CN107531617A - O‑[1‑(2‑羟基丙基)]肟化合物的制造方法 - Google Patents

O‑[1‑(2‑羟基丙基)]肟化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供适于作为医药、农药、电子材料等的中间体的、极高纯度的O‑[1‑(2‑羟基丙基)]肟化合物的廉价且有效的制造方法。本发明的极高纯度的式(1)[式中，R1和R2各自独立地表示C1～C6烷基等。]表示的O‑[1‑(2‑羟基丙基)]肟化合物的工业上有用的制造方法包括下述的工序(a)～工序(c)。

Description

O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药、农药、电子材料等的中间体有用的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法。
背景技术
一直以来，已知O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物是作为医药、农药、电子材料等的中间体有用的化合物。
作为其制造方法，使肟化合物与环氧丙烷或氨基甲酸亚丙酯反应的方法广为人知。例如，已知通过在乙醇锂的存在下使丙酮肟与环氧丙烷反应从而制造O-[1-(2-羟基丙基)]丙酮肟的方法(参照专利文献1及非专利文献1)。另外，已知通过在三乙基胺存在下使丙酮肟与环氧丙烷反应从而制造O-[1-(2-羟基丙基)]丙酮肟的方法(参照专利文献2)。另外，已知通过在碳酸钾或氢化钠存在下使苯乙酮肟与环氧丙烷反应从而制造O-[1-(2-羟基丙基)]苯乙酮肟的方法(参照专利文献3)。
另外，O-[1-(2-羟基烷基)]肟化合物的一些制造方法也是已知的(参照专利文献1、4、非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开第3040097号说明书
专利文献2：国际公开第96/04238号
专利文献3：日本特开2009-155327号公报
专利文献4：国际公开第2008/061616号
非专利文献
非专利文献1：Journal of the American Chemical Society，1959年，第81卷，第4223页
发明内容
发明所要解决的课题
关于O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，在专利文献1、2、3及非专利文献1中，公开了在碱性化合物的存在下，使肟化合物与环氧丙烷反应的制造方法。环氧丙烷具有2个反应位点，因此，在使用环氧丙烷的情况下，作为生成物，可得到式(1)表示的化合物和式(3)表示的化合物的异构体混合物。此时的式(1)表示的化合物与式(3)表示的化合物的生成比通常为85/15～96/4。
式(1)表示的化合物与式(3)表示的化合物彼此的结构非常接近，因此，通过例如蒸馏纯化等通常的纯化操作仅使式(3)表示的化合物从式(1)表示的化合物和式(3)表示的化合物的混合物中选择性地减少是非常困难的。另外，在将式(1)表示的化合物作为医药、农药、电子材料等的中间体利用时，式(3)表示的化合物将会作为杂质而混入到制品中，成为对制品的品质及性能造成不良影响的原因。
因此，期望开发关于适于作为医药、农药、电子材料等的中间体的、式(3)表示的化合物的混入尽量少的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的新的制造方法。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述的课题而进行了深入研究，结果发现，通过使O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的异构体混合物与可作为工业原料而获得的环状酸酐反应后、与碱性化合物的水溶液混合，从而可得到极高纯度的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述〔1〕～〔76〕所述的制造方法。
〔1〕
式(1)表示的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法。
[式中，R1和R2各自独立地表示C1～C6烷基或苯基，或者，R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成5～7元碳环。]
所述制造方法包括下述工序(a)～工序(c)：
工序(a)：在碱性化合物的存在下，使式(2)表示的肟化合物与环氧丙烷反应的工序，
(式中，R1和R2表示与上述的定义相同的含义。)
工序(b)：在碱性化合物的存在下，使工序(a)中得到的混合物与环状酸酐反应的工序，
工序(c)：将工序(b)中得到的混合物与碱性化合物的水溶液混合，得到式(1)表示的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的工序。
〔2〕
上述〔1〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，相对于工序(a)中得到的混合物中的式(1)表示的化合物1当量，环状酸酐的使用量为0.04～1.0当量。
〔3〕
上述〔1〕或〔2〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，环状酸酐为选自马来酸酐、琥珀酸酐和邻苯二甲酸酐中的至少1种。
〔4〕
上述〔1〕～〔3〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，R1和R2各自独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3或苯基，或者，R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成6元的碳环。
〔5〕
上述〔4〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，R1和R2各自独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或苯基，或者，R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成6元的碳环。
〔6〕
上述〔5〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，R1和R2各自独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或苯基，或者，R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成6元的碳环。
〔7〕
上述〔1〕～〔6〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，将包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂与碱性化合物的水溶液混合。
〔8〕
上述〔7〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯。
〔9〕
上述〔1〕～〔8〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
〔10〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属磷酸氢盐或有机碱。
〔11〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐或碱土金属磷酸氢盐。
〔12〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为碱金属氢氧化物。
〔13〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸氢钙、磷酸镁、磷酸钙、磷酸氢镁、磷酸氢钙、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑或1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯。
〔14〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
〔15〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为三乙基胺、三丁基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑或1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯。
〔16〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为氢氧化钠或氢氧化钾。
〔17〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为氢氧化钠。
〔18〕
上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(a)中，碱性化合物为氢氧化钾。
〔19〕
上述〔1〕～〔18〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，环状酸酐为马来酸酐、琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐、衣康酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、柠康酸酐、偏苯三甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐、顺式-4-环己烯-1,2-二羧酸酐或异十二碳烯琥珀酸酐。
〔20〕
上述〔1〕～〔18〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，环状酸酐为马来酸酐、琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐、衣康酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或柠康酸酐。
〔21〕
上述〔1〕～〔18〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，环状酸酐为偏苯三甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐、顺式-4-环己烯-1,2-二羧酸酐或异十二碳烯琥珀酸酐。
〔22〕
上述〔1〕～〔18〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，环状酸酐为马来酸酐。
〔23〕
上述〔1〕～〔18〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，环状酸酐为琥珀酸酐。
〔24〕
上述〔1〕～〔18〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，环状酸酐为邻苯二甲酸酐。
〔25〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属磷酸氢盐或有机碱。
