CN105777690A - 一类香豆素哌嗪类抗肿瘤化合物的设计、合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类含香豆素哌嗪类衍生物、其制备方法，所述含香豆素哌嗪类衍生物的结构如式所示，其中，R1选自‑CH2CH3。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及香豆素哌嗪类衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
近年来，随着从细胞、分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，一些在肿瘤产生及发展中发挥重要作用的关键信号通路及膜受体、激酶等生物大分子得以揭示，使得针对这些肿瘤特异性分子靶标设计低毒高效的抗肿瘤药物成为可能。促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一，BRAF是通路MAPK中的关键成员，大约8％的人类肿瘤被发现伴有V600E突变BRAF(BRAFV600E)，从而导致下游MEK-ERK信号通路持续异常激活，对肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移至关重要。因此，BRAFV600E是当今抗肿瘤药物研发的热门靶标。
高通量虚拟筛选技术是经常使用的筛选方法。高通量虚拟筛选技术是将靶蛋白的高分辨率晶体结构作为模板进行的计算机筛选技术。首先，利用高通量虚拟筛选技术以BRAFV600E蛋白为模板筛选出来骨架分子。然后，利用Discovery Studio软件将骨架分子和BRAFV600E蛋白进行分子对接，并对其进行相应的修饰改造，得到最好的骨架分子。
发明内容
本发明的目的在于提供一类作为BRAFV600E靶点抑制剂的香豆素哌嗪类衍生物、其制备方法及其在肿瘤药物中的应用。
技术方案：一类香豆素哌嗪类衍生物，其结构如式所示，
其中，R1选自-CH2CH3、
一种制备香豆素哌嗪类衍生物的方法，所述香豆素哌嗪类衍生物的结构如式所示，
其中，R1选自-CH2CH3、
制备方法包括如下步骤，
步骤1.在0℃，将POCl3(0.09mol)逐滴加入到无水DMF(20mL)中，然后将溶有结构式如A所示的化合物(0.03mol)的无水DMF(10mL)溶液缓慢加入到混合物中。将反应置于室温中搅拌反应1小时，然后慢慢升高反应温度至65℃，并继续搅拌反应5小时。反应结束后，向反应液中加入适量冰水，将产生的黄色固体过滤分离，用5％的碳酸钠溶液和水先后洗若干遍，最后将固体置于空气中晾干，得到结构式如B所示的化合物。
步骤2.在0℃，将得到的化合物B溶解到二氯甲烷(15mL)中，并向其中依次加入碳酸钾(0.4mmol)、含有结构式如C所示的化合物(1.2mmol)。反应液持续搅拌反应1小时后，将反应液中用饱和食盐水和二氯甲烷(30mL×3)萃取。最后将有机相液体旋转蒸发干燥得到的粗产物利用硅胶柱层析分离提纯，得到结构式如D所示的化合物。
步骤3.在0℃，将得到的化合物D、NaBH4(0.5mmol)加入到无水乙醇(10mL)中，把反应液置于0℃下搅拌反应3小时，然后在反应液中加入水进行淬灭。得到的反应混合物用水和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相依次用饱和食盐水和水洗，并且利用无水硫酸镁将有机相除水。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如E所示的化合物。
式A～E中，R1选自-CH2CH3、
具体实施方式
在某个具体的实施例中，本发明的制备过程和相关产物的结构式如下所述：
一种制备上述香豆素哌嗪类衍生物的方法，它包括以下步骤：
步骤1.在0℃，将POCl3(0.09mol)逐滴加入到无水DMF(20mL)中，然后将含有结构式如A所示的化合物(0.03mol)的无水DMF(10mL)缓慢加入到混合物中。将反应置于室温中搅拌反应1小时，然后慢慢升高反应温度至65℃，并继续搅拌反应5小时。反应结束后，向反应液中加入适量冰水，将产生的黄色固体过滤分离，用5％的碳酸钠溶液和水先后洗若干遍，最后将固体置于空气中晾干，得到结构式如B所示的化合物。
步骤2.在0℃，将得到的化合物B溶解到二氯甲烷(15mL)中，并向其中依次加入碳酸钾(0.4mmol)、含有结构式如C所示的化合物(1.2mmol)。反应液持续搅拌反应1小时后，向反应液中加入饱和食盐水和二氯甲烷(30mL×3)萃取。最后将有机相液体旋转蒸发干燥得到的粗产物利用硅胶柱层析分离提纯，得到结构式如D所示的化合物。
步骤3.在0℃，将得到的化合物D、NaBH4(0.5mmol)加入到无水乙醇(10mL)中，把反应液置于0℃下搅拌反应3小时，然后在反应液中加入水进行淬灭。得到的反应混合物用水和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相依次用饱和食盐水和水洗，并且利用硫酸镁将有机相干燥。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如E所示的化合物。
