CN101684094A - 一类3位取代的1,8-萘酰亚胺类化合物及其合成方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类结构通式如右的新的3位取代的1，8－萘酰亚胺类化合物及其合成方法和医药用途。药理实验证明：本发明的3位取代的1，8－萘酰亚胺类化合物具有很好的抑制肿瘤细胞生长的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物及其合成方法和医药用途。
背景技术
以1，8-萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂的抗肿瘤研究始于西班牙Brana研究小组的工作(M.F.
，J.M.Castellano，C.M.Roldán，A.Santos，D.Vázquez，A.Jiménez.Synthesis and mode(s)of action of anew series of imide derivatives of 3-nitro-1，8naphthalic acid.CancerChemotherapy and Pharmacology，1980，4，61-66.)，尤其是3位硝基取代的萘酰亚胺类衍生物具有很好的抗癌活性，其中典型的例子是米托萘胺(Mitonafide)(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-硝基-1，8-萘酰亚胺)。Mitonafide能有效抑制KB细胞和Hela细胞及其他一些肿瘤株的生长；体内实验表明，它对小鼠Erlich腹水癌、P388和L1210白血病、Lewis肺癌和大鼠Walker256癌肉瘤有抑制作用。但是在临床实验中发现，Mitonafide有非常严重的中枢神经毒性，并且临床活性有限。将Mitonafide的硝基还原为氨基，即氨萘非特(Amonafide)(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-氨基-1，8-萘酰亚胺)。Amonafide能有效抑制P388(IC50＝0.2μmol)和L1210(IC50＝0.2-0.6μmol)细胞生长，该化合物能有效嵌入DNA分子的碱基对之间，增加DNA分子溶液的粘度，增加DNA分子的长度，松弛DNA的超螺旋；在细胞内诱导拓扑异构酶II介导的DNA双链断裂。其对乳腺癌的研究曾进入II期临床，但未能进入III期临床。Amonafide会引起骨髓抑制、呕吐、皮疹及静脉炎等副作用。产生这些副作用的一个重要原因就是该化合物在体内N-乙酰基转移酶2(NAT2)的作用下生成乙酰化的Amonafide，从而产生骨髓毒性和肾毒性。多数药物的毒性是由于慢乙酰化造成的，但由于Amonafide生成乙酰化毒性代谢产物，因此在快乙酰化的患者中毒性较大(Innocenti F，Iyer L，Ratain MJ，Drug Metab.Dispos.2001，29(4Pt2)：596-600.)。对Amonafide的改造较多，主要集中在对氨基的修饰上(如WO2004101570；WO2005105753；J.Med.Chem.2007，50，4122-4134)，但许多改造由于化合物的理化性质如溶解度太差或者活性的原因无法成药。
发明内容
本发明人从降低毒性、提高抗肿瘤活性和改善溶解性的角度出发，将碳碳双键、碳氮双键或者氮氮双键替代原来3-位的氨基基团，使体内生成乙酰化Amonafide的可能性为零或者大大降低，从而降低了药物的毒副作用，设计合成了新型的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物，实验证明其对体外肿瘤细胞生长表现出很强的抑制能力。
本发明的一个目的是公开一类新型的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的合成方法。
本发明的再一目的是提供该类化合物在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途。
本发明的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物具有如下的结构通式：
其中，
X为C或N；
Y为C或N；
且当X为N时，Y不为C；
Z1和Z2不存在或为H；
Z3为羟基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，吡啶基或者未取代或被羟基、C1-C6烷基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、卤素或腈基取代的苯基。
优选地，
当X＝C、Y＝N时，Z1＝H，Z2不存在，Z3为羟基、C1-C6烷基氧基或C1-C6烷基氨基；
当X＝N、Y＝N时，Z1和Z2不存在，Z3为被羟基、氨基或C1-C6烷基氨基取代的苯基；
当X＝C、Y＝C时，Z1＝Z2＝H，Z3为吡啶基或者未取代或被羟基、C1-C6烷基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、卤素或腈基取代的苯基。
更优选地，
当X＝C、Y＝N时，Z1＝H，Z2不存在，Z3为羟基或C1-C3烷基氧基；
当X＝N、Y＝N时，Z1和Z2不存在，Z3为被氨基或C1-C3烷基氨基取代的苯基；