〔26〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐或碱土金属磷酸氢盐。
〔27〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为有机碱。
〔28〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸氢钙、磷酸镁、磷酸钙、磷酸氢镁、磷酸氢钙、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑或1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯。
〔29〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
〔30〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为三乙基胺、三丁基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑或1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯。
〔31〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为三乙基胺、三丁基胺或吡啶。
〔32〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为三乙基胺。
〔33〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为三丁基胺。
〔34〕
上述〔1〕～〔24〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(b)中，碱性化合物为吡啶。
〔35〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为烃溶剂、芳香族烃溶剂、卤代烃溶剂、醇溶剂、酮溶剂、腈溶剂、羧酸酯溶剂或含氮非质子性极性溶剂。
〔36〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为烃溶剂、芳香族烃溶剂、卤代烃溶剂、酮溶剂或羧酸酯溶剂。
〔37〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为烃溶剂、芳香族烃溶剂或卤代烃溶剂。
〔38〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为烃溶剂。
〔39〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为芳香族烃溶剂。
〔40〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为卤代烃溶剂。
〔41〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲基苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、丙腈、乙酸乙酯或丙酸乙酯。
〔42〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯或三氟甲基苯。
〔43〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为苯、二甲苯或甲苯。
〔44〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯或三氟甲基苯。
〔45〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为甲苯。
〔46〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为二氯甲烷。
〔47〕
上述〔1〕～〔34〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
〔48〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属磷酸氢盐或有机碱。
〔49〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐或碱土金属磷酸氢盐。
〔50〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
〔51〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碱金属碳酸盐。
〔52〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碱金属碳酸氢盐。
〔53〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸氢钙、磷酸镁、磷酸钙、磷酸氢镁、磷酸氢钙、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑或1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯。
〔54〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
〔55〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为氢氧化钠或氢氧化钾。
〔56〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碳酸钠或碳酸钾。
〔57〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
〔58〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碳酸钠。
〔59〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碳酸钾。
〔60〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碳酸氢钠。
〔61〕
上述〔1〕～〔47〕中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碳酸氢钾。
〔62〕
O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，包括连续地进行上述〔1〕～〔61〕中任一项所限定的工序(a)～工序(c)。
〔63〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为烃溶剂、芳香族烃溶剂、卤代烃溶剂、醇溶剂、酮溶剂、腈溶剂、羧酸酯溶剂或含氮非质子性极性溶剂。
〔64〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为烃溶剂、芳香族烃溶剂、卤代烃溶剂、酮溶剂或羧酸酯溶剂。
〔65〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为烃溶剂、芳香族烃溶剂或卤代烃溶剂。
〔66〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为烃溶剂。
〔67〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为芳香族烃溶剂。
〔68〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为卤代烃溶剂。
〔69〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲基苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、丙腈、乙酸乙酯或丙酸乙酯。
〔70〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷、苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯或三氟甲基苯。
〔71〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为苯、二甲苯或甲苯。
〔72〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯或三氟甲基苯。
〔73〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯。
〔74〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为甲苯。
〔75〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为二氯甲烷。
〔76〕
上述〔62〕所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
发明的效果
通过本发明，可提供作为医药、农药、电子材料等的中间体有用的、极高纯度的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的廉价且有效的制造方法。
具体实施方式
本发明中包含的化合物中，存在E-体及Z-体的几何异构体，本发明涉及的化合物包含这些E-体、Z-体、或以任意的比例包含E-体和Z-体的混合物。
另外，本发明中包含的化合物(1)中，根据取代基的不同，有时存在因1个或2个以上手性碳原子的存在而起因的光学活性体，本发明涉及的化合物包含所有的光学活性体或外消旋体。
本发明中包含的化合物中，关于可按照常规方法形成盐的物质，可形成例如氟化氢、氯化氢、溴化氢、碘化氢等卤化氢的盐、硝酸、硫酸、磷酸、氯酸、高氯酸等无机酸的盐、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等磺酸的盐、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸、柠檬酸等羧酸的盐、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐、锂、钠、钾之类的碱金属的盐、钙、钡、镁之类的碱土金属的盐、铝的盐、四甲基铵盐、四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐等的季铵盐。
接着，本说明书中示出的各取代基的具体例如下所示。此处，分别地，n-表示正，i-表示异，s-表示仲，并且，t-表示叔。
作为本发明中的卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。需要说明的是，本说明书中“卤素”的记载也表示这些卤素原子。
本说明书中的C1～C6烷基的记载表示碳原子数为1～6个的直链状或支链状的烃基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等作为具体例，可在各自的指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的“R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成5～7元的碳环”的记载表示R1通过与R2一起形成C4～C6的亚烷基链，从而与R1和R2所键合的碳原子一起形成5～7元环，可举出例如环戊烷环、环己烷环等作为具体例。