实施例一：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3a)的制备
在0℃，向圆底烧瓶中加入无水DMF(20mL)，将POCl3(0.09mol)逐滴加入，然后再将含有4-羟基香豆素(0.03mol)的无水DMF(10mL)缓慢加入到混合物中。将反应置于室温中搅拌反应1小时，然后慢慢升高反应温度至65℃，并继续搅拌反应5小时。反应结束后，向反应液中加入适量冰水，将产生的黄色固体过滤分离，用5％的碳酸钠溶液和水先后洗若干遍，最后将固体置于空气中晾干，得到化合物1a。在0℃，向干净的圆底烧瓶中加入二氯甲烷(15mL)，并向其中依次加入上述合成的化合物1a、碳酸钾(0.4mmol)、1-乙基哌嗪(1.2mmol)。反应液持续搅拌反应1小时后，向反应液中加入饱和食盐水和二氯甲烷(30mL×3)萃取。最后将有机相液体旋转蒸发干燥得到的粗产物利用硅胶柱层析分离提纯，得到化合物2a。在0℃，向圆底烧瓶中加入无水乙醇(10mL)，将上述合成的化合物2a、NaBH4(0.5mmol)加入其中，把反应液置于0℃下搅拌反应3小时，然后在反应液中加入水进行淬灭。得到的反应混合物用水和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相依次用饱和食盐水和水洗，并且利用硫酸镁将有机相干燥。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的化合物3a，得到亮黄色固体粉末，产率为82.4％，m.p.182～184℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.76(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H，ArH)，7.58-7.53(m，1H，ArH)，7.36-7.30(m，2H，ArH)，4.96(s，1H，OH)，4.46(s，2H，-CH2)，3.39(t，J＝4.7Hz，4H，-CH2)，2.60(s，4H，-CH2)，2.51-2.41(m，2H，-CH2)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H，CH3).MS(EI)：288.35(C16H20N2O3，[M]+).
实施例二：3-(羟甲基)-4-(4-苯基哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3b)的制备
制备方法参考实施例一。得到白色粉末，产率76.2％，m.p.162-164℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.86(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.61-7.57(m，1H，ArH)，7.42-7.25(m.4H，ArH)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，6.84(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，5.05(t，J＝5.0Hz，1H，OH)，4.53(d，J＝5.2Hz，2H，-CH2)，3.55(d，4J＝4.8Hz，4H，-CH2)，3.36(d，J＝13.7Hz，4H，-CH2).MS(EI)：336.39(C20H20N2O3，[M]+).
实施例三：4-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3c)的制备
制备方法参考实施例一。得到亮黄色粉末，产率88.9％，m.p.134-136℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.86(t，J＝4.1Hz，1H，ArH)，7.59-7.57(m，1H，ArH)，7.38-7.35(m，2H，ArH)，7.13-7.03(m，4H，ArH)，5.06(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.53(d，J＝5.2Hz，2H，-CH2)，3.55(t，J＝4.6Hz，4H，-CH2)，3.26(t，J＝4.6Hz，4H，-CH2).MS(EI)：354.38(C20H19FN2O3，[M]+).
实施例四：4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3d)的制备
制备方法参考实施例一。得到亮黄色粉末，产率69.8％，m.p.186-188℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.88-7.83(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，7.07-6.98(m，2H)，6.88-6.82(m，1H)，5.05(t，J＝5.2Hz，1H)，4.51(d，J＝5.3Hz，2H)，3.56-3.50(m，4H)，3.47-3.39(m，4H).MS(EI)：354.38(C20H19FN2O3，[M]+).
