CN101981027A - 氨基甲基取代的羟吲哚衍生物及其用于治疗加压素依赖性疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的氨基甲基取代的羟吲哚衍生物，含有该羟吲哚衍生物的药物试剂，和其用于治疗加压素依赖性紊乱的用途，
Figure 200880126372.1_AB_0
其中，R1是氢、甲氧基或乙氧基；R2是氢或甲氧基；R3是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；X1和X2是N或CH，前提条件是X1和X2不同时为N。

Description

氨基甲基取代的羟吲哚衍生物及其用于治疗加压素依赖性疾病的用途
本发明涉及新的被取代的羟吲哚衍生物，含有该羟吲哚衍生物的药物试剂，和其用于治疗加压素依赖性紊乱的用途。
加压素是内生性激素，其对器官和组织施加各种作用。据怀疑加压素系统在多种病理状态中起作用，所述病理状态为例如心力衰竭和高血压。目前，已知三种受体(V1a、V1b或V3和V2)，通过其加压素介导其许多作用。这些受体的拮抗剂因此正被研究作为用于治疗疾病的可能的新的治疗措施。(M.Thibonnier，Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7(5)，729-740)。
本文中描述了在1位具有苯磺酰基团的新的被取代的羟吲哚类。1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮以前被描述为加压素受体的配体。WO 93/15051、WO 95/18105、WO 98/25901、WO 01/55130、WO01/55134、WO 01/164668和WO 01/98295也描述了在羟吲哚结构的1位中具有芳基磺酰基团的衍生物。通过在3位中的取代基，这些化合物显著不同于本发明的化合物。
因此，WO 93/15051和WO 98/25901描述了1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮类作为加压素受体的配体，其中羟吲哚结构在3位中被两个烷基取代，所述两个烷基也可一起形成环烷基基团(螺连接)。作为备选方案，螺环可以包括杂原子如氧和氮(任选地具有取代基)。
WO 95/18105描述了1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮类作为加压素受体的配体，其在3位中具有氮原子。另外，选自任选被取代的烷基、环烷基、苯基或苄基的基团键合在3位中。
WO 03/008407记载了1-苯基磺酰基羟吲哚类，其中吡啶基哌嗪经由氧羰基在3位键合至羟吲哚。
WO 2006/005609记载了1-苯基磺酰基羟吲哚类，其中4-(4-丙基哌嗪-1-基)哌啶残基经由2-氧代乙基在3位键合至羟吲哚，例如1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-3-{2-氧代-2-[4-(4-丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(实施例194)。
除对于加压素V1b受体的结合亲合性外，其它性能可能有益于治疗和/或预防加压素依赖性疾病，例如：
1.)相比于加压素V1a受体，对加压素V1b受体的选择性，即，对于V1a受体的结合亲合力(Ki(V1a)(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)和对于V1b受体的结合亲合力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)的商。商Ki(V1a)/Ki(V1b)越大，V1b选择性越高；
2.)相比于加压素V2受体，对加压素V1b受体的选择性，即，对于V2受体的结合亲合力(Ki(V2)(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)和对于V1b受体的结合亲合力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)的商。商Ki(V2)/Ki(V1b)越大，V1b选择性越高；
3.)相比于催产素OT受体，对加压素V1b受体的选择性，即，对于OT受体的结合亲合力(Ki(OT)(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)和对于V1b受体的结合亲合力(Ki(V1b))(以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定的)的商。商Ki(OT)/Ki(V1b)越大，V1b选择性越高。
4.)代谢稳定性，例如根据在来自各种物种(例如大鼠或人)的肝微粒体中在体外测量的半衰期而测定的；
5.)没有或仅仅低抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)是对于具有酶活性的血红素蛋白(氧化酶)的总科的名称。在哺乳动物生物体中，它们对于外来物质如药物或异生素的分解(新陈代谢)来说也是特别重要的。在人类生物体中的CYP的类型和亚型的重要代表是：CYP 1A2，CYP 2C9，CYP 2D6和CYP 3A4。如果同时使用CYP 3A4抑制剂(例如葡萄柚汁，西咪替丁，红霉素)和药物，其被该酶系统分解并且因此在酶上竞争相同的结合部位，其分解可以被延迟并且因此所给予的药物的作用和副作用可能不合意地提高；
6.)在水中的合适的溶解度(mg/ml)；
7.)合适的药物动力学(在血浆中或在组织如脑中本发明的化合物的浓度的时间曲线)。药物动力学可以由以下参数来描述：半衰期(小时)，分布体积(l·kg-1)，血浆清除率(l·h-1·kg-1)，AUC(在曲线下的面积，在浓度-时间曲线下的面积，ng·h·l-1)，口服生物利用率(在口服给予后的AUC和在静脉内给予后的AUC的剂量-归一化比值)，所谓的脑-血浆比值(在脑组织中的AUC和在血浆中的AUC的比值)；
8.)没有或仅仅低阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物可以引起QT时间间隔的延长并且因此导致严重的心搏节律的紊乱(例如所谓的“扭转型室性心动过速(torsade de pointes)”)。用放射性同位素标记的多非利特通过替换分析可以测定化合物阻断hERG通道的潜能，这描述在以下文献中(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，50(2004)，187-199)。在这种多非利特分析中，IC50越低，潜在的hERG阻断的可能性越大。另外，阻断hERG通道可以通过对已经通过所谓的整体-细胞膜片钳转染以hERG通道的细胞的电生理学实验来测量(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，50(2004)，187-199)。
该目标是通过式I化合物和它们的药学可接受的盐和其前药实现的
Figure BPA00001189955800031
其中
R1是氢、甲氧基或乙氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
X1和X2是N或CH，前提是X1和X2不同时是N。
因此，本发明涉及式I化合物(下文也称为“化合物I”)和化合物I的药学可接受的盐和化合物I的前药。
式I化合物的药学可接受的盐，其也被称为生理耐受的盐，通常可通过本发明的化合物I(即根据结构式I的化合物I)的游离碱与合适的酸反应获得。合适的酸的实例列于以下文献中：″Fortschritte der Arzneimittelforschung″，1966，
Figure BPA00001189955800032
Verlag，第10卷，第224-285页。这些包括例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸和富马酸。
术语“前药”是指体内代谢为本发明的化合物I的化合物。前药的典型实例描述于以下文献中：C.G.Wermeth(编辑)：The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，San Diego，1996，第671-715页。这些例如包括磷酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等等。在目前的情况下合适的前药可以是例如化合物I，其中外哌啶/哌嗪环的外氮原子通过该氮原子在基团R3的位置中由C1-C4-烷基羰基，例如由乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰基)，由苯甲酰基，或由通过CO连接的氨基酸残基，例如通过CO连接的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等等取代而形成酰胺键/肽键。其它的合适的前药是烷基羰氧基烷基氨基甲酸盐/酯，其中外哌啶/哌嗪环的外氮原子在基团R3的位置中具有式-C(＝O)-O-CHRa-O-C(＝O)-Rb的基团，其中Ra和Rb彼此独立地是C1-C4-烷基。这样的氨基甲酸盐/酯例如描述在以下文献中：J.Alexander，R.Cargill，S.R.Michelson，H.Schwam，J.Medicinal Chem.1988，31(2)，318-322。这些基团然后能够在代谢条件下被脱去并且获得其中R3是H的化合物I。
C1-C4-烷基在本发明的范围中是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
C1-C3-烷氧基在本发明的范围中是通过氧原子连接的并且具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
本发明的式I的化合物，它们的药理学可接受的盐和它们的前药还能够以溶剂合物或水合物的形式存在。溶剂合物在本发明的范围中是指化合物I或它们的药学可接受的盐或其前药的晶体形式，其包括嵌入在晶格中的溶剂分子。溶剂分子优选地以化学计量比嵌入。水合物是溶剂合物的特定形式；在这种情况下溶剂是水。
以下关于本发明的合适的和优选的特征，特别地关于化合物I的基团R1、R2、R3、X1和X2，以及关于本发明方法的特征和根据本发明的用途所进行的说明适用于其本身以及优选地彼此任何可能的组合。
化合物I优选地以游离碱(即根据结构式I)的形式或者以它们的酸加成盐的形式提供。
在优选实施方案中，R1是氢或甲氧基。
在另一优选实施方案中，R3是氢，甲基或乙基。
在另一优选实施方案中，变量X1，X2之一是N而另一个是CH。
其中，在特别优选的实施方案中，X1是N并且X2是CH。
在备选的特别优选实施方案中，X1是CH并且X2是N。
本发明优选涉及式I的化合物，其中
R1是氢或甲氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是氢，甲基，乙基，正丙基或异丙基；优选氢，甲基或乙基；