接下来，对于式(1)表示的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物[以下，简称为化合物(1)。]的制造方法中的工序(a)～工序(c)，以下进行详细说明。
[工序(a)]
通过在碱性化合物的存在下使式(2)[式中，R1和R2表示与上述的定义相同的含义。]表示的肟化合物[以下，简称为化合物(2)。]与环氧丙烷反应，从而可制造化合物(1)。
另外，作为本工序的生成物，化合物(1)以与作为化合物(1)的异构体的式(3)[式中，R1和R2表示与上述的定义相同的含义。]表示的化合物[以下，简称为化合物(3)。]的混合物的形式得到。化合物(1)与化合物(3)的生成比通常为85/15～96/4。
对于工序(a)中使用的环氧丙烷而言，相对于化合物(2)的1当量，可使用0.5～5当量、优选0.9～1.5当量。
作为工序(a)中使用的碱性化合物，可举出例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐、磷酸钠、磷酸钾等碱金属磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等碱金属磷酸氢盐、氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物、碳酸镁、碳酸钙等碱土金属碳酸盐、碳酸氢镁、碳酸氢钙等碱土金属碳酸氢盐、磷酸镁、磷酸钙等碱土金属磷酸盐、磷酸氢镁、磷酸氢钙等碱土金属磷酸氢盐、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯等有机碱。这些碱性化合物可单独使用或组合2种以上而使用。
作为碱性化合物的使用量，相对于化合物(2)的1当量，可使用0.01～5当量、优选0.05～2当量。
使用溶剂的情况下，作为使用的溶剂，只要是不阻碍反应进行的溶剂即可，没有特别限制，可举出例如己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷等烃溶剂、苯、二甲苯、甲苯等芳香族烃溶剂、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲基苯等卤代烃溶剂、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂、乙腈、丙腈等腈溶剂、乙酸乙酯、丙酸乙酯等羧酸酯溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等含氮非质子性极性溶剂、水等，优选可使用二甲苯、甲苯等芳香族烃溶剂、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃溶剂、水。这些溶剂也可混合2种以上而使用。
工序(a)可在常压的气氛下进行，根据情况，可在0.001～100MPa、优选0.1～10MPa的压力的范围内实施。
对于反应温度而言，通常可在-90～200℃的范围内任意设定，优选可在-20～100℃的范围内设定。
反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而发生变化，可在通常10分钟～100小时、优选10分钟～24小时的范围内设定。
通过工序(a)而得到的化合物(1)的量可通过使用了高效液相色谱法(HPLC)的利用内标法进行的定量分析而计算。
反应后的处理方法没有特别限制，对于反应结束后的反应混合物，可进行通常的后处理而得到反应混合物，所述后处理可举出：直接浓缩；或溶解于有机溶剂中后，投入水，进行分液，根据需要进行浓缩；或投入至水中，用有机溶剂进行萃取，根据需要进行浓缩；等等。另外，对于反应混合物而言，可不进行在后处理后得到的反应混合物的溶液的浓缩操作，而直接用于下一工序。另外，反应结束后的反应混合物也可不进行后处理而直接用于下一工序。在需要进行纯化时，可利用蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、液相色谱分离等任意的纯化方法进行分离、纯化。
[工序(b)]
通过在碱性化合物的存在下，使化合物(1)和化合物(3)的混合物、与环状酸酐例如式(4)[式中，A表示-CH2CH2-、-CH＝CH-或1,2-亚苯基等。]表示的酸酐反应，从而可制造化合物(1)、式(5)[式中，R1和R2表示与上述的定义相同的含义，A表示-CH2CH2-、-CH＝CH-或1,2-亚苯基等。]表示的化合物[以下，简称为化合物(5)。]和式(6)[式中，R1和R2表示与上述的定义相同的含义，A表示-CH2CH2-、-CH＝CH-或1,2-亚苯基等。]表示的化合物[以下，简称为化合物(6)。]的混合物。
需要说明的是，本说明书中，使用式(4)表示的酸酐作为环状酸酐，来说明工序(b)及工序(c)，但本发明中使用的环状酸酐不限于式(4)表示的酸酐。
化合物(3)由于为伯醇化合物，因而与化合物(1)相比，优先与化合物(4)反应，成为化合物(6)。结果，工序(b)结束时，反应溶液中的化合物(3)的存在比下降，具体而言，化合物(1)与化合物(3)的存在比通常成为99/1～100/0左右。
作为工序(b)中使用的环状酸酐，只要是能与化合物(3)反应而生成化合物(6)那样的开环的化合物的化合物即可，没有特别限制，可举出例如马来酸酐、琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐、衣康酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、柠康酸酐、偏苯三甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐、顺式-4-环己烯-1,2-二羧酸酐及异十二碳烯琥珀酸酐等。其中，从获得的容易性等观点考虑，优选为马来酸酐、琥珀酸酐及邻苯二甲酸酐。这些环状酸酐可单独使用或组合2种以上而使用。
对于工序(b)中使用的环状酸酐而言，相对于化合物(1)的1当量，优选为0.04～1.0当量，从进一步降低工序(b)结束后的反应溶液中的化合物(3)的存在比这样的观点考虑，更优选为0.1～1.0当量，进一步优选为0.2～0.9当量，特别优选为0.3～0.8当量，最优选为0.5～0.7当量。
另外，工序(b)中的环状酸酐可分成2次以上而使用。
作为工序(b)中使用的碱性化合物，可举出例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐、磷酸钠、磷酸钾等碱金属磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等碱金属磷酸氢盐、氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物、碳酸镁、碳酸钙等碱土金属碳酸盐、碳酸氢镁、碳酸氢钙等碱土金属碳酸氢盐、磷酸镁、磷酸钙等碱土金属磷酸盐、磷酸氢镁、磷酸氢钙等碱土金属磷酸氢盐、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯等有机碱等。这些碱性化合物可单独使用或组合2种以上而使用。
另外，关于碱性化合物的使用量，相对于化合物(1)，可使用0.04～1.0当量、优选0.1～1.0当量。
在使用溶剂的情况下，作为可使用的溶剂，只要是不阻碍反应进行的溶剂即可，没有特别限制，可举出例如己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷等烃溶剂、苯、二甲苯、甲苯等芳香族烃溶剂、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲基苯等卤代烃溶剂、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂、乙腈、丙腈等腈溶剂、乙酸乙酯、丙酸乙酯等羧酸酯溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等含氮非质子性极性溶剂、水等，优选可使用二甲苯、甲苯等芳香族烃溶剂、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃溶剂、水。这些溶剂也可混合2种以上而使用。
工序(b)可在常压的气氛下进行，根据情况，可在0.001～100MPa、优选0.1～10MPa的压力的范围内实施。
对于反应温度而言，通常可在-90～200℃的范围内任意设定，优选可在-20～100℃的范围内设定。
反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而发生变化，可在通常10分钟～100小时、优选10分钟～24小时的范围内设定。
反应后的处理方法没有特别限制，对于反应结束后的反应混合物，可进行通常的后处理而得到反应混合物，所述后处理可举出：直接浓缩；或溶解于有机溶剂中后，投入水，进行分液，根据需要进行浓缩；或投入至水中，用有机溶剂进行萃取，根据需要进行浓缩；等等。另外，对于反应混合物，可不进行在后处理后得到的反应混合物的溶液的浓缩操作，而直接用于下一工序。另外，反应结束后的反应混合物也可不进行后处理而直接用于下一工序。在需要进行纯化时，可利用蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、液相色谱分离等任意的纯化方法进行分离、纯化。
[工序(c)]
通过将包含化合物(1)、化合物(5)和化合物(6)的混合物的有机溶剂与碱性化合物的水溶液混合，从而化合物(5)和化合物(6)向水层移动，因此，可在有机溶剂中仅残留化合物(1)。
作为工序(c)中使用的碱性化合物的水溶液中的碱性化合物，可举出例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐、磷酸钠、磷酸钾等碱金属磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等碱金属磷酸氢盐、氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物、碳酸镁、碳酸钙等碱土金属碳酸盐、碳酸氢镁、碳酸氢钙等碱土金属碳酸氢盐、磷酸镁、磷酸钙等碱土金属磷酸盐、磷酸氢镁、磷酸氢钙等碱土金属磷酸氢盐、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯等有机碱等。这些碱性化合物可单独使用或组合2种以上而使用。
另外，作为碱性化合物的使用量，相对于化合物(1)，可使用0.02～10当量。
作为工序(c)中使用的有机溶剂，可举出例如己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷等烃溶剂、苯、二甲苯、甲苯等芳香族烃溶剂、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲基苯等卤代烃溶剂、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂、乙腈、丙腈等腈溶剂、乙酸乙酯、丙酸乙酯等羧酸酯溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等含氮非质子性极性溶剂等，优选可举出二甲苯、甲苯等芳香族烃溶剂、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃溶剂，进一步优选可使用甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。这些溶剂也可混合2种以上而使用。