当X＝C、Y＝C时，Z1＝Z2＝H，Z3为吡啶基或者未取代或被羟基、C1-C3烷基氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、硝基、卤素或腈基单取代的苯基。
其中最优选的化合物是：
本发明的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物可以通过如下方法中的任意一种得到：
(1)当X＝C、Y＝N时，Z1＝H，Z2不存在，Z3为羟基、C1-C6烷基氧基或C1-C6烷基氨基；
试剂和条件：(a)HNO3，Br2，100℃；(b)DMF，CuCN，回流；(c)NH2CH2CH2N(CH3)2，EtOH，室温；(d)Ni-Al合金，HCOOH，回流；
参照文献方法制得3-溴-1，8-萘酐(化合物1)和3-腈基-1，8-萘酐(化合物2)(H.G.Rule，S.B.Thompson.J.Chem.Soc.1937，1761-1763；B.Kazimeriz，V.Rahul，C.Xilin，A.D.Scott，G.Nachhattappal.WO2007/030940.)，所得到的化合物2可以直接用铝-镍合金在75％的甲酸中还原得到化合物5，也可以先和二甲氨基乙二胺缩合得到化合物3，再由化合物3还原得到化合物6。所得到的化合物6与盐酸羟胺、盐酸C1-C6烷氧基胺或盐酸C1-C6烷基肼在碱性条件下回流缩合，所用的碱包括无机碱如碳酸钠、氢氧化钠等和有机碱如三乙胺和吡啶等，所用的溶剂可以是甲醇或乙醇的水溶液。
(2)当X＝C、Y＝C时，Z1＝Z2＝H，Z3为吡啶基或者未取代或被羟基、C1-C6烷基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、卤素或腈基取代的苯基；
试剂和条件：(e)HCl，NaNO2，KI；(f)Z3-CH＝CH2，钯催化剂，碱；
可以通过碘代物7与烯烃Z3-CH＝CH2进行heck反应，也可以通过上述化合物4与烯烃Z3-CH＝CH2反应制得。所用的催化剂为heck反应常用的钯催化剂如醋酸钯、Pd(PPh3)4等，碱可以是有机碱如三乙胺，或者是无机碱如碳酸钠，碳酸铯等。溶剂可以是DMF、DMSO等，反应温度为80～150度。
(3)当X＝N、Y＝N时，Z1和Z2不存在、Z3为被羟基、氨基或C1-C6烷基氨基取代的苯基；
将Amonafide进行重氮化，所得的重氮盐与苯胺、C1-C6烷基氨基苯或苯酚等偶联制得，偶联时的pH为5～8。
本发明还提供了这类化合物在抑制肿瘤细胞生长方面的作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1 3-溴-1，8-萘酐(化合物1)
将原料1，8-萘酐5克溶于100ml 70％的浓硝酸中，迅速加热到100℃，加入液溴，维持此温度30min，室温放置过夜，析出白色固体，过滤，水洗至中性，干燥，得到白色固体1.595g，产率22.8％，熔点240-242℃。
实施例2 3-氰基-1，8-萘酐(化合物2)
取1.7g化合物13-溴-1，8-萘酐和840mg氰化亚铜，混合于25mlDMF中，回流反应过夜，冷却，倾入冰水中，得到黄色固体，过滤，干燥，再以硅胶柱分离，以二氯甲烷洗脱，得到类白色固体480mg，收率35％，熔点207-210℃。
1HNMR：δ8.00(m，1H)，8.42(dd，1H，J＝1.2，J＝8.4)，8.68(d，1H，J＝1.8)，8.76(d，1H，J＝1.5)，8.79(dd，J＝1.5，J＝7.5)。
实施例3N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-氰基萘酰亚胺(化合物3)
将95mg化合物2溶于10ml无水乙醇中，加入38mg的二甲氨基乙二胺，室温反应12h。蒸去部分乙醇，冷却，析出白色固体，过滤，干燥，收得产品95mg，产率76％，熔点146-148℃。
1HNMR：δ2.37(s，6H)，2.70(t，2H，J＝6.6)，4.34(t，2H，J＝6.6)，7.90(t，1H，J＝7.8)，8.28(d，1H，J＝8.7)，8.56(s，1H)，8.71(s，1H)，8.73(d，1H，J＝8.7)。MS(EI)：m/e(％)293(18M+)，205(23)，177(25)，151(29)，71(45)，58(100)。
实施例4N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-溴萘酰亚胺(化合物4)
将1.32g化合物13-溴-1，8萘酐溶于30ml无水乙醇中，加入420mg的二甲氨基乙二胺，室温反应12h，析出固体，过滤，干燥得白色固体331mg，产率20％，熔点152-154℃。
1HNMR：δ2.38(s，6H)，2.69(t，2H，J＝8.1)，4.33(t，2H，J＝8.1)，7.77(m，1H)，8.12(dd，1H，J＝0.9，J＝6.6)，8.36(d，1H，J＝1.2)，8.59(dd，1H，J＝0.9，J＝5.1)，8.65(d，1H，J＝0.9)。MS(EI)：m/e(％)348(8，M+2+)，346(9，M+)，71(66)，58(100)。
实施例5 3-甲酰基-1，8-萘酐(化合物5)
取化合物246mg和36mg铝镍合金混合于2ml 75％的甲酸溶液中，氮气保护下，加热回流至无原料。调节pH＝6左右，用乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，收得白色固体37mg，产率80％，熔点217-219℃。