X1是N或CH；
X2是N或CH；
其中X1和X2不同时为N；
以及其药学可接受的盐和前药。在特别的实施方案中，变量X1和X2不同时为CH，也即优选变量X1或X2的一个是N和另一个是CH。
本发明特别优选涉及式I的化合物，其中
R1是氢或甲氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是氢，甲基或乙基；
X1是N；
X2是CH；
以及其药学可接受的盐和前药。
其中，优选化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
X1是N；和
X2是CH；
和化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
X1是N；和
X2是CH；
其中前一个化合物是更优选的。
备选地，本发明特别优选涉及式I的化合物，其中
R1是氢或甲氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是氢，甲基或乙基；
X1是CH；
X2是N；
以及其药学可接受的盐和前药。
其中，优选化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
X1是CH；和
X2是N；
和化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
X1是CH；和
X2是N；
其中更优选前一个化合物。
本发明进一步特别优选涉及式I的化合物，其中
R1是氢或甲氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是氢，甲基或乙基；
X1是CH；
X2是CH；
以及其药学可接受的盐和前药。
其中，优选化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
X1是CH；和
X2是CH；
和化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
X1是CH；和
X2是CH；
其中更优选前一个化合物。
本发明的优选实施方案的例子是式I的化合物以及它们的药学可接受的盐和前药，其中基团X1，X2，R1，R2和R3在每一情况下取下面表1中每行给出的含义。
表1：
  化合物编号   X1   X2   R1   R2   R3
  I-1   N   CH   甲氧基   甲氧基   甲基
  I-2   N   CH   甲氧基   H   甲基
  I-3   N   CH   乙氧基   H   甲基
  I-4   N   CH   H   H   甲基
  I-5   N   CH   H   甲氧基   甲基
  I-6   N   CH   乙氧基   甲氧基   甲基
  I-7   N   CH   甲氧基   甲氧基   乙基
  I-8   N   CH   甲氧基   H   乙基
  I-9   N   CH   乙氧基   H   乙基
  I-10   N   CH   H   H   乙基
  I-11   N   CH   H   甲氧基   乙基
  I-12   N   CH   乙氧基   甲氧基   乙基
  I-13   N   CH   甲氧基   甲氧基   正丙基
  I-14   N   CH   甲氧基   H   正丙基
  I-15   N   CH   乙氧基   H   正丙基
  化合物编号   X1   X2   R1   R2   R3
  I-16   N   CH   H   H   正丙基
  I-17   N   CH   H   甲氧基   正丙基
  I-18   N   CH   乙氧基   甲氧基   正丙基
  I-19   N   CH   甲氧基   甲氧基   异丙基
  I-20   N   CH   甲氧基   H   异丙基
  I-21   N   CH   乙氧基   H   异丙基
  I-22   N   CH   H   H   异丙基
  I-23   N   CH   H   甲氧基   异丙基
  I-24   N   CH   乙氧基   甲氧基   异丙基
  I-25   N   CH   甲氧基   甲氧基   H
  I-26   N   CH   甲氧基   H   H
  I-27   N   CH   乙氧基   H   H
  I-28   N   CH   H   H   H
  I-29   N   CH   H   甲氧基   H
  I-30   N   CH   乙氧基   甲氧基   H
  I-31   CH   N   甲氧基   甲氧基   甲基
  I-32   CH   N   甲氧基   H   甲基
  I-33   CH   N   乙氧基   H   甲基
  I-34   CH   N   H   H   甲基
  I-35   CH   N   H   甲氧基   甲基
  I-36   CH   N   乙氧基   甲氧基   甲基
  I-37   CH   N   甲氧基   甲氧基   乙基
  I-38   CH   N   甲氧基   H   乙基
  I-39   CH   N   乙氧基   H   乙基
  I-40   CH   N   H   H   乙基
  I-41   CH   N   H   甲氧基   乙基
  I-42   CH   N   乙氧基   甲氧基   乙基
  I-43   CH   N   甲氧基   甲氧基   正丙基
  I-44   CH   N   甲氧基   H   正丙基
  I-45   CH   N   乙氧基   H   正丙基
  化合物编号   X1   X2   R1   R2   R3
  I-46   CH   N   H   H   正丙基
  I-47   CH   N   H   甲氧基   正丙基
  I-48   CH   N   乙氧基   甲氧基   正丙基
  I-49   CH   N   甲氧基   甲氧基   异丙基
  I-50   CH   N   甲氧基   H   异丙基
  I-51   CH   N   乙氧基   H   异丙基
  I-52   CH   N   H   H   异丙基
  I-53   CH   N   H   甲氧基   异丙基
  I-54   CH   N   乙氧基   甲氧基   异丙基
  I-55   CH   N   甲氧基   甲氧基   H
  I-56   CH   N   甲氧基   H   H
  I-57   CH   N   乙氧基   H   H
  I-58   CH   N   H   H   H
  I-59   CH   N   H   甲氧基   H
  I-60   CH   N   乙氧基   甲氧基   H
  I-61   CH   CH   甲氧基   甲氧基   甲基
  I-62   CH   CH   甲氧基   H   甲基
  I-63   CH   CH   乙氧基   H   甲基
  I-64   CH   CH   H   H   甲基
  I-65   CH   CH   H   甲氧基   甲基
  I-66   CH   CH   乙氧基   甲氧基   甲基
  I-67   CH   CH   甲氧基   甲氧基   乙基
  I-68   CH   CH   甲氧基   H   乙基
  I-69   CH   CH   乙氧基   H   乙基
  I-70   CH   CH   H   H   乙基
  I-71   CH   CH   H   甲氧基   乙基
  I-72   CH   CH   乙氧基   甲氧基   乙基
  I-73   CH   CH   甲氧基   甲氧基   正丙基
  I-74   CH   CH   甲氧基   H   正丙基
  I-75   CH   CH   乙氧基   H   正丙基
  化合物编号   X1   X2   R1   R2   R3
  I-76   CH   CH   H   H   正丙基
  I-77   CH   CH   H   甲氧基   正丙基
  I-78   CH   CH   乙氧基   甲氧基   正丙基
  I-79   CH   CH   甲氧基   甲氧基   异丙基
  I-80   CH   CH   甲氧基   H   异丙基
  I-81   CH   CH   乙氧基   H   异丙基
  I-82   CH   CH   H   H   异丙基
  I-83   CH   CH   H   甲氧基   异丙基
  I-84   CH   CH   乙氧基   甲氧基   异丙基
  I-85   CH   CH   甲氧基   甲氧基   H
  I-86   CH   CH   甲氧基   H   H
  I-87   CH   CH   乙氧基   H   H
  I-88   CH   CH   H   H   H
  I-89   CH   CH   H   甲氧基   H
  I-90   CH   CH   乙氧基   甲氧基   H
本发明的化合物I在2-羟吲哚环的3位中具有手性中心。本发明的化合物可以因此是以下形式的：对映异构体的1∶1混合物(外消旋物)或对映异构体的非外消旋混合物，其中富集了两种对映异构体之一，或者使线偏振光的振动面向左侧旋转(即负旋转)的对映异构体(以下(-)对映异构体)或者使线偏振光的振动面向右侧旋转(即正旋转)的对映异构体(以下(+)对映异构体)，或者基本对映异构体纯的化合物，也就是基本对映异构体纯的(-)对映异构体或(+)对映异构体。因为本发明的化合物具有单个不对称中心并且没有手性轴/平面，非外消旋混合物还可能被定义为其中R或S对映异构体占优势的对映异构体的混合物。基本对映异构体纯的化合物可以因此也被定义为基本对映异构体纯的R-对映异构体或基本对映异构体纯的S-对映异构体。
“基本对映异构体纯的化合物”在本发明的范围中是指具有对映异构体过量(ee；％ee＝(R-S)/(R+S)×100或(S-R)/(S+R)×100)为至少80％ee、优选地至少85％ee、更优选地至少90％ee、甚至更优选地至少95％ee和特别地至少98％ee的那些化合物。
在本发明的一种实施方案中，本发明的化合物是以基本对映异构体纯的化合物的形式存在。特别优选的化合物具有至少85％ee、更优选至少90％ee、甚至更优选至少95％ee和特别地至少98％ee的对映异构体过量。
因此本发明涉及纯的对映异构体和其混合物，例如其中一种对映异构体以富集形式存在的混合物，以及外消旋物。本发明还涉及化合物I的纯的对映异构体的药学可接受的盐和前药，和化合物I的药学可接受的盐和前药形式的对映异构体的混合物。
本发明的优选的实施方案是如上所详述的式I化合物，其特征为它们处于旋光活性(optisch aktiv)形式，其涉及以游离碱的形式使偏振光的振动面向左侧旋转(即负旋转)的相关的式I化合物的对映异构体，或其药学可接受的盐或前药。化合物I的具有左旋转或负旋转的对映异构体在下文也被称为(-)对映异构体。