工序(c)可在常压的气氛下进行，根据情况，可在0.001～100MPa、优选0.1～10MPa的压力的范围内实施。
对于反应温度而言，通常可在-15～200℃的范围内任意设定，优选可在-5～50℃的范围内设定。
反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而发生变化，可在通常10分钟～100小时、优选10分钟～24小时的范围内设定。
可连续地进行工序(a)～工序(c)。
所谓的连续地进行工序(a)～工序(c)，是指不进行分离、纯化地，直接以粗产物的形式将前一工序中得到的生成物用于下一工序，实施该下一工序，即，不进行分离、纯化地，直接使用工序(a)中生成的生成物实施工序(b)，而后，不进行分离、纯化地，直接使用工序(b)中生成的生成物实施工序(c)。需要说明的是，进行工序(a)、工序(b)及工序(c)的反应容器分别可以相同也可以不同。
作为连续地进行工序(a)～工序(c)的情况下使用的有机溶剂，可举出例如己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、庚烷等烃溶剂、苯、二甲苯、甲苯等芳香族烃溶剂、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲基苯等卤代烃溶剂、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂、乙腈、丙腈等腈溶剂、乙酸乙酯、丙酸乙酯等羧酸酯溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等含氮非质子性极性溶剂等，优选可举出二甲苯、甲苯等芳香族烃溶剂、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃溶剂，进一步优选可使用甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。这些溶剂也可混合2种以上而使用。
通过上述工序(a)～(c)而得到的化合物(1)为极高纯度。例如，前述化合物(1)与前述化合物(3)的存在比为98/2～100/0，从进一步提高使用了化合物(1)的制品的品质及性能的观点考虑，优选为99/1～100/0，更优选为99.5/0.5～100/0，进一步优选为99.9/0.1～100/0。
实施例
以下示出合成例进一步详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
需要说明的是，1H-NMR以300MHz或600MHz进行测定，HPLC、LC/MS及GC、GC/MS在以下的条件下进行测定。
另外，NMR表示核磁共振波谱，HPLC表示高效液相色谱，LC/MS表示液相色谱质谱法，GC表示气相色谱，GC/MS表示气相色谱质谱法。
另外，Rt表示保留时间。
〔实施例1〕O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟的合成
工序(a)：将丁酮肟10.0g(115mmol)悬浮于水50g中，添加48质量％氢氧化钾水溶液1.41g(12.0mmol)。将该反应溶液加热至40℃后，添加环氧丙烷8.05g(139mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行5小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至室温，然后，用二氯甲烷(100mL，20mL)进行分液。将得到的有机层用水(20mL)洗涤，在减压下浓缩。以淡黄色油的形式得到目标物的粗产物15.8g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了下述记载的式(7)表示的目标物[以下，简称为目标物(7)。]与作为异构体的式(8)表示的O-[2-(1-羟基丙基)]丁酮肟[以下，简称为异构体(8)。]的面积比为94.3/5.7(Rt＝11.4分钟/11.8分钟)。另外，使用GC/MS(CI+)进行分析，结果，观测到2个峰(Rt＝5.67分钟/5.71分钟)，确认了2个峰的MS均为m/z：146(MH+)。
工序(b)：将得到的目标物的粗产物0.58g[包含目标物(7)2.5mmol]溶解于二氯甲烷2.7g，冷却至5℃。向该反应溶液中添加三乙基胺0.073g(0.72mmol)及琥珀酸酐0.082g(0.82mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行19小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为100/0(Rt＝11.4分钟/11.8分钟)。
另一方面，推断作为目标物(7)与琥珀酸酐反应而得到的生成物的下述记载的式(9)表示的化合物[以下，简称为化合物(9)。]为Rt＝13.3分钟～13.4分钟的峰，异构体(8)与琥珀酸酐反应而得到的式(10)表示的化合物[以下，简称为化合物(10)。]为Rt＝13.6分钟～13.7分钟的峰。即，目标物(7)、异构体(8)、化合物(9)及化合物(10)的面积比为84.0/0/10.3/5.7。
使用GC/MS(CI+)对该反应溶液进行分析，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：146(MH+)(Rt＝5.6分钟)，另一个峰的MS为m/z：246(MH+)(Rt＝10.2分钟)。推断化合物(9)与化合物(10)重叠于Rt＝10.2分钟而被检出。
另外，使用LC/MS(ESI+)对该反应溶液进行分析，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：146(MH+)(Rt＝2.3分钟)，另一个峰的MS为m/z：246(MH+)(Rt＝3.5分钟)。推断化合物(9)与化合物(10)重叠于Rt＝3.5分钟而被检出。
工序(c)：在相同温度下用5质量％碳酸氢钠水溶液(5g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以35％的收率(由丁酮肟算出)得到目标物(7)。另外，也确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为100/0(Rt＝11.4分钟/11.8分钟)。
需要说明的是，利用高效液相色谱法进行的定性及定量分析的条件如下记载。
柱：ウォーターズ社制XBridge C18 3.5μm，4.6mm×150mm，
洗脱液：乙腈/水＝10/90(5分钟)-(10分钟)-60/40(2分钟)-(3分钟)-10/90(10分钟)(体积比)，
流速：1mL/分钟，
柱温：40℃
内标物质：无(1点绝对定量)
利用GC/MS进行的分析的条件如下记载。
柱：アジレント·テクノロジー社制HP-5 0.32mmID×30m×0.25μm，
升温时间及升温速度：40℃(2分钟)-(20℃/分钟)-300℃(7分钟)
利用LC/MS进行的分析的条件如下记载。
柱：ウォーターズ社制XBridge C18 5μm，2.1mm×150mm，
洗脱液：乙腈/水＝40/60(体积比)
流速：0.2mL/分钟
柱温：40℃
〔实施例2～实施例5〕O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的合成
按照实施例1中记载的工序(a)～工序(c)，适当地变更作为起始原料的肟化合物(2)及工序(b)中使用的酸酐而进行反应。
将工序(c)中得到的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的收率及各工序中的利用使用了HPLC或GC的定性分析而算出的目标物(7)与异构体(8)的峰的面积比记载于以下的第1表。
[表1]
(第1表)
※工序(b)后
需要说明的是，利用HPLC及GC进行的定性及定量分析的条件如下记载。
HPLC分析条件(实施例2)
柱：ウォーターズ社制XBridge C18 3.5μm，4.6mm×150mm，
洗脱液：甲醇/水/85质量％磷酸＝35/65/0.1(体积比)，
流速：0.8mL/分钟，
柱温：40℃
内标物质：4-甲氧基甲苯
GC分析条件(实施例3、4、5)
柱：アジレント·テクノロジー社制CP-WAX 52CB 0.25mmID×25m×0.20μm，
升温时间及升温速度：40℃(0分钟)-(5℃/分钟)-90℃(0分钟)-(10℃/分钟)-250℃(10分钟)
内标物质：二乙二醇二甲基醚
〔实施例6〕O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟的合成
工序(a)：将丁酮肟10.0g(115mmol)悬浮于水30g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液1.15g(11.5mmol)。将该反应溶液加热至40℃，然后添加环氧丙烷10.0g(172mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行4小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至10℃，然后添加95质量％硫酸5.93g(57.4mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用1,2-二氯乙烷(30g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的1,2-二氯乙烷溶液71.8g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为94.4/5.6(Rt＝6.6分钟/7.1分钟)。
工序(b)：将得到的目标物的1,2-二氯乙烷溶液71.1g[包含目标物(7)60.5mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺0.73g(7.26mmol)及马来酸酐0.59g(6.05mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行3小时搅拌。向该反应溶液中添加三乙基胺0.73g(7.26mmol)及马来酸酐0.59g(6.05mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。反应结束后，使用HPLC对该反应溶液进行定性分析。
新检测到的2个峰中，推断Rt＝11.9分钟的峰为作为目标物(7)与马来酸酐反应而得到的生成物的下述记载的式(11)表示的化合物[以下，简称为化合物(11)。]，推断Rt＝13.4分钟的峰为异构体(8)与马来酸酐反应而得到的式(12)表示的化合物[以下，简称为化合物(12)。]。定性分析的结果是，目标物(7)、异构体(8)、化合物(11)及化合物(12)的面积比为77.4/0.7/12.2/9.7。
即，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.2/0.8(Rt＝6.6分钟/7.1分钟)。
工序(c)：在相同温度下，用5质量％碳酸氢钠水溶液(18g×3)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以44％的收率(由丁酮肟算出)得到目标物(7)。另外，也确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.2/0.8(Rt＝6.6分钟/7.1分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析的条件如下记载。