实施例五：4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3e)的制备
制备方法参考实施例一。得到亮黄色粉末，产率68.4％，m.p.159-161℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.91-7.75(m，1H，ArH)，7.64-7.52(m，1H，ArH)，7.41-7.31(m，2H，ArH)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.11-6.96(m，2H，ArH)，6.90-6.77(m，1H，ArH)，5.05(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.51(d，J＝5.3Hz，2H，-CH2)，3.56-3.48(m，4H，-CH2)，3.46-3.38(m，4H，-CH2).MS(EI)：370.83(C20H19C1N2O3，[M]+).
实施例六：3-(羟甲基)-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3f)的制备
制备方法参考实施例一。得到白色粉末，产率75.8％，m.p.178-180℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.91-7.84(m，1H，ArH)，7.64-7.53(m，1H，ArH)，7.36(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.05-6.96(m，3H，ArH)，6.96-6.89(m，1H，ArH)，5.04(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.53(d，J＝5.2Hz，2H，-CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.54(t，J＝4.5Hz，4H，-CH2)，3.21(d，J＝4.1Hz，4H，-CH2).MS(EI)：366.42(C21H22N2O4，[M]+).
实施例七：3-(羟甲基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3g)的制备
制备方法参考实施例一。得到粉红色粉末，产率79.1％，m.p.139-141℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.89-7.80(m，1H，ArH)，7.63-7.53(m，1H，ArH)，7.36(t，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.03-6.96(m，2H，ArH)，6.90-6.84(m，2H，ArH)，5.03(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H，-CH2)，3.71(s，3H，OCH3)，3.58-3.49(m，4H，-CH2)，3.30-3.20(m，4H，-CH2).MS(EI)：366.42(C21H22N2O4，[M]+).
实施例八：3-(羟甲基)-4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3h)的制备
制备方法参考实施例一。得到橙色粉末，产率62.7％，m.p.143-145℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.89-7.82(m，1H，ArH)，7.62-7.55(m，1H，ArH)，7.36(t，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.16(t，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.65-6.60(m，1H，ArH)，6.56(t，J＝2.3Hz，1H，ArH)，6.46-6.40(m，1H，ArH)，5.04(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H，-CH2)，3.74(s，3H，OCH3)，3.59-3.48(m，4H，-CH2)，3.42-3.33(m，4H，-CH2).MS(EI)：366.42(C21H22N2O4，[M]+).
实施例九：3-(羟甲基)-4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3i)的制备
制备方法参考实施例一。得到白色粉末，产率69.5％，m.p.159-161℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.91-7.84(m，1H，ArH)，7.63-7.56(m，1H，ArH)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.40-7.31(m，3H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，5.06(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.52(d，J＝5.3Hz，2H，-CH2)，3.60-3.52(m，4H，-CH2)，3.48(d，J＝3.4Hz，4H，-CH2).MS(EI)：404.39(C21H19F3N2O3，[M]+).
实施例十：4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3j)的制备
制备方法参考实施例一。得到白色粉末，产率83.3％，m.p.196-198℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.88(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.63-7.56(m，1H，ArH)，7.41-7.34(m，4H，ArH)，7.32-7.27(m，1H，ArH)，5.06(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.53(d，J＝5.2Hz，2H，-CH2)，3.60-3.52(m，4H，-CH2)，3.28-3.21(m，4H，-CH2).MS(EI)：405.28(C20H18C12N2O3，[M]+).
实施例十一：4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3k)的制备
制备方法参考实施例一。得到亮黄色粉末，产率77.6％，m.p.160-162℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.86-7.84(m，1H，ArH)，7.63-7.56(m，1H，ArH)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.40-7.32(m，2H，ArH)，7.24(d，J＝2.9Hz，1H，ArH)，7.04(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H，ArH)，5.05(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.51(d，J＝5.3Hz，2H，-CH2)，3.55-3.49(m，4H，-CH2)，3.47-3.41(m，4H，-CH2).MS(EI)：405.28(C20H18C12N2O3，[M]+).