特别优选的是如前所详述的通式I的化合物，药学可接受的盐和它们的前药，其中相应的(-)对映异构体以如下的光学纯度(对映异构体过量，ee)存在，超过50％ee，特别优选地至少80％ee，更优选地至少90％ee并且甚至更优选地至少95％ee和特别地至少98％ee。
同样，本发明的优选的实施方案是如前所详述的通式I的化合物，其特征为它们处于非旋光活性形式，即外消旋物的形式，或者外消旋物的药学可接受的盐或前药的形式。
在本发明的范围中关于偏振光的旋转方向所做的陈述优选地涉及正负号[(+)或(-)]，如在作为溶剂的氯仿中或在含氯仿的溶剂混合物中，特别地在氯仿中测量的。
特别优选的化合物I的实例是在下面表2中列出的具有下面化合物编号的化合物：I-1，I-1A，I-1B，I-2，I-2A，I-2B，I-4，I-4A，I-4B，I-5，I-5A，I-5B，I-7，I-7A，I-7B，I-8，I-8A，I-8B，I-10，I-10A，I-10B，I-11，I-11A，I-11B，I-31，I-31A，I-31B，I-32，I-32A，I-32B，I-34，I-34A，I-34B，I-35，I-35A，I-35B，I-37，I-37A，I-37B，I-38，I-38A，I-38B，I-40，I-40A，I-40B，I-41，I-41A，I-41B，I-61，I-61A和I-61B，以及它们的药学可接受盐和前药。其中，仅用数字标记的实例对应于各个化合物的外消旋体，具有附加字母“A”(1A，2A，...)的实例对应于各个化合物1，2，....的右旋性(+)的对映异构体，而具有附加字母“B”(1B，2B，...)的实例对应于各个化合物1，2，....的左旋性(-)的对映异构体。
Figure BPA00001189955800141
Figure BPA00001189955800151
Figure BPA00001189955800171
Figure BPA00001189955800181
Figure BPA00001189955800191
Figure BPA00001189955800201
Figure BPA00001189955800221
在这下化合物中，特别优选外消旋体(也即化合物1，2，...)和它们的生理相容的盐和前药。还特别优选的是(-)对映异构体(也即化合物1B，2B，...)和它们的生理相容的盐和前药。上述化合物特别以它们的游离碱或者以它们的酸加成盐的形式制备。
用于制备本发明的羟吲哚衍生物的示例性合成路线描述如下。
本发明的羟吲哚类的制备可以以不同方式进行且该制备在合成图式中列出。在这些合成图式中，所述变量具有和在式I中相同的含义。
通过将金属化的杂环III加成到靛红II的3-酮基上可以获得3-羟基-1，3-二氢吲哚-2-酮类IV。金属化的杂环，例如，相应的格氏化合物(Grignard)(Mg)或有机锂化合物，可以由卤素或烃类以任何常规方式获得。示例性工序存在于以下文献中：Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第13卷，1-2，关于Mg和Li化合物的章节，以及在WO 2005/030755和WO2006/005609中。靛红II是市售可得的或者可以以类似于以下文献中所述的方法来制备(Advances in Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky and A.J.Boulton，Academic Press，New York，1975，18，2-58；J.Brazil.Chem.Soc.12，273-324，2001)。
3-羟基羟吲哚类IV，其在6-元芳族化合物例如在5位含有碘作为基团Ra，可以在溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在Pd(0)催化情况下，用KCN或Zn(CN)2，任选地还添加碱例如K2CO3或者其它碳酸盐或者胺情况下，在更高温度下转化为类似的含氰基的3-羟基羟吲哚IV。作为Pd(0)盐可以采用例如过渡金属配合物，其由PdCl2或PdOAc2通过添加膦例如三(邻甲苯基)膦原位制备。同样可以使用商业的钯配合物例如催化剂四(三苯基膦)钯(0)和/或添加膦配体。用于使5-碘取代的羟吲哚类氰基化的例子参见WO 2005/030755和WO 2006/005609。
3-羟基羟吲哚类IV可以转变为在3位具有离去基团LG的化合物V，其中该离去基团LG可以是常规的离去基团，例如卤离子(Hologenid)、甲磺酸根(Mesylat)或甲苯磺酸根(Tosylat)。例如具有LG＝氯的中间产物V可以通过在存在碱例如吡啶的情况下用亚硫酰氯处理醇IV制备。
引入乙酸基团可以如WO 2006/005609所述以四阶段序列(1.用丙二酸二甲酯的钠盐取代IV中的离去基团LG，2.皂化第一酯基，3.热脱羧化，4.皂化第二酯基)进行。
胺侧链X可以在使用由肽化学已知的标准偶联剂例如EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)和HOBT(1-羟基苯并三唑)在溶剂例如比如N，N-二甲基甲酰胺中偶联到羧酸VIII上。胺X可以购得或者按照文献已知的方法制备。本发明的其中R3＝H的化合物的制备可以通过使用相应的Boc-保护的胺X(R3＝Boc)进行。Boc-保护基团可以在磺化之后脱去，例如通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理。
磺化可以通过用强碱例如氢化钠或叔丁醇钾对偶联产物IX脱质子和随后在溶剂例如DMF中用磺酰氯XI处理进行，并得到本发明的化合物I。所使用的磺酰氯XI可以购得或者以类似于已知方法(参见例如J.Me d.Chem.40，1149(1997))的方式制得。
合成图式
Figure BPA00001189955800251
EtO＝乙氧基
Ra＝CN或碘
另一种用于制备本发明的其中R3＝甲基，乙基，正丙基或异丙基的化合物的可能方法是让仲哌啶或哌嗪化合物I(R3＝H)与醛或酮在存在还原剂例如比如氰基硼氢化钠或乙酰氧基硼氢化钠的情况下以还原胺化的方式(J.March，Advanced Organic Chemistry，1992，第4版，Wiley，New York，第411；898页)反应而制备。
本发明的进一步的方面涉及药物试剂(Mittel)，其包括至少一种如前详述的通式I的化合物和/或其药学可接受的盐或前药，和药学可接受的载体。合适的载体尤其取决于试剂的剂型并且原则上为本领域技术人员已知。以下描述一些合适的载体。
本发明的进一步的方面涉及式I化合物和/或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防加压素-依赖性疾病的药物的用途。
加压素-依赖性疾病是其中疾病进程至少部分地取决于加压素的那些，即这样的疾病，其显示出提高的加压素水平，这可能直接或间接地作用于病征。换言之，加压素-依赖性疾病是可以通过调节加压素受体，例如通过给予加压素受体配体(激动剂，拮抗剂，部分拮抗剂/激动剂，逆向激动剂等)而受到影响的那些。
在优选实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗、夜遗尿、失禁和其中发生血液凝固损伤的疾病之中的疾病和/或用于延缓排尿的药物的用途。术语“糖尿病”是指所有类型的糖尿病，特别地糖尿病(包括I型和特别地II型)，肾性糖尿病和特别地尿崩症。糖尿病的类型优选地是II型糖尿病(具有胰岛素抵抗)或尿崩症。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高压、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏局部缺血、肾系统损伤、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血、低钾血、施瓦茨-巴蒂综合征(Schwartz-Bartter综合征)、胃肠道损伤、胃炎血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和旅途病之中的疾病的药物的用途。
本发明的式I的化合物或它们的药学可接受的盐或前药或本发明的药物试剂还可用于治疗各种的加压素-依赖性疾病，后者在HPA轴(下丘脑垂体肾上腺轴)具有中枢神经起因或改变，例如对于情感障碍如抑郁症和双相型障碍。这些包括例如情绪障碍、恐惧症、创伤后紧张症、广泛性焦虑症、恐慌症、季节性忧郁症和睡眠障碍。
本发明的式I的化合物和它们的药学可接受的盐或前药或本发明的药物试剂同样可用于治疗焦虑症和压力-依赖性焦虑症，例如广泛性焦虑症、恐惧症、外伤后的焦虑症、恐慌焦虑症、强迫性-强制性焦虑症、急性压力-依赖性焦虑症和社交恐惧症。
本发明的化合物此外还可以用于治疗记忆力损伤、阿尔茨海默氏病、精神病、精神障碍、睡眠障碍和/或库辛氏综合征和全部的压力-依赖性疾病。
因此，本发明的进一步优选的实施方案涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗情感障碍的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗焦虑症和/或压力-依赖性焦虑症的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗记忆力损伤和/或阿尔茨海默氏病的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗精神病和/或精神障碍的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗库辛氏综合征或其它压力-依赖性疾病的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗睡眠障碍的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗抑郁症的药物的用途。抑郁症的特别形式是所谓的童年情绪发作症(childhood onset mood disorders)，即，在童年中已经开始的抑郁情绪。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗血管舒缩症状和/或体温调节功能障碍如“热潮红”症状的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防毒品、药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性、治疗和/或预防由一种或多种介导依赖性的因素的撤回引起的压力和/或治疗和/或预防压力-诱发的复发为毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性的药物的用途。