1HNMR：δ7.96(m，1H)，8.51(d，1H，J＝8.1)，8.78(dd，1H，J＝1.1，J＝7.2)，8.83(d，1H，J＝1.5)，9.08(d，1H，J＝1.5)，10.30(s，1H)。
实施例6N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-醛基萘酰亚胺(化合物6)
方法1：以化合物3为原料，同化合物5的制备方法。收率70％，熔点120-122℃。
方法2：以化合物5为原料，同化合物4的制备方法。收率59％。
1HNMR：δ2.42(s，6H)，2.76(6，2H，J＝4.8)，4.38(t，2H，J＝4.8)，7.87(t，1H，J＝7.8)，8.38(d，1H，J＝8.1)，8.72(s，1H)，8.73(d，1H，J＝7.3)，9.04(s，1H)，10.28(s，1H)。MS(EI)：m/e(％)296(5M+)，126(7)，71(15)，58(100)。
实施例7N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-碘萘酰亚胺(化合物7)
将化合物Amonafide N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-氨基萘酰亚胺4.64g溶于160mL浓度为22％的盐酸中，冰浴冷却至0-5℃，滴加1.73g(36mL水)亚硝酸钠溶液，维持反应温度0-5℃。加完后反应2h，再加入13.61g(70mL水)碘化钾溶液，升至室温反应1h，过滤，水洗，干燥，得棕色粉末3.26g，收率50.4％，熔点208-211℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.47(s，6H)，2.74(m，2H)，4.36(m，2H)，7.75(m，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，8.57(m，2H)，8.78(d，J＝1.2Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)394(18M+)，350(20)，71(82)，58(100).
实施例8N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-(苯基)-乙烯基萘酰亚胺(化合物8)
将0.197g N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-碘萘酰亚胺(化合物7)溶于2mL DMF中，加入0.06g苯乙烯，0.5mL三乙胺，0.006g醋酸钯，氮气保护下加热至120℃，反应12h。然后加水20mL，以氯仿萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶柱分离得黄色固体0.06g，收率32.4％.
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，6H)，2.81(m，2H)，4.41(m，2H)，7.34(d，J＝7.3Hz，2H)，7.41(m，3H)，7.58(d，J＝7.1Hz，2H)，7.73(m，1H)，8.16(s，1H)，8.19(s，1H)，8.52(d，J＝7.4Hz，1H)，8.85(s，1H).MS(EI)：m/e(％)370(6M+)，71(36)，58(100).
实施例9N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-(p-硝基)苯基-乙烯基萘酰亚胺(化合物9)
实验操作同实施例8，将苯乙烯换为对硝基苯乙烯，得产物为棕色固体，收率28.0％，熔点211-214℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，6H)，2.63(m，2H)，4.30(m，2H)，7.46(s，2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(m，1H)，8.24(m，4H)，8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H)MS(EI)：m/e(％)415(4M+)，71(22)，58(100).
实施例10N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-(p-氨基)苯基-乙烯基萘酰亚胺(化合物10)
实验操作同实施例8，将苯乙烯换为对氨基苯乙烯，得产物为棕色固体，收率26.0％，熔点224-227℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.52(s，6H)，2.86(m，2H)，4.41(m，2H)，6.71(d，J＝7.0Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.29(s，1H)，7.40(d，J＝6.7Hz，2H)，7.72(m，1H)，8.14(m，2H)，8.50(d，J＝6.9Hz，1H)，8.82(d，J＝1.6Hz，1H)MS(EI)：m/e(％)385(10M+)，314(67)，71(23)，58(100).
