，过滤干燥后中间体(I-4)纯品(268g，总收率40.5％)。
所得式(I-3)化合物的1H NMR(DMSO，400MHz)：δ：12.1(s，1H， -COOH)，7.68～7.59(d，1H)，7.54～7.48(s，1H)，7.30～7.24(d，1H)，5.32(s， 2H，-NH2)，4.27～4.11(d，1H)，2.50～2.37(m，2H)，MS(m/z)：185[M+H]+。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种新型高效合成手性β-氨基酸的方法，所述手性β-氨基酸的为式(I)化合物：
其中，R1表示芳香环上的不同位置、不同结构的取代基，可以是一个或者多个；R1基选自硝基、卤素、烷基、取代烷基中的一个或者多个；其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)以芳香醛(II)为起始原料，与手性助剂在有机钛催化剂的催化下，得到席夫碱(III)；
(b)席夫碱(III)经过反应得到式(IV)化合物；
(c)式(IV)化合物经酯基的水解，可制得式(V)化合物；
(d)式(V)化合物经过M基的脱除、析晶，即可制得手性的β-氨基酸(I)。
2.根据权利要求1所述的新型高效合成手性β-氨基酸的方法，其特征在于，步骤(a)是在20-80℃温度下反应，手性助剂可以选用产物为S型的R-叔丁酯亚磺酰胺或产物为R型的S-叔丁酯亚磺酰胺。
3.根据权利要求1所述的新型高效合成手性β-氨基酸的方法，其特征在于，所述有机钛催化剂选自钛酸四丁酯、钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的新型高效合成手性β-氨基酸的方法，其特征在于，步骤(b)反应在氮气或者氩气保护下进行。
5.根据权利要求1所述的新型高效合成手性β-氨基酸的方法，其特征在于，步骤(c)中酯基的水解温度应控制在-20-30℃。
6.根据权利要求1所述的新型高效合成手性β-氨基酸的方法，其特征在于：步骤(d)中磺酰基的脱除是通过在-20-30℃条件下滴加酸来完成，该酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氟乙酸中的任意一种。
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