在另外优选的实施方案中，本发明涉及本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病的药物的用途。
本发明的进一步的方面涉及治疗和/或预防加压素-依赖性疾病的方法，其中将有效量的至少一种本发明的式I的化合物或其至少一种药学可接受的盐或前药或本发明的药物试剂给予患者。
关于加压素-依赖性疾病的定义，参考上述陈述。
在本发明的优选实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗、夜遗尿、失禁和其中发生血液凝固损伤的疾病之中的病症和/或延缓排尿。关于糖尿病的定义，参考上述陈述。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高压、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏局部缺血、肾系统损伤、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血、低钾血、施瓦茨-巴蒂综合征、胃肠道损伤、胃炎血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和旅途病的病症。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防情感障碍。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防焦虑症和/或压力-依赖性焦虑症。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防记忆力损伤和/或阿尔茨海默氏病。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防精神病和/或精神障碍。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防库辛氏综合征。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防患者的睡眠障碍。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防抑郁症。在抑郁症的情况下，还特别提及童年情绪发作症，即，在童年中已经开始的抑郁情绪。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防血管舒缩症状和/或体温调节功能障碍如“热潮红”症状。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性，治疗和/或预防由一种或多种介导依赖性的因素的撤回引起的压力和/或治疗和/或预防压力-诱发的复发为毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性。
在另外优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病。
待用本发明的方法预防性或治疗性地处理的患者优选地是哺乳动物，例如，人或非人的哺乳动物或非人的转基因哺乳动物。特别地，其是人。
如前详述的通式I的化合物，它们的药学可接受的盐和前药可以由本领域技术人员在获知本发明的技术教导的情况下以在实施和/或类似实施本身已知的方法步骤来制备。
化合物I或它们的前药和/或它们的药学可接受的盐特征在于相比于密切相关的加压素/催产素受体亚型(例如加压素V1a，加压素V2和/或催产素)中的至少一种对加压素V1b受体亚型具有选择性。
备选地，或优选地另外地，化合物I或它们的前药和/或它们的药学可接受的盐特征在于具有改进的代谢稳定性。
化合物的代谢稳定性可以例如通过下述方式来测量：用来自特定物质(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体培养这种化合物的溶液并且在这些条件下测定该化合物的半衰期(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel.2001，4，36-44)。在这方面有可能从所观察的更长的半衰期推断出改善了化合物的代谢稳定性。在人肝微粒体的存在下的稳定性是特别有利的，因为这使预测该化合物在人肝中的代谢分解成为可能。具有提高的代谢稳定性的化合物(在肝微粒体试验中测量的)在肝中因此还可能更慢地分解。在肝中更慢的代谢分解可以导致在体内化合物的更高和/或持续更长久的浓度(活性水平)，使得提高了本发明的化合物的清除半衰期。提高的和/或持续更长久的活性水平可以导致在治疗或预防各种加压素-依赖性疾病中的更好的化合物的活性。另外，改善的代谢稳定性可以导致在口服后增加的生物利用率，因为在肠中吸收后化合物经受较小的在肝中的代谢分解(所谓的“首次通过效应”)。由于化合物的提高的浓度(活性水平)，提高的口服生物利用率可以导致口服后的化合物的更好的活性。
在通过各种途径给予后，本发明的化合物是有效的。例如可以静脉内、肌内、皮下、局部、气管内、鼻内、经皮、阴道、直肠、舌下、面颊或口服给予，并且给予往往是静脉内、肌内或特别地口服。
本发明还涉及药物组合物，其包括有效剂量的本发明的化合物I，其药学可接受的盐或前药和合适的药用载体(药物载体)。
这些药物载体根据药用形式和期望的给予方式来选择并且原则上是本领域技术人员已知的。
本发明的式I的化合物或任选地这些化合物的合适的盐可用于制备用于口服、舌下、面颊、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、阴道或直肠给予的药物组合物，并且以均一给予形式给予动物或人，其混合以常规药用载体，用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的给予形式(单位剂量)包括用于口服给予的形式，如用于口服的片剂、明胶胶囊、粉末、颗粒和溶液或混悬液，用于舌下、面颊、气管内或鼻内给予的形式，气雾剂，植入物，皮下、肌内或静脉内给予的形式和直肠给予的形式。
本发明的化合物可被用于局部给予用的乳膏，软膏或洗液中。
为了实现期望的预防或治疗作用，活性成分的剂量可以为0.01-50mg/每kg体重和每天。
每一个单位剂量可以包括0.05至5000mg，优选地1至1000mg的活性成分连同药用载体。这种单位剂量可以一天给予一次至五次，使得给予0.5至25000mg的日剂量，优选地1至5000mg。
如果以片剂的形式制备固体组合物，活性成分混合以固体药用载体如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，二氧化硅等。
片剂可以涂布以蔗糖、纤维素衍生物或另外合适的物质或者以其它方式处理以便显示出持续或延迟的活性并且连续地释放预定量的活性成分。
通过混合活性成分与增充剂(Streckmittel)并且将所得的混合物包括在软或硬明胶胶囊中，获得了明胶胶囊形式的制剂。
以糖浆或酏剂的形式的或者用于以滴剂的形式给予的制剂可以包含活性成分以及甜味剂，其优选地是无卡路里的，作为防腐剂的羟苯甲酯或羟苯丙酯，调味剂和合适的着色物质。
水可分散的粉末或颗粒可以包括活性成分，混合以分散剂，润湿剂或悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮，和甜味剂或掩蔽矫味剂。
通过使用栓剂实现了直肠或阴道给予，所述栓剂是用在直肠温度融化的粘合剂(如可可脂或聚乙二醇)制备的。肠胃外给予是通过使用水性悬浮液，等渗盐溶液或无菌且可注射的溶液进行的，后者包括药理学可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或聚乙二醇。
活性成分还可被配制成微胶囊或中心体，如果合适的话，使用一种或多种载体或添加剂。
除本发明的化合物外，本发明的试剂(Mittel)可以包括其它活性成分，其可以有益于治疗如上所述的病症或疾病。
本发明因此还涉及药物试剂，其中多种活性成分存在在一起，其中这些中的至少一种是本发明的化合物I，其盐或前药。
以下通过实施例更详细地解释本发明，但是实施例不应理解为是限制性的。
本发明的化合物可以通过各种合成路线来制备。使用给出的实施例，仅仅举例来说更详细地解释，如在合成图式中相应地描述的，所提及的工序，但不仅仅局限于上述合成路线或类似的工序。
实验部分
所用的缩写：
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
TFA：三氟乙酸
p：伪(例如pt伪三重峰)
b：宽(例如bs宽单峰)
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
m：多重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
tt：三三重峰
I.制备起始化合物X
a)1-乙基-4-哌啶-4-基-哌嗪
a.1 4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却条件下，将29.2g(256mmol)的N-乙基哌嗪和50.0g(256mmol)的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(相应于1-Boc-4-哌啶酮)预先引入800ml的乙醇中。添加15.4g(256mmol)的冰醋酸。然后将16.1g(256mmol)的乙酰氧基硼氢化钠按份地添加至冷却的反应混合物。最初，观察到少量的气体形成，并且在添加2/3的还原剂后，观察到泡沫形成。在室温下搅拌反应混合物过夜。通过在冷却条件下添加200ml的2N的氢氧化钠水溶液，蒸馏出溶剂乙醇并且用水稀释剩余的反应混合物，后处理反应溶液。将其用乙醚(2x)萃取并且用饱和氯化钠溶液(1x)洗涤，合并的有机相用硫酸镁干燥、过滤，在真空中除去溶剂。获得粗制的标题化合物，为黄色油，其然后使用二氯甲烷和10％甲醇作为洗脱剂，在填装有硅胶的4L吸滤漏斗上色谱分离。总计获得了40g(135mmol，53％)的4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
a.2盐酸盐形式的1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪
通过将40g(135mmol)的获自实施例a.1的4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯引入200ml的甲醇和1.8L的二氯甲烷并且添加100ml的HCl在异丙醇中的5-6M溶液，除去保护基。得到悬浮液，并且还可观察到少量的气体逸出。在40℃(水浴温度)搅拌反应混合物1小时并且然后在室温下继续搅拌48小时。为完全地脱保护，还添加50ml的HCl在异丙醇中的5-6M溶液并且在40℃搅拌反应混合物。在旋转蒸发器中蒸馏出二氯甲烷。还添加200ml的甲醇和30ml的HCl在异丙醇中的5-6M溶液。在回流条件下搅拌反应混合物1小时，在此期间形成白色悬浮液，同时强烈放出气体。然后得到稀液状的悬浮液，并将其冷却至室温。抽吸过滤沉淀物并且用甲醇和乙醚洗涤。干燥后，分离出36g(117mmol，87％)的1-乙基-4-哌啶-4-基哌嗪，以氯化物盐的形式。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ[ppm]＝3.74-3.47(m，11H)，3.28(q，2H，J＝7.3Hz)，3.06(dt，2H，J＝2.2Hz，J＝13.2Hz)，2.38(m，2H，J＝13.6Hz)，1.89(dq，2H，J＝4.1Hz，J＝13.3Hz)，1.30(t，3H，J＝7.3Hz)。