实施例11N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-(p-二甲基氨基)苯基-乙烯基萘酰亚胺(化合物11)
实验操作同实施例8，将苯乙烯替换为对二甲基氨基苯乙烯，得产物为棕色固体，收率19.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.71(s，6H)，3.04(s，6H)，3.12(m，2H)，4.51(m，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08(d，J＝6.3Hz，1H)，7.34(d，J＝6.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(m，3H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(d，J＝7.7Hz，1H)，8.48(dd，J＝1.0Hz，J＝7.4Hz，1H)，8.81(d，J＝1.4Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)413(19M+)，342(55)，71(30)，58(100).
实施例12N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-(p-吡啶)-乙烯基萘酰亚胺(化合物12)
实验操作同实施例8，将苯乙烯替换为对乙烯基吡啶，得产物为棕色固体，收率48.0％，熔点147-150℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，6H)，2.67(m，2H)，4.34(m，2H)，7.30(d，J＝16.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz，2H)，7.50(d，J＝16.4Hz，1H)，7.77(m，1H)，8.19(s，1H)，8.22(s，1H)，8.56(dd，J＝1.1Hz，J＝7.1Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.8Hz，J＝5.5Hz，2H)，8.85(d，J＝1.9Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)371(8M+)，71(52)，58(100).
实施例13N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-(o-吡啶)-乙烯基萘酰亚胺(化合物13)
实验操作同实施例8，将苯乙烯换为邻乙烯基吡啶，得产物为棕色固体，收率40.4％，熔点109-111℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，6H)，2.80(m，2H)，4.40(m，2H)，7.42(m，2H)，7.46(s，1H)，7.74(m，2H)，7.87(d，J＝6.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.2Hz，J＝7.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.55(dd，J＝1.1Hz，J＝7.4Hz，1H)，8.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.90(d，J＝2.1Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)371(5M+)，71(57)，58(100).
实施例14N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-醛肟基萘酰亚胺(化合物14)
25mg醛基萘酰亚胺化合物6和30mg盐酸羟胺以及48mg氢氧化钠溶于3ml水和7ml乙醇中，加热回流2h。停止反应，水和乙酸乙酯分液萃取，水洗两次，干燥，减压除去溶剂，析出固体，石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到20mg黄色固体，收率76％，熔点191-193℃。
1HNMR(丙酮-d6)：δ2.31(s，6H)，2.72(t，2H，J＝6.6)，4.31(t，2H，J＝6.6)，7.88(m，1H)，8.01(s，1H)，8.23(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.4)，8.53(dd，1H，J＝1.2，J＝7.2)，8.80(d，1H，J＝1.2)。MS(EI)：m/e(％)311(6M+)，71(23)，58(100)。
实施例15N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-甲氧醛肟基萘酰亚胺(化合物15)
操作方法同实施例14的制备，只是将盐酸羟胺替换为盐酸甲氧基胺。收率76％，熔点124-126℃。
1HNMR(丙酮-d6)：2.27(s，6H)，2.61(t，2H，J＝6.9)，4.03(s，3H)，4.26(t，2H，J＝6.9)，7.88(m，1H)，8.44(m，2H)，8.49(d，1H，J＝1.5)，8.53(d，1H，J＝7.5)，8.85(d，1H，J＝1.8)。MS(EI)：m/e(％)325(4M+)，71(23)，58(100)。
实施例16N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-(4-N，N-二甲基氨基苯基偶氮基)-萘酰亚胺(化合物16)
将化合物Amonafide N-(N′，N′-二甲氨基乙基)-3-氨基萘酰亚胺1.41g溶于50mL浓度为22％的盐酸中，冰浴冷却至0-5℃，滴加0.52g(12mL水)亚硝酸钠溶液，维持反应温度0-5℃。加完后反应2h，加入氢氧化钠溶液至pH＝5，再加入0.73g N，N-二甲基苯胺，升至室温反应1h，过滤，得红色固体1.63g，收率78.6％，熔点178-180℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.47(s，6H)，2.82(m，2H)，3.13(s，6H)，4.42(m，2H)，6.79(dd，J＝2.1Hz，J＝7.3Hz，2H)，7.77(m，1H)，7.97(dd，J＝2.0Hz，J＝7.1Hz，2H)，8.32(d，J＝7.4Hz，1H)，8.58(d，J＝7.3Hz，1H)，8.61(d，J＝1.9Hz，1H)，9.14(d，J＝1.9Hz，1H).MS(EI)：m/e(％)415(5M+)，344(33)，71(14)58(100)。