柱：ウォーターズ社制XBridge C18 3.5μm，4.6mm×150mm
洗脱液：甲醇/水/85质量％磷酸＝35/65/0.1(体积比)
流速：0.8mL/分钟
柱温：40℃
内标物质：4-甲氧基甲苯
〔实施例7〕O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟的合成
工序(a)：将丁酮肟25.0g(287mmol)悬浮于水38g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液2.87g(28.7mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷21.7g(373mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行4小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至10℃，然后添加95质量％硫酸8.89g(86.1mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用甲苯(25g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的甲苯溶液83.6g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为94.9/5.1(Rt＝6.7分钟/7.2分钟)。
工序(b)：将得到的目标物的甲苯溶液83.1g[包含目标物(7)155mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺5.63g(55.6mmol)。在相同温度下，向该反应溶液中添加马来酸酐4.55g(46.4mmol)和甲苯23g的混合溶液。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，目标物(7)、异构体(8)、化合物(11)及化合物(12)的面积比为71.2/0.3/19.0/9.5(Rt＝6.7分钟/7.2分钟/12.2分钟/13.8分钟)。
即，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.7/0.3(Rt＝6.7分钟/7.2分钟)。
使用LC/MS(ESI±)对该反应溶液进行分析(实施例1中记载的分析条件)，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：146(MH+)(Rt＝3.2分钟)，另一个峰的MS为m/z：242(MH-)(Rt＝2.5分钟)。推断化合物(9)和化合物(10)重叠于Rt＝2.5分钟而被检出。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(22g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以46％的收率(由丁酮肟算出)得到目标物(7)。另外，也确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.7/0.3(Rt＝6.7分钟/7.2分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了乙氧基苯。
〔实施例8〕O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟的合成
工序(a)：将丁酮肟85.0g(976mmol)悬浮于水170g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液1.56g(39.0mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷73.7g(1.27mol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行14小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至10℃，然后，添加95质量％硫酸30.2g(293mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用甲苯(85g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的甲苯溶液282g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为94.7/5.3(Rt＝7.2分钟/7.8分钟)。
工序(b)：将得到的目标物的甲苯溶液10.4g[包含目标物(7)20.3mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺0.74g(7.30mmol)及马来酸酐0.60g(6.08mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行3小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，目标物(7)、异构体(8)、化合物(11)及化合物(12)的面积比为67.8/0.5/22.0/9.6(Rt＝7.2分钟/7.8分钟/13.9分钟/15.7分钟)。
即，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.3/0.7(Rt＝7.2分钟/7.8分钟)。
工序(c)：在相同温度下，用5质量％碳酸氢钠水溶液(5.9g×3)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以35％的收率(由丁酮肟算出)得到目标物(7)。另外，也确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.4/0.6(Rt＝7.2分钟/7.8分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了乙氧基苯。
〔实施例9〕O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟的合成
工序(b)：将实施例8的工序(a)中得到的目标物的甲苯溶液15.1g[包含目标物(7)29.3mmol]冷却至5℃。向该反应溶液中添加三乙基胺1.07g(10.6mmol)及马来酸酐0.86g(8.79mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行3小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，目标物(7)、异构体(8)、化合物(11)及化合物(12)的面积比为67.8/0.2/22.5/9.4(Rt＝7.3分钟/7.9分钟/14.1分钟/15.9分钟)。
即，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.7/0.3(Rt＝7.3分钟/7.9分钟)。
工序(c)：在相同温度下，用5质量％碳酸钠水溶液(4.3g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以41％的收率(由丁酮肟算出)得到目标物(7)。另外，也确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.8/0.2(Rt＝7.3分钟/7.9分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了乙氧基苯。
〔实施例10〕O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟的合成
工序(b)：将实施例8的工序(a)中得到的目标物的甲苯溶液13.9g[包含目标物(7)27.0mmol]冷却至0℃。向该反应溶液中添加三乙基胺0.98g(9.72mmol)。在相同温度下，向该反应溶液中添加马来酸酐0.78g(8.10mmol)及甲苯3.9g的混合溶液。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行2小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，目标物(7)、异构体(8)、化合物(11)及化合物(12)的面积比为68.0/0.3/22.3/9.4(Rt＝7.3分钟/7.9分钟/14.1分钟/15.9分钟)。
即，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.6/0.4(Rt＝7.3分钟/7.9分钟)。
工序(c)：于10℃用15质量％碳酸氢钾水溶液(3.9g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以44％的收率(由丁酮肟算出)得到目标物(7)。另外，也确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.4/0.6(Rt＝7.3分钟/7.9分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了乙氧基苯。
〔实施例11〕O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟的合成
工序(a)：将丁酮肟100g(1.15mol)悬浮于水300g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液11.5g(115mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷87.1g(1.50mol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行4小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至10℃，然后，添加95质量％硫酸33.8g(327mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用二氯甲烷(300g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的二氯甲烷溶液729g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为94.8/5.2(Rt＝6.7分钟/7.2分钟)。
工序(b)：将得到的目标物的二氯甲烷溶液23.5g[包含目标物(7)22.2mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺0.76g(7.5mmol)及邻苯二甲酸酐0.94g(6.3mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行23小时搅拌。反应结束后，使用HPLC对该反应溶液进行定性分析。