II.制备外消旋的式I的化合物
实施例1
(±)-1-苯基磺酰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物1-34)
1.1  3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-羟基-5-碘-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在用冰浴冷却和搅拌条件下，将3.22g(80.50mmol，60％w/w)氢化钠逐份添加到20.86g(76.40mmol)5-碘靛红在400ml无水四氢呋喃(THF)中的溶液中，以保持温度为0-10℃。所述悬浮液在冰浴冷却条件下搅拌1小时。
为了制备吡啶-格氏试剂，在室温将20g(80.30mmol)2-乙氧基-3-碘代吡啶溶解在400ml无水THF中。将95.6ml(在THF中的1M溶液，95.60mmol)溴化乙基镁添加到该溶液中同时在22-15℃的温度冷却5-10分钟。将该溶液搅拌20分钟，在此期间其由无色变为浅灰色。
然后，在5-18℃温度和5-10分钟内，将吡啶-格氏试剂的溶液添加到在冰浴中冷却的4-碘代靛红钠盐溶液中。在添加吡啶-格氏试剂添加完成后，移走冰浴。在室温搅拌该反应混合物2小时。添加过量的饱和氯化铵溶液，继之以添加乙酸乙酯。继续搅拌该混合物5分钟。水相经分离和用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相经水洗涤(2×)，和在真空中去除溶剂。在此期间，首先从该仍为稀释的溶液沉淀出未反应的5-碘代靛红并将其分离出。在进一步浓缩后，最终结晶出标题化合物。将该悬浮液在冰箱中于5℃存放2小时。沉淀出的浅灰色固体随后经过滤并用少量乙酸乙酯后续洗涤。在40℃干燥后，得到标题化合物(17.1g，43.16mmol，57％)。
ESI-MS[M+H+]＝397针对C15H13IN2O3计算＝396.19
1.2 5-氰基-3-羟基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮在氮气气氛下于室温，将7.1g(17.92mmol)3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-羟基-5-碘-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮搅拌到100ml无水THF中。添加2.1g(17.92mmol)氰化锌，继之以0.51g(0.45mmol)催化剂四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物直接置于经预热的温度为100℃的油浴中。在100℃(油浴温度)搅拌该混合物，30分钟后，再添加额外0.51g(0.45mmol)的催化剂。总共搅拌该混合物2小时。反应混合物冷却到室温和添加过量水。接着用乙酸乙酯萃取(3×)，和合并的有机相用水洗涤三次。在真空中蒸发该溶剂至干燥，和将该残余物用小体积的乙酸乙酯变成浆体。过滤出浅黄色固体并用乙酸乙酯后续洗涤和在真空干燥炉中干燥。得到3.7g(12.44mmol，69.4％)标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝296针对C16H13N3O3计算＝295.30
1.3 3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈
在氮气下，将2.30ml(28.45mmol)吡啶添加到来自实施例1.2的6.00g(20.32mmol)5-氰基-3-羟基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮在60ml无水二氯甲烷(经分子筛干燥)的悬浮液中。在已经将反应混合物冷却到0℃后，滴加2.06ml(28.45mmol)亚硫酰氯(以物质形式)，(放热反应)，和随后于室温搅拌该反应混合物一小时。形成黄色悬浮液。该反应过程继之以薄层色谱法(TLC)(硅胶，比例为95∶5的二氯甲烷/甲醇)。将反应混合物小心地倒入到冰水中。在搅拌15分钟后，分离出有机相。水相用二氯甲烷萃取(2x)。所有的有机相经合并和经硫酸镁干燥和过滤，并在真空中去除溶剂。得到作为无色非晶态固体的5.70g(18.17mmol，89％)标题化合物，其未经进一步纯化即在下一阶段使用。
1.4[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙二酸二甲酯
将5.68ml(49.75mmol)丙二酸二甲酯缓慢滴加到冷却到10℃的1.808g(45.23mmol，60％w/w)氢化钠在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。于室温搅拌该反应混合物30分钟和随后逐份添加物质形式(in Substanz)的4.73g(15.08mmol)来自实施例1.3的3-氯-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈。反应溶液变为暗红色和并于室温继续搅拌15分钟。反应进程通过薄层色谱法监控(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)。所述混合物通过搅拌到冷的1N HCl中和添加二氯甲烷进行后处理。所述相经分离，和水相经二氯甲烷萃取(1x)。合并的有机相先用水洗涤(1x)和随后用饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，经硫酸镁干燥和过滤，和在真空中去除溶剂。残余物再次部分溶解在少量二氯甲烷中，并添加戊烷。得到数种晶体级分。得到作为黄色固体的仅为稍稍不纯的总共6.48g(15.83mmol，100％)标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝410针对C21H19N3O6计算＝409.40
1.5[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯
将60ml 2N氢氧化钠水溶液添加到6.48g(15.83mmol)来自实施例1.4的[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙二酸二甲酯在6ml乙醇中的溶液中，和于室温搅拌该混合物1小时。然后不再能通过DC监测检查到原料物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)。反应混合物被搅拌到冰冷却的1N盐酸中，并添加二氯甲烷。所述相经分离，和水相用二氯甲烷萃取一次。合并的有机相首先经水洗涤(1x)和随后用饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，经硫酸镁干燥和过滤，和在真空中去除溶剂。所得浅黄色固体(5.46g)在真空干燥炉中于40℃干燥。
在用氮气惰性化的单颈烧瓶中将所得浅黄色固体(5.46g)加热到150℃。在此期间，放出CO2气体和形成[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯.将反应混合物冷却到室温，和将所述物质与甲醇混合。形成了晶体，将该晶体于5℃存储在冰箱中过夜。所述固体经抽吸过滤和用少量甲醇洗涤。得到作为米色固体的2.2g(5.95mmol，38％，95％纯度)标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝352针对C19H17N3O4计算＝351.37
1.6[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸
首先将15ml水和然后将9ml 2N氢氧化钠水溶液添加到1.557g(4.43mmol)来自实施例1.5的5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸甲酯于6ml乙醇中的溶液中。在室温搅拌该反应混合物5小时。根据TLC监测(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)，反应已经完成。为了进行后处理，将反应混合物用1N盐酸调节到pH 5和然后在旋转蒸发器中浓缩。将残余物容纳在甲苯中和再次浓缩至干燥。所得米色固体在真空干燥炉中于40℃干燥。得到2.70g(4.43mmol，55％NaCl盐含量，理论收率的99％)标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝338针对C18H15N3O4计算＝337.34
1.7  3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代二氢吲哚-5-腈
将200mg(1.48mmol)1-羟基苯并三唑和284mg(1.48mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐添加到907mg(1.48mmol)来自实施例1.6的[5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]乙酸于10ml二甲基甲酰胺中的溶液中。搅拌该混合物15分钟和然后向其中添加285mg(1.56mmol)1-甲基-4-哌啶-4-基哌嗪和1.03ml(7.41mmol)三乙胺。于室温搅拌该反应混合物过夜。该反应通过TLC监测(硅胶，二氯甲烷/甲醇15∶5)。反应混合物与水混合和用乙酸乙酯稀释。所述相经分离和水相用乙酸乙酯萃取(1x)。合并的有机相用水洗涤(1x)和饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，经硫酸镁干燥和过滤，和在真空中蒸发出溶剂。所得残余物通过制备MPLC(ISCO公司，12g NP筒)用二氯甲烷/甲醇(10-70％)作为洗脱剂进行纯化。得到作为无色固体的497mg(0.99mmol，66％)标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝503针对C28H34N6O3计算＝502.62
1.8  1-苯基磺酰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐
将6.6mg(0.19mmol)氢化钠和，在10分钟后，将24L(0.19mmol)苯基磺酰氯添加到冷却到0℃的80.0mg(0.16mmol)来自实施例1.7的3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代二氢吲哚-5-腈在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中。反应混合物被温热到室温和搅拌30分钟。该反应过程继之以薄层色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇1∶1)。将饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯添加到该反应混合物中。两相随后经分离和水相用乙酸乙酯再萃取一次(1x)。合并的有机相用水洗涤(1x)和用饱和氯化钠溶液洗涤(1x)，经硫酸镁干燥、过滤，和在真空中蒸发出溶剂。残余物经制备HPLC(RP，洗脱剂：乙腈/水，0.01％TFA)纯化。得到作为无色固体的54.4mg(0.08mmol，51％，95％纯度)标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝643针对C34H38ClN6O5S计算＝642.78
根据实施例2-9的式I化合物能够使用合适的起始化合物以类似于制备实施例1的方法制备。
本发明的化合物I可以例如通过结晶、常规正相柱色谱法(例如比如，NP SiO2筒，Chromabond和二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)和/或通过制备HPLC(RP，洗脱剂：乙腈/水，0.1％TFA或0.1％乙酸)纯化。然后作为三氟乙酸盐或乙酸盐得到化合物I。
实施例2：
(±)-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈三氟乙酸盐(化合物I-37)
ESI-MS[M+H+]＝717针对C37H44ClN6O7S计算＝716.86
实施例3
(±)-1-苯基磺酰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-40)
ESI-MS[M+H+]＝657针对C35H40ClN6O5S计算＝656.81
实施例4
(±)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1-(2-甲氧基苯基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-38)
ESI-MS[M+H+]＝687针对C36H42ClN6O6S计算＝686.84
实施例5
(±)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基苯基磺酰基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-32)
ESI-MS[M+H+]＝673针对C35H40ClN6O6S计算＝672.81
实施例6
(±)-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-31)
ESI-MS[M+H+]＝703针对C36H42N6O7S计算＝702.84
实施例7
(±)-1-苯基磺酰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-4)
ESI-MS[M+H+]＝643针对C34H38ClN6O5S计算＝642.78
实施例8
(±)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基苯基磺酰基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-2)
ESI-MS[M+H+]＝673针对C35H40ClN6O6S计算＝672.81
实施例9
(±)-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-1)
ESI-MS[M+H+]＝703针对C36H42ClN6O7S计算＝702.84
III.制备通式I的手性化合物
外消旋的式I的化合物可以例如在制备手性柱上分离而拆分。
实施例2A和实施例2B：
(±)-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-37)的外消旋体拆分
将219mg来自实施例2的(±)-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(三氟乙酸盐)在手性制备柱上拆分(Chiralcell OD，流速55ml/min)，其中以正庚烷/乙醇(7∶3)作为洗脱剂。得到41mg首先洗脱出来并具有正旋光度值的对映异构体(实施例2A)和25mg后洗脱出来并具有负旋光度值的对映异构体(实施例2B)。
实施例2A：
(+)-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(化合物I-37A)
ESI-MS[M+H+]＝717
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝11.1min
[α]20 D＝+13(c 0.1，CHCl3)
1H-NMR([d6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.10(1H)，7.95(2H)，7.85(1H)，7.80(1H)，7.60(1H)，7.00(1H)，6.65(2H)，4.10(2H)，3.80-4.05(6H)，3.60(3H)，3.15-3.30(1H)，2.90(1H)，2.25-2.45(11H)，1.70(1H)，1.55(1H)，1.25(2H)，1.00-1.10(3H)，0.98(3H)，0.80(1H)。
实施例2B：
(-)-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(化合物I-37B)
ESI-MS[M+H+]＝717
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝15.9min
[α]20 D＝-14(c 0.1，CHCl3)
1H-NMR([d6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.10(1H)，7.95(2H)，7.85(1H)，7.80(1H)，7.60(1H)，7.00(1H)，6.65(2H)，4.10(2H)，3.80-4.05(6H)，3.60(3H)，3.15-3.30(1H)，2.90(1H)，2.25-2.45(11H)，1.70(1H)，1.55(1H)，1.25(2H)，1.00-1.10(3H)，0.98(3H)，0.80(1H)。
实施例6A和实施例6B：
1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-31)的外消旋体拆分
将200mg来自实施例6的(±)-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(三氟乙酸盐)在手性制备柱上(Chiralcell OD，流速55ml/min)以正庚烷/乙醇(7∶3)作为洗脱剂分离。得到13mg先洗脱出来并具有正旋光度值的对映异构体(实施例6A)和9mg后洗脱出来并具有负旋光度值的对映异构体(实施例6B)。
实施例6A：
(+)1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(化合物I-31A)
ESI-MS[M+H+]＝703
HPLC(ChiralcelOD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝12.9min
[α]20 D＝+13(c 0.1，CHCl3)
1H-NMR([d6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.10(1H)，7.95(2H)，7.85(1H)，7.80(1H)，7.55-7.60(1H)，7.05(1H)，6.65(2H)，4.10(2H)，3.80-4.05(6H)，3.60(3H)，3.15-3.30(1H)，2.90(1H)，2.25-2.50(9H)，2.15(3H)，1.70(1H)，1.55(1H)，1.20(2H)，1.05(3H)，0.80(1H)。
实施例6B：
(-)1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(化合物I-31B)
ESI-MS[M+H+]＝703
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝17.3min
1H-NMR([d6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.10(1H)，7.95(2H)，7.85(1H)，7.80(1H)，7.55-7.60(1H)，7.05(1H)，6.65(2H)，4.10(2H)，3.80-4.05(6H)，3.60(3H)，3.15-3.30(1H)，2.90(1H)，2.25-2.50(9H)，2.15(3H)，1.70(1H)，1.55(1H)，1.20(2H)，1.05(3H)，0.80(1H)。
实施例9A和实施例9B：
1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈，三氟乙酸盐(化合物I-1)的外消旋体拆分
将200mg来自实施例9的(±)-1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(三氟乙酸盐)在手性制备柱上(Chiralcell OD，流速55ml/min)以正庚烷/乙醇(7∶3)作为洗脱剂进行分离。得到41mg先洗脱出来并具有正旋光度值的对映异构体(实施例9A)和23mg后洗脱出来并具有负旋光度值的对映异构体(实施例9B)。
实施例9A：
(+)1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(化合物I-1A)
ESI-MS[M+H+]＝703
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝17.1min
[α]20 D＝+9(c 0.1，CHCl3)