实施例十二：4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(31)的制备
制备方法参考实施例一。得到白色粉末，产率69.7％，m.p.186-188℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.77-7.71(m，1H，ArH)，7.56-7.48(m，5H，ArH)，7.32(t，J＝7.6Hz，5H，ArH)，7.21(t，J＝7.3Hz，2H，ArH)，4.98(t，J＝5.1Hz，1H，OH)，4.48(d，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.42(s，1H，-CH)，3.42(t，J＝4.5Hz，4H，-CH2)，2.54(s，4H，-CH2).MS(EI)：426.52(C27H26N2O3，[M]+).
实施例十三：4-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3m)的制备
制备方法参考实施例一。得到白色粉末，产率64.8％，m.p.195-197℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.76-7.71(m，1H，ArH)，7.56-7.47(m，5H，ArH)，7.37-7.28(m，2H，ArH)，7.17(t，J＝8.9Hz，4H，ArH)，4.99(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.49(t，J＝5.6Hz，3H，-CH2，-CH)，3.46-3.39(m，4H，-CH2)，2.57-2.51(m，4H，-CH2).MS(EI)：462.50(C27H24F2N2O3，[M]+).
实施例十四：4-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(羟基甲基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3n)的制备
制备方法参考实施例一。得到白色粉末，产率67.3％，m.p.168-170℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.76-7.71(m，1H，ArH)，7.57-7.45(m，5H，ArH)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.36-7.31(m，4H，ArH)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H，ArH)，4.99(t，J＝5.2Hz，1H，OH)，4.47(t，J＝4.6Hz，3H，-CH2，-CH)，3.42(t，J＝4.3Hz，4H，-CH2)，2.58-2.50(m，4H，-CH2).MS(EI)：460.96(C27H25C1N2O3，[M]+).
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (4)
1.一类含香豆素哌嗪类衍生物，其结构如式所示，
其中，R1选自-CH2CH3、
2.一种制备含香豆素哌嗪类衍生物的方法，其特征在于，所述含香豆素哌嗪类衍生物的结构如式所示，
其中，R1选自-CH2CH3、
制备方法包括如下步骤：
步骤1.在0℃，将POC13(0.09mol)逐滴加入到无水DMF(20mL)中，然后将溶有结构式如A所示的化合物(0.03mol)的无水DMF(10mL)溶液缓慢加入到混合物中。将反应置于室温中搅拌反应1小时，然后慢慢升高反应温度至65℃，并继续搅拌反应5小时。反应结束后，向反应液中加入适量冰水，将产生的黄色固体过滤分离，用5％的碳酸钠溶液和水先后洗若干遍，最后将固体置于空气中晾干，得到结构式如B所示的化合物。
步骤2.在0℃，将得到的化合物B溶解到二氯甲烷(15mL)中，并向其中依次加入碳酸钾(0.4mmol)、含有结构式如C所示的化合物(1.2mmol)。反应液持续搅拌反应1小时后，将反应液中用饱和食盐水和二氯甲烷(30mL×3)萃取。最后将有机相液体旋转蒸发干燥得到的粗产物利用硅胶柱层析分离提纯，得到结构式如D所示的化合物。
步骤3.在0℃，将得到的化合物D、NaBH4(0.5mmol)加入到无水乙醇(10mL)中，把反应液置于0℃下搅拌反应3小时，然后在反应液中加入水进行淬灭。得到的反应混合物用水和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相依次用饱和食盐水和水洗，并且利用无水硫酸镁将有机相除水。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如E所示的化合物。
式A～E中，R1选自-CH2CH3、
3.含香豆素哌嗪类衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，其结构如式所示
其中，R1选自-CH2CH3、
4.一种抗癌药物，其特征在于，包括结构如式所示的化合物及医学上可接受的载体，
其中，R1选自-CH2CH3、
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|---|---|---|---|---|
| CN108689982A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-10-23 | 济南大学 | 一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物及其制备方法和用途 |
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| CN104945388A (zh) * | 2015-07-09 | 2015-09-30 | 南京大学 | 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用 |
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