新检测到的2个峰中，推断Rt＝47.9分钟的峰为作为目标物(7)与邻苯二甲酸酐反应而得到的生成物的下述记载的式(13)表示的化合物[以下，简称为化合物(13)。]，Rt＝55.7分钟的峰为异构体(8)与邻苯二甲酸酐反应而得到的式(14)表示的化合物[以下，简称为化合物(14)。]。定性分析的结果是，目标物(7)、异构体(8)、化合物(13)及化合物(14)的面积比为64.0/0.1/22.1/13.8。
即，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.8/0.2(Rt＝6.7分钟/7.2分钟)。
使用LC/MS(ESI±)对该反应溶液进行分析，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：146(MH+)(Rt＝3.3分钟)，另一个峰的MS为m/z：294(MH-)(Rt＝2.1分钟)。推断化合物(13)和化合物(14)重叠于Rt＝2.1分钟而被检出。
工序(c)：在相同温度下，用5质量％碳酸氢钠水溶液(6g×7)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以44％的收率(由丁酮肟算出)得到目标物(7)。另外，也确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为99.7/0.3(Rt＝6.7分钟/7.2分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了4-甲氧基甲苯。利用LC/MS进行的分析使用了实施例1中记载的条件。
〔实施例12〕O-[1-(2-羟基丙基)]-3-甲基-2-丁酮肟的合成
工序(a)：将3-甲基-2-丁酮肟15.1g(149mmol)悬浮于水23g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液1.51g(15.1mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷11.3g(194mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行7小时搅拌。在相同温度下，向该反应溶液中添加环氧丙烷0.87g(15mmol)。添加结束后，在室温下对该反应溶液进行15小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至10℃，然后，添加95质量％硫酸4.39g(42.5mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用甲苯(15g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的甲苯溶液49.6g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了下述记载的式(15)表示的目标物[以下，简称为目标物(15)。]与作为异构体的式(16)表示的O-[2-(1-羟基丙基)]-3-甲基-2-丁酮肟[以下，简称为异构体(16)。]的面积比为94.7/5.3(Rt＝12.3及13.0分钟/13.6及14.5分钟)。另外，使用GC/MS(CI+)进行分析，结果，观测到1个峰(Rt＝6.1分钟)，确认了该峰的MS为m/z：160(MH+)。
工序(b)：将得到的目标物的甲苯溶液23.0g[包含目标物(15)39.5mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺1.45g(14.3mmol)及马来酸酐1.16g(11.8mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行4小时搅拌。反应结束后，使用HPLC对该反应溶液进行定性分析。
新检测到的2个峰中，推断Rt＝24.1及25.2分钟的峰为作为目标物(15)与马来酸酐反应而得到的生成物的下述记载的式(17)表示的化合物[以下，简称为化合物(17)。]，Rt＝27.7及29.4分钟的峰为异构体(16)与马来酸酐反应而得到的式(18)表示的化合物[以下，简称为化合物(18)。]。定性分析的结果是，目标物(15)、异构体(16)、化合物(17)及化合物(18)的面积比为71.9/0.2/18.0/9.9。
即，确认了目标物(15)与异构体(16)的面积比为99.7/0.3(Rt＝12.5及13.3分钟/13.9及14.7分钟)。
使用LC/MS(ESI±)对该反应溶液进行分析，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：160(MH+)(Rt＝4.4分钟)，另一个峰的MS为m/z：256(MH-)(Rt＝3.1分钟)。推断化合物(17)和化合物(18)重叠于Rt＝3.1分钟而被检出。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(6g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以47％的收率(由3-甲基-2-丁酮肟算出)得到目标物(15)。另外，也确认了目标物(15)与异构体(16)的面积比为99.7/0.3(Rt＝12.5及13.3分钟/13.9及14.7分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了2-硝基甲苯。利用GC/MS及LC/MS进行的分析使用了实施例1中记载的条件。
〔实施例13〕O-[1-(2-羟基丙基)]-3,3-二甲基-2-丁酮肟的合成
工序(a)：将3,3-二甲基-2-丁酮肟12.9g(112mmol)悬浮于水20g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液1.11g(11.1mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷8.49g(146mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行50小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至10℃，然后，添加95质量％硫酸3.33g(32.2mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用甲苯(13g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的甲苯溶液43.7g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了下述记载的式(19)表示的目标物[以下，简称为目标物(19)。]与作为异构体的式(20)表示的O-[2-(1-羟基丙基)]-3,3-二甲基-2-丁酮肟[以下，简称为异构体(20)。]的面积比为95.0/5.0(Rt＝35.4分钟/41.8分钟)。另外，使用GC/MS(CI+)进行分析，结果，观测到1个峰(Rt＝6.5分钟)，确认了该峰的MS为m/z：174(MH+)。
工序(b)：将得到的目标物的甲苯溶液19.4g[包含目标物(19)34.9mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺1.28g(12.6mmol)及马来酸酐1.05g(10.7mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行5小时搅拌。向该反应溶液中添加三乙基胺0.64g(6.3mmol)及马来酸酐0.51g(5.2mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行18小时搅拌。向该反应溶液中添加三乙基胺0.43g(4.2mmol)及马来酸酐0.37g(3.8mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行2小时搅拌。反应结束后，使用HPLC对该反应溶液进行定性分析。
新检测到的2个峰中，推断Rt＝65.6分钟的峰为作为目标物(19)与马来酸酐反应而得到的生成物的下述记载的式(21)表示的化合物[以下，简称为化合物(21)。]，Rt＝81.5分钟的峰为异构体(20)与马来酸酐反应而得到的式(22)表示的化合物[以下，简称为化合物(22)。]。定性分析的结果是，目标物(19)、异构体(20)、化合物(21)及化合物(22)的面积比为61.8/0.3/28.3/9.6。
即，确认了目标物(19)与异构体(20)的面积比为99.6/0.4(Rt＝35.1分钟/41.6分钟)。
使用LC/MS(ESI±)对该反应溶液进行分析，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：174(MH+)(Rt＝7.3分钟)，另一个峰的MS为m/z：270(MH-)(Rt＝2.5分钟)。推断化合物(21)和化合物(22)重叠于Rt＝2.5分钟而被检出。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(6g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以45％的收率(由3,3-二甲基-2-丁酮肟算出)得到目标物(19)。另外，也确认了目标物(19)与异构体(20)的面积比为99.6/0.4(Rt＝35.1分钟/41.6分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了乙氧基苯。利用GC/MS及LC/MS进行的分析使用了实施例1中记载的条件。
〔实施例14〕O-[1-(2-羟基丙基)]环己酮肟的合成
工序(a)：将环己酮肟15.0g(133mmol)悬浮于水23g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液1.34g(13.4mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷10.2g(175mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行4小时搅拌，进而冷却至10℃，然后进行21小时搅拌。反应结束后，在相同温度下向该反应溶液中添加95质量％硫酸3.96g(38.4mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用甲苯(15g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的甲苯溶液49.0g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了下述记载的式(23)表示的目标物[以下，简称为目标物(23)。]与作为异构体的式(24)表示的O-[2-(1-羟基丙基)]环己酮肟[以下，简称为异构体(24)。]的面积比为94.5/5.5(Rt＝12.0分钟/12.8分钟)。另外，使用GC/MS(CI+)进行分析，结果，观测到1个峰(Rt＝8.0分钟)，确认了该峰的MS为m/z：172(MH+)。
工序(b)：将得到的目标物的甲苯溶液20.8g[包含目标物(23)34.9mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺1.27g(12.6mmol)及马来酸酐1.00g(10.2mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行5小时搅拌。反应结束后，使用HPLC对该反应溶液进行定性分析。