1H-NMR([d6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.10(1H)，7.95(2H)，7.85(1H)，7.80(1H)，7.60(1H)，7.05(1H)，6.65(2H)，4.10(2H)，3.90(1H)，3.85(3H)，3.60(3H)，3.45(2H)，3.25(1H)，3.10(1H)，3.00(1H)，2.75(2H)，2.40(2H)，2.05-2.25(6H)，1.80(2H)，1.65(2H)，1.40(2H)，1.05(3H)。
实施例9B：
(-)1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(化合物I-1B)
ESI-MS[M+H+]＝703
HPLC(Chiralcel OD 0.46cm×25cm；正庚烷/乙醇7∶3)Rf＝26.3min
[α]20 D＝-14(c 0.1，CHCl3)
1H-NMR([d6]-DMSO，500MHz)δ[ppm]＝8.10(1H)，7.95(2H)，7.85(1H)，7.80(1H)，7.60(1H)，7.05(1H)，6.65(2H)，4.10(2H)，3.90(1H)，3.85(3H)，3.60(3H)，3.45(2H)，3.25(1H)，3.10(1H)，3.00(1H)，2.75(2H)，2.40(2H)，2.05-2.25(6H)，1.80(2H)，1.65(2H)，1.40(2H)，1.05(3H)。
实施例10B：
(-)1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-{2-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(化合物I-7B)
类似于实施例9B，使用1-(1-乙基哌啶-4-基)哌嗪替代1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪作为胺X制备实施例10B。
ESI-MS[M+H+]＝717
实施例11B
1-(2，4-二甲氧基苯基磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-[2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代乙基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(化合物I-61B)
实施例11B可以类似于实施例9B，使用1-甲基[4，4’]联哌啶代替1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪作为胺X进行制备。
ESI-MS[M+H+]＝702
IV.生物活性的测定
1.加压素V1b受体结合试验：
物质：
测试物质以10-2M的浓度溶于DMSO中并且在DMSO中进一步稀释至5×10-4M至5×10-9M。这些DMSO预稀释液系列用试验缓冲液以1∶10稀释。在试验混合物中物质浓度以1∶5被进一步稀释(2％DMSO，在混合物中)。
膜制备：
收集具有稳定表达的人加压素V1b受体的CHO-K1细胞(克隆3H2)并且在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)的存在下使用Polytron匀浆器在中间设置下均化2×10秒，和随后在40000x g离心1小时。膜粒料再次均化并且如所述进行离心和随后容纳在50mMTris-HCl中，pH 7.4，均化和等份试样地于-190℃在液氮中冷冻存储。
结合试验：
通过基于Tahara等(Tahara A等，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法进行结合试验。
培养缓冲液是：50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在试验混合物(250μl)中，来自具有稳定表达的人V1b受体的CHO-K1细胞(细胞系hV1b_3H2_CHO)的膜(50μg/mL蛋白，在培养缓冲液中)在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)(总结合)中用1.5nM 3H-AVP(8-Arg-加压素，PerkinElmer#18479)或者另外用提高浓度的测试物质(替换实验)培养。用1M AVP(Bachem#H1780)测定非特异性结合。以三次重复测定的形式进行全部测定。在培养(60分钟，在室温下)后，通过Wathman GF/B玻璃纤维过滤器垫由真空过滤(Skatron细胞收集器7000)滤出游离的放射性配体，将滤器(Filter)转移到闪烁管中。在2000或2200CA型Tricarb仪器(Packard)中进行液体闪烁测量。在标准猝灭系列的协助下进行所测量的cpm转化为dpm。
分析：
在SAS中通过非线性回归计算结合参数。程序算法类似于LIGAND分析程序(Munson PJ和Rodbard D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))操作。重组人V1b受体的3H-AVP的Kd是0.4nM并且用于测定Ki。
2.加压素V1a受体结合试验：
物质：
测试物质以10-2M的浓度溶于DMSO中。在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中进一步稀释这些DMSO溶液。
膜制备：
收集具有稳定表达的人加压素V1a受体的CHO-K1细胞(克隆5)并且在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)的存在下使用Polytron匀浆器在中间设置下均化2×10秒，和随后在40000x g离心1小时。膜粒料如所述再次均化并且离心和随后容纳在50mMTris-HCl中，pH 7.4，均化和等份试样地在-190℃在液氮中冷冻储存。
结合试验：
通过基于Tahara等(Tahara A等，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法进行结合试验。
培养缓冲液是：50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在试验混合物(250μl)中，来自具有稳定表达的人V1a受体的CHO-K1细胞(细胞系hV1a_5_CHO)的膜(20μg/mL蛋白，在培养缓冲液中)在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)(总结合)中用0.04nM125I-AVP(8-Arg-加压素，NEX 128)或者另外用提高浓度的测试物质(替换实验)培养。用1μM AVP(Bachem#H1780)测定非特异性结合。进行三次重复测定。
在培养(60分钟，在室温下)后，通过Wathman GF/B玻璃纤维过滤器垫由真空过滤(Skatron细胞收集器7000)滤出游离的放射性配体，将滤器转移到闪烁管中。
在2000或2200CA型Tricarb仪器(Packard)中进行液体闪烁测量。在标准猝灭系列的协助下进行所测量的cpm转化为dpm。
分析：
在SAS中通过非线性回归计算结合参数。程序算法类似于LIGAND分析程序(Munson PJ和Rodbard D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))操作。在饱和实验中测定重组hV1a受体的125I-AVP的Kd。1.33nM的Kd用于测定Ki。
3.加压素V2受体结合试验：
物质：
测试物质以10-2M的浓度溶于DMSO中。在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)中进一步稀释这些DMSO溶液。
膜制备：
收集具有稳定表达的人加压素V2受体的CHO-K1细胞(克隆23)并且在50mM Tris-HCl中和在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini#1836170)的存在下使用Polytron匀浆器在中间设置下均化2×10秒，和随后在40000x g离心1小时。膜粒料如所述进行再次均化并且离心和随后容纳在50mMTris-HCl中，pH 7.4，均化和以等份试样在-190℃在液氮中冷冻存储。
结合试验：
通过基于Tahara等(Tahara A等，Brit.J.Pharmacol.125，1463-1470(1998))的方法进行结合试验。
培养缓冲液是：50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4。
在试验混合物(250μl)中，来自具有稳定表达的人V2受体的CHO-K1细胞(细胞系hV2_23_CHO)的膜(50μg/mL蛋白，在培养缓冲液中)在培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)(总结合)中用1-2nM3H-AVP(8-Arg-加压素，PerkinElmer#18479)或者另外用提高浓度的测试物质(替换实验)培养。用1μM AVP(Bachem#H1780)测定非特异性结合。进行三次重复测定。
在培养(60分钟，在室温下)后，通过Wathman GF/B玻璃纤维过滤器垫由真空过滤(Skatron细胞收集器7000)滤出游离的放射性配体，将滤器转移到闪烁管中。
在2000或2200CA型Tricarb仪器(Packard)中进行液体闪烁测量。在标准猝灭系列的协助下进行所测量的cpm转化为dpm。
分析：
在SAS中通过非线性回归计算结合参数。类似于LIGAND分析程序(Munson PJ和Rodbard D，Analytical Biochem.107，220-239(1980))实现程序算法。重组hV2受体的3H-AVP的Kd是2.4nM并且用于测定Ki。
4.催产素受体结合试验
物质：
物质以10-2M的浓度溶于DMSO中并且用培养缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4)稀释。
细胞制备：
在750x g在室温下离心具有瞬间表达重组人催产素受体的融合HEK-293细胞5分钟。将残余物容纳在冰冷却的裂解缓冲液(50mMTris-HCl，10％甘油，pH 7.4和Roche完全蛋白酶抑制剂)中并且在4℃经受渗透压休克20分钟。裂解的细胞然后在750x g在4℃离心20分钟，将残余物容纳在培养缓冲液中，制备等份试样的107细胞/mL。等份试样在-80℃被冷冻直到使用。
结合试验：
在实验当天，融化细胞，用培养缓冲液稀释，和使用Multipette Combitip(Eppendorf，Hamburg)进行均化。0.250mL的反应混合物由以下组成：在测试物质(抑制曲线)或仅仅培养缓冲液(总结合)的存在下，2至5×104个重组细胞，3-4nM 3H-催产素(PerkinElmer，NET 858)。用10-6M催产素(Bachem AG，H2510)测定非特异性结合。设置三次重复测定。在Skatron细胞收集器7000的协助下用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器在真空条件下通过过滤分离结合的和游离的放射性配体。在Tricarb Beta计数器，2000或2200CA型(Packard)中通过液体闪烁测量法测定结合放射性。