试验实施例
体外抑制肿瘤细胞生长活性测定。筛选方法：磺酰罗丹明B蛋白染色法。细胞株：人肠癌HCT116；作用时间：72h。
磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法的具体操作如下：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以90μl/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时再加被测物10μl/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时，然后倾去培养液，用10％冷TCA固定细胞，4℃放置1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/ml溶液100μl/孔，室温中染色15分钟，弃去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150μl/孔的Tris溶液，酶标仪520nm波长下测定A值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率：
肿瘤抑制率＝(A540对照孔-A540给药孔)/A540对照孔×100％。
化合物对HCT116的抑制活性，见下表。
对肿瘤细胞生长的抑制率％
结果表明：其中大部分化合物有着非常好的抑制肠癌细胞生长的活性。
Claims (7)
1、一类结构通式如下的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物，
其中，
X为C或N；
Y为C或N；
且当X为N时，Y不为C；
Z1和Z2不存在或为H；
Z3为羟基，C1-C6烷基氧基，C1-C6烷基氨基，吡啶基或者未取代或被羟基、C1-C6烷基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、卤素或腈基取代的苯基。
2、根据权利要求1所述的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物，其特征在于，其中：
当X＝C、Y＝N时，Z1＝H，Z2不存在，Z3为羟基、C1-C6烷基氧基或C1-C6烷基氨基；
当X＝N、Y＝N时，Z1和Z2不存在，Z3为被羟基、氨基或C1-C6烷基氨基取代的苯基；
当X＝C、Y＝C时，Z1＝Z2＝H，Z3为吡啶基或者未取代或被羟基、C1-C6烷基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、卤素或腈基取代的苯基。
3、根据权利要求2所述的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物，其特征在于，其中：
当X＝C、Y＝N时，Z1＝H，Z2不存在，Z3为羟基或C1-C3烷基氧基；
当X＝N、Y＝N时，Z1和Z2不存在，Z3为被氨基或C1-C3烷基氨基取代的苯基；
当X＝C、Y＝C时，Z1＝Z2＝H，Z3为吡啶基或者未取代或被羟基、C1-C3烷基氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、硝基、卤素或腈基单取代的苯基。
4、根据权利要求3所述的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物，其特征在于，所述化合物为：
5、权利要求1所述的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，为下述方法中的任何一种：
(1)当X＝C、Y＝N时，Z1＝H，Z2不存在，Z3为羟基、C1-C6烷基氧基或C1-C6烷基氨基；
试剂和条件：(a)HNO3，Br2，100℃；(b)DMF，CuCN，回流；(c)NH2CH2CH2N(CH3)2，EtOH，室温；(d)Ni-Al合金，HCOOH，回流；
将化合物2直接用铝-镍合金在甲酸中还原得到化合物5，或化合物2先和二甲氨基乙二胺缩合得到化合物3，再由化合物3还原得到化合物6；所得到的化合物6与盐酸羟胺、盐酸C1-C6烷氧基胺或盐酸C1-C6烷基肼在碱性条件下回流缩合，所用的碱包括碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺和吡啶，所用的溶剂是甲醇或乙醇的水溶液；
(2)当X＝C、Y＝C时，Z1＝Z2＝H，Z3为吡啶基或者未取代或被羟基、C1-C6烷基氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、卤素或腈基取代的苯基；
试剂和条件：(e)HCl，NaNO2，KI；(f)Z3-CH＝CH2，钯催化剂，碱；
通过碘代物7与烯烃Z3-CH＝CH2进行heck反应，或通过上述化合物4与烯烃Z3-CH＝CH2反应制得；所用的催化剂为包括醋酸钯、Pd(PPh3)4的钯催化剂；碱是三乙胺、碳酸钠或碳酸铯；溶剂是DMF或DMSO；反应温度为80～150度；
(3)当X＝N、Y＝N时，Z1和Z2不存在、Z3为被羟基、氨基或C1-C6烷基氨基取代的苯基；
将Amonafide进行重氮化，所得的重氮盐与苯胺、C1-C6烷基氨基苯或苯酚偶联制得，偶联时的pH为5～8。
6、权利要求1所述的3位取代的1，8-萘酰亚胺类化合物在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途。
7、根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括肠癌。
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