新检测到的2个峰中，推断Rt＝22.8分钟的峰为作为目标物(23)与马来酸酐反应而得到的生成物的下述记载的式(25)表示的化合物[以下，简称为化合物(25)。]，Rt＝25.3分钟的峰为异构体(24)与马来酸酐反应而得到的式(26)表示的化合物[以下，简称为化合物(26)。]。定性分析的结果是，目标物(23)、异构体(24)、化合物(25)及化合物(26)的面积比为70.0/0.2/20.7/9.2。
即，确认了目标物(23)与异构体(24)的面积比为99.8/0.2(Rt＝12.1分钟/13.0分钟)。
使用LC/MS(ESI±)对该反应溶液进行分析，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：172(MH+)(Rt＝3.8分钟)，另一个峰的MS为m/z：268(MH-)(Rt＝2.1分钟)。推断化合物(25)和化合物(26)重叠于Rt＝2.1分钟而被检出。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(6g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以49％的收率(由环己酮肟算出)得到目标物(23)。另外，也确认了目标物(23)与异构体(24)的面积比为99.7/0.3(Rt＝12.1分钟/13.0分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了乙氧基苯。利用GC/MS及LC/MS进行的分析使用了实施例1中记载的条件。
〔实施例15〕O-[1-(2-羟基丙基)]苯乙酮肟的合成
工序(a)：将苯乙酮肟15.1g(112mmol)悬浮于水23g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液1.12g(11.2mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷8.50g(146mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行6小时搅拌，进而冷却至10℃，然后进行16小时搅拌。反应结束后，在相同温度下向该反应溶液中添加95质量％硫酸3.31g(32.0mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用甲苯(15g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的甲苯溶液49.0g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了下述记载的式(27)表示的目标物[以下，简称为目标物(27)。]与作为异构体的式(28)表示的O-[2-(1-羟基丙基)]苯乙酮肟[以下，简称为异构体(28)。]的面积比为94.2/5.8(Rt＝27.1分钟/29.9分钟)。另外，使用GC/MS(CI+)进行分析，结果，观测到1个峰(Rt＝9.3分钟)，确认了该峰的MS为m/z：194(MH+)。
工序(b)：将得到的目标物的甲苯溶液20.1g[包含目标物(27)25.6mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺0.93g(9.2mmol)及马来酸酐0.78g(8.0mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行24小时搅拌。反应结束后，使用HPLC对该反应溶液进行定性分析。
新检测到的2个峰中，推断Rt＝54.2分钟的峰为作为目标物(27)与马来酸酐反应而得到的生成物的下述记载的式(29)表示的化合物[以下，简称为化合物(29)。]，Rt＝63.5分钟的峰为异构体(28)与马来酸酐反应而得到的式(30)表示的化合物[以下，简称为化合物(30)。]。定性分析的结果是，目标物(27)、异构体(28)、化合物(29)及化合物(30)的面积比为76.0/0.1/16.6/7.3。
即，确认了目标物(27)与异构体(28)的面积比为99.8/0.2(Rt＝27.3分钟/30.1分钟)。
使用LC/MS(ESI±)对该反应溶液进行分析，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：194(MH+)(Rt＝6.0分钟)，另一个峰的MS为m/z：290(MH-)(Rt＝2.3分钟)。推断化合物(27)和化合物(28)重叠于Rt＝2.3分钟而被检出。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(6g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以39％的收率(由苯乙酮肟算出)得到目标物(27)。另外，也确认了目标物(27)与异构体(28)的面积比为99.8/0.2(Rt＝27.3分钟/30.1分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了2-硝基甲苯。利用GC/MS及LC/MS进行的分析使用了实施例1中记载的条件。
〔实施例16〕O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟的合成
工序(a)：将丁酮肟20.0g(230mmol)悬浮于水30g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液2.31g(23.1mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷17.4g(300mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行5小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至10℃，然后添加95质量％硫酸6.76g(65.5mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行17小时搅拌。在相同温度下，用甲苯(20g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的甲苯溶液65.8g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为94.8/5.2(Rt＝6.7分钟/7.2分钟)。
工序(b)：将得到的目标物的甲苯溶液20.0g[包含目标物(7)39.5mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺2.40g(23.7mmol)及马来酸酐1.95g(19.9mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行21小时搅拌。向该反应溶液中添加三乙基胺0.41g(4.1mmol)及马来酸酐0.38g(3.9mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行74小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，目标物(7)、异构体(8)、化合物(11)及化合物(12)的面积比为44.5/0/47.9/7.6(Rt＝6.9分钟/7.4分钟/12.6分钟/14.2分钟)。
即，确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为100/0(Rt＝6.9分钟/7.4分钟)。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(6g×3)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以23％的收率(由丁酮肟算出)得到目标物(7)。另外，也确认了目标物(7)与异构体(8)的面积比为100/0(Rt＝6.9分钟/7.4分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了4-甲氧基甲苯。
〔实施例17〕O-[1-(2-羟基丙基)]环己酮肟的合成
工序(b)：将实施例14的工序(a)中得到的目标物的甲苯溶液20.3g[包含目标物(23)34.1mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺2.08g(20.6mmol)及马来酸酐1.68g(17.1mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，目标物(23)、异构体(24)、化合物(25)及化合物(26)的面积比为52.2/0/39.6/8.1(Rt＝12.9分钟/13.7分钟/24.8分钟/27.6分钟)。
即，确认了目标物(23)与异构体(24)的面积比为100/0(Rt＝12.9分钟/13.7分钟)。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(6g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以30％的收率(由环己酮肟算出)得到目标物(23)。另外，也确认了目标物(23)与异构体(24)的面积比为100/0(Rt＝12.9分钟/13.7分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了乙氧基苯。
〔实施例18〕O-[1-(2-羟基丙基)]-3-甲基-2-丁酮肟的合成
工序(b)：将实施例12的工序(a)中得到的目标物的甲苯溶液23.0g[含有目标物(15)39.5mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺2.44g(24.1mmol)及马来酸酐1.95g(19.9mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行3小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，目标物(15)、异构体(16)、化合物(17)及化合物(18)的面积比为57.2/0/33.2/9.7(Rt＝12.9及13.7分钟/14.3及15.2分钟/25.3及26.4分钟/29.0及30.8分钟)。
即，确认了目标物(15)与异构体(16)的面积比为100/0(Rt＝12.9及13.7分钟/14.3及15.2分钟)。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(6g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以31％的收率(由3-甲基-2-丁酮肟算出)得到目标物(15)。另外，也确认了目标物(15)与异构体(16)的面积比为100/0(Rt＝12.9及13.7分钟/14.3及15.2分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了2-硝基甲苯。
〔实施例19〕O-[1-(2-羟基丙基)]苯乙酮肟的合成
工序(b)：将实施例15的工序(a)中得到的目标物的甲苯溶液20.1g[包含目标物(27)25.7mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺1.56g(15.4mmol)及马来酸酐1.26g(12.8mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行18小时搅拌。