分析：
类似于Munson和Rodbard的LIGAND程序(Analytical Biochem 1980；107：220-239)通过非线性回归分析(SAS)计算结合参数。重组hOT受体的3H-催产素的Kd是7.6nM并且用于测定Ki。
5.测定微粒体半衰期：
在以下试验中测定本发明的化合物的代谢稳定性。
如下以0.5μM的浓度培养测试物质：
在37℃在微量滴定板中在pH 7.4的0.05M磷酸钾缓冲液中将0.5μM测试物质与来自不同物种(来自大鼠、人或其它物种)的肝微粒体(0.25mg的微粒体蛋白/ml)一起预培养5分钟。通过添加NADPH(1mg/mL)开始反应。在0，5，10，15，20和30分钟后，取出50μl等份试样并且立即用相同体积的乙腈停止反应和冷却。冷冻样品直到分析。通过MSMS测定剩余浓度的未分解的测试物质。由测试物质信号/单位时间曲线的斜度测定半衰期(T1/2)，假定为一阶动力学，能够从化合物浓度随时间的降低，计算测试物质的半衰期。由以下方法计算微粒体清除(mCl)：mCl＝ln2/T1/2/(微粒体蛋白的含量，mg/ml)×1000[ml/min/mg](由以下文献修改：Di，The Society for Biomoleculur Screening，2003，453-462；Obach，DMD，1999卷27.N 11，1350-1359)。
6.用于体外测定细胞色素P450(CYP)抑制的方法
2C9和3A4的发光底物：
在37℃在pH 7.4的0.05M磷酸钾缓冲液中用待研究的测试物质(0-20μM)，CYP-特异性底物，预培养0.4mg/ml人肝微粒体10分钟。CYP2C9的Cyp-特异性底物是荧光素H，CYP 3A4的Cyp-特异性底物是荧光素BE。通过添加NADPH开始反应。在室温培养30分钟后，添加荧光素检测试剂，测量所得的发光信号(由以下参考文献修改：Promega，Technical Bulletin P450-GLOTM Assays)。
咪达唑仑CYP 3A4时间依赖性抑制
试验由两部分组成。首先，测试物质用肝微粒体预培养(其中用NADPH＝预培养，然后添加底物；在第二部分中，底物和测试物质同时添加＝共培养。
预培养：
在50mM磷酸钾缓冲液中用0-10μM(或50μM)测试物质预培养0.05mg/ml微粒体蛋白(人肝微粒体)5分钟。用NADPH开始反应。在30分钟后，添加4μM咪达唑仑(最后浓度)，并且继续培养10分钟。在10分钟后取出75μl的反应溶液，并且用150μl的乙腈溶液终止。
共培养：
在50mM磷酸钾缓冲液中用4μM咪达唑仑(最后浓度)和0-10μM(或50μM)测试物质预培养0.05mg/ml微粒体蛋白(人肝微粒体)5分钟。用NADPH开始反应。在10分钟后取出75μl的反应溶液，并且用150μl的乙腈溶液终止。样品被冷冻直到MSMS分析(由以下参考文献修改：Obdach，Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，第316卷，1，336-348，2006；Walsky，Drug Metabolism and Disposition第32卷，6，647-660，2004)。
7.用于测定水中溶解度(mg/ml)的方法
例如通过所谓的摇瓶方法(如以下文献中所述：ASTM International：E1148-02，Standard test methods for measurement of aqueous solubility，Book of Standards Volume 11.05.)，可以测定本发明的化合物在水中的溶解度。这需要将过量的固体化合物带入具有特定的pH的缓冲溶液(例如pH 7.4的磷酸盐缓冲液)，并且摇动或搅拌所得的混合物直到已经建立平衡(通常24或48小时，有时甚至至多7天)。然后通过过滤或离心作用除去不溶解的固体，通过UV光谱或高压液相色谱(HPLC)利用适当的校准曲线来测定被溶解的化合物的浓度。
8.结果
受体结合研究的结果表示为受体结合常数[Ki(V1b)、Ki(V1a)、Ki(V2)、Ki(OT)]。代谢稳定性的研究的结果表示为微粒体清除(mCl)。
在这些试验中，本发明的化合物显示出对于V1b受体的非常高的亲合力(最大地300nM，或最大地30nM，通常＜3nM)。化合物也显示出相对于V1a受体的高选择性。此外，该化合物显示出好的代谢稳定性，按微粒体清除来测量。
结果列于表2中。化合物编号引用了合成实施例。
表2
Figure BPA00001189955800471
*h＝人
注释：
  Ki(V1b)   Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)   人微粒体清除
  +   300-＞30nM   10-＜15   ＞200-300μl min-1mg-1
  ++   3-30nM   15-30   100-200μl min-1mg-1
 +++   ＜3nM   ＞30   ＜100μl min-1mg-1

Claims (29)

1.式I的化合物
Figure FPA00001189955700011
其中
R1是氢、甲氧基或乙氧基；
R2是氢或甲氧基；
R3是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
X1和X2是N或CH，前提条件是X1和X2不同时为N；
以及它们的药学可接受的盐和前药。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢或甲氧基。
3.前述权利要求任一项的化合物，其中R3是氢、甲基或乙基。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中X1是N并且X2是CH。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中X1是CH并且X2是N。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
X1是CH；和
X2是N。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
X1是N；和
X2是CH。
8.权利要求1-5任一项的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基；
X1是CH；和
X2是CH。
9.权利要求1-5任一项的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
X1是CH；和
X2是N。
10.权利要求1-5任一项的化合物，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
X1是N；和
X2是CH。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其是对映异构体纯度为至少50％ee的(-)对映异构体。
12.权利要求11的化合物，其是对映异构体纯度为至少90％ee的(-)对映异构体。
13.权利要求1至10中任一项的化合物，其是外消旋物。
14.药物试剂，其包括至少一种如前述权利要求中任一项所限定的式I化合物和/或至少一种其药学可接受的盐或前药以及至少一种药学可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防加压素-依赖性疾病的药物的用途。
16.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素抵抗、夜遗尿、失禁和其中发生血液凝固损伤的疾病之中的疾病和/或用于延迟排尿的药物的用途。
17.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高压、心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏局部缺血、肾系统损伤、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血、低钾血、施瓦茨-巴蒂综合征、胃肠道损伤、胃炎血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和旅途病之中的疾病的药物的用途。
18.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自情感障碍的疾病的药物的用途。
19.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自焦虑症和压力-依赖性焦虑症之中的疾病的药物的用途。
20.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自记忆力损伤和阿尔茨海默氏病之中的疾病的药物的用途。
21.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自精神病和精神障碍之中的疾病的药物的用途。
22.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自库兴氏综合征及其它压力-依赖性疾病中的疾病的药物的用途。
23.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自睡眠障碍的疾病的药物的用途。
24.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自抑郁症的疾病的药物的用途。
25.权利要求24的用途，用于治疗和/或预防童年情绪发作症。
26.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防血管舒缩症状和/或体温调节功能障碍的药物的用途。
27.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性；由一种或多种介导依赖性的因素的撤回引起的压力；和/或压力-诱发的复发毒品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性的药物的用途。
28.如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者其药学可接受的盐或前药用于制造治疗和/或预防选自精神分裂症和精神病中的疾病的药物的用途。
29.治疗如权利要求15至28中任一项所限定的疾病的方法，其中将有效量的至少一种如权利要求1至13中任一项所限定的式I化合物或者至少一种其药学可接受的盐或前药或如权利要求14限定的药物试剂给予患者。
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