使用HPLC对该反应溶液进行定性分析，结果，目标物(27)、异构体(28)、化合物(29)及化合物(30)的面积比为59.8/0/33.2/7.0(Rt＝29.6分钟/32.6分钟/60.3分钟/71.0分钟)。
即，确认了目标物(27)与异构体(28)的面积比为100/0(Rt＝29.6分钟/32.6分钟)。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(5g×3)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以29％的收率(由苯乙酮肟算出)得到目标物(27)。另外，也确认了目标物(27)与异构体(28)的面积比为100/0(Rt＝29.6分钟/32.6分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了2-硝基甲苯。
〔实施例20〕O-[1-(2-羟基丙基)]丙酮肟的合成
工序(a)：将丙酮肟35.1g(480mmol)悬浮于水54g中，添加40质量％氢氧化钠水溶液4.88g(48.8mmol)。将该反应溶液加热至30℃，然后添加环氧丙烷36.4g(627mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行3小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至10℃，然后，添加95质量％硫酸14.2g(138mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行1小时搅拌。在相同温度下，用甲苯(36g×2)对该反应溶液进行分液。得到目标物的甲苯溶液113g。
使用HPLC进行定性分析，结果，确认了下述记载的式(31)表示的目标物[以下，简称为目标物(31)。]与作为异构体的式(32)表示的O-[2-(1-羟基丙基)]丙酮肟[以下，简称为异构体(32)。]的面积比为94.4/5.6(Rt＝3.9分钟/4.2分钟)。另外，使用GC/MS(CI+)进行分析，结果，观测到1个峰(Rt＝4.9分钟)，确认了该峰的MS为m/z：132(MH+)。
工序(b)：将得到的目标物的甲苯溶液21.5g[包含目标物(31)43.3mmol]冷却至10℃。向该反应溶液中添加三乙基胺2.63g(26.0mmol)及马来酸酐2.13g(21.7mmol)。添加结束后，在相同温度下对该反应溶液进行4小时搅拌。反应结束后，使用HPLC对该反应溶液进行定性分析。
新检测到的2个峰中，推断Rt＝6.7分钟的峰为作为目标物(31)与马来酸酐反应而得到的生成物的下述记载的式(33)表示的化合物[以下，简称为化合物(33)。]，Rt＝7.2分钟的峰为异构体(32)与马来酸酐反应而得到的式(34)表示的化合物[以下，简称为化合物(34)。]。定性分析的结果是，目标物(31)、异构体(32)、化合物(33)及化合物(34)的面积比为55.1/0/36.0/8.8。
即，确认了目标物(31)与异构体(32)的面积比为100/0(Rt＝3.9分钟/4.3分钟)。
使用LC/MS(ESI±)对该反应溶液进行分析，结果，观测到2个峰。确认了一个峰的MS为m/z：132(MH+)(Rt＝2.5分钟)，另一个峰的MS为m/z：228(MH-)(Rt＝2.1分钟)。推断化合物(33)和化合物(34)重叠于Rt＝2.1分钟而被检出。
工序(c)：在相同温度下，用15质量％碳酸钾水溶液(6g×2)对工序(b)中得到的反应溶液进行洗涤。洗涤结束后，使用HPLC对得到的有机层进行定量分析，结果，确认了以27％的收率(由丙酮肟算出)得到目标物(31)。另外，也确认了目标物(31)与异构体(32)的面积比为100/0(Rt＝3.9分钟/4.3分钟)。
需要说明的是，利用HPLC进行的定性及定量分析使用实施例6中记载的条件，作为定量分析中使用的内标物质，使用了乙氧基苯。利用GC/MS及LC/MS进行的分析使用了实施例1中记载的条件。
〔参考例1〕O-[1-(2-羟基丙基)]-2-羟基-1-丙醛肟的合成
将O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟1.34g(9.21mmol)悬浮于水13.4g中，在连接有迪安-斯塔克装置的反应器中冷却至0℃。冷却结束后，向该反应溶液中添加35质量％盐酸水溶液5.13g(49.2mmol)。添加结束后，一边吹入氮气一边在相同温度下进行2小时搅拌，进而于10℃进行2小时搅拌，进而于20℃进行1小时搅拌，进而于30℃进行2小时搅拌，进而于40℃进行4小时搅拌，进而于50℃进行4小时搅拌，进而于40℃进行9小时搅拌。反应结束后，将该反应溶液冷却至室温，用二氯甲烷(20g×2)洗涤。向得到的水层中添加丁酮9g，然后用二氯甲烷(20g×3)洗涤。向得到的水层中添加饱和碳酸氢钠水溶液30g，然后进行浓缩。向浓缩残渣中添加乙醇50g，将析出的不溶物过滤，将滤液浓缩。进而向浓缩残渣中添加甲醇10g，将析出的不溶物过滤，将一部分滤液浓缩，以淡黄色油的形式得到目标物0.03g。
1H-NMR(600MHz、ppm in CDCl3)：δ1.18(d、3H)、1.35(d、3H)、3.00(brs、2H)、3.89(m、1H)、4.03(m、1H)、4.10(m、1H)、4.43(m、1H)、7.45(d、1H)
LC/MS(ESI+)m/z：148(MH+)
GC/MS(CI+)m/z：148(MH+)
需要说明的是，GC/MS的分析条件如下记载。
柱：アジレント·テクノロジー社制HP-5 0.32mmID×30m×0.25μm，
升温时间及升温速度：40℃(2分钟)-(20℃/分钟)-300℃(7分钟)
另外，LC/MS的分析条件如下记载。
柱：ジーエルサイエンス社制Inersil ODS-3、3μm，2.1mm×50mm，
洗脱液：甲醇/0.1体积％甲酸水溶液＝5/95(体积比)
流速：0.45mL/分钟
柱温：40℃
〔参考例2〕3-[1-(2-亚丁基氨基氧基)-2-丙基氧基羰基]-2-(Z)-丙烯酸的合成
将O-[1-(2-羟基丙基)]丁酮肟1.53g(10.5mmol)溶解于二氯甲烷19.9g中，冷却至0℃。冷却结束后，向该反应溶液中添加马来酸酐1.59g(16.2mmol)及三乙基胺1.59g(15.7mmol)。添加结束后，在相同温度下进行53小时搅拌。反应结束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液20mL及乙酸乙酯100mL，进行分液。向水层中添加乙酸乙酯100mL及1mol/L的盐酸水溶液，直至pH成为3，进行分液。进而用乙酸乙酯(200mL×3)对水层进行萃取。用饱和食盐水20mL洗涤得到的有机层，然后将有机层浓缩、干燥，以淡黄色油的形式得到标题的化合物2.19g。
1H-NMR(300MHz、ppm in CDCl3)：δ1.07(t、3H)、1.33(d、3H)、1.79(s、3H)、2.17(q、2H)、4.11(m、2H)、5.39(m、1H)、6.36(d、1H)、6.45(d、1H)、9.30(brs、1H)
LC/MS(ESI+)m/z：244(MH+)
GC/MS(CI+)m/z：244(MH+)
需要说明的是，GC/MS的分析条件如下记载。
柱：アジレント·テクノロジー社制HP-5 0.32mmID×30m×0.25μm，
升温时间及升温速度：40℃(2分钟)-(20℃/分钟)-300℃(7分钟)
需要说明的是，LC/MS的分析条件如下记载。
柱：ウォーターズ社制XBridge C18、5μm，2.1mm×150mm，
洗脱液：乙腈/0.2体积％甲酸水溶液＝40/60(体积比)
流速：0.2mL/分钟
柱温：40℃
产业上的可利用性
本发明作为制造作为医药、农药、电子材料等的中间体有用的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的方法有用。

Claims (9)

1.式(1)表示的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，
式中，R1及R2各自独立地表示C1～C6烷基或苯基，或者，R1及R2与它们所键合的碳原子一起形成5～7元碳环，
所述制造方法包括下述工序(a)～工序(c)：
工序(a)：在碱性化合物的存在下，使式(2)表示的肟化合物与环氧丙烷反应的工序，
式中，R1及R2表示与上述的定义相同的含义，
工序(b)：在碱性化合物的存在下，使工序(a)中得到的混合物与环状酸酐反应的工序，
工序(c)：将工序(b)中得到的混合物与碱性化合物的水溶液混合，得到式(1)表示的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的工序。
2.如权利要求1所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，相对于工序(a)中得到的混合物中的式(1)表示的化合物1当量，环状酸酐的使用量为0.04～1.0当量。
3.如权利要求1或2所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，环状酸酐为选自马来酸酐、琥珀酸酐及邻苯二甲酸酐中的至少1种。
4.如权利要求1～3中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，R1及R2各自独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3或苯基，或者，R1及R2与它们所键合的碳原子一起形成6元碳环。
5.如权利要求4所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，R1及R2各自独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或苯基，或者，R1及R2与它们所键合的碳原子一起形成6元碳环。
6.如权利要求5所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，R1及R2各自独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或苯基，或者，R1及R2与它们所键合的碳原子一起形成6元碳环。
7.如权利要求1～6中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，将包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂与碱性化合物的水溶液混合。
8.如权利要求7所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，包含工序(b)中得到的混合物的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯。
9.如权利要求1～8中任一项所述的O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法，其中，工序(c)中，碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
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